CN111032641A - 经取代的5-氰基吲哚化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其已经被证明可用于治疗赖氨酸(K)特异性脱甲基酶1A(LSD1)介导的疾病或障碍，式(I)其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年6月19日提交的国际申请号PCT/CN2017/089020优先权权益，所述申请的内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及经氰基取代的吲哚化合物、包含此类化合物的组合物及其用于治疗赖氨酸(K)特异性脱甲基酶1A(LSD1)介导的疾病或障碍的用途。
背景技术
对组蛋白的赖氨酸链上的翻译后修饰是用于修饰染色质结构以调控基因表达的主要方式。甲基化及乙酰化是此类化学修饰的实例。已发现多种实现组蛋白修饰的酶，且由于它们对基因表达及细胞功能的影响，它们已被靶向用于治疗性干预。LSD1是使用黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)作为辅因子的组蛋白脱甲基酶。已展示甲基化组蛋白H3K4及H3K9是LSD1的靶标。其他非组蛋白底物包括p53、E2F1、DNMT1和STAT3。
LSD1由三个主要的结构域组成：在核小体靶向中起作用的N末端Swi3-Rsc8-Moira(SWIRM)结构域；参与蛋白质-蛋白质相互作用的塔结构域；以及与单胺氧化酶具有相似性的C末端催化结构域。LSD1也与另一种赖氨酸脱甲基酶LSD2具有同源性，但其与Jumomji型组蛋白脱甲基酶极不同。LSD1的酶活性依赖于FAD的氧化还原过程，且认为甲基化赖氨酸中质子化的氮将其活性限制于针对组蛋白H3的位置4或9的单甲基化及二甲基化赖氨酸(H3K4或H3K9)中。
已报导LSD1涉及多种生物学过程，包括细胞增殖、上皮-间质转化、干细胞生物学及细胞恶性转化。也已显示它涉及细胞分化。LSD1已牵涉多种骨髓增生性及淋巴组织增生性疾病，诸如急性骨髓性白血病(AML)及急性淋巴母细胞性白血病(ALL)。也已显示它与前列腺癌中以及诸如小细胞肺癌的其他癌症中的雄激素受体的功能异常有关。描述各种可逆和不可逆LSD1抑制剂的综述由以下文献公开：Mould，Daniel P.，等人，“ReversibleInhibitors of LSD1 as Therapeutic Agents in Acute Myeloid Leukemia：ClinicalSignificance and Progress to Date[LSD1的可逆抑制剂作为急性骨髓性白血病的治疗剂：临床意义和迄今为止的进展]，”Med.Res.Rev.[医学研究评论]，35，第3期，586-618，(2015)；和Xheng，Yi-Choa，等人，“A Systematic Review of Histone Lysine-SpecificDemethylase 1 and Its Inhibitors[组蛋白赖氨酸特异性脱甲基化酶1及其抑制剂的系统性综述]”Med.Res.Rev.[医学研究评论]，35，第5期，1032-1071，(2015)。因此，已公认LSD1是用于抗癌药研发的靶标。
作为药物研发靶标，LSD1与黄素依赖性单胺氧化酶(MAO)具有一定程度的结构相似性。LSD1及单胺氧化酶均利用FAD作为辅因子，例如，如由以下文献报导：G.W.Humphrey等人，“Stable Histone Deacetylase Complexes Distinguished by the Presence ofSANT Domain Proteins CoREST/kiaa0071 and Mta-L1[稳定的组蛋白脱乙酰酶复合物因SANT结构域蛋白CoREST/kiaa0071和Mta-L1的存在而具有区别]”J.Biol.Chem[生物化学杂志]，276，6817-6824(2001)及Shi等人，“Coordinated histone modifications mediatedby a CtBP co-repressor complex[由CtBP协阻抑物复合物介导的协调的组蛋白修饰]”Nature[自然]，422，735-738(2003)。因此，已显示多种MAO抑制剂经由FAD的不可逆相互作用而抑制LSD1。也已经尝试发现LSD1的可逆抑制剂。
总之，LSD1提供了用于癌症及其他障碍的与LSD1活性相关联的药理学靶标。特别地，需要抑制LSD1活性的新颖小分子，其包括不可逆及可逆抑制剂两者，用于治疗与过量LSD1活性相关联的障碍，诸如本文所描述的那些障碍。
发明内容
本发明提供一种具有式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物，它们可用于治疗LSD1介导的疾病或障碍。
本发明还提供了用于制造本发明化合物的方法及中间体。
本发明还提供了药物组合物，这些药物组合物包含至少一种本发明的化合物及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物可进一步包含至少一种另外的治疗剂。特别感兴趣的是选自以下的另外治疗剂：其他抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或止吐剂)、镇痛剂、细胞保护剂及其组合。
本发明化合物可用于治疗由LSD1介导的疾病或障碍。
本发明化合物可用于疗法中。
本发明化合物可用于制造用于治疗由LSD1介导的疾病或障碍的药物。
本发明提供了一种用于治疗由LSD1介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的第一治疗剂任选地与第二治疗剂一起，其中所述第一治疗剂为本发明化合物且所述第二治疗剂为一种其他类型的治疗剂。
由LSD1介导的疾病或障碍的实例包括但不限于B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、胃癌、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、鼻咽癌、结肠癌、胆囊癌、食道癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰脏癌、子宫内膜癌及软组织肉瘤(诸如横纹肌肉瘤(RMS)、软骨肉瘤、骨肉瘤)、尤文氏肉瘤、肝纤维化和镰状细胞病。
本发明提供了一种用于治疗由LSD1介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的第一治疗剂与任选的第二治疗剂，其中所述第一治疗剂是LSD1抑制剂，并且所述第二治疗剂是另一种类型的治疗剂；其中这些疾病或障碍选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、其他淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、前列腺癌和肝细胞癌。
本发明的化合物可以单独使用，与本发明的其他化合物组合使用，或与一种或多种、优选地一种至两种其他药剂同时或顺序地组合使用。
本发明的其他特征和优点从以下详细说明和权利要求书将是清楚的。
具体实施方式
I.化合物
在第一方面，本发明尤其提供了具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自：
被一个至两个Ra取代的C1-C6烷基；
被至少一个基团取代、且任选地进一步被一个至两个Rd取代的C3-C6环烷基，所述基团选自：-C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤基、OH、CN、-C(O)R、-C(O)OR、-CONR2、-NR-C(O)R、-NH2、-NR’2、-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-OC(O)NR2、-NRSO2R’、-SO2R’和-SO2NR2；
任选地被一个或两个Rb取代的7元至11元螺环基；
包含1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的7元至11元螺杂环基，其中所述7元至11元螺杂环基任选地被一个或两个Rb取代；
被至少一个基团取代的苯基，所述基团选自：-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-NR-SO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、-C(O)OH、-SO2R’和-SO2NR2，其中所述苯基进一步任选地被一个或两个Rb取代；
包含一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的双环杂芳基，其中所述双环杂芳基任选地被一个或两个Rb取代；
任选地被一个或两个Rb取代的2-吡啶酮；
包含一个至两个氮原子的6元杂芳基，其中所述6元杂芳基被至少一个基团取代，并且任选地进一步被至多三个Rb取代，所述基团选自：-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-NR-SO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、-C(O)OH、-SO2R’和-SO2NR2；
任选地被一个或两个Rd取代的
并且
任选地被一个或两个Rd取代的
R2选自：H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-C(O)OR和-C(O)NR2；
R3选自：
R4选自：H、卤素和C1-C4烷基；
R5选自：H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C3-C6环烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、CN、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基；
R7在每次出现时独立地选自：氧代、卤素、CN、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基；
U选自：CR2、NH、N-(C1-4烷基)、N-C(O)-(C1-4烷基)、N-C(O)-NR2和N-C(O)-O-(C1-4烷基)；
W选自：O、NH、N-(C1-4烷基)、N-SO2-(C1-4烷基)、N-C(O)-(C1-4烷基)、N-C(O)-NR2、N-SO2-O-(C1-4烷基)、N-SO2-NR2和N-C(O)-O-(C1-4烷基)；
