JP6573704B2 - アリールアミドキナーゼ阻害剤 - Google Patents
アリールアミドキナーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6573704B2 JP6573704B2 JP2018163039A JP2018163039A JP6573704B2 JP 6573704 B2 JP6573704 B2 JP 6573704B2 JP 2018163039 A JP2018163039 A JP 2018163039A JP 2018163039 A JP2018163039 A JP 2018163039A JP 6573704 B2 JP6573704 B2 JP 6573704B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- methoxy
- oxazol
- amino
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 256
- -1 (4- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) -3-methoxyphenyl) -4-methylpentanamide Chemical compound 0.000 claims description 172
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 171
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 95
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 72
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 36
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 18
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 7
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- SJVFDHNKYMMITG-CYBMUJFWSA-N COc1cc(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)ccc1-c1cnco1 SJVFDHNKYMMITG-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 4
- NNTQFSCEOOALNU-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(N)C(=O)Nc1ccc(-c2cn[nH]c2)c(OC(F)F)c1 Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)Nc1ccc(-c2cn[nH]c2)c(OC(F)F)c1 NNTQFSCEOOALNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XNTLGWDKAIGOEH-CQSZACIVSA-N CC(C)C[C@@H](N)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(C)c1 Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(C)c1 XNTLGWDKAIGOEH-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 4
- MPEBOPHVBPIERV-SBXXRYSUSA-N CCC(C)C[C@@H](N)C(=O)Nc1cc(OC)c(cc1-c1nncs1)-c1cnco1 Chemical compound CCC(C)C[C@@H](N)C(=O)Nc1cc(OC)c(cc1-c1nncs1)-c1cnco1 MPEBOPHVBPIERV-SBXXRYSUSA-N 0.000 claims description 4
- ZRHKLKGZHRCQJY-CQSZACIVSA-N CCOc1cc(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)ccc1-c1cnco1 Chemical compound CCOc1cc(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)ccc1-c1cnco1 ZRHKLKGZHRCQJY-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 4
- JRVUQAZWFBVHFX-OAHLLOKOSA-N CCc1cc(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)ccc1-c1cnco1 Chemical compound CCc1cc(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)ccc1-c1cnco1 JRVUQAZWFBVHFX-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 4
- AZDLMTANDQFSQQ-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)N2CCC(N)C2)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)N2CCC(N)C2)ccc1-c1cnco1 AZDLMTANDQFSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UATFFGHTXGRAOH-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(N)CCC(C)C)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(N)CCC(C)C)ccc1-c1cnco1 UATFFGHTXGRAOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYQLWGJNAVVHBH-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C2CCCCN2C(C)C)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C2CCCCN2C(C)C)ccc1-c1cnco1 MYQLWGJNAVVHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LOOXQDVYBUPKCE-HNNXBMFYSA-N COc1cc(NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C(C)C)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C(C)C)ccc1-c1cnco1 LOOXQDVYBUPKCE-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- XJNXMMFRRRIKSS-CYBMUJFWSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)OC)C1=CN=CO1)C#N)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)OC)C1=CN=CO1)C#N)CC(C)C XJNXMMFRRRIKSS-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 4
- OWMLCKLVABKZDU-GFCCVEGCSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)OC)C1=CN=CO1)C=1N=NNN=1)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)OC)C1=CN=CO1)C=1N=NNN=1)CC(C)C OWMLCKLVABKZDU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 4
- IGTSXLMFUMFPPK-OAHLLOKOSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=C2N1N=CC=C2)OC)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=C2N1N=CC=C2)OC)CC(C)C IGTSXLMFUMFPPK-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 4
- PPNGEAPHSOSOKI-SNVBAGLBSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC)CO Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC)CO PPNGEAPHSOSOKI-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 4
- SXAPRUYSIOIDNJ-GFCCVEGCSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=NNN=C1)OC)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=NNN=C1)OC)CC(C)C SXAPRUYSIOIDNJ-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- CGQQVBNJRNGDDA-CYBMUJFWSA-N CC(C)C[C@@H](N)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(Br)c1 Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(Br)c1 CGQQVBNJRNGDDA-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- RPPPFYQUVIGNTK-GFCCVEGCSA-N CC(C)C[C@@H](N)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(O)c1 Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(O)c1 RPPPFYQUVIGNTK-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- NBKIZNXEIOPCLM-MEBBXXQBSA-N CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(OC)c1 Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(OC)c1 NBKIZNXEIOPCLM-MEBBXXQBSA-N 0.000 claims description 3
- MYYFTNPXQSMBBM-GFCCVEGCSA-N COC=1C=C(C=CC=1C1=CN=CO1)NC(=O)[C@@H]1NCCC1 Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1C1=CN=CO1)NC(=O)[C@@H]1NCCC1 MYYFTNPXQSMBBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- OWVURHYRLHNMRM-ZDUSSCGKSA-N COC=1C=C(C=CC=1C1=CN=CO1)NC(=O)[C@H]1NCCCC1 Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1C1=CN=CO1)NC(=O)[C@H]1NCCCC1 OWVURHYRLHNMRM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- IMUUDGWAJGIZLL-CQSZACIVSA-N COC=1C=C(C=CC=1C1=CN=CO1)NC([C@@H](CC(C)C)NS(=O)(=O)C)=O Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1C1=CN=CO1)NC([C@@H](CC(C)C)NS(=O)(=O)C)=O IMUUDGWAJGIZLL-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- WXNGJGKQNHHWFY-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)N2CCC(N)CC2)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)N2CCC(N)CC2)ccc1-c1cnco1 WXNGJGKQNHHWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CXLFHMWVLCIDID-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC2CNC2)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC2CNC2)ccc1-c1cnco1 CXLFHMWVLCIDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSOUIYAQGJODFU-DBTMUERSSA-N COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)N[C@H]2CC[C@H](N)CC2)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)N[C@H]2CC[C@H](N)CC2)ccc1-c1cnco1 WSOUIYAQGJODFU-DBTMUERSSA-N 0.000 claims description 3
- DJCYAXSHHCNYJO-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(N)CC(C)(C)C)c(F)cc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(N)CC(C)(C)C)c(F)cc1-c1cnco1 DJCYAXSHHCNYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PDVKHILCGNDSQD-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(N)CC(C)(C)F)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(N)CC(C)(C)F)ccc1-c1cnco1 PDVKHILCGNDSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SJVFDHNKYMMITG-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(N)CC(C)C)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(N)CC(C)C)ccc1-c1cnco1 SJVFDHNKYMMITG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIWFQIRLDOJRJR-CQSZACIVSA-N COc1cc(NC(=O)[C@H](N)C(C)C)c(F)cc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)[C@H](N)C(C)C)c(F)cc1-c1cnco1 NIWFQIRLDOJRJR-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- RITWWXCHWJMZGO-OAHLLOKOSA-N COc1cc(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)ccc1-c1ccnnc1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)ccc1-c1ccnnc1 RITWWXCHWJMZGO-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- GQJOTHMTVTVJDE-CQSZACIVSA-N COc1cc(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)ccc1-c1cn[nH]c1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)ccc1-c1cn[nH]c1 GQJOTHMTVTVJDE-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- NOMYDZAHVHHVJY-CYBMUJFWSA-N COc1cc(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)ccc1-c1cncs1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)ccc1-c1cncs1 NOMYDZAHVHHVJY-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- URJBXBCFEILRHH-HXUWFJFHSA-N ClC1=CC=C(CN[C@@H](C(=O)NC2=CC(=C(C=C2)C2=CN=CO2)OC)CC(C)C)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(CN[C@@H](C(=O)NC2=CC(=C(C=C2)C2=CN=CO2)OC)CC(C)C)C=C1 URJBXBCFEILRHH-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- VPONHQGOKNMSFV-GFCCVEGCSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)F)C1=CN=CO1)F)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)F)C1=CN=CO1)F)CC(C)C VPONHQGOKNMSFV-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- AIWRTNYPRFGTDW-GFCCVEGCSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)OC)C1=CN=CO1)Cl)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)OC)C1=CN=CO1)Cl)CC(C)C AIWRTNYPRFGTDW-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- LKJFMKCJVMJJMK-GFCCVEGCSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)OC)C1=CN=CO1)F)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)OC)C1=CN=CO1)F)CC(C)C LKJFMKCJVMJJMK-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- DOWKLUIIPSCWNL-OAHLLOKOSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CC(=NC=C1)Cl)OC)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CC(=NC=C1)Cl)OC)CC(C)C DOWKLUIIPSCWNL-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- UYYPPBHGJFFZLB-CYBMUJFWSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)F)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)F)CC(C)C UYYPPBHGJFFZLB-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- OQYBLYKPIZTEPT-CYBMUJFWSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC)CC(C)(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC)CC(C)(C)C OQYBLYKPIZTEPT-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- RUDQVKYEPYHFSQ-GFCCVEGCSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C=1SC=NN=1)OC)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C=1SC=NN=1)OC)CC(C)C RUDQVKYEPYHFSQ-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- SQPSDAPFQAPWLE-GFCCVEGCSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)N1N=CN=C1)OC)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)N1N=CN=C1)OC)CC(C)C SQPSDAPFQAPWLE-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- LKJFMKCJVMJJMK-LBPRGKRZSA-N N[C@H](C(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)OC)C1=CN=CO1)F)CC(C)C Chemical compound N[C@H](C(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)OC)C1=CN=CO1)F)CC(C)C LKJFMKCJVMJJMK-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- SJVFDHNKYMMITG-ZDUSSCGKSA-N N[C@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC)CC(C)C Chemical compound N[C@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC)CC(C)C SJVFDHNKYMMITG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- DSYDPRIRHBFOMJ-MRXNPFEDSA-N S1N=NC(=C1)CN[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC)CC(C)C Chemical compound S1N=NC(=C1)CN[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC)CC(C)C DSYDPRIRHBFOMJ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- KZKAFLJLOUCWCE-HXUWFJFHSA-N (2R)-2-[(2-chlorophenyl)methylamino]-N-[3-methoxy-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound ClC1=C(CN[C@@H](C(=O)NC2=CC(=C(C=C2)C2=CN=CO2)OC)CC(C)C)C=CC=C1 KZKAFLJLOUCWCE-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- NSFYRJFPESDCHB-OAHLLOKOSA-N C(C)S(=O)(=O)N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC)CC(C)C Chemical compound C(C)S(=O)(=O)N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC)CC(C)C NSFYRJFPESDCHB-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- RWEDLJNZVWUSIL-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(N)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(c1)N(C)C Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(c1)N(C)C RWEDLJNZVWUSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSNGSJASTBVJBE-LLVKDONJSA-N CC[C@@H](N)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(OC)c1 Chemical compound CC[C@@H](N)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(OC)c1 GSNGSJASTBVJBE-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- MEWRJARJAVOZFJ-UHFFFAOYSA-N CNc1cc(ccn1)-c1ccc(NC(=O)C(N)CC(C)C)cc1OC Chemical compound CNc1cc(ccn1)-c1ccc(NC(=O)C(N)CC(C)C)cc1OC MEWRJARJAVOZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMAAWLGYWQNKGD-MRXNPFEDSA-N COc1cc(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)ccc1-c1ccncc1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)ccc1-c1ccncc1 DMAAWLGYWQNKGD-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 2
- YZBLCHGGAWZABL-CYBMUJFWSA-N N1(C=NC=C1)C1=C(C=C(C=C1)NC([C@@H](CC(C)C)N)=O)OC Chemical compound N1(C=NC=C1)C1=C(C=C(C=C1)NC([C@@H](CC(C)C)N)=O)OC YZBLCHGGAWZABL-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- GARNEAJMRUBVNY-UHFFFAOYSA-N NC(C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CC(=NC=C1)N)OC)CC(C)C Chemical compound NC(C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CC(=NC=C1)N)OC)CC(C)C GARNEAJMRUBVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MGWBHCUZWOWKAO-OAHLLOKOSA-N N[C@@H](C(=O)N(C1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC)CC)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)N(C1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC)CC)CC(C)C MGWBHCUZWOWKAO-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- RMCDTMBQOJEVMG-LLVKDONJSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=C(C(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC)Cl)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=C(C(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC)Cl)CC(C)C RMCDTMBQOJEVMG-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- MVMFQDWPYVWZSW-LLVKDONJSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=C(C(=C(C=C1Cl)C1=CN=CO1)OC)Cl)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=C(C(=C(C=C1Cl)C1=CN=CO1)OC)Cl)CC(C)C MVMFQDWPYVWZSW-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- MUWRUCLZGBQGLV-CQSZACIVSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)OC)C1=CN=CO1)C1=CN=CO1)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)OC)C1=CN=CO1)C1=CN=CO1)CC(C)C MUWRUCLZGBQGLV-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- UONZEZXQLLKGJI-CQSZACIVSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC)C(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC)C(C)C UONZEZXQLLKGJI-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- SPOSQPSHZHAYHU-CQSZACIVSA-N (2R)-2-amino-N-[2-ethyl-5-methoxy-4-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)OC)C=1OC=CN=1)CC)CC(C)C SPOSQPSHZHAYHU-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- PWKOZKXYSCONDB-OAHLLOKOSA-N CNC1=NN2C(C=C1)=NC=C2C1=CC=C(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)C=C1OC Chemical compound CNC1=NN2C(C=C1)=NC=C2C1=CC=C(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)C=C1OC PWKOZKXYSCONDB-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- XTARHRFBXHBORV-CYBMUJFWSA-N N1C=NC=C1C1=C(C=C(C=C1)NC([C@@H](CC(C)C)N)=O)OC Chemical compound N1C=NC=C1C1=C(C=C(C=C1)NC([C@@H](CC(C)C)N)=O)OC XTARHRFBXHBORV-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 1
- XMZNRSXAVCFBAH-GFCCVEGCSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)F)C1=CN=CO1)OC)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)F)C1=CN=CO1)OC)CC(C)C XMZNRSXAVCFBAH-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- NBXXHUIQXSEEIT-CQSZACIVSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)C#N)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)C#N)CC(C)C NBXXHUIQXSEEIT-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- JZXLCFDFUQFLNI-GFCCVEGCSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC(F)(F)F)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC(F)(F)F)CC(C)C JZXLCFDFUQFLNI-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- YJEYVLCKEYFJHX-CQSZACIVSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=NC=NC=C1)OC)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=NC=NC=C1)OC)CC(C)C YJEYVLCKEYFJHX-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- XIMBESZRBTVIOD-UHFFFAOYSA-N piperidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCN1 XIMBESZRBTVIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 383
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 332
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 234
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 199
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 192
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 185
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 142
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 142
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 127
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 111
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 78
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 70
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 58
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 57
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 54
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 53
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 53
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 52
- 239000002585 base Substances 0.000 description 51
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 50
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 46
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 44
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 44
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 43
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 41
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 33
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 29
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 29
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 27
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 25
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 22
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 21
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 20
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 18
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 18
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 17
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 17
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 16
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 14
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 12
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 description 12
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 11
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 11
- MDXGYYOJGPFFJL-MRVPVSSYSA-N (2r)-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 10
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 9
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTJSDUJKURLGMS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MTJSDUJKURLGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYCMMXMEXWSPCV-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(1,3-oxazol-5-yl)aniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1C1=CN=CO1 KYCMMXMEXWSPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KOAJBJAKXKPYPD-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(Br)cc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(Br)cc1-c1cnco1 KOAJBJAKXKPYPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MRKLAVGWWPDIJJ-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)ccc1-c1cnco1 MRKLAVGWWPDIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SSJNBJCMQMJQCF-CQSZACIVSA-N N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=C2N1N=C(C=C2)Cl)OC)CC(C)C Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=C2N1N=C(C=C2)Cl)OC)CC(C)C SSJNBJCMQMJQCF-CQSZACIVSA-N 0.000 description 4
- 102000048238 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- MYYFTNPXQSMBBM-LBPRGKRZSA-N (2S)-N-[3-methoxy-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1C1=CN=CO1)NC(=O)[C@H]1NCCC1 MYYFTNPXQSMBBM-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- LETSFCCALJTPBC-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1C(O)=O LETSFCCALJTPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- HSFYIKCQLJQRAM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-2h-triazole Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C1=NNN=C1 HSFYIKCQLJQRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 240000006108 Allium ampeloprasum Species 0.000 description 3
- 235000005254 Allium ampeloprasum Nutrition 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMGRVRMUJBLUQR-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(CN)CC(C)C)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CN)CC(C)C)ccc1-c1cnco1 QMGRVRMUJBLUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHPUOHOWPWMECU-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C1=C(C=C(N)C=C1)OC Chemical compound ClC=1C=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C1=C(C=C(N)C=C1)OC IHPUOHOWPWMECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005853 Clathrin Human genes 0.000 description 3
- 108010019874 Clathrin Proteins 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- MTGNXGBTHYLIDM-UHFFFAOYSA-N [1-[2,6-dichloro-3-methoxy-4-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamic acid Chemical compound COc1c(Cl)c(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(Cl)cc1-c1cnco1 MTGNXGBTHYLIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZAYXXXTBFVPPL-UHFFFAOYSA-N [1-[2-chloro-3-methoxy-4-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamic acid Chemical compound COc1c(Cl)c(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)ccc1-c1cnco1 WZAYXXXTBFVPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSPNHLNHXAUDQQ-UHFFFAOYSA-N [1-[3-bromo-4-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamic acid Chemical compound CC(C)CC(NC(O)=O)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(Br)c1 GSPNHLNHXAUDQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229930193282 clathrin Natural products 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920001843 polymethylhydrosiloxane Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- YLHJACXHRQQNQR-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,4,6-tris(ethenyl)-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1=CC=NC=C1.C=CB1OB(C=C)OB(C=C)O1 YLHJACXHRQQNQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XVSQOLAOMZHRGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)-5,5,5-trifluoropentanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NC(CCC(F)(F)F)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 XVSQOLAOMZHRGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- NFOINKSCQYECSI-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4-nitrophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1CO NFOINKSCQYECSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJYRVVDXJMJLTN-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC(Cl)=C1 WJYRVVDXJMJLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYEGYDYQZCAZJN-CQSZACIVSA-N (2R)-2-amino-N-[3-(difluoromethoxy)-4-[6-(methylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=C2N1N=C(C=C2)NC)OC(F)F)CC(C)C DYEGYDYQZCAZJN-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- GARNEAJMRUBVNY-OAHLLOKOSA-N (2R)-2-amino-N-[4-(2-aminopyridin-4-yl)-3-methoxyphenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CC(=NC=C1)N)OC)CC(C)C GARNEAJMRUBVNY-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- MQRWLGCCLNOSLL-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-(2-methylpropanoyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N1CCCC[C@H]1C(O)=O MQRWLGCCLNOSLL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 2
- OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N -2-Methylpentanoic acid Natural products CCCC(C)C(O)=O OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCHPLYXDHICZAF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxy-4-nitrophenyl)imidazole Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N1C=NC=C1 RCHPLYXDHICZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKFJZJKISZFSED-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3-propan-2-ylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1C(O)=O BKFJZJKISZFSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- SBKUWMSVXMRVFM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-fluoro-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1Br SBKUWMSVXMRVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBRSYBLNSTYNPP-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tris(ethenyl)-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C=CB1OB(C=C)OB(C=C)O1 WBRSYBLNSTYNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- DQBCRVIBTFHJLM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3,4-thiadiazole Chemical compound BrC1=NN=CS1 DQBCRVIBTFHJLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKDLLBUNDADXAA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 XKDLLBUNDADXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWBOSHUHSBAEKF-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCCC1C(F)(F)F IWBOSHUHSBAEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRXRZBPEGLIKRH-UHFFFAOYSA-N 5,5,5-trifluoro-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CCC(F)(F)F YRXRZBPEGLIKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOIXGUQZJVAHKJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-1,3-oxazole Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C1=CN=CO1 AOIXGUQZJVAHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHPUGCYGQWGLJL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-hexanoic acid Chemical compound CC(C)CCCC(O)=O MHPUGCYGQWGLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRJBWHLDWWFVJV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(1,3-oxazol-5-yl)phenol Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C1=CN=CO1 KRJBWHLDWWFVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPYPBEGIASEWKA-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C=NC=C1C1=CC=CC=C1 YPYPBEGIASEWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- PYCNACWAQRVGCQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1CCN(C1)C2=CC(=C(C=C2)C3=CN=CO3)OC Chemical compound CC(C)C1CCN(C1)C2=CC(=C(C=C2)C3=CN=CO3)OC PYCNACWAQRVGCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWLPGSFTYXJIFD-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(C(NC1=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=C(C2=CN=CO2)C(OC)=C1)=O)NC(O)=O Chemical compound CC(C)CC(C(NC1=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=C(C2=CN=CO2)C(OC)=C1)=O)NC(O)=O VWLPGSFTYXJIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAFCKHBZSPIZDB-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(NC(O)=O)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(C)c1 Chemical compound CC(C)CC(NC(O)=O)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(C)c1 JAFCKHBZSPIZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRNSIUHZVVGQQP-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(NC(O)=O)C(=O)Nc1ccc(-c2cnn(Cc3ccccc3)c2)c(OC(F)F)c1 Chemical compound CC(C)CC(NC(O)=O)C(=O)Nc1ccc(-c2cnn(Cc3ccccc3)c2)c(OC(F)F)c1 DRNSIUHZVVGQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBQTXVNKRUAKTH-UHFFFAOYSA-N CC1CCCCC1C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O Chemical compound CC1CCCCC1C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O CBQTXVNKRUAKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASYOLOGCINBXCK-UHFFFAOYSA-N CC1CCCCC1C(NC(C)=O)C(O)=O Chemical compound CC1CCCCC1C(NC(C)=O)C(O)=O ASYOLOGCINBXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RABDWVBAUCXHJA-UHFFFAOYSA-N CNC1(CC1)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(OC)c1 Chemical compound CNC1(CC1)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(OC)c1 RABDWVBAUCXHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNKKPSSCAFBBFQ-UHFFFAOYSA-N COc1cc(N)ccc1-c1ccnc(N)c1 Chemical compound COc1cc(N)ccc1-c1ccnc(N)c1 QNKKPSSCAFBBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZYFTJXGHLUPDI-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(cc1-c1cnco1)-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(cc1-c1cnco1)-c1cnco1 GZYFTJXGHLUPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLDMYSQJKKZCDH-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(cc1-c1cnco1)-c1nn[nH]n1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(cc1-c1cnco1)-c1nn[nH]n1 PLDMYSQJKKZCDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIEIVCIILZUTHG-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(cc1-c1cnco1)-c1nncs1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(cc1-c1cnco1)-c1nncs1 OIEIVCIILZUTHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGLDFMCTFHYQKW-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(cc1Br)-c1nn[nH]n1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(cc1Br)-c1nn[nH]n1 GGLDFMCTFHYQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVJGSNIIJIQSPD-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)ccc1-c1ccnc(c1)N(C)Cc1ccccc1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)ccc1-c1ccnc(c1)N(C)Cc1ccccc1 JVJGSNIIJIQSPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQEUJQHVNUEMPG-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(CNC(=O)OCc2ccccc2)CC(C)C)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CNC(=O)OCc2ccccc2)CC(C)C)ccc1-c1cnco1 OQEUJQHVNUEMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTKXTEYRPVZLRG-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C2CNC(=O)N2)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C2CNC(=O)N2)ccc1-c1cnco1 FTKXTEYRPVZLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPMSCEHWQLLWQQ-CYBMUJFWSA-N COc1cc(NC(=O)C[C@@H](N)C(C)C)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C[C@@H](N)C(C)C)ccc1-c1cnco1 NPMSCEHWQLLWQQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- VETKTUVGYMFEGO-UHFFFAOYSA-N COc1cc(c(F)cc1C=C)[N+]([O-])=O Chemical compound COc1cc(c(F)cc1C=C)[N+]([O-])=O VETKTUVGYMFEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYNWAIIBVJDVSU-UHFFFAOYSA-N COc1cc(ccc1-c1ccnc(N)c1)[N+]([O-])=O Chemical compound COc1cc(ccc1-c1ccnc(N)c1)[N+]([O-])=O MYNWAIIBVJDVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIMYQYQSPLDSQZ-MRXNPFEDSA-N COc1cnccc1-c1ccc(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)cc1 Chemical compound COc1cnccc1-c1ccc(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)cc1 HIMYQYQSPLDSQZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUXHKILNGLSXJM-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])OC Chemical compound ClC=1C=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])OC ZUXHKILNGLSXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRNGBOBDTFJSKF-UHFFFAOYSA-N Nc1cc(F)c(cc1F)-c1cnco1 Chemical compound Nc1cc(F)c(cc1F)-c1cnco1 QRNGBOBDTFJSKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQSOTCQCRDFLLJ-UHFFFAOYSA-N Nc1cc(ccc1-c1cnco1)[N+]([O-])=O Chemical compound Nc1cc(ccc1-c1cnco1)[N+]([O-])=O GQSOTCQCRDFLLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- INLFVABHIQCSKP-MRXNPFEDSA-N [(2R)-1-[2-bromo-5-methoxy-4-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-tert-butylcarbamic acid Chemical compound COc1cc(NC(=O)[C@@H](CC(C)C)N(C(O)=O)C(C)(C)C)c(Br)cc1-c1cnco1 INLFVABHIQCSKP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- XOVOJTKSXURXRO-UHFFFAOYSA-N [1-(3-methoxy-4-pyridazin-4-ylanilino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamic acid Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)ccc1-c1ccnnc1 XOVOJTKSXURXRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKDPCDSJBMPTMO-UHFFFAOYSA-N [1-[2-chloro-5-methoxy-4-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamic acid Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(Cl)cc1-c1cnco1 AKDPCDSJBMPTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKCGXVAXUVNZTD-UHFFFAOYSA-N [1-[3-methoxy-4-(1,3-thiazol-5-yl)anilino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamic acid Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)ccc1-c1cncs1 WKCGXVAXUVNZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMEILGZPQKMIJY-UHFFFAOYSA-N [1-[3-methoxy-4-[2-(methylamino)pyridin-4-yl]anilino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamic acid Chemical compound CNc1cc(ccn1)-c1ccc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)cc1OC FMEILGZPQKMIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKKHBPTEDWZPF-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)c1ccc(-c2cnco2)c(OC(F)F)c1 Chemical compound [O-][N+](=O)c1ccc(-c2cnco2)c(OC(F)F)c1 WJKKHBPTEDWZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAVNCYGMIOOWRY-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)c1ccc(C=O)c(C=C)c1 Chemical compound [O-][N+](=O)c1ccc(C=O)c(C=C)c1 VAVNCYGMIOOWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- AWUPLMYXZJKHEG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)Cl AWUPLMYXZJKHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- RBUYLUYPBHZOCB-UHFFFAOYSA-N (2,5-difluoro-4-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1F RBUYLUYPBHZOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- RQLCJLJVSWUYSK-DFWYDOINSA-N (2S)-2-amino-5,5,5-trifluoropentanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CCC(F)(F)F)C(O)=O RQLCJLJVSWUYSK-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- CKPAOPWAVKSUPQ-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-propan-2-ylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)N1CCC[C@@H]1C(O)=O CKPAOPWAVKSUPQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IMUSLIHRIYOHEV-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IMUSLIHRIYOHEV-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZIOCIQJXEKFHJO-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C ZIOCIQJXEKFHJO-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- SRGOJUDAJKUDAZ-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-amino-3-cyclobutylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1CCC1 SRGOJUDAJKUDAZ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- XBPKRVHTESHFAA-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-cyclopentylacetate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1CCCC1 XBPKRVHTESHFAA-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- XGUXJMWPVJQIHI-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-cyclopropylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1CC1 XGUXJMWPVJQIHI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- WBSJQVRMQOLSAT-SECBINFHSA-N (2r)-2-cyclopentyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1CCCC1 WBSJQVRMQOLSAT-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MSZQAQJBXGTSHP-LLVKDONJSA-N (2r)-3-cyclohexyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1CCCCC1 MSZQAQJBXGTSHP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-SSDOTTSWSA-N (2r)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- PUQVQDMFCAGQQB-MRVPVSSYSA-N (2r)-4,4-dimethyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C PUQVQDMFCAGQQB-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-HTQZYQBOSA-N (2r,3r)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- CTXPLTPDOISPTE-WCQYABFASA-N (2r,3s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)[C@H](C)OCC1=CC=CC=C1 CTXPLTPDOISPTE-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- YGWZXQOYEBWUTH-RNFRBKRXSA-N (2r,4r)-4-fluoro-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](F)C[C@@H]1C(O)=O YGWZXQOYEBWUTH-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- YGWZXQOYEBWUTH-NKWVEPMBSA-N (2r,4s)-4-fluoro-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](F)C[C@@H]1C(O)=O YGWZXQOYEBWUTH-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- JQAOHGMPAAWWQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC[C@H]1C(O)=O JQAOHGMPAAWWQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZIOCIQJXEKFHJO-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C ZIOCIQJXEKFHJO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- INWOAUUPYIXDHN-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C INWOAUUPYIXDHN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N (2s)-2-aminobutanediamide;phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1.NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- CJMUIIBZOBKEGZ-UHFFFAOYSA-N (3-methoxypyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CN=CC=C1B(O)O CJMUIIBZOBKEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUXMZCJCTUATDM-MRVPVSSYSA-N (3r)-4-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C LUXMZCJCTUATDM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- COHIMMPWCAHSFN-JAMMHHFISA-N (4S)-4-methoxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CO[C@H]1CC(N(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O COHIMMPWCAHSFN-JAMMHHFISA-N 0.000 description 1
- HLATXPIPRDZQOI-UUPCJSQJSA-N (7,7-dimethyl-2-oxo-1-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound O=C([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)O.O=C([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)O.C12(C(=O)CC(CC1)C2(C)C)CS(=O)(=O)O HLATXPIPRDZQOI-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- LVRFTAZAXQPQHI-RXMQYKEDSA-N (R)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](O)C(O)=O LVRFTAZAXQPQHI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZCLBLSZZIRMCLZ-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CNC1(C(O)=O)CC1 ZCLBLSZZIRMCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUKQTRFCDKSEPL-UHFFFAOYSA-N 1-Methyl-2-pyrrolecarboxaldehyde Chemical compound CN1C=CC=C1C=O OUKQTRFCDKSEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHNYXNVDWYFGY-UHFFFAOYSA-N 1-N,1-dimethyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)cyclohexa-3,5-diene-1,3-diamine Chemical compound CC1(CC(=CC=C1C1=CN=CO1)N)NC IOHNYXNVDWYFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVPORPUUZXIPEF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)N=C1 ZVPORPUUZXIPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTKADLOYTKVXQN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Br NTKADLOYTKVXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYZORHPOENKIKL-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C#C IYZORHPOENKIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYFZXSOYJVWTBL-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C=C(C=O)C=N1 MYFZXSOYJVWTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZNMOUMHOZFRA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=NNC=1 KEZNMOUMHOZFRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMQRAEOCSNLDEY-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=C(C=O)C=C1F QMQRAEOCSNLDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNPKTCXQFPFRF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazole Chemical compound COc1cc(ccc1-c1nncs1)[N+]([O-])=O QLNPKTCXQFPFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGPIWNNFLKDTSR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCC1=O JGPIWNNFLKDTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOASZIMRBEXGT-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(F)(F)F)CCCCN1 PFOASZIMRBEXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZKRPYCBSZIQKN-UHFFFAOYSA-N 2-Imidazolidone-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC(=O)N1 KZKRPYCBSZIQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQVGTDQTPEMSV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-methoxy-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1C1=CN=CO1)C(C(=O)N)CC(C)C NIQVGTDQTPEMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSDBXOYVWFMDPL-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-2-(2-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C MSDBXOYVWFMDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKVANZONLCMNBC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-nitrobenzaldehyde Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C=O DKVANZONLCMNBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQLCJLJVSWUYSK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5,5,5-trifluoropentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)CCC(F)(F)F RQLCJLJVSWUYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URSQXNXCXICOQO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromo-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C=C1Br URSQXNXCXICOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKVKEFXIPCMLHF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2-methoxy-4-nitrophenyl)pyridine Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 WKVKEFXIPCMLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCMKFOFVGHQNE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C(F)=C1 ZFCMKFOFVGHQNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enamide;phenol Chemical compound CC(=C)C(N)=O.OC1=CC=CC=C1 OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFROLHNCACAAOW-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)CCOS(=O)(=O)C(F)(F)F CFROLHNCACAAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMWLBOPLZYJGPT-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1C(F)(F)F DMWLBOPLZYJGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWXNJJPZCBDHGD-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(1,3-oxazol-5-yl)aniline Chemical compound BrC1=CC(N)=CC=C1C1=CN=CO1 OWXNJJPZCBDHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFHPKMPWBFJZEY-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C=CC2=NC=C(Br)N21 PFHPKMPWBFJZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXKVEJHPQAZLCY-UHFFFAOYSA-N 3-cyclobutyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1CCC1 CXKVEJHPQAZLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKRRTFCDSZGFSZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1CC1 GKRRTFCDSZGFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDSPAZRQIHSNSW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-(1,3-oxazol-5-yl)aniline Chemical compound CCC1=CC(N)=CC=C1C1=CN=CO1 CDSPAZRQIHSNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSQKBHXYEKVKMN-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carbaldehyde Chemical compound CC=1C=CSC=1C=O BSQKBHXYEKVKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MUTKETLQEPQKEP-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1CCNC1C(O)=O MUTKETLQEPQKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUQVQDMFCAGQQB-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)CC(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C PUQVQDMFCAGQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BZJSAOCTEXRSME-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridazine Chemical compound BrC1=CC=NN=C1 BZJSAOCTEXRSME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHJCMLXWLYJPF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC(C)(C)F RNHJCMLXWLYJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CREGKXZIHOMXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C(C(F)(F)F)=C1 CREGKXZIHOMXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 4-nitroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRCNWHBXHHUOHQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromo-4-nitrophenyl)-1,3-oxazole Chemical compound BrC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CN=CO1 XRCNWHBXHHUOHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPJTZDXMMJPSEB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxy-4-nitrophenyl)-1,3-oxazole Chemical compound CCOC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C1=CN=CO1 WPJTZDXMMJPSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGLPADRUFKEHBY-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxy-4-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1C=O LGLPADRUFKEHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAJIPIAHCFBEPI-UHFFFAOYSA-N 9,10-dioxoanthracene-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)O JAJIPIAHCFBEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940119498 AAK1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150095401 AURKA gene Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- SXBDIVBTYJSBOJ-UHFFFAOYSA-N B1(OC(C(O1)(C)C)(C)C)C2=C(C=C(C=C2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)O)OC Chemical compound B1(OC(C(O1)(C)C)(C)C)C2=C(C=C(C=C2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)O)OC SXBDIVBTYJSBOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMKFFKBTTUTSJ-HXUWFJFHSA-N B1(OC(C(O1)(C)C)(C)C)C2=CC(=C(C=C2NC(=O)[C@@H](CC(C)C)N(C(=O)O)C(C)(C)C)OC)C3=CN=CO3 Chemical compound B1(OC(C(O1)(C)C)(C)C)C2=CC(=C(C=C2NC(=O)[C@@H](CC(C)C)N(C(=O)O)C(C)(C)C)OC)C3=CN=CO3 ICMKFFKBTTUTSJ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007125 Buchwald synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKWYPHMCUWJXDX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N(C=1C=CC=2N(N1)C(=CN2)Br)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C=1C=CC=2N(N1)C(=CN2)Br)C YKWYPHMCUWJXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPVTDBXCIDUOC-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N(C=1C=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])OC)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C=1C=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])OC)C IHPVTDBXCIDUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYDPVOBOBQROQS-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N(C=1C=CC=2N(N=1)C(=CN=2)Cl)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C=1C=CC=2N(N=1)C(=CN=2)Cl)C BYDPVOBOBQROQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTBMTPXKSVMNKI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(C(C=O)NC(=O)O)N(C1=CC=CC=C1)OC)Br Chemical compound CC(C)(C(C(C=O)NC(=O)O)N(C1=CC=CC=C1)OC)Br ZTBMTPXKSVMNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEQUKWNXQYFXAH-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(C(=O)NC1=CC(=C(C=C1C2=NN=CS2)C3=CN=CO3)OC)OC(=O)N Chemical compound CC(C)CC(C(=O)NC1=CC(=C(C=C1C2=NN=CS2)C3=CN=CO3)OC)OC(=O)N QEQUKWNXQYFXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFYCRWAGTYCQIM-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(C=O)N(C(=O)O)N Chemical compound CC(C)CC(C=O)N(C(=O)O)N LFYCRWAGTYCQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKTHGLZVKUUXLF-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(NC(O)=O)C(=O)Nc1ccc(Br)cc1 Chemical compound CC(C)CC(NC(O)=O)C(=O)Nc1ccc(Br)cc1 BKTHGLZVKUUXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWEDLJNZVWUSIL-CQSZACIVSA-N CC(C)C[C@@H](N)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(c1)N(C)C Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(c1)N(C)C RWEDLJNZVWUSIL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- PZKDRQPTBMWMIU-CQSZACIVSA-N CC(C)C[C@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)Br)OC)N(C(=O)O)C(C)(C)C Chemical compound CC(C)C[C@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)Br)OC)N(C(=O)O)C(C)(C)C PZKDRQPTBMWMIU-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ZEOHTPMTGXJFHO-AREMUKBSSA-N CC(C)C[C@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C2=CC(=NC=C2)N(C)CC3=CC=CC=C3)OC)N(C(=O)O)C(C)(C)C Chemical compound CC(C)C[C@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C2=CC(=NC=C2)N(C)CC3=CC=CC=C3)OC)N(C(=O)O)C(C)(C)C ZEOHTPMTGXJFHO-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- QLXKJWVHNKQSFN-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1CCN(CC1C(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC(C)N1CCN(CC1C(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C QLXKJWVHNKQSFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSXNCAFFQYQDDS-UHFFFAOYSA-N CC(C1=CC(=C(C=C1F)[N+](=O)[O-])F)OC(=O)C2=CC(=C(C=C2F)[N+](=O)[O-])F Chemical compound CC(C1=CC(=C(C=C1F)[N+](=O)[O-])F)OC(=O)C2=CC(=C(C=C2F)[N+](=O)[O-])F QSXNCAFFQYQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDNUSDBIAPBLFD-UHFFFAOYSA-N CC(CC(C=O)(NC(=O)O)Cl)(COC)N(C1=CC=CC=C1)C2=CN=CO2 Chemical compound CC(CC(C=O)(NC(=O)O)Cl)(COC)N(C1=CC=CC=C1)C2=CN=CO2 DDNUSDBIAPBLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXQAFAWWZPFTFN-UHFFFAOYSA-N CN(C)c1cc(ccc1-c1cnco1)[N+]([O-])=O Chemical compound CN(C)c1cc(ccc1-c1cnco1)[N+]([O-])=O WXQAFAWWZPFTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBQXBPRJURIRB-UHFFFAOYSA-N COc1cc(N)c(cc1-c1cnco1)-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(N)c(cc1-c1cnco1)-c1cnco1 FSBQXBPRJURIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQLCKNZQBPEHJV-UHFFFAOYSA-N COc1cc(N)ccc1-c1ccnc(c1)N(C)Cc1ccccc1 Chemical compound COc1cc(N)ccc1-c1ccnc(c1)N(C)Cc1ccccc1 IQLCKNZQBPEHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHKZHRVKGIKXGG-UHFFFAOYSA-N COc1cc(N)ccc1-c1ccnnc1 Chemical compound COc1cc(N)ccc1-c1ccnnc1 MHKZHRVKGIKXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJPGYQVLIFYRJ-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(Br)CC(C)C)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(Br)CC(C)C)ccc1-c1cnco1 LMJPGYQVLIFYRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYJXIVVGGGRPBE-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(cc1-c1cnco1)C#N Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(cc1-c1cnco1)C#N LYJXIVVGGGRPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVHMFVWOSGXCSP-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(cc1Br)C#N Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(cc1Br)C#N TVHMFVWOSGXCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCGPCTPSAFUGKM-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(cc1C=C)-c1nn[nH]n1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(cc1C=C)-c1nn[nH]n1 JCGPCTPSAFUGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYLHDZWBCZDDMB-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(cc1C=O)-c1nn[nH]n1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c(cc1C=O)-c1nn[nH]n1 AYLHDZWBCZDDMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQBGSHSKFLSROQ-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)ccc1Br Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)ccc1Br BQBGSHSKFLSROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCOPHNJLCVWPA-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(CO)NC(O)=O)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CO)NC(O)=O)ccc1-c1cnco1 BDCOPHNJLCVWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIPMFRMEGYGZPV-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(COCc2ccccc2)NC(O)=O)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(COCc2ccccc2)NC(O)=O)ccc1-c1cnco1 VIPMFRMEGYGZPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUWRUCLZGBQGLV-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C(N)CC(C)C)c(cc1-c1cnco1)-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(N)CC(C)C)c(cc1-c1cnco1)-c1cnco1 MUWRUCLZGBQGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWVURHYRLHNMRM-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(=O)C2CCCCN2)ccc1-c1cnco1 Chemical compound COc1cc(NC(=O)C2CCCCN2)ccc1-c1cnco1 OWVURHYRLHNMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCRNTVIOTFNSHP-UHFFFAOYSA-N COc1cc(ccc1-c1ccnc(c1)N(C)Cc1ccccc1)[N+]([O-])=O Chemical compound COc1cc(ccc1-c1ccnc(c1)N(C)Cc1ccccc1)[N+]([O-])=O WCRNTVIOTFNSHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTDIBQZZJOTRLH-UHFFFAOYSA-N COc1cc(ccc1-c1ccnnc1)[N+]([O-])=O Chemical compound COc1cc(ccc1-c1ccnnc1)[N+]([O-])=O BTDIBQZZJOTRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIDSUIOZMFSQQI-UHFFFAOYSA-N COc1cc(ccc1-c1cnn(Cc2ccccc2)c1)[N+]([O-])=O Chemical compound COc1cc(ccc1-c1cnn(Cc2ccccc2)c1)[N+]([O-])=O KIDSUIOZMFSQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMQWQJDTRRSDPC-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(CN(Cc2ccc(OC)cc2)c2cc(OC)c(cc2Br)-c2cocn2)cc1 Chemical compound COc1ccc(CN(Cc2ccc(OC)cc2)c2cc(OC)c(cc2Br)-c2cocn2)cc1 SMQWQJDTRRSDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M Choline salicylate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100224482 Drosophila melanogaster PolE1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000030914 Fatty Acid-Binding Human genes 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L Magnesium salicylate Chemical compound [Mg+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 101100400378 Mus musculus Marveld2 gene Proteins 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GPACMNYZHIWAFU-UHFFFAOYSA-N N-[5-methoxy-4-(1,3-oxazol-5-yl)-2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound COC=1C(=CC(=C(C=1)NC(CCC(C)C)=O)C=1N=NNN=1)C1=CN=CO1 GPACMNYZHIWAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDCNSWDQUPKKHI-UHFFFAOYSA-N Nc1ccc(-c2cnn(Cc3ccccc3)c2)c(OC(F)F)c1 Chemical compound Nc1ccc(-c2cnn(Cc3ccccc3)c2)c(OC(F)F)c1 IDCNSWDQUPKKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJLSBOWWSWGTLN-CYBMUJFWSA-N O[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC)CC(C)C Chemical compound O[C@@H](C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C1=CN=CO1)OC)CC(C)C BJLSBOWWSWGTLN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- VZKBLGGBFWYCJZ-UHFFFAOYSA-N Oc1cc(ccc1-c1cnn(Cc2ccccc2)c1)[N+]([O-])=O Chemical compound Oc1cc(ccc1-c1cnn(Cc2ccccc2)c1)[N+]([O-])=O VZKBLGGBFWYCJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- PZXVOBJDBVYCQM-OAHLLOKOSA-N [(2R)-1-(4-bromo-2-cyano-5-methoxyanilino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-tert-butylcarbamic acid Chemical compound COc1cc(NC(=O)[C@@H](CC(C)C)N(C(O)=O)C(C)(C)C)c(cc1Br)C#N PZXVOBJDBVYCQM-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- PUIMEJABYUCTCL-CQSZACIVSA-N [(2R)-1-[4-bromo-5-methoxy-2-(2H-tetrazol-5-yl)anilino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-tert-butylcarbamic acid Chemical compound COc1cc(NC(=O)[C@@H](CC(C)C)N(C(O)=O)C(C)(C)C)c(cc1Br)-c1nn[nH]n1 PUIMEJABYUCTCL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYAPFTKUARNBFI-UHFFFAOYSA-N [1-(3-methoxy-4-pyridin-4-ylanilino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamic acid Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)ccc1-c1ccncc1 QYAPFTKUARNBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEPAFQMJYAURAA-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(dimethylamino)-4-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamic acid Chemical compound CC(C)CC(NC(O)=O)C(=O)Nc1ccc(-c2cnco2)c(c1)N(C)C PEPAFQMJYAURAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTRRJHHNHBABCM-UHFFFAOYSA-N [1-[N-ethyl-3-methoxy-4-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamic acid Chemical compound CCN(C(=O)C(CC(C)C)NC(O)=O)c1ccc(-c2cnco2)c(OC)c1 QTRRJHHNHBABCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N [N].NC1=CC=CC=C1 Chemical compound [N].NC1=CC=CC=C1 HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAAXTRAASSOHNE-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)c1ccc(-c2cnco2)c(C=C)c1 Chemical compound [O-][N+](=O)c1ccc(-c2cnco2)c(C=C)c1 VAAXTRAASSOHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150118144 aak-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRFTAZAXQPQHI-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyisocaproic acid Natural products CC(C)CC(O)C(O)=O LVRFTAZAXQPQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMXYVPVEPYQKFV-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(4-methylpentyl)carbamate Chemical compound CC(C)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JMXYVPVEPYQKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 description 1