X在每次出现时独立地选自：CReRf、NRf和O；
Y在每次出现时独立地选自：CRe和N；
Z选自：CH、CRh和N；
R在每次出现时独立地选自H和C1-C4烷基；
R’在每次出现时独立地是C1-C4烷基；
Ra独立地选自：卤素、-OH、CN、-SO2R’、-SO2NR2、-NRSO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、-NR2、-NRC(O)R’、-NR-C(O)NR2、-NR-C(O)OR’和-C1-C4烷氧基，其中所述-C1-C4烷氧基被至少一个选自-OH、卤素和CN的基团取代；
Rb独立地选自：卤素、C1-C4卤代烷氧基、OH、CN、-CO2R、-C(O)NR2、-CONRC(O)R’、-CONRSO2R’、-NR2、-NRC(O)R、-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-SO2R’、-SO2NR2、-NRSO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、被零至一个Rc取代的C1-C4烷基以及被零至一个Rc取代的C1-C4烷氧基；
Rc独立地选自：OH、C1-C4烷氧基、-CO2R、-C(O)NR2、-NR2和-NRC(O)R；
Rd独立地选自：OH、＝O、-C(O)R和-NH(C1-C4烷基)；
Re在每次出现时独立地选自：H、卤素、CN、OH、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
Rf在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
Rh在每次出现时独立地选自：卤素、CN、OH、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
m独立地选自：0、1和2；
n在每次出现时独立地选自：0、1和2；并且
p在每次出现时独立地选自：0、1和2；
条件是：
当R1是被OH取代的C1-C6烷基时，R2是被一个或两个卤素取代的C1-C4烷基；并且
当R1是被OH取代的C3-C6环烷基时，R3选自：
在第二方面，本发明在第一方面的范围内提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；其中：R1选自环丁基、环戊基及环己基，其中所述环丁基、环戊基及环己基中的每一者均独立地被一个选自基团取代，所述基团选自：-OH、-C(O)OR、-SO2R’、-SO2NR2、-NRSO2R’和-CONR2。
在第三方面，本发明在第一方面或第二方面的范围内提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；其中R1选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基中的每一者均被一个基团取代，所述基团选自：-OH、-SO2CH3、-SO2NH2、-NHSO2CH3、-COOCH3和-CONH2。
在第四方面，本发明在第一方面的范围内提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；其中R1是包含一个至两个氮原子作为环成员的6元杂芳基，所述6元杂芳基被至少一个基团取代，所述基团选自：-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-NR-SO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、-C(O)OH、-SO2R’和-SO2NR2。
在第五方面，本发明在第一方面的范围内提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；其中R1是被至少一个基团取代的苯基，所述基团选自：-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-NR-SO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、-C(O)OH、-SO2R’和-SO2NR2。
在第六方面，本发明在以上方面中的任一者的范围内提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；其中R3 
进一步被一个或两个R6取代。
在第七方面，本发明在第六方面的范围内提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；其中R6是卤素。
在第八方面，本发明在第七方面的范围内提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；其中R6是氯。
在第九方面，本发明在以上方面中任一者的范围内提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；其中R4是H。
在第十方面，本发明在以上方面中任一者的范围内提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；其中R5是-CH3。
在第十一方面，本发明在以上方面中任一者的范围内提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；其中所述化合物选自：
在第十二方面，本发明在以上方面中任一者的范围内提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；其中所述化合物选自：
在第十三方面，本发明提供了化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
在第十四方面，本发明提供了具有式(I-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中：
R1选自：
被一个至两个Ra取代的C1-C6烷基，
被至少一个基团取代、且任选地进一步被一个至两个Rd取代的C3-C6环烷基，所述基团选自：-C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤基、CN、-C(O)R、-C(O)OR、-CONR2、-NR-C(O)R、-NH2、-NR’2、-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-OC(O)NR2、-NRSO2R’、-SO2R’和-SO2NR2；
任选地被一个或两个Rb取代的7元至11元螺环基；
包含1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的7元至11元螺杂环基，其中所述7元至11元螺杂环基任选地被一个或两个Rb取代；
被至少一个基团取代的苯基，所述基团选自：-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-NR-SO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、-C(O)OH、-SO2R’和-SO2NR2，其中所述苯基进一步任选地被一个或两个Rb取代；
包含一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的双环杂芳基，其中所述双环杂芳基任选地被一个或两个Rb取代；
任选地被一个或两个Rb取代的2-吡啶酮；
包含一个至两个氮原子的6元杂芳基，其中所述6元杂芳基被至少一个基团取代，并且任选地进一步被至多三个Rb取代，所述基团选自：-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-NR-SO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、-C(O)OH、-SO2R’和-SO2NR2；
任选地被一个或两个Rd取代的
并且
任选地被一个或两个Rd取代的
R2选自：H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-C(O)OR和-C(O)NR2；
R4选自：H、卤素和C1-C4烷基；
R5选自：H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C3-C6环烷基；
R8和R9中的每一者均独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基；
U选自：CR2、NH、N-(C1-4烷基)、N-C(O)-(C1-4烷基)、N-C(O)-NR2和N-C(O)-O-(C1-4烷基)；
W选自：O、NH、N-(C1-4烷基)、N-SO2-(C1-4烷基)、N-C(O)-(C1-4烷基)、N-C(O)-NR2、N-SO2-O-(C1-4烷基)、N-SO2-NR2和N-C(O)-O-(C1-4烷基)；
Z选自：CH、CRh和N；
R在每次出现时独立地选自H和C1-C4烷基；
R’在每次出现时独立地是C1-C4烷基；
Ra独立地选自：卤素、CN、-SO2R’、-SO2NR2、-NRSO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、-NR2、-NRC(O)R’、-NR-C(O)NR2、-NR-C(O)OR’和-C1-C4烷氧基，其中所述-C1-C4烷氧基被至少一个选自-OH、卤素和CN的基团取代；
Rb独立地选自：卤素、C1-C4卤代烷氧基、OH、CN、-CO2R、-C(O)NR2、-CONRC(O)R’、-CONRSO2R’、-NR2、-NRC(O)R、-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-SO2R’、-SO2NR2、-NRSO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、被零至一个Rc取代的C1-C4烷基以及被零至一个Rc取代的C1-C4烷氧基；
Rc独立地选自：OH、C1-C4烷氧基、-CO2R、-C(O)NR2、-NR2和-NRC(O)R；
Rd独立地选自：OH、＝O、-C(O)R和-NH(C1-C4烷基)；
Rh在每次出现时独立地选自：卤素、CN、OH、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；并且
m独立地选自：0、1和2。
在第十五方面，本发明在第十四方面的范围内提供了具有式(I)或式(I-1)的化合物或其药学上可接受的盐；其中：R1选自环丁基、环戊基和环己基，其中所述环丁基、环戊基和环己基中的每一者均独立地被一个基团取代，所述基团选自：-C(O)OR、-SO2R’、-SO2NR2和-CONR2。
在第十六方面，本发明在第十四或第十五方面的范围内提供了具有式(I)或式(I-1)的化合物或其药学上可接受的盐；其中：R1选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基中的每一者均独立地被一个基团取代，所述基团选自：-SO2CH3、-SO2NH2、-NHSO2CH3、-COOCH3和-CONH2。
在第十七方面，本发明在第十四方面的范围内提供了具有式(I)或式(I-1)的化合物或其药学上可接受的盐；其中：R1是包含一个至两个氮原子作为环成员的6元杂芳基，所述6元杂芳基被至少一个基团取代，所述基团选自：-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-NR-SO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、-C(O)OH、-SO2R’和-SO2NR2。
在第十八方面，本发明在第十四或第十七方面的范围内提供了具有式(I)或式(I-1)的化合物或其药学上可接受的盐；其中：R1是包含一个至两个氮原子作为环成员的6元杂芳基，所述6元杂芳基被至少一个基团取代，所述基团选自：-SO2CH3和-SO2NH2。
在第十九方面，本发明在第十四方面的范围内提供了具有式(I)或式(I-1)的化合物或其药学上可接受的盐；其中：R1是被至少一个基团取代的苯基，所述基团选自：-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-NR-SO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、-C(O)OH、-SO2R’和-SO2NR2。
在第二十方面，本发明在第十四方面的范围内提供了具有式(I)或式(I-1)的化合物或其药学上可接受的盐；其中：R1是被至少一个基团取代的苯基，所述基团选自-SO2CH3和-SO2NH2。
在第二十一方面，本发明在第十四至第二十方面的范围内提供了具有式(I-1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是氮。
在第二十二方面，本发明在第十四至第二十方面的范围内提供了具有式(I-1)非化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是卤素。
在第二十三方面，本发明在第十四至第二十二方面的范围内提供了具有式(I-1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为H。
在第二十四方面，本发明在第十四至第二十三方面的范围内提供了具有式(I)或式(I-1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H。
在第二十五方面，本发明在第十四至第二十四方面的范围内提供了具有式(I)或式(I-1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-CH3。
在第二十六方面，本发明提供了具有式(I-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自：
被一个至两个Ra取代的C1-C6烷基，
被至少一个基团取代、且任选地进一步被一个至两个Rd取代的C3-C6环烷基，所述基团选自：-C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤基、CN、-C(O)R、-C(O)OR、-CONR2、-NR-C(O)R、-NH2、-NR’2、-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-OC(O)NR2、-NRSO2R’、-SO2R’和-SO2NR2；
任选地被一个或两个Rb取代的7元至11元螺环基；
包含1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的7元至11元螺杂环基，其中所述7元至11元螺杂环基任选地被一个或两个Rb取代；
被至少一个基团取代的苯基，所述基团选自：-NR-C(O)OR′、-NR-C(O)NR2、-NR-SO2R′、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、-C(O)OH、-SO2R′和-SO2NR2；
包含一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的双环杂芳基，其中所述双环杂芳基任选地被一个或两个Rb取代；
任选地被一个或两个Rb取代的2-吡啶酮；
包含一个至两个氮的6元杂芳基，其中所述6元杂芳基被至少一个基团取代且任选地进一步被至多三个Rb取代，所述基团选自：-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-NR-SO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、-C(O)OH、-SO2R’和-SO2NR2；
任选地被一个或两个Rd取代的
并且
任选地被一个或两个Rd取代的
R4选自：H、卤素和C1-C4烷基；
R5选自：H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C3-C6环烷基；
U选自：CR2、NH、N-(C1-4烷基)、N-C(O)-(C1-4烷基)、N-C(O)-NR2和N-C(O)-O-(C1-4烷基)；
W选自：O、NH、N-(C1-4烷基)、N-SO2-(C1-4烷基)、N-C(O)-(C1-4烷基)、N-C(O)-NR2、N-SO2-O-(C1-4烷基)、N-SO2-NR2和N-C(O)-O-(C1-4烷基)；
Z选自：CH、CRh和N；
R在每次出现时独立地选自H和C1-C4烷基；
R’在每次出现时独立地是C1-C4烷基；
Ra独立地选自：卤素、CN、-SO2R’、-SO2NR2、-NRSO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、-NR2、-NRC(O)R’、-NR-C(O)NR2、-NR-C(O)OR’和-C1-C4烷氧基，其中所述-C1-C4烷氧基至少被一个选自-OH、卤素和CN的基团取代；
Rb独立地选自：卤素、C1-C4卤代烷氧基、OH、CN、-CO2R、-C(O)NR2、-CONRC(O)R’、-CONRSO2R’、-NR2、-NRC(O)R、-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-SO2R’、-SO2NR2、-NRSO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、被零至一个Rc取代的C1-C4烷基以及被零至一个Rc取代的C1-C4烷氧基；
Rc独立地选自：OH、C1-C4烷氧基、-CO2R、-C(O)NR2、-NR2和-NRC(O)R；
Rd独立地选自：OH、＝O、-C(O)R和-NH(C1-C4烷基)；
Rh在每次出现时独立地选自：卤素、CN、OH、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；并且
m独立地选自：0、1和2；
在第二十七方面，本发明在第二十六方面的范围内提供了具有式(I-2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H。
在第二十八方面，本发明在第二十六或第二十七方面的范围内提供了具有式(I-2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-CH3。
在第二十九方面，本发明在第二十六至第二十八方面的范围内提供了具有式(I-2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自环丁基、环戊基和环己基，其中所述环丁基、环戊基和环己基中的每一者均独立地被一个基团取代，所述基团选自：-SO2R’、-SO2NR2和-CONR2。
在第三十方面，本发明在第二十六至第二十九方面的范围内提供了具有式(I-2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基中的每一者均被一个基团取代，所述基团选自：-SO2CH3、-SO2NH2和-CONH2。
在第三十一方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自实例1至113。
在第三十二方面，在使用本文所披露的LSD1LC-MS测定的情况下，本发明的化合物具有IC50值≤1μM，优选地，IC50值≤0.5μM，更优选地，IC50值≤0.1μM。
II.其他实施例
在另一个实施例中，本发明提供了包含至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
在另一个实施例中，本发明提供了和药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一个实施例中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
药物组合物可用于治疗由LSD1介导的疾病或障碍。
在另一个实施例中，本发明提供了如上文所定义的药物组合物，所述药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
在另一个实施例中，本发明提供了用于制备本发明的化合物的方法。
在另一个实施例中，本发明提供了用于制备本发明的化合物的中间体。
在另一个实施例中，本发明提供了本发明的化合物，所述化合物单独地或任选地与另一种本发明的化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合用于在疗法中使用。
在另一个实施例中，本发明提供了本发明的化合物，所述化合物用于在疗法中使用，单独或任选地与另一种本发明的化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合用于治疗由LSD1介导的疾病或障碍。