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3NC2=C1 PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002688 choline salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- NYMUHRPAVJVNSU-UHFFFAOYSA-M copper(1+) 1-(2-methoxy-4-nitrophenyl)imidazole iodide Chemical compound [Cu+].[I-].COc1cc(ccc1-n1ccnc1)[N+]([O-])=O NYMUHRPAVJVNSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003350 crude synaptosomal preparation Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;palladium(2+) Chemical compound [Pd+2].ClCCl BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N ethenylboronic acid Chemical compound OB(O)C=C YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 108091022862 fatty acid binding Proteins 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=CC=CC2=NC=CN21 VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002348 inosinate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 229940072082 magnesium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940083410 myfortic Drugs 0.000 description 1
- UQEIFYRRSNJVDO-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 UQEIFYRRSNJVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHKKAXNJXYAJNO-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1,3-oxazol-5-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CN=CO1 OHKKAXNJXYAJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N o-aminobenzenecarboxylic acid Natural products NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 229940105606 oxycontin Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150062613 pkn1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003218 pyrazolidines Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLDUMMLRZFROX-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=N1 UMLDUMMLRZFROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NCC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPGLRFGDZJSQGI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C1 WPGLRFGDZJSQGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXUQFEPQZOVWBN-SECBINFHSA-N tert-butyl N-[(2R)-4-methylpentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C SXUQFEPQZOVWBN-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- FEYLUKDSKVSMSZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminocyclohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(N)CC1 FEYLUKDSKVSMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyrrolidin-3-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVVAKQVVRBRXIU-MRXNPFEDSA-N tert-butyl-[(2R)-1-[4-ethenyl-5-methoxy-2-(2H-tetrazol-5-yl)anilino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamic acid Chemical compound COc1cc(NC(=O)[C@@H](CC(C)C)N(C(O)=O)C(C)(C)C)c(cc1C=C)-c1nn[nH]n1 IVVAKQVVRBRXIU-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNEBZFFTOLBIKJ-UHFFFAOYSA-N thiadiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CSN=N1 JNEBZFFTOLBIKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
本願は、出典を明示することによってその全てが本願明細書に組み込まれる、2013年7月8日付出願の、米国仮出願番号61/843588の利益を主張する。
本発明は、一般に、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ1(adaptor associated kinase 1)(AAK1)を阻害しうる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびAAK1を阻害する方法を対象とする。
R1はC1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、シアノ、ジC1−C3アルキルアミノ、ハロ、ハロC1−C3アルコキシ、ハロC1−C3アルキル、ヒドロキシおよびチエニルより選択され;
R2は
R3は水素およびC1−C3アルキルより選択され;
Xは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、シアノ、ハロ、ハロC1−C3アルキル、
Yは水素およびハロより選択され;
Zは
nは1または2であり;
Rは水素およびC1−C3アルキルより選択され;
R4はC2−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキル、C1−3アルキルチオC1−3アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキルおよびハロC1−C6アルキルより選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、C1−C3アルキル、C1−C3アルキルスルホニル、C3−C6シクロアルキル(所望によりアミノ基で置換されてもよい)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1−C3アルキル、フェニルC1−C3アルキル、フェニルC1−C3アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルより選択され;ここで、該ヘテロサイクリル、該ヘテロサイクリルC1−C3アルキルのヘテロサイクリル部、あるいは該フェニルC1−C3アルキル、フェニルC1−C3アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部は、所望により、C1−C3アルキル、ハロ、ヒドロキシより選択される1つの基で置換されてもよく;あるいは
R5およびR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により別の窒素原子を含有してもよく、所望によりアミノ基で置換されてもよい、5員または6員のヘテロ環式環を形成し;
Rbは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、ハロおよびハロC1アルキルより選択され;
Rpは水素およびC1−C3アルキルより選択され;
Rqは水素およびオキソより選択され;および
Rzは水素、C1−C3アルキルおよびC1−C3アルキルカルボニルより選択される]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、シアノ、ジC1−C3アルキルアミノ、ハロ、ハロC1−C3アルコキシ、ハロC1−C3アルキル、ヒドロキシおよびチエニルより選択され;
R2は
ここで、Raは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキルアミノ、C1−C3アルキルカルボニルアミノ、アミノおよびハロより選択され;
R3は水素およびC1−C3アルキルより選択され;
Xは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、シアノ、ハロ、ハロC1−C3アルキル、
Yは水素およびハロより選択され;
Zは
ここで
nは1または2であり;
Rは水素およびC1−C3アルキルより選択され;
R4はC2−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキル、C1−3アルキルチオC1−3アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキルおよびハロC1−C6アルキルより選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、C1−C3アルキル、C1−C3アルキルスルホニル、C3−C6シクロアルキル(所望によりアミノ基で置換されてもよい)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1−C3アルキル、フェニルC1−C3アルキル、フェニルC1−C3アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルより選択され;ここで該ヘテロサイクリル、該ヘテロサイクリルC1−C3アルキルのヘテロサイクリル部、あるいは該フェニルC1−C3アルキル、フェニルC1−C3アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部は、C1−C3アルキル、ハロ、ヒドロキシより選択される1つの基で所望により置換されてもよく;あるいは
R5およびR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により別の窒素原子を含有してもよく、所望により一のアミノ基で置換されてもよい5員または6員のヘテロ環式環を形成し;
Rbは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、ハロおよびハロC1アルキルより選択され;
Rpは水素およびC1−C3アルキルより選択され;
Rqは水素およびオキソより選択され;および
Rzは水素、C1−C3アルキルおよびC1−C3アルキルカルボニルより選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法を提供する。
R1は水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、シアノ、ジC1−C3アルキルアミノ、ハロ、ハロC1−C3アルコキシ、ハロC1−C3アルキル、ヒドロキシおよびチエニルより選択され;
R2は
ここで、Raは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキルアミノ、C1−C3アルキルカルボニルアミノ、アミノおよびハロより選択され;
R3は水素およびC1−C3アルキルより選択され;
Xは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、シアノ、ハロ、ハロC1−C3アルキル、
Yは水素およびハロより選択され;
Zは
ここで
nは1または2であり;
Rは水素およびC1−C3アルキルより選択され;
R4はC2−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキル、C1−3アルキルチオC1−3アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキルおよびハロC1−C6アルキルより選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、C1−C3アルキル、C1−C3アルキルスルホニル、C3−C6シクロアルキル(所望によりアミノ基で置換されてもよい)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1−C3アルキル、フェニルC1−C3アルキル、フェニルC1−C3アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルより選択され;ここで該ヘテロサイクリル、該ヘテロサイクリルC1−C3アルキルのヘテロサイクリル部、あるいは該フェニルC1−C3アルキル、フェニルC1−C3アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部は、C1−C3アルキル、ハロ、ヒドロキシより選択される1つの基で所望により置換されてもよく;あるいは
R5およびR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により別の窒素原子を含有してもよく、所望により一のアミノ基で置換されてもよい5員または6員のヘテロ環式環を形成し;
Rbは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、ハロおよびハロC1アルキルより選択され;
Rpは水素およびC1−C3アルキルより選択され;
Rqは水素およびオキソより選択され;および
Rzは水素、C1−C3アルキルおよびC1−C3アルキルカルボニルより選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明の態様は図1にて説明されており、図1はAAK1ホモ接合型(−/−)ノックアウトマウスとその野生型(+/+)同胞子とを用いるホルマリン誘発性疼痛実験より得られた結果を図示する。AAK1ホモ接合型(−/−)ノックアウトマウスは、その野生型(+/+)同胞子と比べて、急性および緊張性の両方の疼痛反応において明らかな減少を示す。
正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益/危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適し、その意図する使用に効果的である、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形をいう。
本発明は、この度、特定の実施態様(その範囲を限定することを意図としない)との関連で記載される。それどころか、本発明は、特許請求の範囲に含まれ得る、すべての変形、修飾および均等な発明にも及ぶ。かくして、特定の実施態様を含む以下の実施例は、本発明の一つの実施を説明するものであり、実施例は特定の実施態様の説明を目的とするためのものであり、最も有用であると考えられることを提供するために示されていると理解され、それによりその操作の記載および観念的態様が容易に理解される。
ウォーターズ分析用C18サンファイア(Sunfire)カラム(4.6x150mm、3.5μm);移動相:A=H2O+0.1%TFA、B=アセトニトリル+0.1%TFA;1−15分、10%B→95%B;15−18分、95%B;流速=1mL/分;λ=254nm;操作時間=18分
ウォーターズ分析用フェニル・エクスブリッジ(Phenyl Xbridge)カラム(4.6x150mm、3.5μm)、移動相:A=H2O+0.1%TFA、B=アセトニトリル+0.1%TFA、1−15分、10%B→95%B;15−18分、95%B;流速=1mL/分;λ=254nm;操作時間=18分
フェノメテクス・ジェミニ(Phenomenex Gemini)C18カラム(4.6x150mm、3.5μm);移動相:A=10%MeOH/90%H2O+0.1%TFA、B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA;1−12分、0%B→100%B;12−15分、100%B;流速=1mL/分;λ=254nm;操作時間=15分
フェノメネクス・ルナ・フェニル−ヘキサ(Phenomenex LUNA Phenyl-Hex)カラム(4.6x150mm、3.5μm)、移動相:A=10%MeOH/90%H2O+0.1%TFA、B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA、1−12分、0%B→100%B;12−15分、100%B;流速=1mL/分;λ=254nm;操作時間=15分
スペルコ・アセンティス・エクスプレス(Supelco Ascentis Express)C18分析用カラム(4.6x50mm、2.7μm);移動相:A=5%アセトニトリル/95%H2O+10mM NH4OAc、B=95%アセトニトリル/5%H2O+10mM NH4OAc;1−8分、0%B→100%B;9−10分、100%B;流速=2mL/分;λ=220nm;操作時間=10分
ウォーターズ分析用C18アクイティ(Acquity)カラム(2.0x50mm、1.7μm);移動相:A=5%メタノール/95%H2O+10mM NH4OAc、B=95メタノール/5%H2O+10mM NH4OAc;1−4分、0%B→100%B;4−5分、100%B;流速=0.5mL/分;λ=220nm;操作時間=5分
スペルコ・アセンティス・エクスプレスC18分析用カラム(4.6x50mm、2.7μm);移動相:A=5%アセトニトリル/95%H2O+10mM NH4OAc、B=95%アセトニトリル/5%H2O+10mM NH4OAc;1−8分、0%B→100%B;9−10分、100%B;流速=2mL/分;λ=220nm;操作時間=10分
スペルコ・アセンティス・エクスプレスC18分析用カラム(4.6x50mm、2.7μm);移動相:A=5%アセトニトリル/95%H2O+10mM NH4OAc、B=95%アセトニトリル/5%水+10mM NH4Ac;1−8分、0%B→100%B;9−10分、100%B;流速=2mL/分;λ=220nm;操作時間=10分
ウォーターズ分析用エクスブリッジカラム(2.1x50mm、1.7μm);移動相:A=5%アセトニトリル/95%H2O+10mM NH4OAc、B=95%アセトニトリル/5%H2O+10mM NH4OAc;1−4分、0%B→100%B;4−5分、100%B;流速=0.83mL/分;λ=220nm;操作時間=5分
ウォーターズ分析用C18サンファイアカラム(4.6x150mm、3.5μm);移動相:緩衝液:H2O中0.05%TFA(アンモニアでpH=2.5に調整):A=緩衝液およびアセトニトリル(95:5)、B=アセトニトリルおよび緩衝液(95:5);0−15分、0%B→50%B;15−18分、50%B→100%B;18−23分、100%B;流速=1mL/分;λ=254nmおよび220nm;操作時間=28分
ウォーターズ分析用フェニル・エクスブリッジ(phenyl xbridge)カラム(4.6x150mm、3.5μm)、移動相:緩衝液:H2O中0.05%TFA(アンモニアでpH=2.5に調整):A=緩衝液およびアセトニトリル(95:5)、B=アセトニトリルおよび緩衝液(95:5);0−15分、0%B→50%B;15−18分、50%B→100%B;18−23分、100%B;流速=1mL/分;λ=254nmおよび220nm;操作時間=28分
ウォーターズ分析用C18サンファイアカラム(4.6x150mm、3.5μm);移動相:緩衝液:H2O中0.05%TFA(アンモニアでpH=2.5に調整):A=緩衝液およびアセトニトリル(95:5)、B=アセトニトリルおよび緩衝液(95:5);0−12分、10%B→100%B;12−15分、100%B;流速=1mL/分;λ=254nmおよび220nm;操作時間=17分
ウォーターズ分析用フェニル・エクスブリッジカラム(4.6x150mm、3.5μm)、移動相:緩衝液:H2O中0.05%TFA(アンモニアでpH=2.5に調整):A=緩衝液およびアセトニトリル(95:5)、B=アセトニトリルおよび緩衝液(95:5);0−12分、10%B→100%B;12−15分,B→100%B;流速=1mL/分;λ=254nmおよび220nm;操作時間=17分
ウォーターズ分析用フェニル・エクスブリッジカラム(4.6x150mm、3.5μm)、移動相:A=H2O中10mM NH4HCO3(アンモニアでpH=9.5に調整)、B=メタノール;0−12分、10%B→100%B;12−20分、B→100%B;流速=1mL/分;λ=254nmおよび220nm;操作時間=23分
ウォーターズ分析用C18サンファイアカラム(4.6x150mm、3.5μm);移動相:緩衝液:H2O中0.05%TFA(アンモニアでpH=2.5に調整):A=緩衝液およびアセトニトリル(95:5)、B=アセトニトリルおよび緩衝液(95:5);0−25分、10%B→100%B;25−30分、100%B;流速=1mL/分;λ=254nmおよび220nm;操作時間=32分
LC/MS 方法A:
カラム:プロスフェア(PUROSPHER)@スターRP−18(4x55mm)、3μm;緩衝液:水中20mM NH4OAc;移動相A:緩衝液+ACN(90+10);移動相B:緩衝液+MeCN(10+90);流速:2.5ml/分)
カラム:ZORBAX SBC18(4.6x50mm)、5μm;陽性モードの移動相A:10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;移動相B:90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;流速:5ml/分
カラム−アセンティス・エクスプレスC8(5x2.1mm)、2.7μm;移動相A:2%MeCN−98%H2O−10mM NH4COOH;移動相B:98%ACN−2%H2O−10mM NH4COOH;流速:1/分
カラム−アクイティUPLC BEH C18(2.1x50mm)、1.7μm;移動相A:水中0.1%TFA;移動相B:ACN中1%TFA;流速:1/分
カラム−アクイティUPLC BEH C18(2.1x50mm)、1.7μm;移動相A:5mM NH4OAc:ACN(95:5);移動相B:5mM NH4OAc:ACN(5:95);流速:1/分
カラム−アセンティス・エクスプレスC18(4.6x50mm)、2.7μm;移動相A:5%MeCN−95%H2O−10mM NH4OAc;移動相B:95%ACN−5%H2O−10mM NH4OAc;流速:4mL/分
カラム−エクスブリッジ・フェニル(4.6x30mm)、3.5μm;移動相A:2%MeCN−98%H2O−10mM NH4COOH;移動相B:98%ACN−2%H2O−10mM NH4COOH;流速:1.8mL/分
カラム−アセンティス・エクスプレスC18(5x2.1mm)、2.7μm;移動相A:2%MeCN−98%H2O−10mM NH4COOH;移動相B:98%ACN−2%H2O−10mM NH4COOH;流速:1/分
方法A1:
キラルセル(CHIRALCEL)OJH(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(80:20)中0.2%DEA;λ=254nmおよび220nm
キラルセルOJH(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(50:50)中0.2%DEA;λ=254nmおよび220nm
キラルセルOJH(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(70:30)中0.2%DEA;λ=254nmおよび220nm
キラルセルOJH(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(90:10)中0.2%DEA;λ=254nmおよび220nm
キラルパック(CHIRALPAK)AD−H(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(70:30)中0.2%DEA;λ=254nmおよび220nm
キラルパックAD−H(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(85:15)中0.2%DEA;λ=254nmおよび220nm
キラルパックAD−H(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(80:20)中0.2%DEA;λ=254nmおよび220nm
キラルパックAD−H(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(70:30)中0.1%TFA;λ=254nmおよび220nm
キラルパックAD−H(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:IPA(80:20)中0.2%DEA;λ=254nmおよび220nm
キラルパック−ASH(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(90:10)中0.2%DEA;λ=254nmおよび220nm
キラルパック−ASH(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(85:15)中0.2%DEA;λ=254nmおよび220nm
キラルパック−ASH(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(70:30)中0.2%DEA;λ=254nmおよび220nm
キラルパックAD−H(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(85:15);λ=254nmおよび220nm
キラルパックIC(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:DCM:エタノール(70:30);λ=254nmおよび220nm
キラルパックIC(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(90:10)中0.2%DEA;λ=254nmおよび220nm
キラルパックIC(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(80:20)中0.2%DEA;λ=254nmおよび220nm
キラルパックIC(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(40:60)中0.1%TFA;λ=254nmおよび220nm
キラルパックIC(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:ヘキサン:エタノール(70:30);λ=254nmおよび220nm
キラルパックIA(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(90:10);λ=254nmおよび220nm
キラルパックIA(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:H2O:アセトニトリル(80:20)中0.05%TFA;λ=254nmおよび220nm
キラルパックIA(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:ヘキサン:エタノール(50:50)中0.1%TFA;λ=254nmおよび220nm
ゾルバックス・シリカ(ZORBAX SILICA)(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(60:40);λ=254nmおよび220nm
キラルパックIA(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(70:30)中0.2%DEA;λ=254nmおよび220nm
キラルパックIC(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相 緩衝液:H2O中0.05%TFA(pH=2.5)、A=緩衝液およびアセトニトリル(95:5)−80%、B=アセトニトリルおよび緩衝液(95:5)−20%;λ=254nmおよび220nm
キラルパックIC(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:H2O:アセトニトリル(90:10)中0.05%TFA;λ=254nmおよび220nm
キラルパックIC(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:H2O:アセトニトリル(85:15)中0.05%TFA;λ=254nmおよび220nm
キラルパックIC(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:H2O:アセトニトリル(80:20)中0.05%TFA;λ=254nmおよび220nm
キラルパックIC(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:H2O:アセトニトリル(50:50)中0.05%TFA;λ=254nmおよび220nm
キラルセルODH(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン:エタノール(30:70)中0.2%DEA;λ=254nmおよび220nm
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
2-メトキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(700mg、3.86ミリモル)およびTosMIC(754mg、3.86ミリモル)のMeOH(7mL)中溶液に、炭酸カリウム(561mg、4.06ミリモル)を添加した。反応混合物を還流温度で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液(25mL)を入れた分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→40%酢酸エチル)に付して精製し、5-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)オキサゾール(732mg、収率86%)を黄色固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(s,1H)、7.93(d,J=1.8Hz,1H)、7.92(s,1H)、7.84(d,J=1.8Hz,1H)、7.75(s,1H)、4.08(s,3H);LC/MS(ESI)m/e 221.3[(M+H)+、C10H9N2O4としての計算値 221.1]
5-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)オキサゾール(700mg、3.18ミリモル)をパール水添容器(Parr bottle)に入れたEtOH(30mL)およびCHCl3(15mL)に溶かした。炭素上10%パラジウム(677mg、0.318ミリモル、デグサ型(Degussa type))を加え、混合物をパール振盪器(Parr shaker)上で40psiのH2雰囲気下に1.5時間置いた。珪藻土(セライト(Celite)登録商標)床を通す濾過で触媒を除去し、濾液を濃縮した。生成物を酢酸エチル/エタノールより結晶化させ、3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)アニリン(496mg、2.61ミリモル、収率82%)を灰色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.34(s,1H)、7.55(d,J=8.3Hz,1H)、7.37(s,1H)、6.70(s,1H)、6.63(d,J=8.1Hz,1H)、3.89(s,3H);LC/MS(ESI)m/e 191.3[(M+H)+、C10H11N2O2としての計算値 191.1]
3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)アニリン(70mg、0.368ミリモル)、(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチルペンタン酸(128mg、0.552ミリモル)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.257mL、1.472ミリモル)のCH2Cl2(2mL)中混合物に、HATU(210mg、0.552ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。その反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(5mL)を含有する分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%→70%酢酸エチル)に付して精製し、1-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(102mg、収率69%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.15(s,1H)、8.38(s,1H)、7.63(d,J=8.6Hz,1H)、7.52(d,J=1.8Hz,1H)、7.44(s,1H)、7.36(dd,J=8.4、1.9Hz,1H)、7.08(d,J=7.8Hz,1H)、4.09−4.17(m,1H)、3.91(s,3H)、1.59−1.72(m,1H)、1.48−1.59(m,1H)、1.44(dd,J=8.4、5.2Hz,1H)、1.38(s,9H)、0.90(dd,J=6.5、2.3Hz,6H);LC/MS(ESI)m/e 404.3[(M+H)+、C21H30N3O5としての計算値 404.2]
1-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(92mg、0.228ミリモル)の0℃でのCH2Cl2(1.5mL)中懸濁液に、TFA(0.50mL、6.49ミリモル)を添加した。冷却浴を取り外し、その混合物をN2下の室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を逆相HPLC(アセトニトリル/水+0.1%TFA)に付して精製した。有機溶媒をロトベーパー(rotovapor)で除去し、K2CO3飽和水溶液(5mL)で洗浄することで遊離塩基を形成させた。水層を酢酸エチル(4x10 ml)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をアセトニトリル/水に溶かし、氷結させ、凍結乾燥器に入れて(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(49mg、収率71%)を無色非晶質固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.37(s,1H)、7.63(d,J=8.6Hz,1H)、7.59(d,J=1.8Hz,1H)、7.44(s,1H)、7.39(dd,J=8.4、1.9Hz,1H)、3.91(s,3H)、3.34-3.37(m,1H)、1.71−1.82(m,1H)、1.49(ddd,J=13.5、8.2、5.5Hz,1H)、1.30−1.39(m,1H)、0.92(d,J=6.8Hz,3H)、0.89(d,J=6.5Hz,3H);LC/MS(ESI)m/e 304.3[(M+H)+、C16H22N3O3としての計算値 304.2];HPLC(方法A):tR=8.01分;HPLC(方法B):tR=8.03分
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド
(R)-2-アミノ-2-シクロペンチル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)アセトアミド
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-3-メチルブタンアミド
(S)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
(R)-2-アミノ-3-シクロブチル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミド
2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-5-メチルヘキサンアミド
3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)アニリン(実施例1のパートAおよびBの記載に従って調製)(80mg、0.421ミリモル)、2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-5-メチルヘキサン酸(309mg、0.841ミリモル)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.294mL、1.682ミリモル)のCH2Cl2(2mL)中混合物に、HATU(320mg、0.841ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物をNaHCO3飽和水溶液(5mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%→60%酢酸エチル)に付して精製し、1-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルアミノ)-5-メチル-1-オキソヘキサン-2-イルカルバミン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル(140mg、収率62%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.24(s,1H)、8.38(s,1H)、7.89(d,J=7.6Hz,2H)、7.75(dd,J=7.3、3.0Hz,2H)、7.71(d,J=8.1Hz,1H)、7.64(d,J=8.3Hz,1H)、7.56(d,J=1.8Hz,1H)、7.45(s,1H)、7.38−7.44(m,2H)、7.29−7.36(m,3H)、4.19−4.35(m,3H)、4.07−4.15(m,1H)、3.91(s,3H)、1.50−1.75(m,3H)、1.25−1.36(m,1H)、1.14−1.25(m,1H)、0.87(d,J=6.5Hz,6H)
1-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルアミノ)-5-メチル-1-オキソヘキサン-2-イルカルバミン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル(105mg、0.195ミリモル)の室温でのCH2Cl2(2mL)中溶液に、ピペリジン(0.20mL、2.02ミリモル)を添加した。該混合物を室温で1.25時間攪拌した。混合物を濃縮し、生成物を逆相HPLC(MeCN/H2O+0.1%TFA)で精製した。有機溶媒をロトベーパーで除去し、K2CO3飽和水溶液(5mL)を添加することで遊離塩基を形成させた。水層を酢酸エチル(4x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をアセトニトリル/水に溶かし、凍らせ、凍結乾燥器に入れ、2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-5-メチルヘキサンアミド(37mg、収率60%)を無色非晶質固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.38(s,1H)、7.63(d,J=8.6Hz,1H)、7.60(d,J=2.0Hz,1H)、7.44(s,1H)、7.38(dd,J=8.6、2.0Hz,1H)、3.91(s,3H)、3.28(dd,J=7.6、5.5Hz,1H)、1.61−1.72(m,1H)、1.39−1.56(m,2H)、1.25−1.35(m,1H)、1.20(td,J=12.3、6.2Hz,1H)、0.865(d,J=6.5Hz,3H)、0.86(d,J=6.5Hz,3H);LC/MS(ESI)m/e 318.2[(M+H)+、C17H24N3O3としての計算値 318.2];HPLC(方法A):tR=8.69分;HPLC(方法B):tR=8.75分
(R)-2-アミノ-3-シクロプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミド
(R)-2-アミノ-N-エチル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
実施例1、パートA−Cの記載に従って調製した1-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(100mg、0.248ミリモル)、および水酸化バリウム(255mg、1.49ミリモル)のDMF(3mL)および水(1mL)中混合物に、ヨードエタン(0.72mL、8.92ミリモル)を添加した。懸濁液を室温で12時間攪拌した。反応混合物をエーテル(50mL)含有の分離漏斗に移した。有機層を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して1-(エチル(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(100mg、収率93%)を黄色油として得、その油を次工程にて直接使用した。LC/MS(ESI)m/e 432.3[(M+H)+、C23H34N3O5としての計算値 432.2]
1-(エチル(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(100mg、0.240ミリモル)の0℃でのCH2Cl2(1mL)中溶液に、TFA(0.277mL、3.59ミリモル)を添加した。反応物を室温で2時間攪拌した。該混合物を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中にて10%の2M NH3/MeOH)に付して精製し、(R)-2-アミノ-N-エチル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(55mg、収率50%)をTFA塩として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(brs,3H)、8.05(brs,1H)、7.87(d,J=8.31Hz,1H)、7.66(brs,1H)、7.12(brs,1H)、7.00(brs,1H)、4.02−4.13(m,2H)、4.01(s,3H)、3.54(dd,J=13.35、6.80Hz,1H)、1.59−1.77(m,2H)、1.42−1.54(m,1H)、1.13(t,J=7.05Hz,3H)、0.76(d,J=6.04Hz,3H)、0.47(d,J=6.30Hz,3H);LC/MS(ESI)m/e 332.4[(M+H)+、C18H26N3O3としての計算値 332.2];HPLC(方法A):tR=8.58分;HPLC(方法B):tR=8.39分
(R)-2-アミノ-4-メチル-N-(4-(オキサゾール-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド
(R)-2-アミノ-N-(3-ブロモ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
2-ブロモ-1-メチル-4-ニトロベンゼン(15.0g、69.4ミリモル)を酢酸(112mL)および無水酢酸(105mL、1,113ミリモル)に溶かした。その混合物を氷水浴中に入れ、濃硫酸(15mL、281ミリモル)をゆっくりと添加した。次に、反応混合物の温度を5−10℃の間に維持しながら、酸化クロム(VI)(34.7g、347ミリモル)を少しずつ添加した。該反応混合物を氷浴にて1.5時間攪拌した。内部温度は5〜10℃の間を上下した。発熱作用が遅れて生じるため、反応温度をモニター観察する必要があった。ある時には、温度が10℃を超えないように、反応混合物を一定期間において氷−アセトン浴に入れる必要があった。次に、フラスコの中身を氷をいくらか入れた2リットルのエルレンマイヤーフラスコに注いだ。ついで冷水を加え、総容量を1500mLにした。固体をブフナー漏斗上に集めた。固体がほとんど無色となるまで、該固体を冷水で洗浄した。その固体を2%Na2CO3冷水溶液(100mL)に懸濁させ、徹底して攪拌させた。固体をフィルター上に集め、冷水で洗浄し、ブフナー漏斗上でいくらか乾燥させ、8.3gのジアセタート中間体を得た。
2-ブロモ-4-ニトロベンズアルデヒド(700mg、3.04ミリモル)およびTosMIC(594mg、3.04ミリモル)のMeOH(7mL)中溶液に、炭酸カリウム(442mg、3.20ミリモル)を添加した。反応混合物を還流温度で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液(25mL)を含有する分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→40%酢酸エチル)に付して精製し、5-(2-ブロモ-4-ニトロフェニル)オキサゾール(701mg、収率86%)を黄色固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J=2.3Hz,1H)、8.25(dd,J=8.8、2.3Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.05(s,1H)、7.97(d,J=8.8Hz,1H);LC/MS(ESI)m/e 269.1[(M+H)+、C9H6N2O3Brとしての計算値 269.0]
5-(2-ブロモ-4-ニトロフェニル)オキサゾール(120mg、0.446ミリモル)、塩化スズ(II)・二水和物(0.371mL、4.46ミリモル)およびEtOH(4mL)を合わせ、75℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、NaHCO3飽和水溶液を含有するエルレンマイヤーフラスコ中にゆっくりと注いだ。次に該混合物を珪藻土(セライト(登録商標))パッドを通して濾過し、固体(酢酸エチルで濯ぎ)を除去した。濾液をNaHCO3飽和水溶液(50mL)を含有する分離漏斗中に注いだ。水層を酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→50%酢酸エチル)に付して精製し、3-ブロモ-4-(オキサゾール-5-イル)アニリン(67mg、収率63%)を黄色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.37(s,1H)、7.45(s,1H)、7.37(d,J=8.6Hz,1H)、6.92(d,J=2.3Hz,1H)、6.64(dd,J=8.6、2.3Hz,1H)、5.78(s,2H);LC/MS(ESI)m/e 239.1[(M+H)+、C9H8N2OBrとしての計算値 239.0]
3-ブロモ-4-(オキサゾール-5-イル)アニリン(55mg、0.230ミリモル)、(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチルペンタン酸(106mg、0.460ミリモル)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.161mL、0.920ミリモル)のCH2Cl2(1.5mL)中混合物に、HATU(175mg、0.460ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。出発物質が有意な量で残った状態であった。(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチルペンタン酸(106mg、0.460ミリモル)およびHATU(175mg、0.460ミリモル)をさらに加え、反応混合物を40℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液(10mL)含有の分離フラスコに移した。水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%→40%酢酸エチル)に付して精製し、1-(3-ブロモ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(135mg)を無色油として得た。(生成物には不純物が多少混入しているが、次工程にそのまま適用した。)LC/MS(ESI)m/e 452.2[(M+H)+、C20H27N3O4Brとしての計算値 452.1]