在另一个实施例中，本发明提供了用于治疗由LSD1介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物，所述化合物单独地或任选地与另一种本发明的化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合。
在另一个实施例中，本发明提供了用于治疗由LSD1介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中所述第一治疗剂是本发明的化合物，且所述第二治疗剂是一种其他类型的治疗剂。
在另一个实施例中，本发明还提供了本发明的化合物的用途，所述化合物单独地或任选地与另一种本发明的化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合用于制造用于治疗由LSD1介导的疾病或障碍的药物。
在另一个实施例中，本发明提供了用于在疗法中使用的本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂。
在另一个实施例中，本发明提供了本发明化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合，所述组合用于在疗法中同时或单独使用。
在另一个实施例中，本发明提供了本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，所述制剂用于在治疗由LSD1介导的疾病或障碍中同时、单独或依序使用。所述化合物可以作为本文所描述的药物组合物进行施用。
由LSD1介导的疾病或障碍的实例包括但不限于B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、胃癌、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、鼻咽癌、结肠癌、胆囊癌、食道癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰脏癌、子宫内膜癌及软组织肉瘤(诸如横纹肌肉瘤(RMS)、软骨肉瘤、骨肉瘤)、尤文氏肉瘤、肝纤维化和镰状细胞病。
本发明提供了一种用于治疗由LSD1介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的第一治疗剂与任选的第二治疗剂，其中所述第一治疗剂是LSD1抑制剂，并且所述第二治疗剂是另一种类型的治疗剂；其中这些疾病或障碍选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、其他淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、前列腺癌和肝细胞癌。
在另一个实施例中，在组合药物组合物或组合方法或组合用途中使用的一种或多种另外的治疗剂选自以下治疗剂中的一种或多种，优选一至三种：其他抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或止吐剂)、镇痛剂、细胞保护剂及其组合。
在另一个实施例中，本发明提供了在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用免疫调节剂和第二治疗剂，其中：(i)所述免疫调节剂系选自：共刺激分子的活化剂或免疫检查点分子的抑制剂中的一种或多种，和(ii)所述第二治疗剂系选自用于治疗所述癌症的本发明的化合物。
在另一个实施例中，一种减少癌细胞生长、存活或生存力或全部的方法，所述方法包括使细胞与免疫调节剂和第二治疗剂接触，其中：(i)所述免疫调节剂系选自：共刺激分子的活化剂或免疫检查点分子的抑制剂中的一种或多种，并且(ii)所述第二治疗剂是选自用于减少癌细胞生长、存活或生存力的本发明化合物。
本文描述了本发明的各种(列举的)实施例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。还应理解，实施例中的每个个别要素为其自身的独立实施例。
本发明的其他特征在示例性实施例的以上描述中应变得显而易知，这些示例性实施例为了说明本发明而给出，且不旨在对其进行限制。
III.定义
除非另有说明，否则上文和下文中使用的通用术语优选在本发明的上下文中具有以下含义，其中无论在什么情况下使用的更通用的术语可以彼此独立地由更具体的定义代替或保留，从而定义本发明的更详细实施例。
在本文描述的所有方法均能够以任何合适顺序进行，除非本文中另有指示或者与上下文明显相矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。
术语“一个/种(a/an)”、“所述(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数二者，本文中除非另外指示或与上下文明显相矛盾。
如本文所用，术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，尤其是氮或氧。
除非另外指示，否则假定具有不饱和价数的任何杂原子具有足以满足价数的氢原子。
如本文所用，术语“烷基”是指具有通式CnH2n+1的烃基。烷烃基团可以是直链的或支链的。例如，术语“C1-C10烷基”或“C1至C10烷基”是指含有1至10个碳原子的单价、直链或支链脂族基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基、庚基等)。
术语“亚烷基”是指二价烷基基团。例如，术语“C1-C6亚烷基”或“C1至C6亚烷基”是指含有1至6个碳原子的二价直链或支链脂族基团(例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚正丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基等)。
术语“烷氧基”是指连接至氧的烷基，其还可表示为-O-R或-OR，其中R表示烷基基团。“C1-C6烷氧基”或“C1至C6烷氧基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示经由硫桥附接的具有指定碳原子数的如上文所定义的烷基基团；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘(作为取代基优选的卤素是氟和氯)。
“卤代烷基”旨在包括被一种或多种卤素取代的、具有指定碳原子数的支链和直链-饱和脂族烃基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟烷基”，其旨在包括被一个或多个氟原子取代的、具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团两者。
“卤代烷氧基”表示被由氧桥连接的具有指定碳原子数的如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”或“C1至C6卤代烷氧基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基基团。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示具有经由硫桥附接的指定碳原子数的、如上文所定义的卤代烷基基团；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“氧代”或-C(O)-是指羰基基团。例如，酮，醛，或酸、酯、酰胺、内酯或内酰胺基团的一部分。
术语“环烷基”是指作为完全氢化的环的非芳香族碳环，包括单环-、双环-或多环-的环系统。“C3-C8环烷基”或“C3至C8环烷基”旨在包括C3、C4、C5、C6、C7和C8环烷基基团。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰基。
术语“芳基”是指6元至10元芳香族碳环部分，所述部分具有单环系统(例如苯基)或稠环系统(例如萘)。典型的芳基基团是苯基。
如本文所用，术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基置换的甲基基团。
“杂环烷基”是指如本申请中所定义的环烷基，条件是所指示的一个或多个环碳被以下部分替代，所述部分选自：-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基团(例如苄氧羰基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧羰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、对甲氧基-苄基、对甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基苄基等)。例如，3元至8元杂环烷基包括环氧基、氮丙烷基、氮杂环丁基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1，1-二氧化物、噁唑烷基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、吡唑烷基、六氢嘧啶基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、硫代吗啉基、磺基吗啉基、磺酰基吗啉基、八氢吡咯并[3，2-b]吡咯基等。
术语“杂芳基”是指在5元至10元芳香族环系统内含有至少一个杂原子(例如，氧、硫、氮或其组合)的芳香族部分(例如，吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1H-苯并[d][1，2，3]三唑基等)。杂芳香族部分可以由单环或稠合环系统组成。典型的单杂芳基环是含有一至四个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5元至6元环，并且典型的稠合杂芳基环系统是含有一至四个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的9元至10元环系统。稠合杂芳基环系统可以由两个稠合在一起的杂芳基环或稠合至芳基(例如苯基)的杂芳基组成。
如本文所用，“双环杂芳基”是指具有1至5个选自N、O和S的杂原子作为环原子且剩余环原子是碳原子的8元至10元双环。此类杂芳基环的氮原子可任选地被四级化，且此类杂芳基环的硫原子可任选地被氧化。双环杂芳基包括但不限于衍生自以下的那些杂芳基：苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶、喹唑啉、喋啶基、吲哚嗪、咪唑并[1，2a]吡啶、喹啉、喹啉基、异喹啉、酞嗪、喹喔啉、
啶、
啶基、喹嗪、吲哚基、吲哚、异吲哚、吲唑、吲哚啉、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，5-c]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、叠氮基[1，5-a]吡啶、喋啶、嘌呤、嘌呤基、咔唑、吖啶、吩嗪、啡噻嗪、啡噁嗪、1，2-二氢吡咯并[3，2，1-hi]吲哚、吲哚嗪、吡啶并[1，2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮。
术语“抗衡离子”用于表示带负电种类，诸如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根；或带正电种类，诸如钠(Na+)、钾(K+)、铵(RnNHm+，其中n＝0-4，m＝0-4且m+n＝4)等。
如本文所指，术语“经取代的”意指至少一个氢原子被非-氢基团替代，条件是维持正常的化合价并且取代产生稳定的化合物。当取代基是酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢被替换。酮基取代基不存在于芳香族部分上。当据称环系统(例如碳环或杂环)被羰基基团或双键取代时，意图是所述羰基基团或双键是所述环的一部分(即，在所述环内)。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明的化合物上存在氮原子(例如胺)的情况下，可以通过用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理将其转化为N-氧化物以提供本发明的其他化合物。因此，所示和要求保护的氮原子被视为涵盖所示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物两者。
当任何变量在化合物的任何成分或化学式中出现不止一次时，则每次出现时其定义独立于其他每次出现时的其定义。因此，例如，如果显示一各基团被零至三个R取代，则所述基团可以是未经取代的或被至多三个R取代，并且R是独立于R的定义选择的。
当显示连至取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则此类取代基可键合至所述环上的任何原子。当在未指示取代基中键合至具有给定式的化合物的其余部分的原子的情况下列出取代基时，则这种取代基可经由这种取代基中的任何原子键合。
取代基和/或变量的组合仅在此类组合产生稳定化合物的情况下是容许的。
如普通技术人员将能够理解，例如，分子中的酮(-CH-C＝O)基团可互变异构化为其烯醇形式(-C＝C-OH)。因此，本发明旨在覆盖所有可能的互变异构体，即使当结构仅描述其中之一时也是如此。
短语“药学上可接受”指示必须与包含配制品的其他成分和/或正用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容的物质或组合物。
除非另有说明，否则术语“本发明的化合物(compound of the presentinvention或compounds of the present invention)”是指具有式(I)或(I-1)的化合物，以及异构体，例如立体异构体(包括非对映异构体、对映异构物和外消旋体)、几何异构体、构象异构体(包括旋转异构体和阻转异构体)、互变异构体、同位素标记的化合物(包括氘取代)、和固有形成的部分(例如，多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。当存在能够形成盐的部分时，则同样包括盐，特别是药学上可接受的盐。
本领域普通技术人员将认识到，本发明的化合物可以含有手性中心，因此可以不同的异构体形式存在。如本文所使用的，术语“异构体”是指具有相同分子式但原子的排列和构型不同的不同化合物。
“对映异构体”是彼此为不能重叠镜像的一对立体异构体。对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。所述术语用于在适当的情况下表示外消旋混合物。当指定本发明化合物的立体化学时，使用常规的RS系统指定具有两个手性中心的已知相对和绝对构型的单一立体异构体(例如(1S，2S))；具有已知相对构型但绝对构型未知的单一立体异构体用星号表示(例如(1R*，2R*))；和具有两个字母的外消旋体(例如(1RS，2RS))是(1R，2R)和(1S，2S)的外消旋混合物；(1RS，2SR)是(1R，2S)和(1S，2R)的外消旋混合物)。“非对映异构体”是具有至少两个非对称原子，而彼此非镜像的立体异构体。根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳处的立体化学可由R或S表示。绝对组态未知的经解析的化合物可指定为(+)或(-)，视在钠D线的波长下其旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而定。可替代地，可以通过手性HPLC通过相应的对映异构体/非对映异构体的各自保留时间来定义拆分的化合物。
本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或不对称轴，并且因此可以生成对映异构体、非对映异构体、以及其他立体异构形式，可以根据绝对立体化学将其定义为(R)-或(S)-。
当化合物包含双键或一些其他赋予分子一定量的结构刚性的特征时，可能出现几何异构体。若化合物含有双键，则取代基可为E或Z组态。若化合物含有二取代环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式组态。
构象的异构体(或构象异构体)是可以绕一个或多个键旋转而不同的异构体。旋转异构体是通过仅绕一个键旋转而不同的构象异构体。
术语“阻转异构体”是指基于分子中受限制的旋转而产生的轴向或平面手性的结构异构体。
除非另有说明，否则本发明的化合物意指包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式以及中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术(例如使用适当的溶剂或溶剂混合物在手性SFC或HPLC色谱柱(例如大赛璐公司(DAICEL Corp.)提供的
和
)上分离以实现良好分离)拆分。
本发明化合物可以光学活性或外消旋形式来分离。光学活性形式可以通过拆分外消旋形式或由光学活性起始材料合成来制备。用于制备本发明化合物和其中制备的中间体的所有方法均被认为是本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，它们可以通过常规方法分离，例如通过色谱法或分步结晶法。
取决于工艺条件，本发明的终产物以游离(中性)或盐形式获得。这些终产物的游离形式和盐均在本发明的范围内。如果有此需要，可将化合物的一种形式转化成另一种形式。游离碱或酸可转化成盐；盐可转化成游离化合物或另一种盐；本发明的异构体化合物的混合物可分离成单独的异构体。
药学上可接受的盐是优选的。然而，其他盐可能适用，例如适用于可在制备期间采用的分离或纯化步骤，并因此被认为在本发明的范围内。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所披露的化合物的衍生物，其中通过制成其酸盐或碱盐对母体化合物进行修饰。例如，药学上可接受的盐包括但不限于乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯脲鎓酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐/羟基丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸。可衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可用无机碱和有机碱来形成药学上可接受的碱加成盐。可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中进行反应来制备；通常，非水性介质像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈是优选的。适合的盐的列表见于Allen，L.V.，Jr.编，Remington：The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药学科学与实践]，第22版，Pharmaceutical Press，London，UK[英国伦敦医药出版社](2012)中，将其发明内容通过引用并入本文。
含有能够充当氢键的供体和/或受体的基团的本发明化合物可与适合的共晶形成体形成共晶体。这些共晶体可通过已知的共晶形成程序由本发明的化合物制备。此类程序包括在溶液中使本发明的化合物与共晶形成体在结晶条件下研磨、加热、共升华、共熔或接触并分离借此形成的共晶体。适合的共晶形成物包括在WO 2004/078163中描述的那些。因此，本发明进一步提供包含本发明的化合物的共晶体。
本文给出的任何式也旨在表示未标记的形式以及化合物的同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分另2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(例如3H、13C、和14C)的那些化合物。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射治疗。特别地，18F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别期望的。本发明的经同位素标记的化合物通常可通过进行下文所描述的方案或实例和制备中所披露的程序，通过用可容易获得的经同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2H或D)取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少或治疗指数改进)的某些治疗优点。应当理解，在本文中氘被认为是本发明化合物的取代基。这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所用，术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。如果本发明的化合物中的取代指示氘，这样的化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