1-(3-ブロモ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(106mg、0.234ミリモル)の0℃でのCH2Cl2(2mL)中懸濁液に、TFA(0.50mL、6.49ミリモル)を添加した。冷却浴を取り外し、混合物を室温でN2下にて1.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を逆相HPLC(MeCN/H2O+0.1%TFA)に付して精製した。有機溶媒をロトベーパーで除去し、水性混合物をK2CO3飽和水溶液(5mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(4x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をアセトニトリル/水に溶かし、凍らせ、凍結乾燥器に入れ、(R)-2-アミノ-N-(3-ブロモ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(27mg、収率31%)を無色非晶質固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.52(s,1H)、8.22(d,J=1.5Hz,1H)、7.70−7.77(m,3H)、3.38(dd,J=8.6、5.5Hz,1H)、1.70−1.80(m,1H)、1.44−1.54(m,1H)、1.31−1.42(m,1H)、0.91(d,J=6.5Hz,3H)、0.89(d,J=6.5Hz,3H);LC/MS(ESI)m/e 352.3[(M+H)+、C15H19N3O2Brとしての計算値 352.1];HPLC(方法A):tR=8.51分;HPLC(方法B):tR=8.45分
(R)-2-アミノ-4-メチル-N-(3-メチル-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ペンタンアミド
実施例12、パートA−Dの記載に従って調製した1-(3-ブロモ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(100mg、0.221ミリモル)、メチルボロン酸(26.5mg、0.442ミリモル)、炭酸ナトリウム(2M、水性)(0.221mL、0.442ミリモル)、トルエン(1.5mL)およびMeOH(0.300mL)を三角バイアル中で合わせた。N2を該反応混合物中に5分間通気した。次にPd(PPh3)4(25.5mg、0.022ミリモル)を該混合物に加え、それを90℃で4時間加熱した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(5mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→50%酢酸エチル)に付して精製し、4-メチル-1-(3-メチル-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(48mg、収率56%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.06(s,1H)、8.44(s,1H)、7.60(s,1H)、7.59(brs,1H)、7.40(s,1H)、7.06(d,J=7.8Hz,1H)、4.07−4.18(m,1H)、2.41(s,3H)、1.58−1.72(m,1H)、1.48−1.57(m,1H)、1.44(dd,J=8.6、5.0Hz,1H)、1.38(s,9 H)、0.90(d,J=3.5Hz,3H)、0.89(d,J=3.5Hz,3H);LC/MS(ESI)m/e 288.3[(M+H−C5H8O2)+、C16H22N3O2としての計算値 288.2]
4-メチル-1-(3-メチル-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(58mg、0.150ミリモル)の0℃でのCH2Cl2(2mL)中懸濁液に、TFA(0.50mL、6.49ミリモル)を添加した。冷却浴を取り外し、混合物をN2下の室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を逆相HPLC(MeCN/H2O+0.1%TFA)に付して精製した。有機溶媒および大方の水をロトベーパーで除去し、残りの水性混合物をK2CO3飽和水溶液(4mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(5x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をアセトニトリル/水に溶かし、凍らせ、凍結乾燥器に入れ、(R)-2-アミノ-4-メチル-N-(3-メチル-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ペンタンアミド(43mg、収率95%)を無色非晶質固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.44(s,1H)、7.60−7.64(m,3H)、7.40(s,1H)、3.38(dd,J=8.4、5.7Hz,1H)、2.41(s,3H)、1.70−1.79(m,1H)、1.49(ddd,J=13.4、8.0、5.5Hz,1H)、1.31−1.40(m,1H)、0.91(d,J=6.5Hz,3H)、0.89(d,J=6.8Hz,3H);LC/MS(ESI)m/e 288.3[(M+H)+、C16H22N3O2としての計算値 288.2];HPLC(方法A):tR=7.80分;HPLC(方法B):tR=7.97分
(R)-2-アミノ-N-(3-エチル-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
実施例12、パートAの記載に従って調製した2-ブロモ-4-ニトロベンズアルデヒド(500mg、2.174ミリモル)の無水トルエン(15mL)中溶液に、2,4,6-トリビニル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン−ピリジン複合体(785mg、3.26ミリモル)および炭酸ナトリウム(2M水性)(3.26mL、6.52ミリモル)を添加した。該溶液をN2で3分間脱気した。Pd(PPh3)4(251mg、0.217ミリモル)をその後で該反応混合物に添加し、該混合物をN2下で100℃にて6.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液(5mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%→20%酢酸エチル)に付して精製し、4-ニトロ-2-ビニルベンズアルデヒド(237mg、収率62%)を黄色非晶質油として得た。該生成物は不純物をいくらか含んだ。該生成物を次工程にそのまま持ち越した。
4-ニトロ-2-ビニルベンズアルデヒド(235mg、1.33ミリモル)およびTosMIC(259mg、1.33ミリモル)のMeOH(5mL)中溶液に、炭酸カリウム(192mg、1.40ミリモル)を添加した。反応混合物を還流温度で2時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液(50mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x75mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10→40%酢酸エチル)に付して精製し、5-(4-ニトロ-2-ビニルフェニル)オキサゾール(46mg、0.213ミリモル、収率16%)を黄色固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=2.3Hz,1H)、8.22(dd,J=8.7、2.4Hz,1H)、8.07(s,1H)、7.86(d,J=8.8Hz,1H)、7.45(s,1H)、7.05(dd,J=17.4、11.1Hz,1H)、5.91(d,J=17.4Hz,1H)、5.62(d,J=11.1Hz,1H);LC/MS(ESI)m/e 217.2[(M+H)+、C11H9N2O3としての計算値 217.06]
5-(4-ニトロ-2-ビニルフェニル)オキサゾール(45mg、0.208ミリモル)のエタノール(20mL)中溶液に、炭素上パラジウム(10%、デグサ型)(44.3mg、0.021ミリモル)を加えた。該混合物をパール振盪器上で40psiのH2下にて2時間置いた。次に触媒を珪藻土(セライト(登録商標))のパッドを通して除去し、濾液を濃縮して3-エチル-4-(オキサゾール-5-イル)アニリン(45mg)を明褐色固体として得た。粗生成物を次工程にそのまま使用した。1H NMR(400MHz、MeOD)δ 8.38(s,1H)、7.80(d,J=8.3Hz,1H)、7.45(s,1H)、7.39(d,J=2.3Hz,1H)、7.34(dd,J=8.3、2.5Hz,1H)、2.88(q,J=7.6Hz,2H)、1.26(t,J=7.6Hz,3H);LC/MS(ESI)m/e 189.2[(M+H)+、C11H13N2Oとしての計算値 189.1]
実施例12、パートD−Eの記載に従って、3-エチル-4-(オキサゾール-5-イル)アニリンより調製して、(R)-2-アミノ-N-(3-エチル-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(24mg、収率71%)をオフホワイトの非晶質固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.44(s,1H)、7.61−7.69(m,2H)、7.55(d,J=8.3Hz,1H)、7.37(s,1H)、3.37(dd,J=8.7、5.7Hz,1H)、2.73(q,J=7.6Hz,2H)、1.70−1.82(m,1H)、1.49(ddd,J=13.5、8.2、5.5Hz,1H)、1.30−1.41(m,1H)、1.17(t,J=7.4Hz,3H)、0.92(d,J=6.5Hz,3H)、0.89(d,J=6.5Hz,3H);LC/MS(ESI)m/e 302.4[(M+H)+、C17H24N3O2としての計算値 302.2];HPLC(方法A):tR=8.46分;HPLC(方法B):tR=8.54分
(R)-2-アミノ-4-メチル-N-(4-(オキサゾール-5-イル)-3-(チオフェン-3-イル)フェニル)ペンタンアミド
(R)-2-アミノ-N-(3-ヒドロキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
(R)-2-アミノ-N-(3-エトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
実施例1、パートAの記載に従って調製した5-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)オキサゾール(250mg、1.135ミリモル)の圧力容器に入れたCH2Cl2(5mL)中溶液に、BBr3(CH2Cl2中1M)(0.429mL、4.54ミリモル)を添加した。該溶液を80℃で12時間加熱した。混合物をNaHCO3飽和水溶液含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40→70%酢酸エチル)に付して精製し、5-ニトロ-2-(オキサゾール-5-イル)フェノール(120mg、収率51%)を灰色固体として得た:LC/MS(ESI)m/e 207.2[(M+H)+、C9H7N2O4としての計算値 207.0]
5-ニトロ-2-(オキサゾール-5-イル)フェノール(110mg、0.534ミリモル)およびK2CO3(81mg、0.587ミリモル)のDMF(3mL)中混合物を室温で30分間攪拌した。この混合物に、ヨードエタン(0.047mL、0.587ミリモル)を添加し、次に該混合物を室温で14時間攪拌した。該混合物をNH4Cl飽和水溶液含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10→30%酢酸エチル)に付して精製し、5-(2-エトキシ-4-ニトロフェニル)オキサゾール(120mg、収率96%)を黄色固体として得た:LC/MS(ESI)m/e 235.2[(M+H)+、C11H11N2O4としての計算値 235.1]
実施例1、パートB−Dに記載の方法と同様にして、5-(2-エトキシ-4-ニトロフェニル)オキサゾールから標記化合物を調製した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中にて10%の2M NH3/MeOH)に付して精製し、(R)-2-アミノ-N-(3-エトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(72mg)をTFA塩として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.74(s,1H)、8.41(s,1H)、8.29(brs,3H)、7.70(d,J=8.56Hz,1H)、7.43-7.50(m,2H)、7.36(dd,J=8.56、1.76Hz,1H)、4.16(q,J=6.97Hz,2H)、3.90−4.00(m,1H)、1.66-1.76(m,3H)、1.48(t,J=6.92Hz,3H)、0.92(d,J=4.78Hz,6H);LC/MS(ESI)m/e 318.3[(M+H)+、C17H24N3O3としての計算値 318.2];HPLC(方法A):tR=8.44分;HPLC(方法B):tR=8.52分
(R)-2-アミノ-N-(3-(ジフルオロメトキシ)-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
実施例17、パートAの記載に従って調製した5-ニトロ-2-(オキサゾール-5-イル)フェノール(1.4g、6.79ミリモル)の室温でのDMF(15mL)中溶液に、炭酸カリウム(3.28g、23.77ミリモル)を添加した。得られた懸濁液を20分間攪拌ンし、次に2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸メチル(1.79mL、16.98ミリモル)と反応させた。反応混合物を90℃で2時間加熱した。反応混合物を100mLの水含有のフラスコに移し、そこで沈殿物の形成がもたらされ、それを濾過で集めた。固体を集めて減圧下で乾燥させ、5-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-ニトロフェニル)オキサゾール(1.40g、収率80%)を黄色固体として得た。該固体をさらに精製することなく用いた。LC/MS(ESI)m/e 257.0[(M+H)+、C10H7N2O4F2としての計算値 257.0]
実施例1、パートB−Dに記載の方法と同様にして、5-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-ニトロフェニル)オキサゾールから標記化合物を調製した。生成物を逆相HPLC(アセトニトリル/水+0.1%TFA)に付して精製した。有機溶媒をロトベーパーで除去し、K2CO3飽和水溶液(5mL)で洗浄することで遊離塩基を形成させた。水層を酢酸エチル(4x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をエーテル(20mL)に溶かし、0℃に冷却した。この溶液にエーテル中2M HCl(8mL)を加え、それにより無色沈殿物の形成がもたらされた。沈殿物をブフナー漏斗で集め、減圧下で乾燥させて(R)-2-アミノ-N-(3-(ジフルオロメトキシ)-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(400mg)をHCl塩として得た:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.44(brs,1H)、7.85(s,1H)、7.83(s,1H)、7.56(d,J=7.8Hz,2H)、6.99(t,J=73.0Hz,1H)、4.06(t,J=6.3Hz,1H)、1.73-1.83(m,3H)、1.03(d,J=5.3Hz,6H);LC/MS(ESI)m/e 340.3[(M+H)+、C16H20N3O3F2としての計算値 340.4];HPLC(方法A):tR=8.72分;HPLC(方法B):tR=8.58分
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
1-ブロモ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(3.00g、12.93ミリモル)、エチニルトリメチルシラン(1.270g、12.93ミリモル)、トリエチルアミン(5.41mL、38.8ミリモル)およびCH2Cl2(60mL)を合わせ、N2を該反応混合物中に5分間通気した。次にヨウ化銅(I)(0.172g、0.905ミリモル)およびPd(PPh3)2Cl2(0.908g、1.293ミリモル)を加え、該混合物を還流温度で16時間還流した。混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液(50mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%→10%酢酸エチル)に付して精製し、((2-メトキシ-4-ニトロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(2.75g、収率85%)を淡黄色固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(dd,J=8.3、2.3Hz,1H)、7.68−7.73(m,1H)、7.53(d,J=8.6Hz,1H)、3.95(s,3H)、0.25−0.28(m,9 H);LC/MS(ESI)m/e 249.43[M+、C12H15NO3Siとしての計算値 249.08]
((2-メトキシ-4-ニトロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(2.65g、10.63ミリモル)のTHF(70mL)中溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム(15.94mL、15.94ミリモル)で処理した。混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(50mL)含有の分離漏斗に移した。水層をエーテル(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%→10%酢酸エチル)に付して精製し、1-エチニル-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(1.04g、収率55%)を淡黄色固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(dd,J=8.4、2.1Hz,1H)、7.73(d,J=2.0Hz,1H)、7.58(d,J=8.3Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.53(s,1H)
1-エチニル-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(200mg、1.129ミリモル)およびアジドトリメチルシラン(3.00mL、22.60ミリモル)の圧力管での混合物を125℃で16時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、ヘキサン(3mL)で希釈した。固体をブフナー漏斗で集めて4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール(100mg)を得た。濾液を濃縮し、冷エーテル/ヘキサン(1:1)に溶かし、固体をブフナー漏斗で集め、さらなる4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール(26mg)を得た。合計で、126mg(収率51%)を黄色固体として単離した:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 15.05(brs,1H)、8.32(s,1H)、8.27(d,J=8.8Hz,1H)、7.87−7.98(m,2H)、4.08(s,3H);LC/MS(ESI)m/e 221.26[(M+H)+、C9H9N4O3としての計算値 221.07]
実施例1、パートB−Dに記載の方法であって、HATU介在のアミド形成反応を40℃で行うことを除いて、同様の方法にて、4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾールから標記化合物を調製した。逆相HPLC(5%MeCN/95%水→20%MeCN/80%水+0.1%TFA)に付して生成物を精製した。有機溶媒および大方の水をロトベーパーで除去した。残渣をアセトニトリル/水に溶かし、凍らせ、凍結乾燥器に入れ、(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(76mg)をTFA塩として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.68(s,1H)、8.28(brs,3H)、8.16(brs,1H)、7.97(d,J=8.3Hz,1H)、7.47(d,J=2.0Hz,1H)、7.34(dd,J=8.4、1.9Hz,1H)、3.95(d,J=5.3Hz,1H)、3.91(s,3H)、1.63−1.75(m,3H)、0.95(d,J=4.3Hz,6H);LC/MS(ESI)m/e 304.3[(M+H)+、C15H22N5O2としての計算値 304.2];HPLC(方法A):tR=7.44分;HPLC(方法B):tR=7.18分
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
4-ブロモ-3-メトキシアニリン(1.00g、4.95ミリモル)および(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチルペンタン酸(1.72g、7.42ミリモル)の室温でのCH2Cl2(20mL)中混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.32mL、24.75ミリモル)およびHATU(2.82g、7.42ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液含有の分離漏斗に移した。水層をCH2Cl2(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、濃縮して残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30→40%酢酸エチル)に付して精製し、1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(2.00g、収率97%)を黄色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.46−7.43(m,1H)、7.19(dd,J=8.8、2.3Hz,1H)、7.06(d,J=7.8Hz,1H)、4.15−4.06(m,1H)、3.81(s,3H)、1.70−1.59(m,1H)、1.58−1.47(m,1H)、1.46−1.39(m,1H)、1.38(s,7H)、0.89(dd,J=6.5、2.8Hz,5H);LC/MS(ESI)m/e 315.2[(M−Boc+H)+、C13H20BrN2O2としての計算値 315.1]
1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(200mg、0.482ミリモル)、ピリジン-4-イルボロン酸(65.1mg、0.530ミリモル)、および水(10mL)に溶かしたNa2CO3(153mg、1.445ミリモル)のトルエン(30mL)およびエタノール(7.50mL)中混合物に、Pd(PPh3)4(27.8mg、0.024ミリモル)を添加した。反応物を還流温度で12時間加熱した。混合物を水含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10→50%酢酸エチル)に付して精製し、1-(3-メトキシ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(151mg、収率76%)を黄色固体として得た:LC/MS(ESI)m/e 414.3[(M+H)+、C23H32N3O4としての計算値 414.2]
1-(3-メトキシ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(150mg、0.363ミリモル)の0℃でのCH2Cl2(1mL)中溶液に、TFA(1mL、12.98ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、逆相HPLC(アセトニトリル/水+0.1%TFA)に付して精製した。有機溶媒をロトベーパーで除去し、混合物を凍らせ、凍結乾燥器に入れた。得られた固体をNaHCO3飽和水溶液含有の分離漏斗に移し、水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(71mg、収率63%)を無色ゲルとして得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.55(d,J=6.0Hz,2H)、7.56(d,J=1.5Hz,1H)、7.51(dd,J=4.5、1.5Hz,2H)、7.32−7.42(m,2H)、3.79(s,3H)、3.34−3.38(m,1H)、1.73−1.82(m,1H)、1.49(ddd,J=13.4、8.1、5.4Hz,1H)、1.30−1.40(m,1H)、0.92(d,J=6.5Hz,3H)、0.90(d,J=6.5Hz,3H);LC/MS(ESI)m/e 314.4[(M+H)+、C18H24N3O2としての計算値 314.2];HPLC(方法A):tR=6.18分;HPLC(方法B):tR=6.09分
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(チアゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
実施例20、パートAに記載されるように調製した1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(300mg、0.722ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(275mg、1.083ミリモル)、酢酸カリウム(213mg、2.167ミリモル)、およびジオキサン(4mL)を合わせ、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタンのアダクツ(59.4mg、0.072ミリモル)を該懸濁液に添加した。反応混合物を窒素下に置き、80℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、珪藻土(セライト(登録商標))パッドを通して濾過した。濾液をNaHCO3飽和水溶液(10mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%→35%酢酸エチル)に付して精製し、1-(3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(95mg、収率28%)を無色の非晶質固体として得た:1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 7.49(d,J=7.9Hz,1H)、7.30(d,J=1.5Hz,1H)、7.21(dd,J=6.3、2.0Hz,1H)、4.12(brs,1H)、3.72(s,3H)、1.65(brs,1H)、1.49−1.57(m,1H)、1.40−1.46(m,1H)、1.39(s,9H)、1.26(s,6H)、1.18(s,6H)、0.90(d,J=6.7Hz,3H)、0.90(d,J=6.1Hz,3H)
5-ブロモチアゾール(23.50mg、0.143ミリモル)、1-(3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(53mg、0.115ミリモル)、リン酸カリウム(97mg、0.458ミリモル)およびジオキサンを三角バイアル中で合わせた。窒素を該反応混合物に数分間にわたって通気した。ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタンアダクツ(9.43mg、0.011ミリモル)を添加し、反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液(2mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x5mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%→60%酢酸エチル)に付して精製し、1-(3-メトキシ-4-(チアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(31mg、収率65%)を無色の非晶質固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.15(s,1H)、9.02(s,1H)、8.31(s,1H)、7.71(d,J=8.6Hz,1H)、7.53(d,J=2.0Hz,1H)、7.31(dd,J=8.4、1.9Hz,1H)、7.08(d,J=8.1Hz,1H)、4.09−4.17(m,1H)、3.89(s,3H)、1.61−1.72(m,1H)、1.48−1.59(m,1H)、1.42−1.47(m,1H)、1.38(s,9H)、0.90(d,J=6.3Hz,3H)、0.90(d,J=6.5Hz,3H);LC/MS(ESI)m/e 420.2[(M+H)+、C21H30N3O4Sとしての計算値 420.2]
1-(3-メトキシ-4-(チアゾール-5-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(40mg、0.095ミリモル)の0℃でのCH2Cl2(1.5mL)中懸濁液に、TFA(0.50mL、6.49ミリモル)を添加した。冷却浴を取り外し、混合物をN2下にて室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を逆相HPLC(MeCN/H2O+0.1%TFA)に付して精製した。有機溶媒をロトベーパーで除去し、水性混合物をK2CO3飽和水溶液(5mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(4x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をアセトニトリル/水に溶かし、凍らせ、凍結乾燥器に入れ、(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(チアゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(23mg、収率74%)を無色の非晶質固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.01(s,1H)、8.31(s,1H)、7.71(d,J=8.6Hz,1H)、7.60(d,J=2.0Hz,1H)、7.34(dd,J=8.6、2.0Hz,1H)、3.89(s,3H)、3.36(dd,J=8.8、5.5Hz,1H)、1.70−1.83(m,1H)、1.49(ddd,J=13.5、8.2、5.5Hz,1H)、1.30−1.39(m,1H)、0.92(d,J=6.5Hz,3H)、0.89(d,J=6.5Hz,3H);LC/MS(ESI)m/e 320.1[(M+H)+、C16H22N3O2Sとしての計算値 320.1];HPLC(方法A):tR=7.64分;HPLC(方法B):tR=7.78分
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(ピリダジン-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
1-ブロモ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(4.00g、17.24ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(6.57g、25.9ミリモル)、酢酸カリウム(5.08g、51.7ミリモル)およびジオキサン(100mL)を合わせた。(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)-ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン複合体(1.418g、1.724ミリモル)を加え、反応混合物を80℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、珪藻土(セライト(登録商標))パッドを通して濾過した。濾液をNaHCO3飽和水溶液(100mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→70%酢酸エチル)に付して精製し、2-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.35g、収率70%)を明褐色固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81(d,J=1.0Hz,2H)、7.69(s,1H)、3.95(s,3H)、1.39(s,12H)
2-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(750mg、2.69ミリモル)、4-ブロモピリダジン(427mg、2.69ミリモル)、炭酸セシウム(1751mg、5.37ミリモル)、塩化銅(I)(266mg、2.69ミリモル)およびDMF(18mL)を合わせた。N2を反応混合物に5分間にわたって通気した。ついでDppf(149mg、0.269ミリモル)およびPd(OAc)2(30.2mg、0.134ミリモル)を添加し、反応混合物を100℃で16時間攪拌した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで濯ぎながら、珪藻土(セライト(登録商標))パッドを通して濾過した。濾液をNaHCO3飽和水溶液(25mL)含有の分離漏斗に移した。水層酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中1%→7%MeOH)に付して精製し、4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピリダジン(169mg、収率27%)を明褐色固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.42(dd,J=2.3、1.3Hz,1H)、9.31(dd,J=5.4、1.1Hz,1H)、8.02(dd,J=8.3、2.0Hz,1H)、7.92(d,J=2.3Hz,1H)、7.68(dd,J=5.4、2.4Hz,1H)、7.56(d,J=8.3Hz,1H)、4.01(s,3H);LC/MS(ESI)m/e 232.1[(M+H)+、C11H10N3O3としての計算値 232.1]
4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピリダジン(160mg、0.692ミリモル)のエタノール(20mL)中溶液に、炭素上パラジウム(10%、デグサ型)(147mg、0.069ミリモル)を添加した。混合物をパール振盪器にて40psiのH2下に2時間置いた。次に珪藻土(セライト(登録商標))パッドを通して濾過し、触媒を取り除き、濾液を濃縮して3-メトキシ-4-(ピリダジン-4-イル)アニリン(139mg、収率100%)を明褐色固体として得、それを次工程にそのまま使用した:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.64(d,J=2.0Hz,1H)、9.28(d,J=6.0Hz,1H)、8.33(dd,J=6.0、2.5Hz,1H)、7.66(d,J=8.8Hz,1H)、6.59(d,J=1.8Hz,1H)、6.54(dd,J=8.7、1.9Hz,1H)、3.87(s,3H);LC/MS(ESI)m/e 202.2[(M+H)+、C11H12N2Oとしての計算値 202.1]
3-メトキシ-4-(ピリダジン-4-イル)アニリン(142mg、0.706ミリモル)、(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチルペンタン酸(490mg、2.117ミリモル)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.616mL、3.53ミリモル)のDMF(4mL)中混合物に、HATU(805mg、2.117ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で5分間、次に40℃で16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)含有の分離漏斗に移した。有機層を水(2x10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中1%→7%MeOH)に付して精製し、1-(3-メトキシ-4-(ピリダジン-4-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(292mg、収率100%)を赤褐色固体として得た:LC/MS(ESI)m/e 415.3[(M+H)+、C22H31N4O4としての計算値 415.2]
1-(3-メトキシ-4-(ピリダジン-4-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(290mg、0.700ミリモル)の0℃でのCH2Cl2(3mL)中懸濁液に、TFA(1.0mL、12.98ミリモル)を添加した。冷却浴を取り外し、混合物をN2下の室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を逆相HPLC(MeCN/H2O+0.1%TFA)に付して精製した。溶媒をロトベーパーで除去し、残渣をK2CO3飽和水溶液含有の分離漏斗に移した。水層をCH2Cl2(5x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を水/アセトニトリル+0.1%TFAに溶かし、凍らせ、凍結乾燥器に入れて(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(ピリダジン-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(40mg、収率18%)を無色の非晶質固体として得た:1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 9.42(brs,1H)、9.20(d,J=5.5Hz,1H)、7.78−7.85(m,1H)、7.61(s,1H)、7.52(d,J=8.5Hz,1H)、7.44(d,J=8.5Hz,1H)、3.84(s,3H)、3.36−3.45(m,1H)、1.72−1.83(m,1H)、1.47−1.57(m,1H)、1.31−1.44(m,1H)、0.81−1.00(m,6H);LC/MS(ESI)m/e 315.3[(M+H)+、C17H23N4O2としての計算値 315.2];HPLC(方法A):tR=6.81分;HPLC(方法B):tR=6.41分
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
(R)-N-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-メトキシフェニル)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド
ヨウ化銅(I)(24.62mg、0.129ミリモル)およびL−ヒスチジン(40.1mg、0.259ミリモル)/DMSO(8mL)を100℃で30分間攪拌した。この混合物に、1-ブロモ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(300mg、1.293ミリモル)、1H-イミダゾール(106mg、1.552ミリモル)およびK2CO3(357mg、2.59ミリモル)を添加した。反応混合物を100℃で48時間攪拌した。混合物をNaHCO3溶液含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中10%MeOH)に付して精製し、1-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール(300mg、収率97%)を黄色固体として得た:LC/MS(ESI)m/e 220.1[(M+H)+、C10H10N3O3としての計算値 220.1]
(R)-N-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-メトキシフェニル)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミドを、実施例1、パートB−Dに記載される方法と同様に、1-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾールより調製した。生成物を逆相HPLC(アセトニトリル/水+0.1%TFA)に付して精製した。有機溶媒をロトベーパーで除去し、その水性混合液を凍らせ、凍結乾燥器に入れて(R)-N-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-メトキシフェニル)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド(70mg)をTFA塩として得た:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 9.21(brs,1H)、7.80(brs,1H)、7.74(d,J=1.8Hz,1H)、7.69(brs,1H)、7.52(d,J=8.8Hz,1H)、7.38(dd,J=8.6、1.8Hz,1H)、4.06(t,J=6.9Hz,1H)、3.90(s,3H)、1.70−1.87(m,3H)、1.02(d,J=6.3Hz,6H);LC/MS(ESI)m/e 303.2[(M+H)+、C16H23N4O2としての計算値 303.2];HPLC(方法A):tR=5.63分;HPLC(方法B):tR=5.75分
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
(R)-2-アミノ-N-(2-クロロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
を得た。
1-(2-クロロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(40mg、0.085ミリモル)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、0℃に冷却した。この溶液に、TFA(0.065mL、0.847ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/水+0.1%TFA)に付して精製し、(R)-2-アミノ-N-(2-クロロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(25mg、収率61%)をTFA塩として得た:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.19(s,1H)、8.16(s,1H)、7.71(s,1H)、7.47(s,1H)、3.95(s,3H)、3.52(dd,J=9.6、4.5Hz,1H)、1.80−1.89(m,1H)、1.65−1.75(m,1H)、1.40−1.51(m,1H)、0.98(t,J=6.9Hz,6H);LC/MS(ESI)m/e 338.2[(M+H)+、C16H21N3O3Clとしての計算値 338.1];HPLC(方法A):tR=8.78分;HPLC(方法B):tR=8.67分
(R)-2-アミノ-N-(2-クロロ-3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
(R)-2-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)アニリン(250mg、1.314ミリモル)およびDL-α-ブロモイソカプロン酸(385mg、1.972ミリモル)の室温でのジクロロメタン(5mL)中混合物に、HATU(750mg、1.972ミリモル)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.758mL、4.34ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液含有の分離漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3x)で抽出した。有機層を合わせ、分離し、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40→50%酢酸エチル)に付して精製し、2-ブロモ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(430mg、収率89%)を無色固体として得た:LC/MS(ESI)m/e 367.6[(M+H)+、C16H20N2O3Brとしての計算値 367.0]
2-ブロモ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(80mg、0.218ミリモル)、ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(60.9mg、0.327ミリモル)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.054mL、0.327ミリモル)のアセトニトリル(3mL)中混合物を還流温度で12時間加熱した。該混合物をエーテルで希釈し、水含有の分離漏斗に移した。水層をエーテル(3x)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40→80%酢酸エチル)に付して精製し、1-(1-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(40mg、収率39%)を黄色固体として得た:LC/MS(ESI)m/e 473.3[(M+H)+、C25H37N4O5としての計算値 473.3]
1-(1-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(40mg、0.085ミリモル)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、0℃に冷却した。この溶液にTFA(0.065mL、0.846ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン中で10%の2M NH3/メタノール)に付して精製し、2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(31mg、収率60%)をTFA塩として得た:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.18(s,1H)、7.70(dd,J=8.6、2.0Hz,1H)、7.60(dd,J=3.7、1.9Hz,1H)、7.45(s,1H)、7.25(ddd,J=8.4、3.4、2.0Hz,1H)、3.96(d,J=1.5Hz,3H)、3.69−3.77(m,1H)、3.23−3.28(m,1H)、3.14(ddd,J=8.7、4.5、4.4Hz,0.5H)、2.93−3.01(m,1H)、2.84(d,J=3.5Hz,1H)、2.76(dd,J=10.3、5.8Hz,0.5H)、2.59−2.67(m,0.5H)、2.46−2.54(m,0.5H)、2.22−2.34(m,J=13.4、8.9、8.9、4.5Hz,1H)、1.72−1.84(m,2H)、1.53−1.68(m,2H)、0.99(d,J=6.0Hz,3H)、0.95(d,J=6.3Hz,3H);LC/MS(ESI)m/e 373.4[(M+H)+、C20H29N4O3としての計算値 373.2];HPLC(方法A):tR=10.32分;HPLC(方法B):tR=11.32分
2-(トランス-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
2-(アゼチジン-3-イルアミノ)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
(R)-2-ヒドロキシ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
2-(アミノメチル)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
実施例1パートA−Cに記載の方法と同様の方法にて、パートCにおいて2-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)-4-メチルペンタン酸を用いて2-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルカルバモイル)-4-メチルペンチルカルバミン酸ベンジル(200mg)を黄色固体として得た:LC/MS(ESI)m/e 452.4[(M+H)+、C25H30N3O5としての計算値 452.2]
2-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルカルバモイル)-4-メチルペンチルカルバミン酸ベンジル(200mg、0.443ミリモル)、10%Pd/C(236mg、0.221ミリモル)、および水酸化アンモニウム(1mL、25.7ミリモル)のMeOH(20mL)中混合物を、H2atm下で12時間攪拌した。触媒を珪藻土(セライト(登録商標))パッドを介する濾過により取り除いた。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中で10%の2M NH3/メタノール)に付して精製し、2-(アミノメチル)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(65mg、収率44%)を赤色固体として得た:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.16(s,1H)、7.66(d,J=8.3Hz,1H)、7.61(d,J=2.0Hz,1H)、7.39−7.43(m,1H)、7.19(dd,J=8.4、1.9Hz,1H)、3.94(s,3H)、2.86−2.94(m,1H)、2.75(d,J=11.8Hz,1H)、2.54−2.66(m,1H)、1.54−1.69(m,2H)、1.25−1.35(m,1H)、0.96(d,J=6.3Hz,3H)、0.92(d,J=6.3Hz,3H);LC/MS(ESI)m/e 318.3[(M+H)+、C17H24N3O3としての計算値 318.2];HPLC(方法A):tR=11.85分;HPLC(方法B):tR=12.85分
3-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド
ハング(hung)らにより、J. Org. Chem. 1990, 55, 270-275にて記載の操作を用いて調製される3-イソプロピルピロリジン-2-カルボン酸(200mg、1.272ミリモル)をTHF/H2O(2:1、6mL)に懸濁させた。水酸化ナトリウムの10%水溶液(0.6mL、1.590ミリモル)を添加した。得られた二相混合液に、Boc2O(0.354mL、1.527ミリモル)のTHF/H2O(2:1、6mL)中混合液を添加した。該反応物を室温で一夜攪拌した。反応物を室温で一夜攪拌した。THFを減圧下で蒸発させることで除去した。10%水性KHSO4を添加することで残りの水溶液をpH2に調整した。その酸性溶液を酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、H2O(30mL)および塩水(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮して1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-イソプロピルピロリジン-2-カルボン酸(230mg、収率70%)をオフホワイト固体として得た:LC/MS(ESI)m/e 256.2[(M−H)−、C13H22NO4としての計算値 256.2]
実施例1、パートAおよびBの記載に従って調製した3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)アニリン(0.15g、0.789ミリモル)、および1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-イソプロピルピロリジン-2-カルボン酸(0.244g、0.946ミリモル)のジクロロメタン(5mL)中混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.689mL、3.94ミリモル)およびHATU(0.360g、0.946ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液含有の分離漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40→50%酢酸エチル)に付して精製し、3-イソプロピル-2-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(120mg、収率35%)を黄色固体として得た:LC/MS(ESI)m/e 430.2[(M+H)+、C23H32N3O5としての計算値 430.2]
パートBからの化合物A(30mg、0.070ミリモル)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、TFA(0.108mL、1.397ミリモル)を添加した。該混合物を40℃で5時間加熱した。該混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLC(アセトニトリル:水+0.1%TFA)に付して精製し、3-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド(15mg、収率49%)をTFA塩として得た:[α]22 D=−25.2°(c 0.12、MeOH);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.85(s,1H)、8.43(s,1H)、7.72(d,J=8.5Hz,1H)、7.57(d,J=1.8Hz,1H)、7.51(s,1H)、7.37(dd,J=8.5、2.0Hz,1H)、4.13(br.s.,1H)、3.98(d,J=5.0Hz,1H)、3.95(s,3H)、3.38(br.s.,1H)、3.27(d,J=6.3Hz,1H)、2.29(5重項,J=7.8Hz,1H)、2.14−2.06(m,1H)、1.84(6重項,J=6.6Hz,1H)、1.78−1.65(m,1H)、0.97(d,J=6.8Hz,3H)、0.95(d,J=6.8Hz,3H);LC/MS(ESI)m/e 330.2[(M+H)+、C18H24N3O3としての計算値 330.2];HPLC(方法A):tR=8.33分;HPLC(方法B):tR=8.41分
3-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド
3-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド
3-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド
(R)-2-アミノ-N-(3-フルオロ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