经同位素-标记的本发明的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所描述的那些类似的方法，使用适当的同位素-标记的试剂代替在其他情况下使用的未-标记的试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如作为测定潜在药物化合物与靶蛋白或受体结合的能力的标准品及试剂，或用于在体内或体外对结合于生物受体的本发明的化合物成像。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指足够稳健以经受从反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。优选的是本发明化合物不含有N-卤基、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂化物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(不论有机或无机)的物理性缔合。此物理性缔合包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物能够分离(例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时)。溶剂化物中的溶剂分子可以规则排列和/或无-序排列而存在。溶剂化物可包含化学计量量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液-相和可分离的溶剂化物两者。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法一般在本领域中是已知的。
如本文所用，“一种或多种多晶型物”是指一种或多种具有相同化学结构/组成但形成晶体的分子和/或离子的空间排列不同的结晶形式。本发明化合物可以非晶形固体或结晶固体形式提供。可采用冻干以提供呈固体的本发明的化合物。
“LSD1”是指赖氨酸(K)特异性脱甲基酶1A。
术语“LSD1介导的疾病或障碍”是指由LSD1直接或间接调控的任何疾病或障碍。
术语“由LSD1介导的疾病或障碍”是指由LSD1直接或间接调控的疾病或障碍。
如本文所用，术语“患者”涵盖所有的哺乳动物物种。
如本文所用，术语“受试者”是指动物。动物通常为哺乳动物。“受试者”亦指可潜在地受益于用LSD1抑制剂进行治疗的任何人或非-人生物体。受试者也是指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施例中，受试者为灵长类动物。在又其他实施例中，受试者是人。示例性受试者包括具有癌症疾病风险因素的任何年龄的人。
如本文所用，如果受试者(优选人)将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则所述受试者是“需要”这种治疗的。
如本文所用，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减少或抑制给定的病症、症状或障碍、或疾病，或在生物活性或过程的基线活性方面的显著降低。
如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”任何疾病/障碍是指治疗哺乳动物(尤其人类)的疾病/障碍，且包括：(a)改善疾病/障碍，(亦即，减慢或遏制或减缓疾病/障碍、或其至少一种临床症状的发展)；(b)减轻或调节疾病/障碍(亦即，使疾病/障碍实体上消退(例如，使可辨别的症状稳定)、生理学上消退(例如，使身体参数稳定)或两者皆有)；(c)缓解或改善至少一个身体参数，其包括可能不由受试者可辨别的那些参数；和/或(d)预防或延迟疾病或障碍的起始或发展或进展出现在哺乳动物中，详言的，在此类哺乳动物易患有疾病或障碍但又尚未诊断为患有所述疾病或障碍时进行预防或延迟。
如本文所用，“预防(preventing或prevention)”涵盖哺乳动物(尤其人类)亚临床疾病-状态的预防性治疗(即，防治和/或风险降低)，旨在降低出现临床疾病-状态的机率。基于已知相较于一般群体增加罹患临床疾病病况的风险的因素而选择用于预防性疗法的患者。基于已知增加患上临床疾病的风险，与一般人群相比，选择患者进行预防性治疗。“防治”疗法可分成(a)一级预防和(b)二级预防。一级预防被定义为尚未出现临床疾病状态的受试者的治疗，而二级预防被定义为防止相同或相似临床疾病状态的第二次发生。
如本文所用，“风险降低”或“降低风险”涵盖降低临床疾病病况发展的发生率的疗法。因而，一级和二级预防疗法是风险降低的实例。
“治疗有效量”旨在包括将引发受试者的生物学或医学反应的本发明化合物的量，所述反应例如减少或抑制LSD1、或改善症状、缓解病况、减缓或延迟疾病进展或预防由LSD1介导的疾病或障碍。当应用于组合时，所述术语是指产生治疗作用的活性成分(无论连续还是同时组合施用)的组合量。
如本文所用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“aq”表示水性，“Col”表示柱，“eq”表示当量(equivalent或equivalents)，“g”表示克(gram或grams)，“mg”表示毫克(milligram或milligrams)，“L”表示升(liter或liters)，“mL”表示毫升(milliliter或milliliters)，“μL”表示微升(microliter ormicroliters)，“N”表示正常，“M”表示摩尔，“nM”表示纳摩尔，“mol”表示摩尔(mole或moles)，“mmol”表示毫摩尔(millimole或millimoles)，“min”表示分钟(minute或minutes)，“h”表示小时(minute或minutes)，“rt”表示室温，“RT”’表示保留时间，“ON”表示过夜，“atm”表示大气压，“psi”表示磅数/平方英寸，“conc.”表示浓度，“aq”表示水性，“sat”或“sat′d”表示饱和，“MW”表示分子量，“mw”或“μwave”表示微波，“mp”表示熔点，“Wt”表示重量，“MS”或“Mass Spec”表示质谱法，“ESI”表示电喷雾质谱法，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱法，“LC-MS”表示液相色谱质谱法，“HPLC”表示高效液相色谱，“RPHPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱法，“nOe”表示核欧沃豪斯效应谱，“1H”表示质子，“δ”表示δ(delta)，“s”表示单峰，“d”表示双重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，“ee”表示对映异构过量，并且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟悉的立体化学指定。
本文使用的以下缩写具有对应的含义：
ACN 乙腈
Ac 乙酰基
AIBN 偶氮二异丁腈
Bn 苄基
Boc 叔丁氧羰基
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
BOP 双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸
Bu 丁基
Cs2CO3 无水碳酸铯
CHCl3 氯仿
DAST 二乙基胺基三氟化硫
DBU 2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮环庚三烯
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
EA 乙酸乙酯
Et 乙基
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HOAc 乙酸
i-Bu 异丁基
i-Pr 异丙基
KOAc 乙酸钾
LiAlH4 氢化锂铝
LiCl 氯化锂
LiHMDS 双(三甲基硅烷基)胺基锂
mCPBA 3-氯过氧苯甲酸
Me 甲基
Me4-t-BuXPhos 二叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基-3，4，5，6-四甲基-[1，1′-联二苯]-2-基)膦
MeCN 乙腈
MnO2 二氧化锰
N2 氮气
NaBH4 硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴丁二酰亚胺
NIS N-碘丁二酰亚胺
PE 石油醚
Ph 苯基
PPh3 三苯基膦
Pd(dppf)Cl2 [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Ph3P＝O 三苯基氧化膦
t-Bu或But 叔丁基
TBAB 溴化四正丁基铵
TBAF 氟化四正丁基铵
TBS 叔丁基二甲基硅烷基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Ts-Cl 对甲苯磺酰氯
Zn(CN)2 氰化锌
IV.合成
考虑到本文提供的方法、反应方案和实例，可以以有机合成领域的技术人员已知的多种方式制备本发明的化合物。本发明的化合物可以使用下文所述的方法、以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所理解的其变体来合成。优选的方法包括但不限于下文所述的那些。所述反应在适合于所用试剂和材料并且适于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能团应与所提出的转化一致。这有时将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定的工艺方案而不是另一种，以便获得本发明所希望的化合物。
起始材料通常可从商业来源获得，例如奥尔德里奇化学公司(AldrichChemicals)(威斯康星州密尔沃基(Milwaukee，Wis.))或者使用本领域技术人员熟知的方法很容易地制备(例如通过一般描述于以下中的方法制备：Louis F.Fieser和MaryFieser，Reagents for Organic Synthesis[用于有机合成的试剂]，第1-19卷，Wiley，纽约(1967-1999编辑)，Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations[有机官能团转换]，第2版，Wiley-VCH Weinheim，德国(1999)，或Beilsteins Handbuch derorganischen Chemie[贝尔斯坦有机化学手册]，4，Aufl.编辑Springer-Verlag[斯普林格出版社]，柏林，包括增刊(也可以经由Beilstein在线数据库获得)。
为了说明的目的，下面描述的反应方案提供了合成本发明化合物以及关键中间体的潜在途径。有关各个反应步骤的详细说明，请参见下面的实例部分。本领域技术人员将理解，可以使用其他合成路线来合成本发明的化合物。尽管在方案中描述了具体的原料和试剂，并在下面进行了讨论，但是可以容易地替换其他起始材料和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，根据本发明，可以使用本领域技术人员熟知的常规化学进一步修饰通过下述方法制备的许多化合物。
在本发明的化合物的制备中，可能需要保护中间体的远端官能性。对这种保护的需要将根据远端官能性的性质和制备方法的条件而变化。对这种保护的需要是本领域技术人员容易确定的。有关保护基及其使用的一般说明，参见Greene，T.W.等人，ProtectingGroups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基]，第4版.，威利出版社(Wiley)(2007)。在本发明化合物的制备中引入的保护基，例如三苯甲基保护基，可以显示为一个区域异构体，但是也可以作为区域异构体的混合物存在。
方案1(下文)描述了用于产生本发明化合物(其包括具有式(I)的化合物)的可能途径。具有式(I)的化合物可通过使用基本上光学纯的起始材料或通过分离色谱法、重结晶或本领域中熟知的其他分离技术来制备为基本上光学纯的。对于更详细的描述，参见以下实例部分。
方案1
在方案1下，用溴化试剂(例如NBS或Br2)处理经取代的1H-吲哚-5-甲腈1，以形成经取代的3-溴-1H-吲哚-5-甲腈2，将其用相应的卤化物进行烷基化，得到产物3。在铃木反应下，将化合物3与硼酸或硼酸酯偶联，以产出化合物4。可替代地，首先用卤化物处理经取代的1H-吲哚-5-甲腈1，以得到烷基化产物5，使其与硼酸或硼酸酯反应，产生偶联的化合物4。在一些其他情况下，用双(频哪醇根基)二硼处理3以产生相应硼酸酯化合物6，将其用卤化物烷基化，以产生化合物4。
通用方法
除了另外标记之处以外，在示例性实例中使用以下方法。
通过正相或反相色谱进行中间体和终产物的纯化。除非另外指示，否则使用预填充的SiO2滤筒，用己烷和乙酸乙酯或DCM和MeOH的梯度洗脱来进行正相色谱。对于高极性胺，使用DCM和含1M NH3的MeOH的梯度。使用C18柱、用UV 214nm和254nm或制备型LC-MS检测、用溶剂A(含0.1％TFA的水)和溶剂B(含0.1％TFA的乙腈)的梯度或用溶剂A(含0.05％TFA的水)和溶剂B(含0.05％TFA的乙腈)的梯度或用溶剂A(含0.05％氨的水)和溶剂B(含0.05％氨的乙腈)的梯度洗脱来进行反相制备型HPLC。
实例的表征中采用的LC/MS方法
在与6110(方法A-D)或6120(方法E和F)或6130(方法G)质谱仪偶联的AgilentLC1200系统上进行反相分析型HPLC/MS。
方法A：经1.2min，5％至95％B的线性梯度，其中在95％B下保持1min：
在214nm和254nm处UV可视化
柱：
C18 4.6x50mm 3.5μm
流速：2mL/min
溶剂A：0.1％三氟乙酸，99.9％水
溶剂B：0.1％三氟乙酸，99.9％乙腈。
方法B：经1.5min，5％至95％B的线性梯度，其中在95％B下保持1min：
在214nm和254nm处UV可视化
柱：
C18 4.6x50mm 3.5μm
流速：2mL/min
溶剂A：含有10mM碳酸氢铵的水
溶剂B：乙腈。
方法C：经1.2min，5％至95％B的线性梯度，其中在95％B下保持1.3min，经0.01min95％至5％B；
在214nm和254nm处UV可视化
柱：
C18 4.6x50mm 3.5μm
流速：2mL/min
溶剂A：0.1％三氟乙酸，99.9％水
溶剂B：0.1％三氟乙酸，99.9％乙腈。
方法D：经1.4min，5％至95％B的线性梯度，其中在95％B下保持1.6min，经0.01min95％至5％B；
在214nm和254nm处UV可视化
柱：
C18 4.6x50mm 3.5μm
流速：1.8mL/min
溶剂A：含有10mM碳酸氢铵的水
溶剂B：乙腈。
方法E：经1.5min，5％至95％B的线性梯度，其中在95％B下保持1min：
在214nm和254nm处UV可视化
柱：
C18 4.6x50mm 3.5μm
流速：2mL/min
溶剂A：含有10mM碳酸氢铵的水
溶剂B：乙腈。
方法F：经1.5min，5％至95％B的线性梯度，其中在95％B下保持1min；
在214nm和254nm及300nm处UV可视化
柱：
C18 4.6x30mm 2.5μm
流速：1.8mL/min
溶剂A：含有0.1％氨的水
溶剂B：乙腈。
方法G：经2min，10％至95％B的线性梯度，其中在95％B下保持1min；
在214nm、254nm和300nm处UV可视化
柱：
C18 4.6x30mm 2.5μm
流速：1.8mL/min
溶剂A：水
溶剂B：含有0.1％甲酸的MeOH。
实例的表征中采用的NMR
用布鲁克傅里叶(Bruker Fourier)变换光谱仪在如下频率下操作获得1H NMR光谱：1H NMR：400MHz(布鲁克)。13C NMR：100MHz(布鲁克)。光谱数据按以下形式报告：化学位移(多重性，氢的数目)。化学位移在四甲基硅烷内标(δ单位，四甲基硅烷＝0ppm)的ppm低场中指定和/或参考溶剂峰，在1H NMR光谱中，CD2HSOCD3出现在2.49ppm处、CD2HOD出现在3.30ppm处、CD3CN出现在1.94ppm处、且CDCl3出现在7.24ppm处；并且在13C NMR光谱中，CD3SOCD3出现在39.7ppm处、CD3OD出现在49.0ppm处、并且CDCl3出现在77.0ppm处。所有13CNMR光谱均经质子解耦。
V.实例
已经使用本文披露的方法制备、分离和表征了以下实例。下列实例说明了本发明的部分范围，并不意味着限制本发明的范围。
除非另有说明，否则起始材料通常可从非排他性商业来源获得，例如TCI精细化学品公司(TCI Fine Chemicals)(日本)、上海凯米有限公司(Shanghai Chemhere Co.，Ltd.)(上海，中国)、奥罗拉精细化学品公司(Aurora Fine Chemicals LLC(圣地亚哥，加利福尼亚州)、FCH集团(FCH Group)(乌克兰)、奥尔德里奇化学公司(Aldrich Chemicals Co.)(密尔沃基，威斯康星州)、兰斯特合成公司(Lancaster Synthesis，Inc.)(温厄姆，新罕布什尔州)、阿克洛斯有机公司(Acros Organics)(费尔劳恩，新泽西州)、美桥化工有限公司(Maybridge Chemical Company，Ltd.)(康沃尔，英格兰)、泰格科学公司(TygerScientific)(普林斯顿，新泽西州)、阿斯利康制药公司(AstraZeneca Pharmaceuticals)(伦敦，英国)、康侨公司(Chembridge Corporation)(美国)、美奇丝科学公司(MatrixScientific)(美国)、卡耐儿化学制药公司(Conier Chem&Pharm Co.，Ltd)(中国)、安娜敏公司(Enamine Ltd)(乌克兰)、Combi-Blocks公司(Combi-Blocks，Inc.)(圣地亚哥，美国)、奥克伍德公司(Oakwood Products，Inc.)(美国)、阿波罗科学公司(Apollo ScientificLtd.)(英国)、艾莉化学公司(Allichem LLC.)(美国)和乌克罗公司(Ukrorgsyntez Ltd)(拉脱维亚)、PharmaBlock R&D有限公司(PharmaBlock R&D Co.Ltd)(南京，中国)、韶远科技有限公司(Accela ChemBio Co.Ltd)(上海，中国)、奥浦顿公司(Alputon Inc.)(上海，中国)、J&K科技公司(J&K Scientific Ltd.)(北京，中国)。
中间体
中间体2：3-溴-1H-吲哚-5-甲腈
向1H-吲哚-5-甲腈(1)(1g，7.03mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加溴(0.399mL，7.74mmol)。将混合物在20℃下搅拌1h。添加水(15mL)。收集沉淀物，并在高真空中干燥，以提供呈棕色固体的标题化合物(1.3g，71％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.03(s，1H)，7.90(s，1H)，7.79(s，1H)，7.60(d，1H)，7.52(d，1H)。LC-MS：[M+H]+＝221.0；223.0。
中间体4：3-溴-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
将化合物3(2.8g，17.93mmol)和NBS(3.5g，19.72mmol)在DMF(60mL)中的混合物在室温下搅拌1h。向混合物中添加EA和水。分离有机层，并用EA将水层萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将所述粗产物通过快速柱色谱(洗脱液：PE/EA，EA％＝8％至20％)进行纯化，以得到标题化合物(3.1g，74％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.40(s，1H)，7.88(s，1H)，7.27(d，2H)，2.63(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝235.2，237.2。
实例1 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
实例2 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-((1S，4S)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体1.2：3-溴-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