2-アミノ-N-(3-(ジフルオロメトキシ)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
1-ブロモ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(1g、4.31ミリモル)および1-ベンジル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.592g、5.60ミリモル)のTHF(20mL)中混合物に、炭酸ナトリウム(H2O中2M)(6.46mL、12.93ミリモル)を添加した。N2を該反応混合物に2分間通気した。次にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.151g、0.215ミリモル)を加え、反応混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液(10mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→70%酢酸エチル;40gカラム)に付して精製し、1-ベンジル-4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール(900mg、収率68%)を黄色固体として得た:LC/MS(ESI)m/e 310.1[(M+H)+、C17H16N3O3としての計算値 310.1]
1-ベンジル-4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール(500mg、1.616ミリモル)およびBBr3(ジクロロメタン中1M)(8.08mL、8.08ミリモル)のジクロロメタン(4mL)中混合物を還流温度で4時間加熱した。該混合物を氷上に注ぎ、沈殿物を形成させた。沈殿物をシリカゲルカラムに充填し、ジクロロメタン中10%MeOHで溶出し、2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ニトロフェノール(170mg、収率36%)を黄色固体として得た:LC/MS(ESI)m/e 294.1[(M−H)−、C16H12N3O3としての計算値 294.1]
2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ニトロフェノール(170mg、0.576ミリモル)の室温でのDMF(15mL)中溶液に、炭酸カリウム(278mg、2.015ミリモル)を添加した。得られた懸濁液を20分間攪拌し、次に2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸メチル(0.152mL、1.439ミリモル)と反応させた。その反応混合物を90℃で2時間加熱した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(20mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%→20%酢酸エチル;25gカラム)に付して精製し、1-ベンジル-4-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール(90mg、収率45%)を黄色固体として得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.12(dd,J=8.8、2.3Hz,1H)、8.06(d,J=2.0Hz,1H)、7.99(d,J=14.6Hz,2H)、7.74(d,J=8.6Hz,1H)、7.44−7.36(m,3H)、7.33−7.29(m,2H)、6.81−6.42(m,1H)、5.40(s,2H);LC/MS(ESI)m/e 346.1[(M+H)+、C17H14N3O3F2としての計算値 346.1]
1-ベンジル-4-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール(80mg、0.232ミリモル)のエタノール(5mL)中溶液に、塩化アンモニウム(149mg、2.78ミリモル)および亜鉛粉(212mg、3.24ミリモル)を添加した。反応混合物を70℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土(セライト(登録商標))パッドを通して濾過した。濾液をNaHCO3飽和水溶液(10mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x15mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%→50%酢酸エチル;25gカラム)に付して精製し、4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)アニリン(70mg、0.222ミリモル、収率96%)を黄色固体として得た:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.90(s,1H)、7.80(s,1H)、7.37−7.21(m,6H)、6.56(dd,J=8.4、2.1Hz,1H)、6.52(s,1H)、6.87−6.48(m,1H)、5.36(s,2H);LC/MS(ESI)m/e 316.14((M+H)+、C17H16N3OF2としての計算値 316.13)
4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)アニリン(70mg、0.222ミリモル)および(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチルペンタン酸(103mg、0.444ミリモル)のジクロロメタン(3mL)中混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.388mL、2.220ミリモル)およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート(TBTU)(143mg、0.444ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(25mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→70%酢酸エチル;25gカラム)に付して精製し、1-(4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(40mg、収率34%)を黄色固体として得た:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.04(s,1H)、7.88(s,1H)、7.62(s,1H)、7.58(d,J=8.6Hz,1H)、7.38(dd,J=8.3、1.8Hz,1H)、7.35−7.21(m,5H)、6.79(t,J=73.8Hz,1H)、5.35(s,2H)、3.99(d,J=7.6Hz,1H)、1.80(br.s.,1H)、1.58(br.s.,1H)、1.43(s,9H)、1.25−1.15(m,1H)、0.99−0.86(m,6H);LC/MS(ESI)m/e 529.2[(M+H)+、C28H35N4O4F2としての計算値 529.3]
1-(4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(40mg、0.076ミリモル)、ギ酸アンモニウム(23.86mg、0.378ミリモル)およびPd/C(32.2mg、0.030ミリモル)のエタノール(10mL)中混合物を還流温度で4時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に懸濁させた。この混合物に、TFA(0.058mL、0.757ミリモル)を加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。該混合物を逆相HPLC(アセトニトリル:水+0.1%TFA)に付して精製し、2-アミノ-N-(3-(ジフルオロメトキシ)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(8mg、収率19%)をTFA塩として得た:1H NMR(400MHz、CD3OD−d4)δ 8.00(br.s.,2H)、7.62−7.70(m,2H)、7.42(dd,J=8.6、2.0Hz,1H)、6.81(t,J=76.3Hz,1H)、3.80(d,J=6.0Hz,1H)、1.96−2.12(m,1H)、1.59−1.67(m,1H)、1.22−1.29(m,1H)、1.08(d,J=7.1Hz,3H)、0.99(t,J=7.4Hz,3H);LC/MS(ESI)m/e 339.1[(M+H)+、C16H21F2N4O2としての計算値 339.2];HPLC(方法A):tR=7.70分;HPLC(方法B):tR=7.77分
2-アミノ-N-(3-(ジメチルアミノ)-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
2-アミノ-4-ニトロ安息香酸(1.00g、5.49ミリモル)の室温でのTHF(20mL)中溶液に、BH3−THF(21.96mL、21.96ミリモル)を滴下漏斗を通し滴下して加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。次に反応物を氷浴にて冷却し、メタノール(100mL)をゆっくりと添加してクエンチさせた。混合物を濃縮し、残渣をNaHCO3飽和水溶液(50mL)含有の分離漏斗に移した。水層をエーテル(3x75mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を水に懸濁させ、濾過し、乾燥させて(2-アミノ-4-ニトロフェニル)メタノール(650mg、収率70%)を橙色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.46(d,J=2.0Hz,1H)、7.38−7.35(m,2H)、5.57(s,2H)、5.34(t,J=5.4Hz,1H)、4.43(d,J=5.5Hz,2H)
(2-アミノ-4-ニトロフェニル)メタノール(650mg、3.87ミリモル)および二酸化マンガン(1680mg、19.33ミリモル)のTHF(5mL)およびジクロロメタン(25mL)中混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%→50%酢酸エチル;25gカラム)に付して精製し、2-アミノ-4-ニトロベンズアルデヒド(550mg、収率86%)を橙色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.99(s,1H)、7.85(d,J=8.6Hz,1H)、7.63(d,J=2.3Hz,1H)、7.55(br.s.,2H)、7.35(dd,J=8.6、2.3Hz,1H)
2-アミノ-4-ニトロベンズアルデヒド(550mg、3.31ミリモル)およびTosMIC(970mg、4.97ミリモル)のメタノール(20mL)中溶液に、K2CO3(480mg、3.48ミリモル)を添加した。反応混合物を還流温度で1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液(80mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x25)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘキサンに懸濁させ、固体を濾過で集めて5-ニトロ-2-(オキサゾール-5-イル)アニリン(600mg、収率88%)を黄褐色固体として得た:1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 8.55(s,1H)、7.76(s,1H)、7.74(d,J=2.4Hz,1H)、7.69(d,J=8.5Hz,1H)、7.48(dd,J=8.9、2.4Hz,1H)、6.02(s,2H);LC/MS(ESI)m/e 205.9[(M+H)+、C9H8N3O3としての計算値 206.1]
5-ニトロ-2-(オキサゾール-5-イル)アニリン(100mg、0.487ミリモル)の0℃でのTHF(2mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(48.7mg、1.219ミリモル)を添加した。30分間攪拌した後、ヨードメタン(0.076mL、1.219ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(20mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して赤色残渣を得た。該残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中60%→70%酢酸エチル;25gカラム)に付して精製し、N,N-ジメチル-5-ニトロ-2-(オキサゾール-5-イル)アニリン(50mg、収率44%)を黄色固体として得た:1H NMR(500MHz、CD3OD)δ 8.37(s,1H)、8.08(d,J=2.1Hz,1H)、8.00−7.98(m,2H)、7.88(s,1H)、2.80(s,6H);LC/MS(ESI)m/e 234.0[(M+H)+、C11H12N3O3としての計算値 234.1]
N,N-ジメチル-5-ニトロ-2-(オキサゾール-5-イル)アニリン(50mg、0.214ミリモル)およびPd/C(45.6mg、0.043ミリモル)のエタノール(10mL)およびクロロホルム(5mL)中混合物を、パール振盪器において水素下に2時間置いた。該混合物を珪藻土(セライト(登録商標))を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、N1,N1-ジメチル-6-(オキサゾール-5-イル)ベンゼン-1,3-ジアミンを赤色油として得た:LC/MS(ESI)m/e 204.0[(M+H)+、C11H14N3Oとしての計算値 204.1]
1-(3-(ジメチルアミノ)-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(50mg、0.120ミリモル)をジクロロメタン(1mL)に溶かし、0℃に冷却した。この溶液に、TFA(0.092mL、1.200ミリモル)を溶かした。反応混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相HPLC(アセトニトリル:水+0.1%TFA)に付して精製し、(R)-2-アミノ-N-(3-(ジメチルアミノ)-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(3mg、収率8%)をTFA塩として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.44(s,1H)、6.94(d,J=8.5Hz,1H)、6.97−6.92(m,1H)、6.83(d,J=2.0Hz,1H)、6.81(s,1H)、6.61(dd,J=8.5、2.3Hz,1H)、3.05(d,J=5.8Hz,1H)、1.93(s,6H)、1.27(dtd,J=9.8、6.6、3.4Hz,1H)、0.89(ddd,J=13.7、7.5、3.6Hz,1H)、0.51(ddd,J=13.7、9.6、7.3Hz,1H)、0.33(d,J=7.0Hz,3H)、0.23(t,J=7.4Hz,3H);LC/MS(ESI)m/e 317.1[(M+H)+、C17H25N4O2としての計算値 317.2];HPLC(方法A):tR=6.58分;HPLC(方法B):tR=6.38分
(R)-2-アミノ-N-(4-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタンアミド
(R)-2-アミノ-N-(4-(3-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
2-アミノ-N-(4-(2-アミノピリジン-4-イル)-3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタンアミド
4-クロロピリジン-2-アミン(100mg、0.778ミリモル)、K3PO4(413mg、1.945ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(17.46mg、0.078ミリモル)、および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル(63.9mg、0.156ミリモル)の窒素下でのバイアル中の混合物に、実施例22、パートAの記載に従って調製した2-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(239mg、0.856ミリモル)/n−ブタノール(2mL)を添加した。反応混合物を100℃で4.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、珪藻土(セライト(登録商標))パッドを通して濾過し、メタノールで濯ぎ、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1%→4%メタノール;12gカラム)に付して精製し、4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピリジン-2-アミン(120mg、収率63%)を淡黄色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.97(dd,J=5.3、0.8Hz,1H)、7.92(dd,J=8.3、2.3Hz,1H)、7.89(d,J=2.3Hz,1H)、7.57(d,J=8.5Hz,1H)、6.61(dd,J=5.3、1.5Hz,1H)、6.58(dd,J=1.3、0.8Hz,1H)、6.04(s,2H)、3.93(s,3H);LC/MS(ESI)m/e 246.1[(M+H)+、C12H12N3O3としての計算値 246.1]
4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピリジン-2-アミン(110mg、0.449ミリモル)および塩化スズ・二水和物(595mg、3.14ミリモル)のエタノール(10mL)中混合物を70℃で20分間加熱した。この混合物に、水酸化アンモニウム溶液(10mL)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を塩水(20mL)含有の分離漏斗に入れた。水層を酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を分離し、濃縮して4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(90mg、収率93%)を赤色油として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.65−7.92(m,1H)、6.91−7.08(m,1H)、6.46−6.63(m,2H)、6.13−6.37(m,2H)、5.68(s,2H)、5.25−5.44(m,2H)、3.70(s,3H);LC/MS(ESI)m/e 216.1[(M+H)+、C12H14N3Oとしての計算値 216.1]
実施例22、パートD−Eに記載の方法と同様にして、4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(130mg、0.303ミリモル)から調製して(R)-2-アミノ-N-(4-(2-アミノピリジン-4-イル)-3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタンアミド(90mg)をTFA塩として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.87(s,1H)、8.32(brs,2H)、8.00(brs,2H)、7.95(d,J=6.78Hz,1H)、7.48−7.55(m,2H)、7.39−7.47(m,1H)、7.16(d,J=1.3Hz,1H)、7.03(dd,J=6.8、1.8Hz,1H)、4.00(d,J=9.3Hz,1H)、3.85(s,3H)、1.70(d,J=5.8Hz,3H)、0.96(d,J=5.8Hz,6H);LC/MS(ESI)m/e 329.2[(M+H)+、C18H25N4O2としての計算値 329.2];HPLC(方法A):tR=6.50分;HPLC(方法B):tR=7.95分
(R)-2-アミノ-N-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタンアミド
6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン・HCl(600mg、3.16ミリモル)(Vaccaro W.ら、米国特許出願番号US2008/0045536A1、2008)のアセトニトリル(15mL)中混合物に、NBS(590mg、3.32ミリモル)を添加した。該混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して黄色固体を得、それを水(30mL)に懸濁させた。沈殿物を濾過で集め、減圧下で乾燥させ、3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(600mg、収率82%)を黄色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.28(d,J=9.6Hz,1H)、8.00(s,1H)、7.46(d,J=9.6Hz,1H);LC/MS(ESI)m/e 233.98[(M+H)+、C6H4N3BrClとしての計算値 233.48]
3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(200mg、0.860ミリモル)、実施例22、パートAに記載の操作に従って調製した2-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(264mg、0.946ミリモル)、および炭酸ナトリウム(H2O中2M)(1.291mL、2.58ミリモル)のアセトニトリル(10mL)中混合物を脱気し、つづいてPdCl2(dppf)・CH2Cl2アダクツ(70.3mg、0.086ミリモル)を添加した。該混合物をマイクロ波で150℃に60分間加熱した。混合物を珪藻土(セライト(登録商標))パッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/水+0.1%TFA)に付して精製し、6-クロロ-3-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(50mg、収率19%)を黄色固体として得た:LC/MS(ESI)m/e 305.0[(M+H)+、C13H10N4O3Clとしての計算値 305.0]
標記化合物を、実施例22、パートC−Eに記載の方法と同様にして、6-クロロ-3-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンより調製した。生成物を逆相HPLC(アセトニトリル/水+0.1%TFA)に付して精製し、(R)-2-アミノ-N-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタンアミド(7mg)をTFA塩として得た:1H NMR(500MHz、CD3OD)δ 8.74(d,J=4.6Hz,1H)、8.30(d,J=9.5Hz,1H)、8.23(s,1H,)7.97(d,J=8.5Hz,1H)、7.67(d,J=1.8Hz,1H)、7.59(dd,J=9.3、4.4Hz,1H)、7.34(dd,J=8.4、2.0Hz,1H)、3.90(s,3H)、2.05−2.14(m,1H)、1.71(ddd,J=13.6、7.5、3.4Hz,1H)、1.27−1.42(m,2H)、1.15(d,J=7.0Hz,3H)、1.01−1.07(m,3H);LC/MS(ESI)m/e 354.2[(M+H)+、C19H24N5O2としての計算値 354.2];HPLC(方法A):tR=6.16分;HPLC(方法B):tR=6.29分
(R)-2-アミノ-N-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタンアミド
実施例46、パートA−Bに記載に基づいて調製した6-クロロ-3-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(25mg、0.082ミリモル)、およびSnCl2・2H2O(93mg、0.410ミリモル)の酢酸エチル(5mL)およびエタノール(2.5mL)中混合物を70℃で3時間加熱した。該混合物をNaHCO3飽和水溶液(20mL)含有のフラスコに移し、その混合物を珪藻土(セライト(登録商標))パッドを通して濾過した。濾液をNaHCO3飽和水溶液(10mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル+0.1%TFA)に付して精製し、4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メトキシアニリン(10mg、収率44%)を黄色ゲルとして得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(d,J=9.6Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.71(d,J=8.3Hz,1H)、7.43(d,J=9.3Hz,1H)、6.46(dd,J=8.3、2.3Hz,1H)、6.38(d,J=2.3Hz,1H)、3.85(s,3H);LC/MS(ESI)m/e 275.05[(M+H)+、C13H12N4OClとしての計算値 275.07]
(R)-2-アミノ-N-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタンアミドを、実施例22、パートD−Eに記載される方法と同様にして、4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メトキシアニリンより調製した。生成物を逆相HPLC(アセトニトリル/水+0.1%TFA)に付して精製し、(R)-2-アミノ-N-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタンアミド(7mg)をTFA塩として得た:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.11(d,J=9.6Hz,1H)、8.06(brs,1H)、7.86(d,J=8.6Hz,1H)、7.63(d,J=2.0Hz,1H)、7.38(d,J=9.6Hz,1H)、7.28(dd,J=8.3、2.0Hz,1H)、3.87(s,3H)、2.01−2.09(m,1H)、1.61−1.71(m,1H)、1.21−1.37(m,2H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.01(t,J=7.4Hz,3H);LC/MS(ESI)m/e 388.2[(M+H)+、C19H23N5O2Clとしての計算値 388.2];HPLC(方法A):tR=7.36分;HPLC(方法B):tR=7.55分
2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
1-ブロモ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(1.00g、4.31ミリモル)および2-クロロピリジン-4-イルボロン酸(1.02g、6.46ミリモル)のTHF(20mL)中混合物に、炭酸ナトリウム(H2O中2M)(6.46mL、12.93ミリモル)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.151g、0.215ミリモル)を添加した。N2を2分間通気した。反応混合物を70℃で2時間加熱した。混合物をNaHCO3飽和水溶液(25mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%→50%酢酸エチル;40gカラム)に付して精製し、2-クロロ-4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピリジン(320mg、収率28%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.51(d,J=5.5Hz,1H)、7.96−7.92(m,2H)、7.74−7.70(m,2H)、7.61(dd,J=5.0、1.5Hz,1H)、3.95(s,3H);LC/MS(ESI)m/e 265.0[(M+H)+、C12H10N2O3Clとしての計算値 265.0]
2-クロロ-4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピリジン(320mg、1.209ミリモル)、N-ベンジルメチルアミン(0.187mL、1.451ミリモル)およびナトリウムt−ブトキシド(256mg、2.66ミリモル)のトルエン(10mL)中混合物を丸底フラスコに入れた。N2気体を2分間通気した。酢酸パラジウム(II)(27.1mg、0.121ミリモル)および1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(100mg、0.242ミリモル)を添加した。その暗赤色混合物を還流温度で14時間加熱した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(25mL)含有の分離漏斗に移した。水層をエチルエーテル(3x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル;25gカラム)に付して精製し、所望の生成物と出発物質の混合物を得た。次にこの混合物を逆相HPLC(アセトニトリル:水+0.1%TFA)に付して精製し、N-ベンジル-4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-N-メチルピリジン-2-アミン(150mg、収率35%)を黄色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.16−8.13(m,1H)、7.90(dd,J=8.3、2.3Hz,1H)、7.86(d,J=2.0Hz,1H)、7.62(d,J=8.3Hz,1H)、7.35−7.29(m,2H)、7.27−7.20(m,3H)、6.74−6.70(m,2H)、4.82(s,2H)、3.86(s,3H)、3.07(s,3H);LC/MS(ESI)m/e 350.1[(M+H)+、C20H20N3O3としての計算値 350.1]
N-ベンジル-4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-N-メチルピリジン-2-アミン(150mg、0.429ミリモル)および塩化スズ(II)二水和物(484mg、2.147ミリモル)の酢酸エチル(10mL)およびエタノール(5.00mL)中混合物を70℃で3時間加熱した。該混合物をNaHCO3飽和水溶液(20mL)含有のフラスコに注いだ。該混合物を珪藻土(セライト(登録商標))を介して濾過した。濾液をNaHCO3飽和水溶液(15mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-N-ベンジル-N-メチルピリジン-2-アミン(70mg、収率51%)を緑色油として得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.19(dd,J=5.3、0.5Hz,1H)、7.39−7.23(m,5H)、7.16(d,J=8.1Hz,1H)、6.77(dd,J=5.2、1.4Hz,1H)、6.72(s,1H)、6.35(dd,J=8.1、2.0Hz,1H)、6.31(d,J=2.0Hz,1H)、4.84(s,2H)、3.82(s,2H)、3.74(s,3H)、3.12(s,3H)LC/MS(ESI)m/e 320.2[(M+H)+、C20H22N3Oとしての計算値 320.2]
4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-N-ベンジル-N-メチルピリジン-2-アミン(75mg、0.235ミリモル)および(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチルペンタン酸(109mg、0.470ミリモル)のジクロロメタン(3mL)中混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.205mL、1.174ミリモル)およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(151mg、0.470ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(25mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→70%酢酸エチル;25gカラム)に付して精製し、1-(4-(2-(ベンジル(メチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-3-メトキシフェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(110mg、収率88%)を黄色固体として得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 9.19(br.s.,1H)、8.13(d,J=5.3Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.33−7.29(m,1H)、7.28−7.25(m,2H)、7.24−7.19(m,3H)、7.09(d,J=9.3Hz,1H)、7.06−7.01(m,1H)、6.64(d,J=4.8Hz,1H)、6.56(br.s.,1H)、4.73(s,2H)、4.20(t,J=7.3Hz,1H)、3.65(s,3H)、3.00(s,3H)、1.90(br.s.,1H)、1.64(br.s.,1H)、1.45(s,9H)、1.30−1.21(m,1H)、1.01(d,J=6.8Hz,3H)、0.95−0.89(m,3H);LC/MS(ESI)m/e 533.3[(M+H)+、C31H41N4O4としての計算値 533.3]
1-(4-(2-(ベンジル(メチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-3-メトキシフェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(110mg、0.207ミリモル)、ギ酸アンモニウム(65.1mg、1.033ミリモル)およびPd/C(88mg、0.083ミリモル)のエタノール(10mL)中混合物を還流温度で2時間加熱した。該混合物を珪藻土(セライト(登録商標))を介して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール;25gカラム)に付して精製し、1-(3-メトキシ-4-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(60mg、収率66%)を無色固体として得た:LC/MS(ESI)m/e 443.2[(M+H)+、C24H35N4O4としての計算値 443.3]
1-(3-メトキシ-4-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(60mg、0.136ミリモル)をジクロロメタン(1mL)に溶かし、0℃に冷却した。この溶液にTFA(0.104mL、1.356ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相HPLC(アセトニトリル:水+0.1%TFA)に付して精製し、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(25mg、収率40%)をTFA塩として得た:1H NMR(400MHz、CD3OD−d4)δ 7.77(d,J=6.8Hz,1H)、7.60(d,J=1.8Hz,1H)、7.47(d,J=8.6Hz,1H)、7.31(dd,J=8.4、1.9Hz,1H)、7.18(s,1H)、7.09(dd,J=6.9、1.6Hz,1H)、3.87−3.90(m,1H)、3.87(s,3H)、3.03(s,3H)、2.03(ddd,J=9.7、6.5、3.4Hz,1H)、1.58−1.71(m,1H)、1.19−1.32(m,1H)、1.09(d,J=7.1Hz,3H)、0.99(t,J=7.4Hz,3H);LC/MS(ESI)m/e 343.2[(M+H)+、C19H27N4O2としての計算値 343.2];HPLC(方法A):tR=6.62分;HPLC(方法B):tR=6.79分
(R)-2-アミノ-N-(3-(ジフルオロメトキシ)-4-(6-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
実施例46、パートAに記載の操作に従って調製した3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(100mg、0.430ミリモル)、およびN-ベンジルメチルアミン(0.56mL、4.30ミリモル)のNMP(1mL)中混合物を密封管中にて150℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液(50mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→35%酢酸エチル;25gカラム)に付して精製し、N-ベンジル-3-ブロモ-N-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-アミン(120mg、収率88%)を黄色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.84(d,J=10.1Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.51−7.47(m,1H)、7.46−7.38(m,2H)、7.35−7.29(m,2H)、7.28−7.23(m,1H)、7.11(d,J=10.1Hz,1H)、4.80(s,2H)、3.15(s,3H);LC/MS(ESI)m/e 317.0[(M+H)+、C14H14N4Brとしての計算値 317.0]
N-ベンジル-3-ブロモ-N-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-アミン(120mg、0.378ミリモル)、実施例22、パートAに記載の操作に従って調製した2-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(116mg、0.416ミリモル)、および炭酸ナトリウム(H2O中2M)(0.567mL、1.135ミリモル)のTHF(5mL)中混合物を脱気した。ビス(トリフェニルホスフェン)パラジウム(II)クロリド(13.28mg、0.019ミリモル)を加え、該混合物をマイクロ波にて70℃で2時間加熱した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(25mL)含有の分離漏斗に移した。水層を酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を逆相HPLC(アセトニトリル:水+0.1%TFA)に付して精製し、N-ベンジル-3-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-アミン(100mg、収率68%)を黄色固体として得た:LC/MS(ESI)m/e 390.1[(M+H)+、C21H20N5O3としての計算値 390.2]
標記化合物を、実施例22、パートC−Fに記載の方法と同様にして、N-ベンジル-3-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-N-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-アミンから調製した。生成物を逆相HPLC(アセトニトリル/水+0.1%TFA)に付して精製し、(R)-2-アミノ-N-(3-(ジフルオロメトキシ)-4-(6-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(15mg)をTFA塩として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.67(s,1H)、8.26(br.s.,3H)、8.12(d,J=8.6Hz,1H)、8.02(s,1H)、7.91(d,J=9.8Hz,1H)、7.47(d,J=1.8Hz,1H)、7.45(d,J=2.0Hz,1H)、7.40(dd,J=8.6、2.0Hz,1H)、6.99(d,J=9.6Hz,1H)、3.85(s,3H)、2.78(d,J=4.5Hz,3H)、1.96(d,J=5.8Hz,1H)、1.52−1.61(m,1H)、1.11−1.29(m,2H)、0.96−1.03(m,3H)、0.85−0.94(m,3H);LC/MS(ESI)m/e 383.3[(M+H)+、C20H27N6O2としての計算値 383.2];HPLC(方法C):tR=11.00分;HPLC(方法D):tR=10.90分
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ブタンアミド
(S)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ペンタンアミド
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ヘキサンアミド
(S)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ヘキサンアミド
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-(メチルチオ)ブタンアミド
(2R,3R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-3-メチルペンタンアミド
(R)-2-アミノ-3-シクロヘキシル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミド
N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキシアミド
N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-1-(メチルアミノ)シクロプロパンカルボキシアミド
N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド
(R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチル-2-(((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル)アミノ)ペンタンアミド
(R)-2-((2-クロロベンジル)アミノ)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチル-2-((4-メチルベンジル)アミノ)ペンタンアミド
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチル-2-(((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)ペンタンアミド
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチル-2-((チオフェン-3-イルメチル)アミノ)ペンタンアミド
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチル-2-(((3-メチルチオフェン-2-イル)メチル)アミノ)ペンタンアミド
(R)-2-(((1,2,3-チアジアゾール-4-イル)メチル)アミノ)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチル-2-(メチルスルホンアミド)ペンタンアミド
(R)-2-(エチルスルホンアミド)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチル-2-(プロピルスルホンアミド)ペンタンアミド
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチル-2-(フェニルスルホンアミド)ペンタンアミド
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチル-2-(フェニルメチルスルホンアミド)ペンタンアミド
(S)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4,4-ジメチルペンタンアミド
(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミド
実施例1パートA−Cに記載の方法と同様の方法にて、パートCにおいて(R)-3-(ベンジルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸を用いて(3-(ベンジルオキシ)-1-((3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(300mg、収率61%)を得た。
3-(ベンジルオキシ)-1-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(250mg、0.53ミリモル)のメタノール(25mL)中溶液を室温で5分間攪拌し、10%Pd/C(50mg、0.05ミリモル)で処理した。得られた混合物を45psiの水素雰囲気下で12時間攪拌し、その後で、該混合物を珪藻土(セライト(登録商標))パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、それをプレパラティブTLC(ジクロロメタン中10%MeOHを用いて溶出する)に付して精製し、3-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(30mg、収率15%)をオフホワイト固体として得た。
3-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(30mg、0.079ミリモル)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、0℃でTFAを加え、その混合物を室温で3時間攪拌した。反応の完了した後、揮発成分を減圧下で除去し、そうして得られた残渣をジエチルエーテル(2x3mL)で洗浄した。そうして得られた塩を水(10mL)に溶かし、炭酸ナトリウム飽和溶液(10mL)で塩基性にした。生成物をジクロロメタン(5x3mL)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミド(9.5mg、収率45%)をオフホワイト固体として得、それを遊離塩基として単離した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.22(s,1H)、7.74(d,J=8.4Hz,1H)、7.67(d,J=1.6Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.26(dd,J=8.4、2Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.84(d,J=5.2Hz,2H)、3.61−3.67(m,1H);LCMS(ESI)m/e 278.2[(M+H)+、C13H16N3O4としての計算値、278.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=0.97分;HPLC保持時間(方法J):tR=7.09分;HPLC保持時間(方法K):tR=8.09分;キラルHPLC保持時間(方法I3):tR=5.12分
2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ペンタンアミド
2-((ジフェニルメチレン)アミノ)酢酸tert-ブチル(1g、3.39ミリモル)の窒素雰囲気下で−78℃でのTHF(20ml)中溶液に、2M LDA(2.54ml、5.08ミリモル)を30分間にわたって滴下して加えた。ついで、この混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸3,3,3-トリフルオロプロピル(1.083g、4.40ミリモル)を添加した。反応物を徐々に室温にまで加温し、4時間攪拌した。反応の完了は、TLCにより、移動相としてヘキサン中20%酢酸エチルを用いることで決定された。塩化アンモニウムの0℃での飽和水溶液を添加することで反応混合物をクエンチさせた。次に反応混合物を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、油を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中2%酢酸エチル)に付して精製し、2-((ジフェニルメチレン)アミノ)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸tert-ブチル(800mg、収率60%)を黄色油として得た。LCMS(ESI)m/e 391.9[(M+H)+、C22H24F3NO2としての計算値、392.2];LC/MS保持時間(方法E):tR=2.49分
2-((ジフェニルメチレン)アミノ)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸tert-ブチル(800mg、2.023ミリモル)の50%水性HCl(0.123ml、2.023ミリモル)中の攪拌溶液を100℃で8時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈した。水層を減圧下で濃縮し、2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンタン酸・ハイドロクロリド(400mg、LCMSにより78%の純度、収率90%)を白色固体として得た。LC/MS 方法=カラム:Zorbax AQ(4.6x50)3.5μm;移動相A:水中0.1%HCOOH;移動相B:ACN;流速:1.0ml/分;LCMS(ESI)m/e 171.7[(M+H)+、C5H9F3NO2としての計算値、172.0];LC/MS保持時間(方法E):tR=0.80分
2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンタン酸・ハイドロクロリド(400mg、LCMSにより78%の純度)のTHF(8mL)および水(8mL)中攪拌溶液に、K2CO3(831mg、6.01ミリモル)を室温で添加し、該反応混合物を10分間攪拌した。この混合物に、Boc2O(656mg、3.01ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で8時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水層を酢酸エチル(3x5mL)で洗浄した。水層をクエン酸飽和溶液(5mL)で酸性にし、次に酢酸エチル(3x8mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(3x5mL)で、つづいて塩水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸(500mg、1.84ミリモル)を無色油として得た。粗生成物を次工程にてそのまま用いた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.04(s,1H)、4.38(s,1H)、2.15−2.28(m,2H)、1.91−1.95(m,2H)、1.46(s,9H)
実施例1に記載の方法と同様の方法にて、パートCにおいて2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸を用いて2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ペンタンアミド(1.00g、収率53%)をオフホワイト固体として得、それを遊離塩基として単離した:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.38(s,1H)、7.64(d,J=8.8Hz,1H)、7.59(d,J=2.0Hz,1H)、7.45(s,1H)、7.39(dd,J=8.4、1.6Hz,1H)、3.92(s,3H)、3.36−3.40(m,1H)、2.32−2.41(m,2H)、1.88−1.96(m,1H)、1.60−1.69(m,1H);LCMS(ESI)m/e 344.2[(M+H)+、C15H17F3N3O3としての計算値、344.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.49分;HPLC保持時間(方法A):tR=1.49分;HPLC保持時間(方法M):tR=6.14分
(2R,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ブタンアミド
(2R,4S)-4-メトキシ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド
(R)-3-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
1-イソブチリル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド
(S)-ピペリジン-2-カルボン酸(500mg、3.4ミリモル)のジオキサン(6mL)および水(2mL)中攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.8mL、10.3ミリモル)を、つづいて塩化イソブチリル(0.41g、4.1ミリモル)を添加し、その反応物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(5mL)と水(3mL)の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、(S)-1-イソブチリルピペリジン-2-カルボン酸(285mg、収率42%)を得た。LCMS(ESI)m/e 200.2[(M+H)+、C10H18NO3としての計算値、200.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.09分
実施例1に記載の方法と同様の方法にて、パートCにおいて1-イソブチリルピペリジン-2-カルボン酸を用いて1-イソブチリル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド(70mg、収率18%)を白色固体として得、それを遊離塩基として単離した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.21(s,1H)、7.73(d,J=8.8Hz,1H)、7.60(d,J=1.6Hz,1H)、7.48(s,1H)、7.19(dd,J=8.8、2.0Hz,1H)、5.23−5.25(s,1H)、4.05−4.1(m,1H)、4.0(s,3H)、3.56−3.70(m,1H)、3.0−3.14(m,1H)、2.2−2.30(m,1H)、1.73−1.94(m,3H)、1.52−1.7(m,2H)、1.05−1.2(m,6H);LCMS(ESI)m/e 370.2[(M)−、C20H24N3O4としての計算値、370.2];LC/MS保持時間(方法H):tR=1.79分;HPLC保持時間(方法L):tR=9.36分;HPLC保持時間(方法M):tR=8.61分;
(S)-1-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド
(S)-1-イソブチリル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド
実施例1に記載の方法と同様の方法にて、パートCにおいて(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸を用いて(S)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド(0.12g、定量)を褐色油として得た。
(S)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド(0.12g、0.3ミリモル)の0℃でのジクロロメタン(20mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.55ミリモル)を加え、該混合物を15分間攪拌した。この混合物に、塩化イソブチリル(36mg、0.34ミリモル)を滴下して加え、攪拌を室温で12時間続けた。完了後に、反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチさせ、酢酸エチル(2x5mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して(S)-1-イソブチリル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド(39mg、収率41%)を白色固体として得、遊離塩基として単離した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.21(s,1H)、7.71(d,J=8.53Hz,1H)、7.63(d,J=1.51Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.19(dd,J=8.41、1.88Hz,1H)、4.52−4.56(m,1H)、3.99(s,3H)、3.71−3.79(m,2H)、2.83−2.90(m,1H)、2.05−2.32(m,4H)、1.13−1.18(m,6H);LCMS(ESI)m/e 358.2[(M+H)+、C19H24N3O4としての計算値、358.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.62分;HPLC保持時間(方法L):tR=7.90分;HPLC保持時間(方法M):tR=7.34分;キラルHPLC保持時間(方法H1):tR=11.11分
1-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド
実施例1に記載の方法と同様の方法にて、パートCにおいて1-イソプロピルピペリジン-2-カルボン酸を用いてN-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド(80mg、2工程にわたり収率24%)を白色固体として得た。
N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド(50mg、0.17ミリモル)のジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液に、トリエチルアミン(167mg、1.66ミリモル)を、つづいて2-ヨードプロパン(84mg、0.49ミリモル)を添加し、得られた混合物を室温で一夜攪拌した。反応の完了後に、揮発性の有機物質を減圧下で除去し、残渣を水(4mL)と酢酸エチル(5mL)の間に分配した。有機層を分離し、塩水(3mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをプレパラティブHPLCに付して精製し、1-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド(30mg、収率53%)を白色固体として得、遊離塩基として単離した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.21(s,1H)、7.74(d,J=8.4Hz,1H)、7.65(d,J=2.0Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.24(dd,J=8.4、1.6Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.40−3.47(m,1H)、3.39−3.46(m,1H)、2.46−2.55(m,1H)、1.94−2.05(m,2H)、1.77−1.89(m,2H)、1.64−1.74(m,1H)、1.30−1.51(m,2H)、1.25(d,J=6.78Hz,3H)、1.11(d,J=6.53Hz,3H);LCMS(ESI)m/e 344.2[(M+H)+、C19H26N3O3としての計算値、344.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.48分;HPLC保持時間(方法L):tR=5.05分;HPLC保持時間(方法M):tR=5.77分
2-アミノ-4-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
3-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド
1-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピペラジン-2-カルボキシアミド
3-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド
(2R,3R)-3-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド
(2R,4S)-4-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド
(2R,4R)-4-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド
N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-2-カルボキシアミド
3-(トリフルオロメチル)ピコリン酸(0.5g、2.62ミリモル)の酢酸(4mL)中攪拌溶液に、酸化白金(IV)(0.25g、1.101ミリモル)を添加し、該混合物を水素雰囲気下(60psi)の室温で14時間攪拌した。反応の完了した後、反応混合物を珪藻土(セライト(登録商標))パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-2-カルボン酸(500mg、収率97%)を得た。LC/MS方法=カラム:Zorbax AQ(4.6x50)3.5μm;移動相A:水中0.1%HCOOH;移動相B:ACN;流速:1.0ml/分;LCMS(ESI)m/e 198.2,[(M+H)+、C7H11F3NO2としての計算値、198.1];LC/MS保持時間tR=0.89分
実施例1に記載の方法と同様の方法にて、パートCにおいて3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-2-カルボン酸を用いてN-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-2-カルボキシアミド(8mg、収率6%)を白色固体として得、それをHCl塩として単離した:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H)、7.70−7.72(m,2H)、7.51(s,1H)、6.98(dd,J=8.4、1.6Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.81−3.85(m,1H)、3.18−3.29(m,1H)、2.96−3.04(m,1H)、2.64−2.72(m,1H)、1.99−2.07(m,1H)、1.70−1.83(m,2H)、1.40−1.46(m,1H);LCMS(ESI)m/e 370.0[(M+H)+、C17H19F3N3O3としての計算値、370.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.52分;HPLC保持時間(方法L):tR=5.38分;HPLC保持時間(方法M):tR=6.04分;キラルHPLC保持時間(方法G1):tR=6.47分
N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-2-カルボキシアミド
2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-2-(2-メチルシクロヘキシル)アセトアミド
2-アセトアミド-2-(o-トリル)酢酸(80mg、0.386ミリモル)の2-プロパノール(10mL)中攪拌溶液に、炭素上10%ロジウム(20mg、0.386ミリモル)を加え、該混合物を60℃で14時間にわたり水素下(80psi)に供した。反応が完了した後に、該混合物を室温に冷却し、珪藻土(セライト(登録商標))パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、2-アセトアミド-2-(2-メチルシクロヘキシル)酢酸(60mg、収率73%)を得た:LCMS(ESI)m/e 214[(M+H)+、C11H20NO3としての計算値、214.1];LC/MS保持時間(方法C):tR=1.41分
2-アミノ-2-(2-メチルシクロヘキシル)酢酸(60mg、0.350ミリモル)のジオキサン(2mL)および水(2mL)中攪拌溶液に、NaHCO3(149mg、1.402ミリモル)を、つづいてBoc2O(0.163mL、0.701ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で14時間攪拌した。反応の完了した後、揮発物を減圧下で除去し、残渣をクエン酸飽和水溶液でpH=4の酸性にし、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2-メチルシクロヘキシル)酢酸(60mg、0.221ミリモル、収率63%)を無色油として得た。LCMS(ESI)m/e 270.2[(M)−、C14H24NO4としての計算値、270.2];LC/MS保持時間(方法C):tR=1.76分
実施例1に記載の方法と同様の方法にて、パートCにおいて2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2-メチルシクロヘキシル)酢酸を用いて2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-2-(2-メチルシクロヘキシル)アセトアミド(12mg、収率19%)をオフホワイト固体として得、それをTFA塩として単離した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.21−8.25(m,1H)、7.75−7.80(m,1H)、7.64−7.67(m,1H)、7.49−7.53(m,1H)、7.24−7.32(m,1H)、4.01(s,3H)、3.65−3.78(m,1H)、1.73−2.20(m,4H)、1.24−1.68(m,6H)、1.05−1.16(m,3H);LCMS(ESI)m/e 344.2[(M+H)+、C19H26N3O3としての計算値、344.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.58、1.73分(ジアステレオマー混合物);HPLC保持時間(方法L):tR=5.73、5.80分(ジアステレオマー混合物);HPLC保持時間(方法M):tR=6.75分(ジアステレオマーの非分割物)。
2-アミノ-3-シクロブチル-N-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミド
2-ブロモ-4-フルオロ-5-ニトロフェノール(2.0g、8.4ミリモル)および炭酸カリウム(3.51g、25.4ミリモル)のアセトン(20mL)中溶液に、ヨウ化メチル(1.79g、12.6ミリモル)を添加し、反応混合物を還流温度で4時間加熱した。反応の完了した後、混合物を減圧下で濃縮し、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して1-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(1.90g、収率90%)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56−7.54(m,2H)、3.97(s,3H)
ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(0.50g、2ミリモル)のトルエン(15mL)およびエタノール(5mL)中溶液に、無水ビニルボロン酸(0.96g、4ミリモル)、炭酸ナトリウム(0.25g、2.4ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1g、0.09ミリモル)を加え、その反応物を窒素で5分間脱気した。混合物を圧力管中95℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(5mL)でクエンチさせ、該混合物を酢酸エチル(2x8mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して1-フルオロ-4-メトキシ-2-ニトロ-5-ビニルベンゼン(0.33g、収率83%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56−7.52(m,1H)、7.36−7.33(d,J=12Hz,1H)、7.03−6.96(dd,J=10.4Hz,1H)、5.91−5.86(d,J=20Hz,1H)、5.54−5.52(d,J=11.2Hz,1H)
1-フルオロ-4-メトキシ-2-ニトロ-5-ビニルベンゼン(0.030g、1.5ミリモル)の0℃での1,4-ジオキサン(10mL)および水(3mL)中溶液に、2,6-ルチジン(0.35mL、3ミリモル)を、つづいて四酸化オスミウム(0.014mL、0.45ミリモル)および過ヨウ素酸ナトリウム(1.3g、6ミリモル)を添加した。試薬の添加後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で14時間攪拌した。反応が完了した後、水(1mL)を該反応混合物に加え、混合物を酢酸エチル(2x4mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、5-フルオロ-2-メトキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(0.22g、収率85%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.45(s,1H)、7.74−7.71(d,J=10Hz,1H)、7.64−7.63(d,J=5.6Hz,1H)、4.02(s,3H)
5-フルオロ-2-メトキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(0.02g、0.099ミリモル)を、実施例1、パートAに記載されるように、メタノール(10mL)中で炭酸カリウム(13.6mg、0.099ミリモル)を用いてTosMIC(19.4mg、0.099ミリモル)との反応に供し、5-(5-フルオロ-2-メトキシ-4-ニトロフェニル)オキサゾール(20mg、収率85%)を黄色固体として得た。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.65(s,1H)、7.89(s,1H)、7.85−7.83(m,2H)、4.07(s,3H)
実施例1、パートB−Dに記載の方法と同様の方法にて、パートCにおいて2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-シクロブチルプロパン酸を用いて2-アミノ-3-シクロブチル-N-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミド(50mg、収率36%)を淡黄色固体として得、それを遊離塩基として単離した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.24(s,1H)、8.06(d,J=6.4Hz,1H)、7.54−7.61(m,2H),4.00(s,3H)、3.51−3.57(m,1H)、2.49−2.60(m,1H)、2.08−2.19(m,2H)、1.73−1.98(m,6H);LCMS(ESI)m/e 334.2,[(M+H)+、C17H21FN3O3としての計算値、334.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.58分;HPLC保持時間(方法L):tR=5.58分;HPLC保持時間(方法M):tR=6.37分;キラルHPLC保持時間(方法A2):tR=9.07分(HPLCでの主たるエナンチオマー)−(市販のアミノ酸を用いることから、少量の他のエナンチオマーが形成される)。
2-アミノ-3-シクロプロピル-N-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミド
(R)-2-アミノ-N-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-3-メチルブタンアミド
2-アミノ-N-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4,4-ジメチルペンタンアミド
(R)-2-アミノ-N-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
(S)-2-アミノ-N-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
(R)-2-アミノ-2-シクロペンチル-N-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)アセトアミド
(R)-2-アミノ-N-(2-シアノ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
2-ブロモ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)アニリン(2.0g、7.4ミリモル)(Dyke, H. J.らによって、PCT国際出願(2003)、WO2003053958A1に記載されるように調製した)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタン酸(2.06g、8.92ミリモル)の−10℃でのピリジン(20mL)中攪拌溶液に、POCl3(0.85mL、8.8ミリモル)を滴下して加え、反応体をこの温度で30分間攪拌した。次に反応物を室温で1時間攪拌した。反応の完了した後、溶媒を蒸発させ、残渣を1.0N水性HClと酢酸エチルとの間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、(1-((2-ブロモ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(2g、収率47%)を得た:LCMS(ESI)m/e 482.8[(M+H)+、C21H29BrN3O5としての計算値、482.1];LC/MS保持時間(方法C):tR=1.09分
(1-((2-ブロモ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(200mg、0.41ミリモル)のNMP(6mL)中溶液に、CuCN(74mg、0.82ミリモル)およびヨウ化カリウム(6mg、0.04ミリモル)を添加した。得られた混合物を160℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分け、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮して(1-((2-シアノ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(82mg、収率47%)を得た:LCMS(ESI)m/e 429.9[(M+H)+、C22H29N4O5としての計算値、429.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.98分
実施例1、パートDに記載の方法と同様の方法にて調製し、(R)-2-アミノ-N-(2-シアノ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(49.7mg、収率81%)を白色固体として得、それを遊離塩基として単離した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.28(s,1H)、8.13(s,1H)、8.08(s,1H)、7.59(s,1H)、4.10(s,3H)、3.56−3.61(m,1H)、1.85−1.94(m,1H)、1.71−1.79(m,1H)、1.49−1.57(m,1H)、1.03(dd,J=7.40、6.65Hz,6H);LCMS(ESI)m/e 329.2[(M+H)+、C17H21N4O3としての計算値、329.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.67分;HPLC保持時間(方法L):tR=5.25分;HPLC保持時間(方法M):tR=5,76分;キラルHPLC保持時間(方法A2):tR=13.61分
(R)-2-アミノ-N-(5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)-2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
2-アミノ-5-ブロモ-4-メトキシベンゾニトリル(0.5g、2.202ミリモル)(Buchmann, Berndらによって、PCT国際出願、2010009845、2010に記載されるように調製した)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタン酸(0.611g、2.64ミリモル)の−10℃でのピリジン(20mL)中攪拌溶液に、POCl3(0.267mL、2.86ミリモル)を滴下して加え、反応混合物をこの温度で30分間攪拌した。次に反応混合物を室温で1時間攪拌した。次にさらなるPOCl3(3mL)を添加し、反応混合物を室温でさらに2時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させ、残渣を1.0N水性HClと酢酸エチルの間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、(1-((4-ブロモ-2-シアノ-5-メトキシフェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(700mg、収率67%)を得た:LCMS(ESI)m/e 440.2[(M+H)+、C19H27BrN3O4としての計算値、440.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.13分
(1-((4-ブロモ-2-シアノ-5-メトキシフェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(0.7g、1.594ミリモル)および塩化アンモニウム(0.93g、17.42ミリモル)のDMF(15mL)中攪拌溶液に、ナトリウムアジド(1.13g、17.42ミリモル)を加え、その反応混合物を100℃で2時間攪拌した。出発物質が消滅した後、水を添加し、混合物をジクロロメタン(2x)で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、減圧下で濃縮して(1-((4-ブロモ-5-メトキシ-2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(0.64g、収率70%)をオフホワイト固体として得た:LCMS(ESI)m/e 483.2[(M+H)+、C19H28BrN6O4としての計算値、483.13];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.55分
(1-((4-ブロモ-5-メトキシ-2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(0.6g、1.241ミリモル)、無水ビニルボロン酸−ピリジン複合体(0.597g、2.483ミリモル)および炭酸セシウム(1.213g、3.72ミリモル)のジオキサン(20mL)および水(5mL)中攪拌溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.143g、0.124ミリモル)を加え、反応混合物を95℃で14時間攪拌した。反応が完了した後、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、さらに精製することなく次工程に適用した。LCMS(ESI)m/e 431.5[(M+H)+、C21H31N6O4としての計算値、431.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.56分
(1-((5-メトキシ-2-(2H-テトラゾール-5-イル)-4-ビニルフェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(0.85g、1.974ミリモル)および2,6-ルチジン(0.460mL、3.95ミリモル)のジオキサン(25mL)および水(5mL)中攪拌溶液に、0℃にて四酸化オスミウム(0.744mL、2.369ミリモル)を加え、つづいて過ヨウ素酸ナトリウム(1.267g、5.92ミリモル)を添加し、反応物を室温で10時間攪拌した。出発物質が消滅した後、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水で、つづいて塩水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、精製することなく次工程に適用した。LCMS(ESI)m/e 433.2[(M+H)+、C20H29N6O5としての計算値、433.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.49分
(1-((4-ホルミル-5-メトキシ-2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチルを、実施例1、パートAに記載されるように、炭酸カリウム(38mg、0.277ミリモル)をメタノール(20mL)中で用いてTosMIC(54mg、0.277ミリモル)との反応に供し、(1-((5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)-2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(150mg、収率55%)を得た:LCMS(ESI)m/e 470.5[(M)−、C22H28N7O5としての計算値、470.2];LC/MS保持時間(方法C):tR=1.64分
(1-((5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)-2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチルを実施例1、パートDに記載されるようにBoc脱保護に供し、(R)-2-アミノ-N-(5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)-2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(15mg、収率27%)を白色固体として得、TFA塩として単離した:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.80(br.s.,1H)、8.53(s,1H)、8.44(s,1H)、8.21−8.36(m,4H)、7.62(s,1H)、4.14−4.20(m,1H)、4.02(s,3H)、1.72−1.85(m,3H)、0.96−1.01(m,6H);LCMS(ESI)m/e 372.2[(M+H)+、C17H22N7O3としての計算値、372.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.11分;HPLC保持時間(方法J):tR=10.45分;HPLC保持時間(方法K):tR=10.78分
(R)-2-アミノ-N-(5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)-2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル)-4-エチルペンタンアミド
2-ブロモ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)アニリン(2g、7.4ミリモル)(Dyke, H. J.らにより、PCT国際出願(2003)、WO2003053958A1に記載されるように調製された)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタン酸(2.06g、8.92ミリモル)の−10℃でのピリジン(20mL)中攪拌溶液に、POCl3(0.85mL、8.8ミリモル)を滴下して加え、その反応混合物をこの温度で30分間攪拌した。次に反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させ、残渣を1.0N水性HClと酢酸エチルの間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、(1-((2-ブロモ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(2g、収率47%)を得た。LCMS(ESI)m/e 482.8[(M+H)+、C21H29BrN3O5としての計算値、482.1];LC/MS保持時間(方法C):tR=1.09分
(1-((2-ブロモ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(430mg、0.891ミリモル)を1,4-ジオキサン(10mL)に溶かし、ビス(ピナコラト)ジボロン(679mg、2.67ミリモル)およびトリエチルアミン(0.373mL、2.67ミリモル)で処理した。得られた混合物を10分間脱気し、PdCl2(dppf)(52.2mg、0.071ミリモル)で処理した。得られた混合物を再び10分間脱気し、次に100℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分け、濃縮して粗生成物、(1-((5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(680mg、定量的収率)を得た。その粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。LCMS(ESI)m/e 528.2[(M)−、C27H39BN3O7としての計算値、528.3];LC/MS保持時間(方法C):tR=2.24分
(1-((5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(400mg、0.756ミリモル)を1,4-ジオキサン(8mL)および水(4mL)に溶かし、2-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール(150mg、0.907ミリモル)、Cs2CO3(738mg、2.267ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(873mg、0.756ミリモル)と反応させた。得られた混合物を5分間脱気処理に付し、還流温度で一夜加熱した。反応が完了した後、混合物を水(10mL)と酢酸エチル(3x10mL)の間に分配した。有機層を合わせ、塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、減圧下で濃縮して(1-((5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)-2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル粗製物(230mg、収率62%)を得た:LCMS(ESI)m/e 486.4[(M)−、C23H28N5O5Sとしての計算値、486.2];LC/MS保持時間(方法C):tR=2.09分
(1-((5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)-2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチルを、実施例1、パートDに記載されるように、Boc脱保護に供し、(R)-2-アミノ-N-(5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)-2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル)-4-エチルペンタンアミド(8mg、収率4%)を黄色固体として得、HCl塩として単離した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 9.52(s,1H)、8.58(s,1H)、8.34(s,1H)、8.25(s,1H)、7.63(s,1H)、4.26−4.31(m,1H)、4.13(s,3H)、1.96−2.05(m,1H)、1.81−1.91(m,2H)、1.08−1.14(m,6H);LCMS(ESI)m/e 386.2[(M)−、C18H20N5O3Sとしての計算値、386.1];LC/MS保持時間(方法H):tR=1.69分;HPLC保持時間(方法L):tR=5.72分;HPLC保持時間(方法M):tR=6.25分;キラルHPLC保持時間(方法B1):tR=14.59分
(R)-2-アミノ-N-(5-メトキシ-2,4-ビス(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
2-ブロモ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-4-イル)アニリン(2.0g、7.43ミリモル)(Dyke, H. J.らにより、PCT国際出願(2003)、WO2003053958A1に記載されるように調製された)の0℃でのDMF(40mL)中攪拌溶液に、水素かナトリウム(0.535g、22.30ミリモル)を添加した。反応混合物を10分間攪拌し、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(2.44g、15.61ミリモル)を滴下して加え、反応物を室温で12時間攪拌した。反応が完了した後、水を添加することで反応物をクエンチさせ、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して2-ブロモ-5-メトキシ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-4-(オキサゾール-4-イル)アニリン(1.7g、収率45%)を得た:LCMS(ESI)m/e 509.2[(M+H)+、C26H26BrN2O4としての計算値、509.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.59分
2-ブロモ-5-メトキシ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-4-(オキサゾール-4-イル)アニリン(2g、3.93ミリモル)、2,4,6-トリビニル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン−ピリジン複合体(1.889g、7.85ミリモル)、炭酸セシウム(3.84g、11.78ミリモル)のジオキサン(35mL)および水(7mL)中攪拌溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.454g、0.393ミリモル)を添加し、反応物を95℃で10時間加熱した。反応が完了した後、反応物を水を添加することでクエンチさせ、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して5-メトキシ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-4-(オキサゾール-4-イル)-2-ビニルアニリンを得、それをさらに精製することなくそのまま次工程に使用した:LCMSはモノ−PMB基切断の化合物の存在を示した。LCMS(ESI)m/e 337.2[(M+H)+、C20H21N2O3としての計算値、337.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.08分
5-メトキシ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-4-(オキサゾール-4-イル)-2-ビニルアニリン(3.0g、6.57ミリモル)および2,6-ルチジン(1.531mL、13.14ミリモル)の0℃でのジオキサン(30mL)および水(10mL)中攪拌溶液に、四酸化オスミウム(3.09mL、9.86ミリモル)を、つづいて過ヨウ素酸ナトリウム(4.22g、19.71ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して2-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-4-メトキシ-5-(オキサゾール-4-イル)ベンズアルデヒドを得、それをさらに精製することなくそのまま次工程に使用した。
2-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-4-メトキシ-5-(オキサゾール-5-イル)ベンズアルデヒド(0.6g、1.309ミリモル)、炭酸カリウム(0.181g、1.309ミリモル)およびTosMIC(0.255g、1.309ミリモル)のメタノール(20mL)中攪拌溶液を60℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウムの10%水溶液とDCMの間に分配した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、それを乾燥DCMに再び溶かした。この溶液にTFA(3mL)を0℃で加え、該混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、水酸化ナトリウムの10%水溶液を添加することでそのpHを8に調整した。その水性混合液をDCMで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して5-メトキシ-2,4-ビス(オキサゾール-5-イル)アニリン(0.4g、収率18%)を得た:LCMS(ESI)m/e 258.2[(M+H)+、C13H12N3O3としての計算値、258.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.31分
5-メトキシ-2,4-ビス(オキサゾール-5-イル)アニリン(0.15g、0.583ミリモル)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタン酸(0.202g、0.875ミリモル)のピリジン(10mL)中攪拌溶液に、POCl3(0.082mL、0.875ミリモル)を滴下して加え、反応混合物を−10℃で15分間攪拌した。反応混合物を50mLの1.5N HCl溶液に加え、酢酸エチル(2x15mL)で抽出した。有機層を水(25mL)および塩水(25mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して(1-((5-メトキシ-2,4-ビス(オキサゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(150mg、収率5%)を得た:LCMS(ESI)m/e 471[(M+H)+、C24H31N4O6としての計算値、471.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.85分
(1-((5-メトキシ-2,4-ビス(オキサゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチルを実施例1、パートDに記載されるようにBoc脱保護に供し、2-アミノ-N-(5-メトキシ-2,4-ジ(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(6.5mg、収率7%)を白色固体として得、HCl塩として単離した:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.47−8.52(m,2H)、8.18−8.28(m,3H)、7.97(s,1H)、7.64(s,1H)、7.55(s,1H)、7.37(s,1H)、4.04−4.11(m,1H)、3.98(s,3H)、1.69−1.79(m,3H)、0.96−1.01(m,6H);LCMS(ESI)m/e 371.0[(M+H)+、C19H23N4O4としての計算値、371.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.54分;HPLC保持時間(方法L):tR=5.15分;HPLC保持時間(方法M):tR=5.83分
(R)-2-アミノ-N-(2,5-ジフルオロ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
2,5-ジフルオロ-4-ニトロ安息香酸メチル(0.2g、0.92ミリモル)の−78℃での乾燥THF(10mL)中溶液に、トルエン中25%DIBAL−H(2.09mL、4ミリモル)を添加し、反応混合物を1時間にわたって室温にまで加温させた。次に該混合物を1.5N HCl(2mL)でクエンチさせた。該混合物を酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。得られた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)メタノール(15mg、収率86%)を得た:(LCMS(ESI)m/e 188[(M)−、C7H4F2NO3としての計算値、188.0];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.35分
(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)メタノール(2.0g、10.5ミリモル)の乾燥DCM(20mL)中溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン(4.94g、11.6ミリモル)のDCM(10mL)中溶液を0℃にて滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で一夜攪拌させた。次に反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(20mL)および水(15mL)の混合液で戻した。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液(15mL)、炭酸水素ナトリウム(15mL)で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンズアルデヒド(1.8g、収率91%)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.18(s,1H)、8.37−8.33(m,1H)、8.03−7.98(m,1H)
5-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)オキサゾールを実施例1、パートAに記載されるように合成し、2,5-ジフルオロ-4-(オキサゾール-5-イル)アニリン(2g、収率92%)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.75(s,1H)、8.37−8.33(m,1H)、8.04−8.0(m,1H)、7.91−7.90(d,J=3.6Hz,1H)
5-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)オキサゾール(0.2g、0.88ミリモル)のメタノール(30mL)中溶液に、炭素上パラジウム(10%)(60mg)を加え、混合物を水素雰囲気下(45psi)にて室温で12時間攪拌した。反応混合物を珪藻土(セライト(登録商標))パッドを通して濾過し、揮発性物質を減圧下で除去し、2,5-ジフルオロ-4-(オキサゾール-5-イル)アニリン(0.15g、収率86%)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.39(s,1H)、7.36−7.32(m,1H)、7.27−7.26(d,J=3.6Hz,1H)、6.68−6.63(m,1H)、5.89(s,2H)
実施例1、パートC−Dに記載の方法と同様の方法にて、パートCにおいて(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチルペンタン酸を、そして2,5-ジフルオロ-4-(オキサゾール-5-イル)アニリンを用いて(R)-2-アミノ-N-(2,5-ジフルオロ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミドを淡黄色固体(50mg、収率67%)として得、それを遊離塩基として単離した:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.53(s,1H)、8.19−8.26(m,1H)、7.65−7.72(m,1H)、7.52−7.55(m,1H)、4.99(br.s,3H)、3.39−3.43(m,1H)、1.73−1.82(m,1H)、1.48−1.57(m,1H)、1.30−1.39(m,1H)、0.86−0.91(m,6H);LCMS(ESI)m/e 310.2[(M+H)+、C15H18F2N3O2としての計算値、310.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.51分;HPLC保持時間(方法L):tR=5.25分;HPLC保持時間(方法M):tR=5.88分;キラルHPLC保持時間(方法C2):tR=10.33分
(R)-2-アミノ-4-メチル-N-(4-(オキサゾール-5-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ペンタンアミド
(R)-2-アミノ-N-(5-フルオロ-2-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
2,5-ジフルオロ-4-ニトロ安息香酸メチル(0.2g、0.92ミリモル)の無水THF(10mL)中溶液に、DIBAL−H(トルエン中25%、2.09mL、3.6ミリモル)を−78℃で添加した。反応混合物をその温度で45分間攪拌した。さらにDIBAL−H(2当量)を室温で該溶液に加え、混合物を1時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1.5N HClでクエンチさせた。混合物を酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)メタノール(0.15g、収率86%)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.72(s,1H)、8.13(d,J=10.4Hz,1H)、7.81(d,J=3.6Hz,1H)、7.61(d,J=5.6Hz,1H)
(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)メタノール(2.0g、10.5ミリモル)の乾燥DCM(20mL)中溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン(4.94g、11.6ミリモル)のDCM(10mL)中溶液を0℃で滴下して加えた。反応物を室温で一夜攪拌し、濃縮してほとんど乾固させた。その粗製物を酢酸エチルおよび水の混合液で戻した。有機層を分離し、Na2S2O3飽和水溶液および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンズアルデヒド(1.8g、収率91%)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.18(s,1H)、8.35(m,1H)、8.00(m,1H)
5-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)オキサゾールを実施例1、パートAの記載に従って調製し、所望の生成物(2.0g、収率92%)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.75(s,1H)、8.34(m,1H)、8.03(m,1H)、7.90(s,1H)
5-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)オキサゾール(0.4g、1.8ミリモル)の乾燥メタノール(20mL)中溶液に、炭酸カリウム(0.74g、5.4ミリモル)を添加した。混合物を80℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、水(20mL)で処理し、酢酸エチル(2x15mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲル(ヘキサン中20%酢酸エチル)を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、5-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル)オキサゾール(0.25g、収率60%)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.72(s,1H)、8.13(d,J=10.4Hz,1H)、7.81(d,J=3.6Hz,1H)、7.61(d,J=5.6Hz,1H)
5-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル)オキサゾール(0.25g、1.05ミリモル)のメタノール(30mL)中溶液に、炭素上パラジウム(10%)(75mg)を添加し、該混合物を室温の水素雰囲気下(45psi)で一夜攪拌した。反応混合物を珪藻土(セライト(登録商標))パッドを通して濾過し、揮発性物質を減圧下で除去し、5-フルオロ-2-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)アニリン(0.14g、収率64%)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.36(s,1H)、7.21(d,J=3.2Hz,1H)、7.02(d,J=6.8Hz,1H)、6.53(d,J=12.8Hz,1H)、5.48(s,2H)、3.82(s,3H)
実施例1、パートC−Dに記載の方法と同様の方法にて、パートCにおいて(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチルペンタン酸を用いて(R)-2-アミノ-N-(5-フルオロ-2-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(25mg、収率40%)を淡黄色固体として得、それを遊離塩基として単離した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.27−8.33(m,2H)、7.45−7.48(m,1H)、7.38−7.41(m,1H)、4.01(s,3H)、3.57−3.62(m,1H)、1.79−1.89(m,1H)、1.67−1.75(m,1H)、1.45−1.54(m,1H)、0.99−1.04(m,6H);LCMS(ESI)m/e 322.2[(M+H)+、C16H21FN3O3としての計算値、322.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.56分;HPLC保持時間(方法L):tR=5.44分;HPLC保持時間(方法K):tR=6.20分;キラルHPLC保持時間(方法C2):tR=14.85分
(R)-2-アミノ-N-(3-シアノ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
5-(2-ブロモ-4-ニトロフェニル)オキサゾールを、実施例1、パートAに記載されるように、2-ブロモ-4-ニトロベンズアルデヒド(Iwanowicz, Edwin J.らによって、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2059に記載されるように2工程で調製された)から合成し、所望の生成物(1.35g、収率70%)を得る:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.72(s,1H)、8.58(s,1H)、8.35(m,1H)、8.15(s,1H)、8.06(d,J=8.8Hz,1H)
5-(2-ブロモ-4-ニトロフェニル)オキサゾール(0.05g、0.19ミリモル)のアセトニトリル(5mL)中溶液に、シアン化カリウム(0.025g、0.38ミリモル)、塩化トリブチルスズ(0.062g、0.19ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.004g、0.0038ミリモル)を添加し、該混合物を室温で10分間脱気し、つづいて50℃でさらに脱気した。ついで得られた混合物を95℃で12時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、水(5mL)と酢酸エチル(5mL)の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをプレパラティブTLC(ヘキサン中40%酢酸エチル)に付して精製し、5-ニトロ-2-(オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル(0.02g、収率52%)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.87(s,1H)、8.81(s,1H)、8.59(m,1H)、8.21(d,J=8.8Hz,1H)、8.16(s,1H)
5-ニトロ-2-(オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル(0.05g、0.23ミリモル)の乾燥THF(3mL)中溶液に、酢酸パラジウム(0.003g、0.012ミリモル)、KF水溶液(水0.5mL中に0.027g)、およびPMHS(0.24mL)を添加し、該混合物を室温での水素雰囲気下で12時間攪拌した。反応物を水(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(5mL)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それを中性アルミナカラムで精製し、5-アミノ-2-(オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル(0.1g、収率83%)を得た:LCMS(ESI)m/e 186[(M+H)+、C10H8N3Oとしての計算値、186];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.07分
実施例1、パートC−Dに記載される方法と同様にして、パートCにおいて2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチルペンタン酸を用いて、5-アミノ-2-(オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリルより調製し、(R)-2-アミノ-N-(3-シアノ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(0.04g、収率50%)を白色固体として得、TFA塩として単離した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.39(s,1H)、8.28−8.30(m,1H)、7.95−7.97(m,2H)、7.86(s,1H)、4.05−4.09(m,1H)、1.76−1.88(m,3H)、1.06−1.09(m,6H);LCMS(ESI)m/e 297.2[(M)−、C16H17N4O2としての計算値、297.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.38分;HPLC保持時間(方法J):tR=10.11分;HPLC保持時間(方法K):tR=10.52分
(R)-N-(4-(1H-イミダゾール-5-イル)-3-メトキシフェニル)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド
1-ブロモ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(2.0g、8.6ミリモル)のジオキサン(40mL)中溶液に、ヘキサメチルジスズ(4.23g、12.9ミリモル)を添加した。反応混合物を5分間脱気処理に付した。得られた混合物をビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.6g、0.86ミリモル)で処理し、再び5分間脱気処理に付した。次に反応混合物を80℃で一夜加熱した。ついで得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(25mL)と水(25mL)の間に分配した。有機層を分離し、塩水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それを中性アルミナでのカラムクロマトグラフィー(溶出液として石油エーテル:酢酸エチル)に付して精製し、(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)トリメチルスタンナン(1.9g、収率70%)を得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81−7.79(m,1H)、7.59(s,1H)、7.50−7.48(d,J=7.6Hz,1H)、3.88(s,3H)、0.31(s,9H)
5-ブロモ-1-トリチル-1H-イミダゾール(0.25g、0.64ミリモル)(P.K.ChattiseらによってTet. Lett. 2008, 49, 189に、およびWilliam, D.A.らによってJ. Chem.Soc., Perkin Trans 1, 1989, 95に記載されるように2工程でイミダゾールより調製された)のDMF(6mL)中溶液に、(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)トリメチルスタンナン(0.24g、0.77ミリモル)、炭酸カリウム(0.266g、1.93ミリモル)、および臭化テトラブチルアンモニウム(0.31g、0.96ミリモル)を添加した。得られた混合物を5分間脱気処理に付し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.045g、0.064ミリモル)で処理した。該混合物を再び5分間脱気処理に付し、油浴中110℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(2x5mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それを中性アルミナカラムでのカラムクロマトグラフィー(溶出液としてヘキサン:酢酸エチル)に付して精製し、5-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1-トリチル-1H-イミダゾール(85mg、収率29%)を得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=8.8Hz,1H)、7.94(d,J=2Hz,1H)、7.73(s,1H)、7.61(s,1H)、7.51(s,1H)、7.25(m,9H)、7.19(m,6H)、3.83(s,3H)
5-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1-トリチル-1H-イミダゾール(85mg、0.18ミリモル)のメタノール(10mL)中溶液に、炭素上パラジウム(10%)(10mg)を加え、その混合物を室温での水素雰囲気(45psi)下で3時間攪拌した。反応混合物を珪藻土(セライト(登録商標))パッドを通して濾過し、揮発性物質を減圧下で除去し、4-(1H-イミダゾール-5-イル)-3-メトキシアニリンを粗形態にて得、それをさらに精製することなく次工程に適用した。
実施例1、パートC−Dにて記載される方法と同様にして、パートCにおいて(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチルペンタン酸を用いて4-(1H-イミダゾール-5-イル)-3-メトキシアニリンより調製し、(R)-N-(4-(1H-イミダゾール-5-イル)-3-メトキシフェニル)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド(8mg、収率53%)をオフホワイト固体として得、それを遊離塩基として単離した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.77(d,J=8.0Hz,1H)、7.70−7.71(m,1H)、7.58(d,J=2.0Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.16(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、3.96(s,3H)、3.50−3.55(m,1H)、1.75−1.85(m,1H)、1.62−1.70(m,1H)、1.49−1.55(m,1H)、0.95−1.10(m,6H);LCMS(ESI)m/e 303.2[(M+H)+、C16H23N4O2としての計算値、303.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.12分;HPLC保持時間(方法 N):tR=10.44分;キラルHPLC保持時間(方法B2):tR=20.27分
(R)-2-アミノ-N-(2-エチル-5-メトキシ-4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
2-メトキシ-4-ニトロ安息香酸メチル(12.00g、56.86ミリモル)の窒素下室温でのメタノール(100mL)中溶液に、炭素上10%パラジウム(4.88g、4.61ミリモル)を添加した。得られた混合物を水素(45psi)下室温で12時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を珪藻土(セライト(登録商標))パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して4-アミノ-2-メトキシ安息香酸メチル(10g、収率97%)を黄色固体として得た:LCMS(ESI)m/e 182.2[(M+H)+、C9H12NO3としての計算値、182.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=0.87分
4-アミノ-2-メトキシ安息香酸メチル(10g、55ミリモル)のジクロロメタン(100mL)中攪拌溶液に、0℃にてトリエチルアミン(15.4mL、110ミリモル)を加え、該混合物を15分間攪拌した。この混合物に、塩化アセチル(5.68g、71ミリモル)を滴下して加え、その混合物を室温で一夜攪拌した。水(75mL)を添加することで反応物をクエンチさせた。有機層を分離し、塩水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して4-アセトアミド-2-メトキシ安息香酸メチル(13.0g、58.2ミリモル、定量的収率)を黄色固体として得た:LCMS(ESI)m/e 224.2[(M+H)+、C11H14NO4としての計算値、224.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.21分
4-アセトアミド-2-メトキシ安息香酸メチル(13.0g、58.2ミリモル)の酢酸(130mL)中攪拌溶液に、臭素(4.5mL、58ミリモル)を0℃で加え、その混合物を30分間攪拌した。反応が完了した後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でpH=8の塩基性にした。生成物をジクロロメタン(3x50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して4-アセトアミド-5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸メチル(7.0g、収率40%)を黄色固体として得た。そうして得られた残渣をさらに精製することなく次工程に適用した。LCMS(ESI)m/e 303[(M+H)+、C11H13BrNO4としての計算値、303.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.51分:1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ 9.47(s,1H)、7.81(s,1H)、7.69(s,1H)、2.15(s,3H)
4-アセトアミド-5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸メチル(7.0g、23.3ミリモル)の−10℃での無水THF(100mL)中溶液に、トルエン中25%DIBAL−H(39.8mL、69ミリモル)を添加した。反応混合物を0℃に加温し、2時間攪拌した。攪拌完了後、該反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液(50mL)でクエンチさせ、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してN-(2-ブロモ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル)アセトアミド(4.0g、収率63%)を黄色固体として得た:LCMS(ESI)m/e 274[(M+H)+、C10H13BrNO3としての計算値、274];LC/MS保持時間(方法B):tR=0.998分
N-(2-ブロモ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル)アセトアミド(4.0g、14.5ミリモル)の室温でのジクロロメタン(60mL)中溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン(6.8g、16ミリモル)を3回に分けて添加し、反応混合物を室温で12時間にわたって攪拌した。重亜硫酸ナトリウム水溶液(25mL)および炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)を添加して反応物をクエンチさせた。有機層を分離し、水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してN-(2-ブロモ-4-ホルミル-5-メトキシフェニル)アセトアミド(2.9g、収率74%)を黄色油として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.18(s,1H)、9.51(s,1H)、7.84(s,1H)、7.82(s,1H)、3.89(s,3H)、2.18(s,3H)
実施例1、パートAに記載されるように、N-(2-ブロモ-4-ホルミル-5-メトキシフェニル)アセトアミド(5.7g、 21ミリモル)から調製してN-(2-ブロモ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)アセトアミド(3.9g、収率60%)を黄色固体として得た:LCMS(ESI)m/e 311[(M+H)+、C12H12BrN2O3としての計算値、311.0];LC/MS保持時間(方法I):tR=2.29分;方法I:カラム−Xterra C18(3x50mm)、2.5ミクロン;移動相A:2%MeCN−98%H2O−10mM NH4COOH;移動相B:98%MeCN−2%H2O−10mM NH4COOH;流速:1mL/分
N-(2-ブロモ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)アセトアミド(2.0g、6.45ミリモル)および無水ビニルボロン酸(3.05g、12.8ミリモル)のトルエン(20mL)およびエタノール(5mL)中攪拌溶液に、炭酸ナトリウム(2.7g、25.6ミリモル)を加え、つづいてPd(PPh3)4(0.44g、0.38ミリモル)を添加した。反応混合物を95℃で14時間攪拌した。反応の完了後に、酢酸エチル(20mL)および水(25mL)を加え、有機層を分離し、塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配)に付して精製し、N-(5-メトキシ-4-(オキサゾール-2-イル)-2-ビニルフェニル)アセトアミド(0.9g、収率54%)を得た:LCMS(ESI)m/e 259.0[(M+H)+、C14H15N2O3としての計算値、259.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.43分
N-(5-メトキシ-4-(オキサゾール-2-イル)-2-ビニルフェニル)アセトアミド(0.3g、1.16ミリモル)の窒素下室温での酢酸エチル(15mL)中溶液に、炭素上10%パラジウム(123mg、0.12ミリモル)を添加した。得られた混合物を水素(1atm)下室温で48時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を珪藻土(セライト(登録商標))パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮してN-(2-エチル-5-メトキシ-4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)アセトアミド(0.3g、定量的収率)を黄色固体として得た:LCMS(ESI)m/e 261.2[(M+H)+、C14H17N2O3としての計算値、261.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.48分
N-(2-エチル-5-メトキシ-4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)アセトアミド(0.3g、1.16ミリモル)のエタノール(10mL)および水(2mL)の混合液中溶液に、水酸化カリウム(0.64g、1.16ミリモル)を添加し、混合物を65℃で12時間加熱した。反応を完了させ、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(15mL)と水(10mL)の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して2-エチル-5-メトキシ-4-(オキサゾール-2-イル)アニリン(0.18g、LCMSでは53%純度、収率38%)を黄色固体として得た:LCMS(ESI)m/e 219.2[(M+H)+、C12H15N2O2としての計算値、219.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.30分
2-エチル-5-メトキシ-4-(オキサゾール-2-イル)アニリン(0.18g、53%純度、0.44ミリモル)およびBoc−D−ロイシン(0.42g、1.8ミリモル)の室温でのジクロロメタン(15mL)中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.64mL、3.6ミリモル)およびHATU(0.68g、1.8ミリモル)を添加した。得られた混合物を窒素下室温で14時間攪拌した。反応が完了した後、水(10mL)を加え、水層をジクロロメタン(2x15mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをプレパラティブTLC(30%酢酸エチル:70%ヘキサン)に付して精製し、(1-((2-エチル-5-メトキシ-4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(0.15g、0.35ミリモル、収率79%)を淡黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/e 432.2[(M+H)+、C23H34N3O5としての計算値、432.24];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.07分
(1-((2-エチル-5-メトキシ-4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(0.12g、0.28ミリモル)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(0.17mL、2.3ミリモル)で処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。その完了後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)を添加することで反応物をクエンチさせ、ジクロロメタン(3x5mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをプレパラティブTLCに付して精製し、(R)-2-アミノ-N-(2-エチル-5-メトキシ-4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(90mg、収率97%)を得た:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.25(s,1H)7.73(s,1H)7.55(s,1H)7.28(s,1H)4.2(m,1H)、3.98(s,3H)、2.67(m,2H)、1.88(m,3H)、1.26(t,J=7.6Hz,3H)、1.11(m,6H);LCMS(ESI)m/e 332.2[(M+H)+、C18H26N3O3としての計算値、332.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.54分;HPLC保持時間(方法L):tR=9.27分;HPLC保持時間(方法K):tR=6.8分
(R)-2-アミノ-4-メチル-N-(4-(ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド
Lemair, M.ら、Tetrahedron, 2011, 67, 1971-1976から由来の操作を適応させた。2-(トリフルオロメチル)アニリン(1.5g、9.31ミリモル)の酢酸(15mL)中溶液に、KBr(1.307g、10.99ミリモル)および過ホウ酸ナトリウム・一水和物(0.929g、9.31ミリモル)を加え、該混合物を5分間攪拌した。この混合物に、モリブデン酸アンモニウム・四水和物(11.51g、9.31ミリモル)を添加し、該反応混合物を室温で3時間攪拌した。TLCで測定して反応が完了した後、水を加え、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用いてpHを8に調整した。反応混合物を酢酸エチル(3x5mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)アニリン(800mg、収率36%)を黄色固体として得た。その分析データは上記の文献の参考データと一致した。
4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)アニリン(500mg、2.083ミリモル)の−15℃でのピリジン(10mL)中溶液に、(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチルペンタン酸(578mg、2.5ミリモル)を添加した。該混合物を5分間攪拌した。この混合物に、POCl3(0.233mL、2.5ミリモル)を5分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を−15℃で15分間攪拌し、ついで室温に加温し、15分間攪拌した。TLCで測定して反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、水(10mL)でクエンチさせ、1.5N HCl水溶液を用いてそのpHを3に調整した。反応混合物を酢酸エチル(3x5mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して(1-((4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(480mg、収率51%)を褐色固体として得た:LCMS(ESI)m/e 453.0[(M+H)+、C18H25BrF3N2O3としての計算値、453.1];LC/MS保持時間(方法C):tR=2.21分
(1-((4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(300mg、0.662ミリモル)の1,4-ジオキサン(3mL)および水(1.5mL)中溶液に、炭酸セシウム(647mg、1.985ミリモル)および4-ピリジルボロン酸(163mg、1.324ミリモル)を添加した。窒素を該反応混合物に5分間通気した。この混合物に、Pd(PPh3)4(61.2mg、0.053ミリモル)を加え、該混合物に窒素を5分間にわたってパージした。次に反応混合物を95℃で12時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2x5mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、それをヘキサンと酢酸エチルの勾配を用いて精製し、(4-メチル-1-オキソ-1-((4-(ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(210mg、収率70%)を橙色油として得た:LCMS(ESI)m/e 452.0[(M+H)+、C23H29F3N3O3としての計算値、452.2];LC/MS保持時間(方法C):tR=2.01分
(4-メチル-1-オキソ-1-((4-(ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(210mg、0.465ミリモル)の0℃でのジクロロメタン(2mL)中溶液に、HCl/ジエチルエーテル(2.326mL、2.326ミリモル)を滴下して加えた。反応物をその同じ温度で10分間攪拌し、次に室温に加温し、2時間攪拌した。反応を完了させて、該混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、それをプレパラティブHPLC(カラム:アトランティス(Atlantis)dc18(4.6x250mm)5μ、移動相(MPhase)A:水中0.05%TFA:MeCN(90:10)、移動相B:メタノール、流速:1.0mL/分)に付して精製し、生成物の(R)-2-アミノ-4-メチル-N-(4-(ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-ペンタンアミド(40mg、収率25%)をオフホワイト固体(HCl塩として単離される)として得た:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.64(dd,J=1.6Hz,J=4.8Hz,2H)、8.34(d,J=8.8Hz,1H)、8.08(m,2H)、7.78(dd,J=1.6Hz,J=4.8Hz,2H)、3.56(m,1H)、1.9(m,1H)、1.86(m,1H)、1.76(m,1H)、1.01(m,6H);19F NMR(400MHz、CD3OD)δ−62.60;LCMS(ESI)m/e 350.2[(M)−、C18H19F3N3Oとしての計算値、350.16];LC/MS保持時間(方法C):tR=1.84分;HPLC保持時間(方法J):tR=7.29分;HPLC保持時間(方法K):tR=8.15分
(R)-N-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド
4-ブロモアニリン(30g、174ミリモル)のジクロロメタン(150mL)中攪拌溶液に、トリエチルアミン(73.53mL、523ミリモル)を0℃で加え、該混合物を15分間攪拌した、この混合物に、塩化アセチル(19.12g、240ミリモル)を滴下して加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。水(100mL)を添加して反応物をクエンチさせた。有機層を分離し、塩水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してN-(4-ブロモフェニル)アセトアミド(35g、収率94%)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.05(s,1H)、7.55(d,J=9.2Hz,2H)、7.46(dd,J=2Hz,6.4Hz,2H)、2.05(s,3H)
N-(4-ブロモフェニル)アセトアミド(10.0g、46.6ミリモル)およびピリジン-4-イルボロン酸(11.48g、93ミリモル)のジオキサン(50mL)および水(10mL)中攪拌溶液に、炭酸セシウム(45.5g、139ミリモル)を加え、つづいてPd(PPh3)4(5.3g、4.60ミリモル)を添加し、反応混合物を95℃で14時間加熱した。反応が完了した後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、水(100mL)で希釈した。生成物をジクロロメタン(3x50mL)で抽出し、有機層を分離し、水で洗浄し、酢酸エチル/石油エーテルの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、N-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アセトアミド(7.1g、収率72%)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.13(s,1H)、8.60(d,J=6.4Hz,2H)、7.79−7.67(m,6H)、2.09(s,3H)
N-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アセトアミド(6.00g、28.28ミリモル)の酢酸(100mL)中攪拌溶液に、NBS(6.56g、36.81ミリモル)を添加し、その混合物を70℃で7時間加熱した。反応が完了した後、該反応混合物を減圧下で濃縮して水(100mL)で希釈した。生成物をジクロロメタン(3x50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと石油エーテルの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供してN-(2-ブロモ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アセトアミド(5.18g、収率63%)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.55(s,1H)、8.65(dd,J=4.4Hz,1.6Hz,2H)、8.11(d,J=1.2Hz,1H)、7.82(m,2H)、7.75(dd,J=4.4Hz,1.6Hz,2H)、2.13(s,3H)ppm
N-(2-ブロモ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アセトアミド(2.00g、6.87ミリモル)のエタノール(35mL)および水(10mL)中攪拌溶液に、KOH(3.85g、68.7ミリモル)を加え、該反応混合物を90℃で12時間加熱した。反応を完了させて、エタノールを減圧下で濃縮した。水を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中45%EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、2-ブロモ-4-(ピリジン-4-イル)アニリン(1.02g、収率52%)を褐色油として得た。LCMS(ESI)m/e 249.0[(M+H)+、C11H10BrN2としての計算値、249.0];LC/MS保持時間(方法B):tR=0.89分
2-ブロモ-4-(ピリジン-4-イル)アニリン(0.2g、0.803ミリモル)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタン酸(0.223g、0.963ミリモル)の−15℃でのピリジン(10mL)中攪拌溶液に、POCl3(0.097mL、1.044ミリモル)を滴下して加え、反応物を15分間攪拌し、ついで室温に加温し、室温で1時間攪拌した。TLCで測定して反応を完了させて、反応混合物を減圧下で濃縮し、水でクエンチさせ、1.5N HCl水溶液を用いてそのpHを3に調整した。反応混合物をジクロロメタン(3x5mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して(1-((2-ブロモ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(0.4g、収率90%)を褐色油として得た。残渣を精製することなく次工程に適用した。LCMS(ESI)m/e 462.2[(M+H)+、C22H29BrN3O3としての計算値、462.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.10分
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.00g、5.15ミリモル)およびBoc2O(1.436mL、6.18ミリモル)のジクロロメタン(15mL)中攪拌溶液に、トリエチルアミン(1.077mL、7.73ミリモル)を室温で添加し、該反応混合物を24時間攪拌した。TLC(ヘキサン中10%酢酸エチル)で測定して反応が完了した後、水を加え、水層をジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮して4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.5g、収率99%)を得、それを精製することなく次工程に使用した。LCMS(ESI)m/e 194.7(分析条件下で脱Bocの質量に相当する)[(M+H−BOC)+、C9H15BN2O2としての計算値、194.1];LC/MS保持時間(方法C):tR=1.92分
(1-((2-ブロモ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(0.15g、0.324ミリモル)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(0.115g、0.389ミリモル)のジオキサン(25mL)および水(5mL)中攪拌溶液に、炭酸セシウム(0.317g、0.973ミリモル)を加え、つづいてPd(PPh3)4(0.019g、0.016ミリモル)を添加し、反応物を95℃で18時間加熱した。反応を完了させて、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc)(中性アルミナカラム)に付して精製し、4-(2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタンアミド)-5-(ピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(0.1g、収率50%)を明褐色固体として得た:LCMS(ESI)m/e 450.3[(M+H)+、C25H32N5O3としての計算値、450.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.66分
4-(2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタンアミド)-5-(ピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(0.15g、0.334ミリモル)のMeOH(10mL)中攪拌溶液に、TFA(1.500mL、19.47ミリモル)を0℃で滴下して加え、反応物を室温に加温し、10時間攪拌した。後で、反応物を減圧下で濃縮し、メタノール性HCl(10mL)を加え、該混合物を15分間攪拌し、減圧下で再び濃縮し、プレパラティブHPLC(カラム:アトランティス dc18(4.6x250mm)5μ、移動相A:水中0.05%TFA:MeCN(90:10)、移動相B:メタノール、流速:1.0mL/分)に付して精製し、(R)-N-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド(60mg、収率51%)を黄色固体として得、HCl塩として単離した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.83(bs,2H)、8.36(m,2H)、8.06−7.94(m,5H)、4.10(m,1H)、1.76(m,3H)、1.05(m,6H);LCMS(ESI)m/e 350.2[(M+H)+、C20H24N5Oとしての計算値、350.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.29分;HPLC保持時間(方法J):tR=6.01分;HPLC保持時間(方法K):tR=6.60分;キラルHPLC保持時間(方法キラルセルOJH(250x4.6mm)5ミクロン;移動相:n−ヘキサン中0.2%DEA:エタノール(85:15):tR=23.88分
(R)-2-アミノ-4-メチル-N-(4-(ピリジン-4-イル)-2-(チオフェン-3-イル)フェニル)ペンタンアミド
(1-((2-ブロモ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(0.15g、0.324ミリモル)(実施例112、パートA−Eの記載に従って調製された化合物)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(チオフェン-3-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.082g、0.389ミリモル)、炭酸セシウム(0.317g、0.973ミリモル)のジオキサン(25mL)および水(5mL)中攪拌溶液に、Pd(PPh3)4(0.019g、0.016ミリモル)を添加し、反応物を95℃で6時間加熱した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させ;水(5mL)を加え、水層をジクロロメタン(3x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルの勾配)に付して精製し、(4-メチル-1-オキソ-1-((4-(ピリジン-4-イル)-2-(チオフェン-3-イル)フェニル)アミノ)ペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(0.1g、収率61%)を褐色油として得た:LCMS(ESI)m/e 466.2[(M+H)+、C26H32N3O3Sとしての計算値 466.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.12分
実施例1、パートDに記載の方法と同様の方法にて、(4-メチル-1-オキソ-1-((4-(ピリジン-4-イル)-2-(チオフェン-3-イル)フェニル)アミノ)ペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(0.1g、0.215ミリモル)を用いて(R)-2-アミノ-4-メチル-N-(4-(ピリジン-4-イル)-2-(チオフェン-3-イル)フェニル)ペンタンアミド(30mg、収率38%)をオフホワイト固体として得、それを塩酸塩として単離した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.81(m,2H)、8.31(m,2H)、8.00(m,3H)、7.62(m,2H)、7.31(m,1H)、4.04(m,1H)、1.71(m,3H)、1.00(m,6H);LCMS(ESI)m/e 366.2[(M+H)+、C21H24N3OSとしての計算値、366.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.83分;HPLC保持時間(方法J):tR=8.68分;HPLC保持時間(方法K):tR=9.59分;キラルHPLC保持時間(方法E3):tR=22.81分
(R)-2-アミノ-N-(2-シアノ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
2-アミノベンゾニトリル(25g、210ミリモル)のジクロロメタン(500mL)中攪拌溶液に、NBS(41.4g、230ミリモル)を少しずつ添加し、該混合物を0℃で2時間攪拌した。反応混合物を徐々に加温して室温とし、炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)でクエンチさせた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して2-アミノ-5-ブロモベンゾニトリル(38g、収率92%)を淡褐色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.61(d,J=2.5Hz,1H)、7.43(dd,J=9、2.5Hz,1H)、6.75(d,J=9Hz,1H)、6.28(bs,2H)
2-アミノ-5-ブロモベンゾニトリル(2g、10.2ミリモル)のメタノール(20mL)およびDMSO(1.5g、20ミリモル)中溶液に、過酸化水素(水中30%溶液、1.4g、40ミリモル)を滴下して加え、つづいて水酸化ナトリウム(0.2g、5ミリモル)/水(5mL)を添加した。得られた混合物を60℃で1時間加熱した。反応を完了させ、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水(5mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて2-アミノ-5-ブロモベンズアミド(1.3g、収率60%)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.84(bs,1H)、7.71(s,1H)、7.25(dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz,1H)、7.17(bs,1H)、6.71(bs,2H)、6.66(d,J=8.8Hz,1H)
2-アミノ-5-ブロモベンズアミド(2g、9.3ミリモル)およびBoc−D−ロイシン(4.94g、21.4ミリモル)の室温でのジクロロメタン(15mL)およびDMF(4mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(5.3mL、30ミリモル)およびHATU(7.6g、20ミリモル)を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下50℃で12時間攪拌した。反応を完了させ、水(10mL)を添加し、水層をジクロロメタン(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルの勾配)に付して精製し、(1-((4-ブロモ-2-カルバモイルフェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(2.3g、収率58%)をオフホワイト固体として得た:LCMS(ESI)m/e 428.2[(M+H)+、C18H27BrN3O4としての計算値 428.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.92分
(1-((4-ブロモ-2-カルバモイルフェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(1g、2.2ミリモル)の0℃に冷却したピリジン(10mL)中溶液、POCl3(1.07g、7ミリモル)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応を完了させ、混合物を減圧下で濃縮して乾固させ、0℃に冷却した。反応物を氷でクエンチさせ、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して(1-((4-ブロモ-2-シアノフェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(0.6g、収率67%)を得た。
実施例112、パートBに記載の方法と同様にして、スズキカップリング反応により、(1-((4-ブロモ-2-シアノフェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチルおよびピリジン-4-イルボロン酸を用いて調製し、標記化合物(93mg、収率95%)を黄色固体として得た:LCMS(ESI)m/e 409.9[(M+H)+、C23H29N4O3としての計算値 409.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.79分
実施例1、パートDに記載の方法と同様の方法にて、(1-((2-シアノ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチルを用いて(R)-2-アミノ-N-(2-シアノ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(63mg、収率28%)を白色固体として得、それを遊離塩基として単離した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.65(d,J=6Hz,2H)、8.24(d,J=8.8Hz,1H)、8.19(s,1H)、8.11(dd,J=6Hz,J=1.2Hz,1H)、7.78(d,J=6.4Hz,2H)、3.66(m,1H)、1.90(m,1H)、1.80(m,1H)、1.60(m,1H)、1.07(m,6H);LCMS(ESI)m/e 309.2[(M+H)+、C18H21N4Oとしての計算値、 309.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.54分;HPLC保持時間(方法J):tR=6.49分;HPLC保持時間(方法K):tR=7.13分;キラルHPLC保持時間(方法A2):tR=12.15分
(R)-2-アミノ-4-メチル-N-(4-(ピリジン-4-イル)-2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ペンタンアミド
(1-((4-ブロモ-2-シアノフェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(600mg、1.46ミリモル)(実施例114、パートA−Dに記載されるように合成した化合物)の窒素下室温での乾燥DMF(15mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(474mg、7.3ミリモル)および塩化アンモニウム(740mg、14ミリモル)を添加した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。完了後に、反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン(20mL)と水(15mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、塩水(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮して(1-((4-ブロモ-2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(0.6g、収率91%)をオフホワイト固体として得た:LCMS(ESI)m/e 453.2[(M+H)+、C18H26BrN6O3としての計算値、453.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.58分
(R)-tert-ブチル(1-((4-ブロモ-2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(600mg、1.32ミリモル)およびピリジン-4-ボロン酸(195mg、1.5ミリモル)のジオキサン(10mL)および水(2mL)中攪拌溶液に、炭酸セシウム(1.26g、3.9ミリモル)を加え、つづいてPd(PPh3)4(45mg、0.039ミリモル)を添加し、反応混合物を95℃で14時間加熱した。反応を完了させて、反応混合物を減圧下で濃縮し、水(20mL)で希釈した。生成物を酢酸エチル(2x15mL)で抽出し、有機層を分離し、水で洗浄し、クロロホルムおよびメタノールの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、(4-メチル-1-オキソ-1-((4-(ピリジン-4-イル)-2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(0.22g、収率37%)を得た:LCMS(ESI)m/e 450.2[(M)−、C23H28N7O3としての計算値、450.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.64分
実施例1、パートDに記載の方法と同様の方法にて、(4-メチル-1-オキソ-1-((4-(ピリジン-4-イル)-2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチルを用いて(R)-2-アミノ-4-メチル-N-(4-(ピリジン-4-イル)-2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ペンタンアミド(71.6mg、収率40%)を黄色固体として得、それを塩酸塩として単離した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.87(d,J=6.4Hz,2H)、8.81(d,J=8.8Hz,1H)、8.74(s,1H)、8.38(d,J=6.8Hz,2H)、8.19(dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz,1H)、4.30(m,1H)、2.03(m,1H)、1.86(m,2H)、1.11(m,6H);LCMS(ESI)m/e 352.2[(M+H)+、C18H22N7Oとしての計算値、352.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.06分;HPLC保持時間(方法J):tR=7.42分;HPLC保持時間(方法K):tR=7.64分
(R)-2-アミノ-4-メチル-N-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ペンタンアミド
4-ブロモアニリン(1.00g、5.81ミリモル)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタン酸(1.613g、6.98ミリモル)の−15℃に冷却したピリジン(10mL)中混合物に、POCl3(0.650mL、6.98ミリモル)を添加した。反応混合物をこの温度で15分間攪拌し、ついで40分間攪拌した。反応の完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、1.5N HCl(25mL)で酸性にし、酢酸エチル(25mLx3)で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、それをジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲル上のプレパラティブTLCに付して精製し、(1-((4-ブロモフェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(800mg、収率33%)を白色固体として得た:LCMS(ESI)m/e 385.2[(M)−、C17H26BrN2O3としての計算値、385.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.14分
(1-((4-ブロモフェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(700mg、1.817ミリモル)のジオキサン(24mL)および水(4mL)中攪拌溶液に、炭酸セシウム(1.776g、5.45ミリモル)およびピリジン-4-イルボロン酸(268mg、2.180ミリモル)を添加した。反応混合物を窒素で10分間パージした。この混合物に、Pd(PPh3)4(20.99mg、0.018ミリモル)を添加し、得られた混合物を100℃で12時間加熱した。反応を完了させて、50mLの水を添加することでその反応物をクエンチさせ、酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して油を得、それをヘキサン中40%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、(4-メチル-1-オキソ-1-((4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)ペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(350mg、収率24%)。LCMS(ESI)m/e 384.2[(M)−、C22H30N3O3としての計算値、384.2]を得た;LC/MS保持時間(方法A):tR=1.88分
実施例1、パートDに記載の方法と同様の方法にて、パートBからの(4-メチル-1-オキソ-1-((4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)ペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチルを用いて(R)-2-アミノ-4-メチル-N-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ペンタンアミド(100mg、収率39%)を白色固体として得た:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.78(d,J=6.4Hz,2H)、8.23(d,J=6.8Hz,2H)、8.01(d,J=8.8Hz,2H)、7.91(d,J=8.8Hz,2H)、4.09(m,1H)、1.83(m,3H)、1.07(d,J=6.4Hz,6H);LCMS(ESI)m/e 284.2[(M+H)+、C17H22N3Oとしての計算値、284.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.35分;HPLC保持時間(方法J):tR=6.78分;HPLC保持時間(方法K):tR=7.10分;キラルHPLC保持時間(方法A2):tR=4.61分
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
3-ニトロフェノール(25.0g、179.8ミリモル)の酢酸(250mL)中溶液に、臭素(28.8g、179.8ミリモル)を滴下して加え、その混合物を125℃で16時間加熱した。反応を完了させ、揮発性物質を減圧下で注意して除去して乾固させた。残渣を水(100mL)と酢酸エチル(150mL)の間に分配した。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム(100mL)、塩水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、2-ブロモ-5-ニトロフェノール(20.0g、収率51%)を褐色固体として得た:LCMS(ESI)m/e 216.0[(M)−、C6H3BrNO3としての計算値、215.9];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.52分
2-ブロモ-5-ニトロフェノール(20g、92.2ミリモル)の0℃に冷却したTHF(300mL)中溶液に、水酸化リチウム(3.87g、92.2ミリモル)を添加し、反応物を1時間攪拌した。この混合物に、硫酸ジメチル(17.5mL、184.4ミリモル)を滴下して加え、該混合物を室温に加温した。攪拌を一夜続けた。反応を完了させて、水(200mL)を添加することで混合物をクエンチさせ、酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して1-ブロモ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(23.0g、定量的収率)を淡黄色固体として得た:GC−MS(EI)m/e 230.9[(M)+、C7H6BrNO3としての計算値、230.9];GC/MS保持時間(方法A):tR=7.61分(GC−MSは、カラム−HP−5MS、30mx0.25mm IDx0.25μmフィルム厚を装着したAgilent GCMS Module−7890(GC)5975C(MSD)を用い、ヘリウムの流速 0.9mL/分、カラム勾配:50℃で1分間、25℃/分の割合で300℃にまで昇温させることでなされた)。
1-ブロモ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(23g、99.6ミリモル)のTHF(200mL)中溶液に、塩化アンモニウム(64g、1.2モル)および亜鉛末(78.1g、1.2モル)を加え、その混合物を還流温度で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土(セライト(登録商標))床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水(200mL)と酢酸エチル(200mL)の間に分配した。有機層を塩水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して4-ブロモ-3-メトキシアニリン(17.4g、収率87%)を黄色固体として得た:1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ 7.1(d,1H)、6.31(s,1H)、6.1(d,1H)、5.27(bs,2H)、3.72(s,3H)ppm
4-ブロモ-3-メトキシアニリン(17.4g、86.6ミリモル)の0℃に冷却したジクロロメタン(117mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(22.4g、173.2ミリモル)を添加し、該混合物を10分間攪拌した。この混合物に、クロロギ酸メチル(9.8g、103.9ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を室温にまで徐々に加温し、攪拌を2時間続けた。反応を完了させて、それを氷冷水(100mL)でクエンチさせ、酢酸エチル(200mL)で希釈した。有機層を塩水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)カルバミン酸メチル(13g、収率58%)を明黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/e 258.0[(M)−、C9H9BrNO3としての計算値、258.0];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.68分
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)カルバミン酸メチル(3.00g、11.6ミリモル)、ビスピナコロト・ジボロン(8.82g、34.6ミリモル)およびPd(dppf)Cl2(0.5g、0.6ミリモル)の混合物に、トリエチルアミン(3.5g、34.8ミリモル)/ジオキサン(30mL)を添加した。窒素気体を該反応混合物に5分間通気し、その混合物を90℃で一夜加熱した。揮発性物質を減圧下で除去して粗生成物を得、それを水(25mL)と酢酸エチル(30mL)の間に分配した。有機層を分離し、塩水溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して(3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)カルバミン酸メチル(1.9g、収率53%)を褐色固体として得た:1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ 9.77(s,1H)、7.45(d,J=8Hz,1H)、7.19(s,1H)、7.01(m,1H)、3.68(s,3H)、3.69(s,3H)、1.26(s,6H)、1.25(s,6H)
(3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)カルバミン酸メチル(1.9g、6.2ミリモル)のDMF(19mL)中溶液に、4-クロロピリミジン(714mg、6.2ミリモル)、Pd(PPh3)4(570mg、0.5ミリモル)、リン酸カリウム(3.93g、18.5ミリモル)を添加し、該混合物を窒素気体で10分間パージした。反応混合物を95℃で一夜加熱した。反応を完了させて、該混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して(3-メトキシ-4-(ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバミン酸メチル(1.3g、収率81%)を灰色固体として得た。LCMS(ESI)m/e 260.0[(M+H)+、C13H14N3O3としての計算値、260.1];LC/MS保持時間(方法G):tR=1.33分