在冰浴下，向6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(4g，25.6mmol)在DMF(30mL)中的溶液中逐滴添加NBS(5.01g，28.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将所述混合物在0℃下搅拌30min。然后将所述混合物倒入冷水中，收集沉淀物，并且与甲苯一起在真空中干燥，以提供呈灰白色固体的标题化合物(5g，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，7.84(s，1H)，7.71(d，J＝2.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，2.57-2.53(m，3H)。LC-MS：[M+H]+＝235.9，236.9。
中间体1.3：1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基4-甲基苯磺酸酯
向1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(3g，18.96mmol)、TEA(3.96mL，28.4mmol)、DMAP(0.232g，1.896mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加TsCl(4.34g，22.76mmol)。将所述混合物在室温下搅拌20hr。将所述混合物用水、盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩；将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(5％-20％，30min)洗脱。将所希望的级分收集，在真空中浓缩，以提供呈无色糊浆的标题化合物(4.5g，76％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.80(dd，J＝8.3，2.1Hz，2H)，7.33(d，J＝7.9Hz，2H)，4.65(q，J＝6.5，5.1Hz，1H)，3.91(tq，J＝8.5，5.7，4.6Hz，4H)，2.45(s，3H)，1.94-1.72(m，6H)，1.55(q，J＝9.9，9.0Hz，2H)。
中间体1.4：3-溴-6-甲基-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吲哚-5-甲腈
将1.2(6.6g，28.1mmol)、Cs2CO3(27.4g，84mmol)和1.3(9.65g，30.9mmol)在DMF(60mL)中的混合物在60℃下搅拌2天。然后将混合物用水稀释，用DCM萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(10％-30％，40min)洗脱。将所希望的级分收集，以提供呈白色固体的标题化合物(7.8g，75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.83(s，1H)，7.77(s，1H)，4.69-4.50(m，1H)，4.04-3.85(m，4H)，2.58(s，3H)，2.08-1.87(m，4H)，1.88-1.69(m，4H)。LC-MS：[M+H]+＝376.1，377.2。
中间体1.5：3-溴-6-甲基-1-(4-氧代环己基)-1H-吲哚-5-甲腈
向1.4(900mg，2.398mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加盐酸(6M，3mL)。将混合物在70℃下搅拌3hr。将大部分有机层在真空中去除，并且将残余物用DCM萃取，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的DCM(20％-50％，30min)洗脱，收集所希望的级分，以提供呈白色固体的标题化合物(500mg，62.9％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.88(s，1H)，7.30(s，1H)，7.24(s，1H)，4.81-4.62(m，1H)，2.68(s，3H)，2.67-2.55(m，4H)，2.43(d，J＝12.8Hz，2H)，2.31-2.13(m，2H)。
中间体1.6：3-溴-1-(4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
在冰浴下，向1.5(740mg，2.221mmol)在甲醇(30mL)中的悬浮液中添加NaBH4(126mg，3.33mmol)。将混合物在0℃下搅拌20min，然后将大部分甲醇在真空中去除，将残余物再溶解于DCM中，用水、盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(720mg，97％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.77(s，1H)，7.56(d，J＝5.9Hz，2H)，4.42(ddt，J＝12.0，8.1，3.8Hz，1H)，3.77-3.62(m，1H)，2.63(s，3H)，2.24-1.94(m，4H)，1.93-1.80(m，2H)，1.68-1.42(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝334.9，335.9。
中间体1.7：1-(4-羟基环己基)-6-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
在氮气保护下，将1.6(600mg，1.8mmol)、KOAc(265mg，2.7mmol)、Pin2B2(503mg，1.98mmol)和PdCl2(dppf)(132mg，0.18mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液在100℃下搅拌5hr。将混合物在真空中浓缩，以提供黑色糊浆，将其直接用于下一步骤。LC-MS：[M+H]+＝381.0。
向1.7(200mg，0.526mmol)、Na2CO3(111mg，1.05mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(36.9mg，0.053mmol)和5-溴-4-氯吡啶-3-胺(109mg，0.526mmol)在2-丙醇(5mL)中的溶液中添加水(1.5mL)。在氮气保护下，将混合物在100℃下搅拌3hr。将大部分有机溶剂在真空中去除，将残余物用DCM萃取两次，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用DCM中的甲醇(0-5％，30min)洗脱。将所希望的级分收集，以提供棕色固体，将其通过酸性制备型HPLC进行进一步纯化。将所希望的级分收集并冻干，以提供呈粉红色粉末的标题化合物实例1(36.7mg，13.4％)和标题化合物实例2(5.3mg.1.9％)。
实例1：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.14(s，1H)，8.08(s，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.66(s，1H)，4.51(td，J＝10.5，9.4，6.3Hz，1H)，3.83-3.61(m，1H)，2.66(s，3H)，2.21-2.06(m，4H)，2.04-1.87(m，2H)，1.63(q，J＝12.4，11.9Hz，2H)。LC-MS：[M+H]+＝380.9，382.0。
实例2：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.11(d，J＝12.5Hz，2H)，7.91(s，2H)，7.67(s，1H)，4.53(t，J＝12.3Hz，1H)，4.11(d，J＝3.1Hz，1H)，2.66(s，3H)，2.38-2.19(m，2H)，2.00(d，J＝13.6Hz，2H)，1.94-1.81(m，4H)。LC-MS：[M+H]+＝380.9，382.0。
实例3：3-(5-氨基-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
实例4：3-(5-氨基-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-((1S，4S)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体3.1：1-乙基3-甲基2-(3-溴-5-硝基吡啶-4-基)丙二酸酯
在冰浴下，向氢化钠(2.02g，60％，50.5mmol)在DMF(30mL)中的悬浮液中添加丙二酸二乙酯(7.71mL，50.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，并然后添加3-溴-4-氯-5-硝基吡啶(6g，25.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌20min，并然后使其在室温下再搅拌2小时。通过水(1000mL)使反应淬灭，将混合物用DCM萃取，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供棕色油状物，将其直接用于下一步骤。LC-MS：[M+H]+＝363.1，364.0。
中间体3.2：3-溴-4-甲基-5-硝基吡啶
将3.1(8g，13.29mmol)在盐酸(4M，50mL，200mmol)中的混合物在室温下搅拌20h。在冰浴下，将混合物通过NaOH水溶液(10M)碱化至pH＝10。然后将其用DCM萃取，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(5％-15％，30min)洗脱，收集所希望的级分，以提供呈黄色固体的标题化合物(2.1g，73.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，9.02(s，1H)，2.56(s，3H)。
中间体3.3：3-溴-5-硝基异烟碱醛
向3.2(2.1g，9.68mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加DMF-DMA(2.59mL，19.35mmol)。将混合物在90℃下搅拌3h。然后将混合物冷