(3-メトキシ-4-(ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバミン酸メチル(1.3g、5ミリモル)のメタノール(5mL)および水(15mL)の溶媒混合液中溶液に、水酸化ナトリウム(3g、75ミリモル)を添加し、該混合物を90℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して3-メトキシ-4-(ピリミジン-4-イル)アニリン(0.4g、収率40%)を黄色固体として得た:LCMS(ESI)m/e 202.0[(M+H)+、C11H12N3Oとしての計算値、202.1];LC/MS保持時間(方法G):tR=1.22分
実施例1、パートCに記載の方法と同様の方法にて、パートGからの3-メトキシ-4-(ピリミジン-4-イル)アニリン(0.4g、2ミリモル)を用いて標記化合物(0.6g、収率72%)を得た:LCMS(ESI)m/e 415.2[(M+H)+、C22H31N4O4としての計算値、415.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.85分
実施例1、パートDに記載の方法と同様の方法にて、パートHからの(1-((3-メトキシ-4-(ピリミジン-4-イル)フェニル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチルを用いて(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド(120mg、収率26%)を黄色固体として得、それを塩酸塩として単離した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 9.15(s,1H)、8.71(d,J=5.6Hz,1H)、8.11(dd,J=5.6Hz,1.6Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H)、7.4(d,J=2Hz,1H)、7.27(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H)、3.97(s,3H)、3.51(m,1H)、1.81(m,1H)、1.69(m,1H)、1.52(m,1H)、1.01(m,6H);LCMS(ESI)m/e 315.2[(M+H)+、C17H23N4O2としての計算値、315.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.42分;HPLC保持時間(方法J):tR=9.59分;HPLC保持時間(方法K):tR=5.34分;キラルHPLC保持時間(方法キラルセルAD−H(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n−ヘキサン中0.2%DEA:エタノール(80:20):tR=7.14分
(R)-N-(4-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)フェニル)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド
(4-ブロモフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0g、3.67ミリモル)の1,4-ジオキサン(10mL)中溶液に、ヘキサメチルジスズ(1.524mL、7.35ミリモル)を添加した。反応混合物に窒素気体をパージし、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.258g、0.367ミリモル)を加え、該混合物を95℃で16時間加熱還流した。反応が完了した後、反応混合物を水(50mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いる中性アルミナカラムに付して精製し、(4-(トリメチルスタンニル)フェニル)-カルバミン酸tert-ブチル(0.75g、収率57%)を得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(m,2H)、7.35(m,2H)、6.43(bs,1H)、1.54(s,9H)、0.27(s,9H)
(4-(トリメチルスタンニル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(750mg、2.106ミリモル)のDMF(7.5mL)中溶液に、N-(4-ブロモピリジン-2-イル)アセトアミド(453mg、2.106ミリモル)、K2CO3(873mg、6.32ミリモル)および臭化テトラブチルアンモニウム(1.019g、3.16ミリモル)を添加した。該反応混合物を窒素でパージし、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(148mg、0.211ミリモル)を添加した。反応混合物を110℃で16時間加熱した。反応混合物を水(50mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して(4-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(900mg、収率63%)を褐色の粘着性固体として得、それをそのままで次工程に使用した。LCMS(ESI)m/e 328.2[(M+H)+、C18H22N3O3としての計算値、328.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.49分
(4-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(900mg、2.75ミリモル)の0℃に冷却したジクロロメタン(4.5mL)中溶液に、ジオキサン中4M HCl(9mL、36.0ミリモル)を添加した。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、次に室温に加温し、2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(50mL)に溶かした。水層を酢酸エチル(3x20mL)で洗浄した。水層を固形Na2CO3で塩基性にし、次に酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してN-(4-(4-アミノフェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(420mg、収率59%)を得た。LCMS(ESI)m/e 228.2[(M+H)+、C13H14N3Oとしての計算値、228.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=0.72分
実施例111、パートBに、つづいてパートDに記載の方法と同様の方法にて、(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチルペンタン酸およびパートCからのN-(4-(4-アミノフェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミドを用いて(R)-N-(4-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)フェニル)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド(25mg、収率39%)をオフホワイト固体として得た:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.35(d,J=6.4Hz,1H)、7.95(s,1H)、7.88(m,4H)、7.71(d,J=6Hz,1H)、4.08(m,1H)、2.32(s,3H)、1.84(m,3H)、1.08(m,6H);LCMS(ESI)m/e 341.2[(M+H)+、C19H25N4O2としての計算値、341.2];LC/MS保持時間(方法C):tR=1.54分;HPLC保持時間(方法J):tR=7.53分;HPLC保持時間(方法K):tR=8.05分;キラルHPLC保持時間(方法キラルパックAS-H(250x4.6mm)、5ミクロン;移動相:n-ヘキサン:エタノール(80:20):tR=6.84分
3-イソプロピル-N-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド
N-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-2-カルボキシアミド
2-アミノ-2-(2-メチルシクロヘキシル)-N-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アセトアミド
2-アミノ-N-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-2-(2-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)アセトアミド
実施例93に記載の方法と同様の方法において2-アセトアミド-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸より調製した。還元を施し、2-アセトアミド-2-(2-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)酢酸(0.6g、収率73%)を白色固体として得た:LCMS(ESI)m/e 268.2[(M+H)+、C11H17F3NO3としての計算値、268.1];LC/MS保持時間(方法C):tR=1.53分
2-アセトアミド-2-(2-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)酢酸(0.5g、1.871ミリモル)の6N HCl(5 ml、165ミリモル)中攪拌溶液を100℃で14時間加熱した。反応を完了させて、反応混合物を高真空の減圧下で濃縮して2-アミノ-2-(2-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)酢酸(0.4g、収率95%)を白色固体として得た:LCMS(ESI)m/e 226.2[(M+H)+、C9H15F3NO2としての計算値、226.1];LC/MS保持時間(方法C):tR=1.45分
2-アミノ-2-(2-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)酢酸(0.4g、1.78ミリモル)のジオキサン(4ml)および水(4ml)中攪拌溶液に、NaHCO3(0.753g、7.10ミリモル)を、つづいてBoc2O(0.825ml、3.55ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で14時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、クエン酸飽和水溶液でpH=4の酸性にし、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物(0.5g、収率87%)を油状物として得た:LCMS(ESI)m/e 324.2[(M)−、C14H21F3NO4としての計算値、324.1];LC/MS保持時間(方法C):tR=1.75分
実施例1、パートC−Dに記載の方法と同様の方法にて、パートCからの2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)酢酸および4-(ピリジン-4-イル)アニリンを用いて2-アミノ-N-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-2-(2-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-アセトアミドをジアステレオマー混合物(10mg、収率13%)として得、白色固体として単離した:NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.78(d,J=5.6Hz,2H)、8.24(d,J=6.4Hz,2H)、8.02(dd,J=9.2、1.6Hz,2H)、7.93(d,J=9.6Hz,2H)、4.1(m,1H)、2.8−1.5(m,10H);LCMS(ESI)m/e 378.2[(M+H)+、C20H23F3N3Oとしての計算値、378.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.24分;HPLC保持時間(方法J):tR=7.93分(ジアステレオマー1)、8.05(ジアステレオマー2)。HPLC保持時間(方法K):tR=9.19分(ジアステレオマー1)および9.38(ジアステレオマー2)
方法
AAK1キナーゼアッセイ
該アッセイはU字型底の384ウェルプレートで行われた。最終アッセイ容量は、アッセイ緩衝液(10mMトリス−HCL pH7.4、10mM MgCl2、0.01%ツゥーン20および1.0mM DTT))に15μlの酵素と基質(蛍光標識されたペプチド(5−FAM)−Aha−KEEQSQITSQVTGQIGWR−NH2およびATP)および試験化合物を添加して調製した、30μlであった。細菌を用いて発現されたGST−Xa−hAAK1を基質および試験化合物と合わせることで反応を開始させた。反応物を室温で3時間インキュベートし、60μlの35mM EDTA緩衝液を各サンプルに添加することで反応を終わらせた。反応体を、Caliper LabChip3000(Caliper, Hopkinton, MA)を用い、蛍光基質とリン酸化生成物を電気泳動で分離することで分析した。100%阻害ではEDTAでクエンチさせた対照反応、および0%阻害ではビヒクルだけの反応と比較することで、阻害データを計算した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP、22μM;(5−FAM)−Aha−KEEQSQITSQVTGQIGWR−NH2、1.5μM;GST−Xa−hAAK1、3.5nM;およびDMSO、1.6%である。用量応答曲線を作製し、キナーゼ活性を50%阻害するのに必要な濃度(IC50)を決定した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMで溶かし、11種の濃度で評価した。IC50値は非線形回帰分析によって誘導された。結果を表2に示す。
AAK1遺伝子を破壊したホモ接合マウス(−/−)を2種類の方法;遺伝子トラップ方法および相同的組換え方法により調製した。
Claims (13)
- 式(I):
R1はC 1 −C 3 アルコキシであり;
R2は
R3は水素およびC1−C3アルキルより選択され;
Xは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、シアノ、ハロ、ハロC1−C3アルキル、
Yは水素およびハロより選択され;
Zは
nは1または2であり;
Rは水素およびC1−C3アルキルより選択され;
R4はC2−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキル、C1−3アルキルチオC1−3アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキルおよびハロC1−C6アルキルより選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、C1−C3アルキル、C1−C3アルキルスルホニル、C3−C6シクロアルキル(アミノ基で置換されてもよい)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1−C3アルキル、フェニルC1−C3アルキル、フェニルC1−C3アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルより選択され;ここで、該ヘテロサイクリル、該ヘテロサイクリルC1−C3アルキルのヘテロサイクリル部、ならびに該フェニルC1−C3アルキル、フェニルC1−C3アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部は、C1−C3アルキル、ハロ、ヒドロキシより選択される1つの基で置換されてもよく;あるいは
R5およびR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、別の窒素原子を含有してもよく、アミノ基で置換されてもよい、5員または6員のヘテロ環式環を形成し;
Rbは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、ハロおよびハロC1アルキルより選択され;および
Rzは水素、C1−C3アルキルおよびC1−C3アルキルカルボニルより選択される]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - RおよびR3が水素である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- XおよびYが水素およびハロより独立して選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Zが
- R2が
- XおよびYが水素およびハロより独立して選択され;
R1がC1−C3アルコキシであり;および
Zが
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、組成物。
- (R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド;
(R)-2-アミノ-2-シクロペンチル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)アセトアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-3-メチルブタンアミド;
(S)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-3-シクロブチル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミド;
2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-5-メチルヘキサンアミド;
(R)-2-アミノ-3-シクロプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミド;
(R)-2-アミノ-N-エチル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-4-メチル-N-(4-(オキサゾール-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-ブロモ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-4-メチル-N-(3-メチル-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-エチル-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-4-メチル-N-(4-(オキサゾール-5-イル)-3-(チオフェン-3-イル)フェニル)ペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-ヒドロキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-エトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-(ジフルオロメトキシ)-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(チアゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(ピリダジン-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-N-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-メトキシフェニル)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(2-クロロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(2-クロロ-3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(2,6-ジクロロ-3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
2-(トランス-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
2-(アゼチジン-3-イルアミノ)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(2S,3R)-3-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド;
(2R,3S)-3-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド;
(2R,3R)-3-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-フルオロ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ジフルオロメトキシ)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
2-アミノ-N-(3-(ジメチルアミノ)-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(4-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタンアミド;
2-アミノ-N-(4-(2-アミノピリジン-4-イル)-3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタンアミド;
2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(6-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ブタンアミド;
(S)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ヘキサンアミド;
(S)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ヘキサンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-(メチルチオ)ブタンアミド;
(2R,3R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-3-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-3-シクロヘキシル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミド;
(R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチル-2-(((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル)アミノ)ペンタンアミド;
(R)-2-((2-クロロベンジル)アミノ)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチル-2-((4-メチルベンジル)アミノ)ペンタンアミド;
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチル-2-(((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)ペンタンアミド;
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチル-2-((チオフェン-3-イルメチル)アミノ)ペンタンアミド;
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチル-2-(((3-メチルチオフェン-2-イル)メチル)アミノ)ペンタンアミド;
(R)-2-(((1,2,3-チアジアゾール-4-イル)メチル)アミノ)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチル-2-(メチルスルホンアミド)ペンタンアミド;
(R)-2-(エチルスルホンアミド)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチル-2-(プロピルスルホンアミド)ペンタンアミド;
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチル-2-(フェニルスルホンアミド)ペンタンアミド;
(R)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチル-2-(フェニルメチルスルホンアミド)ペンタンアミド;
(S)-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4,4-ジメチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミド;
2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ペンタンアミド;
(2R,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ブタンアミド;
(2R,4S)-4-メトキシ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド;
1-イソブチリル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド;
(S)-1-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド;
(S)-1-イソブチリル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド;
1-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド;
2-アミノ-4-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
3-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド;
3-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド;
(2R,3R)-3-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピペリジン-2-カルボキシアミド;
(2R,4S)-4-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド;
(2R,4R)-4-フルオロ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド;
N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-2-カルボキシアミド;
2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-2-(2-メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
2-アミノ-3-シクロブチル-N-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミド;
2-アミノ-3-シクロプロピル-N-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)プロパンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-3-メチルブタンアミド;
2-アミノ-N-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4,4-ジメチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(S)-2-アミノ-N-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-2-シクロペンチル-N-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)アセトアミド;
(R)-2-アミノ-N-(2-シアノ-5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)-2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(5-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)-2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル)-4-エチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(5-メトキシ-2,4-ビス(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(2,5-ジフルオロ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-4-メチル-N-(4-(オキサゾール-5-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(5-フルオロ-2-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-シアノ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;
(R)-N-(4-(1H-イミダゾール-5-イル)-3-メトキシフェニル)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(2-エチル-5-メトキシ-4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド;および
(R)-2-アミノ-N-(3-メトキシ-4-(ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
あるいはその医薬的に許容される塩より選択される化合物。 - アダプタ・アソシエティッド・キナーゼ1(AAK1)活性を阻害するための組成物であって、式(II):
R1は水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、シアノ、ジC1−C3アルキルアミノ、ハロ、ハロC1−C3アルコキシ、ハロC1−C3アルキル、ヒドロキシおよびチエニルより選択され;
R2は
より選択され、
ここで、Raは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキルアミノ、C1−C3アルキルカルボニルアミノ、アミノおよびハロより選択され;
R3は水素およびC1−C3アルキルより選択され;
Xは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、シアノ、ハロ、ハロC1−C3アルキル、
より選択され;
Yは水素およびハロより選択され;
Zは
ここで
nは1または2であり;
Rは水素およびC1−C3アルキルより選択され;
R4はC2−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキル、C1−3アルキルチオC1−3アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキルおよびハロC1−C6アルキルより選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、C1−C3アルキル、C1−C3アルキルスルホニル、C3−C6シクロアルキル(アミノ基で置換されてもよい)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1−C3アルキル、フェニルC1−C3アルキル、フェニルC1−C3アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルより選択され;ここで該ヘテロサイクリル、該ヘテロサイクリルC1−C3アルキルのヘテロサイクリル部、ならびに該フェニルC1−C3アルキル、フェニルC1−C3アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部は、C1−C3アルキル、ハロ、ヒドロキシより選択される1つの基で置換されてもよく;あるいは
R5およびR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、別の窒素原子を含有してもよく、アミノ基で置換されてもよい5員または6員のヘテロ環式環を形成し;
Rbは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、ハロおよびハロC1アルキルより選択され;および
Rzは水素、C1−C3アルキルおよびC1−C3アルキルカルボニルより選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む組成物。 - AAK1活性が介在する疾患または障害を治療または管理するための組成物であって、式(II):
R1は水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、シアノ、ジC1−C3アルキルアミノ、ハロ、ハロC1−C3アルコキシ、ハロC1−C3アルキル、ヒドロキシおよびチエニルより選択され;
R2は
より選択され、
ここで、Raは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキルアミノ、C1−C3アルキルカルボニルアミノ、アミノおよびハロより選択され;
R3は水素およびC1−C3アルキルより選択され;
Xは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、シアノ、ハロ、ハロC1−C3アルキル、
より選択され;
Yは水素およびハロより選択され;
Zは
ここで
nは1または2であり;
Rは水素およびC1−C3アルキルより選択され;
R4はC2−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキル、C1−3アルキルチオC1−3アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキルおよびハロC1−C6アルキルより選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、C1−C3アルキル、C1−C3アルキルスルホニル、C3−C6シクロアルキル(アミノ基で置換されてもよい)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1−C3アルキル、フェニルC1−C3アルキル、フェニルC1−C3アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルより選択され;ここで該ヘテロサイクリル、該ヘテロサイクリルC1−C3アルキルのヘテロサイクリル部、ならびに該フェニルC1−C3アルキル、フェニルC1−C3アルキルスルホニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部は、C1−C3アルキル、ハロ、ヒドロキシより選択される1つの基で置換されてもよく;あるいは
R5およびR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、別の窒素原子を含有してもよく、アミノ基で置換されてもよい5員または6員のヘテロ環式環を形成し;
Rbは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、ハロおよびハロC1アルキルより選択され;
および
Rzは水素、C1−C3アルキルおよびC1−C3アルキルカルボニルより選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む組成物。 - 疾患または障害が、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、または統合失調症より選択される、請求項10に記載の組成物。
- 疼痛が神経因性疼痛である、請求項11に記載の組成物。
- 神経因性疼痛が線維筋痛または末梢神経障害である、請求項12に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361843588P | 2013-07-08 | 2013-07-08 | |
US61/843,588 | 2013-07-08 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016525377A Division JP2016523963A (ja) | 2013-07-08 | 2014-07-01 | アリールアミドキナーゼ阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018199712A JP2018199712A (ja) | 2018-12-20 |
JP6573704B2 true JP6573704B2 (ja) | 2019-09-11 |
Family
ID=51257588
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016525377A Pending JP2016523963A (ja) | 2013-07-08 | 2014-07-01 | アリールアミドキナーゼ阻害剤 |
JP2018163039A Active JP6573704B2 (ja) | 2013-07-08 | 2018-08-31 | アリールアミドキナーゼ阻害剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016525377A Pending JP2016523963A (ja) | 2013-07-08 | 2014-07-01 | アリールアミドキナーゼ阻害剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10253027B2 (ja) |
EP (1) | EP3019475A1 (ja) |
JP (2) | JP2016523963A (ja) |
CN (1) | CN105517993B (ja) |
WO (1) | WO2015006100A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3054955B1 (en) | 2013-10-11 | 2018-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
WO2015153720A1 (en) | 2014-04-02 | 2015-10-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Biaryl kinase inhibitors |
EP3356330B1 (en) | 2015-10-01 | 2019-11-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Biaryl kinase inhibitors |
CN108368084B (zh) | 2015-10-01 | 2020-10-16 | 百时美施贵宝公司 | 联芳基激酶抑制剂 |
WO2019018855A1 (en) | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Kadmon Corporation, Llc | ALPHA PROPELLER PROTEIN KINASE INHIBITORS ("COILED-COIL") ASSOCIATED WITH RHO |
CN113164448A (zh) * | 2018-12-19 | 2021-07-23 | 利奥制药有限公司 | 作为il-17的小分子调节剂的氨基酸苯胺类化合物 |
WO2021250194A1 (en) * | 2020-06-12 | 2021-12-16 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
CN112266328B (zh) * | 2020-12-09 | 2023-11-03 | 郑州萃智医药科技有限公司 | 3-氟-4-硝基苯甲醛的合成路线及制备方法 |
CN113321577A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-08-31 | 上海立科化学科技有限公司 | 5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法 |
WO2023220967A1 (en) * | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Anheart Therapeutics (Hangzhou) Co., Ltd. | Method for producing 3,6-disubstituted-imidazo[1,2-b]pyridazine compounds |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1308935A (en) * | 1919-07-08 | Hinge for metal boxes or gaits | ||
US1309036A (en) * | 1919-07-08 | Trap-stake | ||
US4317827A (en) * | 1980-05-27 | 1982-03-02 | Sterling Drug Inc. | 4-[4(or 3)-Acylaminophenyl]pyridines and their use as cardiotonics |
US5464764A (en) | 1989-08-22 | 1995-11-07 | University Of Utah Research Foundation | Positive-negative selection methods and vectors |
WO1993004169A1 (en) | 1991-08-20 | 1993-03-04 | Genpharm International, Inc. | Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs |
US5709861A (en) | 1993-04-22 | 1998-01-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
AU2002352444A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Celltech R And D Limited | Quinazolinedione derivatives |
WO2003086325A2 (en) | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Cyanamides useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
WO2004056744A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
US7601868B2 (en) | 2003-02-12 | 2009-10-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Amine derivative |
WO2005000309A2 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Ionix Pharmaceuticals Limited | Chemical compounds |
JP2008504276A (ja) | 2004-06-24 | 2008-02-14 | インサイト・コーポレイション | アミド化合物およびその医薬としての使用 |
CN100494167C (zh) | 2005-08-02 | 2009-06-03 | 天津大学 | 抗乙肝病毒的叔胺氧化物及制备方法和制备药物的应用 |
JP2007064054A (ja) | 2005-08-30 | 2007-03-15 | Daihatsu Motor Co Ltd | 二サイクル式多気筒内燃機関 |
KR20080040027A (ko) * | 2005-09-02 | 2008-05-07 | 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 | Rock 억제제로서 아미드 유도체 |
US7723336B2 (en) | 2005-09-22 | 2010-05-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
JP2007217408A (ja) | 2006-01-19 | 2007-08-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
DK3091011T3 (en) | 2006-04-07 | 2018-02-26 | Vertex Pharma | MODULATORS OF ATP BINDING CASSETTE TRANSPORT |
UA95978C2 (ru) * | 2006-10-02 | 2011-09-26 | Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. | Ингибитор активации stat3/5 |
US20110166132A1 (en) * | 2007-12-13 | 2011-07-07 | Amgen Inc. | Gamma Secretase Modulators |
JP2011507850A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ザ スクリプス リサーチ インスティチュート | Rhoキナーゼインヒビターとしてのアニリドおよびアナログ |
EP2149565A1 (de) | 2008-07-24 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma AG | Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen |
WO2011003684A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal compounds |
US8497271B2 (en) | 2009-10-07 | 2013-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of G protein-coupled receptor 88 |
US8304577B2 (en) | 2009-10-09 | 2012-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of G protein-coupled receptor 88 |
US8426414B2 (en) | 2009-10-09 | 2013-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of G protein-coupled receptor 88 |
EP2552922A1 (en) * | 2010-03-31 | 2013-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors |
WO2013134336A2 (en) | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of adaptor associated kinase 1 for the treatment of pain |
US8703953B2 (en) | 2012-03-09 | 2014-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl ether-base kinase inhibitors |
US8901305B2 (en) | 2012-07-31 | 2014-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl lactam kinase inhibitors |
CN105121445A (zh) | 2013-02-22 | 2015-12-02 | 百时美施贵宝公司 | 作为连接蛋白相关激酶1(AAK1)抑制剂的5H-色烯并[3,4-c]吡啶 |
US20160199372A1 (en) | 2013-08-20 | 2016-07-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridazine kinase inhibitors useful to treating a disease or disorder mediated by aak1, such as alzheimer's disease, bipolar disorder, pain, schizophrenia |
EP3044226B1 (en) | 2013-09-11 | 2017-09-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl ether-base kinase inhibitors |
JP6276865B2 (ja) | 2014-01-29 | 2018-02-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | アリールラクタムキナーゼ阻害剤 |
ES2701903T3 (es) | 2014-01-31 | 2019-02-26 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores de cinasa a base de quinolina |
WO2015153720A1 (en) | 2014-04-02 | 2015-10-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Biaryl kinase inhibitors |
EP3177604A1 (en) | 2014-08-05 | 2017-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic kinase inhibitors |
EP3200797A1 (en) | 2014-09-30 | 2017-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazoline-based kinase inhibitors |
-
2014
- 2014-07-01 JP JP2016525377A patent/JP2016523963A/ja active Pending
- 2014-07-01 US US14/902,868 patent/US10253027B2/en active Active
- 2014-07-01 EP EP14745008.4A patent/EP3019475A1/en not_active Withdrawn
- 2014-07-01 CN CN201480049237.7A patent/CN105517993B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-01 WO PCT/US2014/045075 patent/WO2015006100A1/en active Application Filing
-
2018
- 2018-08-31 JP JP2018163039A patent/JP6573704B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2016523963A (ja) | 2016-08-12 |
US20160152621A1 (en) | 2016-06-02 |
EP3019475A1 (en) | 2016-05-18 |
JP2018199712A (ja) | 2018-12-20 |
WO2015006100A1 (en) | 2015-01-15 |
US10253027B2 (en) | 2019-04-09 |
CN105517993A (zh) | 2016-04-20 |
CN105517993B (zh) | 2018-07-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6573704B2 (ja) | アリールアミドキナーゼ阻害剤 | |
JP6411541B2 (ja) | ビアリールキナーゼ阻害剤 | |
EP2424368B1 (en) | Pyrrolotriazine compounds | |
KR101813830B1 (ko) | 친전자성 작용기를 갖는 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 화합물 | |
AU2012298177B2 (en) | 2 -amino-4 - (pyridin- 2 -yl) - 5, 6 -dihydro-4h- 1, 3 -oxazine derivatives and their use as BACE-1 and/or BACE - 2 inhibitors | |
ES2701903T3 (es) | Inhibidores de cinasa a base de quinolina | |
JP5844018B2 (ja) | 新規二環式ピリジノン | |
US11851428B2 (en) | Activator of TREK (TWIK RElated K+channels) channels | |
JP6243539B2 (ja) | アリールエーテルをベースとするキナーゼ阻害剤 | |
CA2922532A1 (en) | Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors | |
JP6506833B2 (ja) | イミダゾピリダジン化合物 | |
CN111032641A (zh) | 经取代的5-氰基吲哚化合物及其用途 | |
WO2016053794A1 (en) | Quinazoline-based kinase inhibitors | |
JP2018529731A (ja) | ビアリールキナーゼ阻害剤 | |
US10889581B2 (en) | Cyclopropyl fused thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use | |
JP2018537408A (ja) | ビアリールキナーゼ阻害剤 | |
JP2017523214A (ja) | ヘテロ環キナーゼ阻害剤 | |
JP2016509066A (ja) | アダプター関連キナーゼ1(aak1)の阻害剤としての5h−クロメノ[3,4−c]ピリジン | |
US11384096B2 (en) | Substituted azetidine dihydrothienopyridines and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
KR20210039417A (ko) | 치환된 테트라하이드로사이클로펜타[c]피롤, 치환된 디하이드로피롤리진, 이의 유사체, 및 이의 사용 방법 | |
CA3087807A1 (en) | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180831 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180831 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190418 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190423 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190703 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190806 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190813 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6573704 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |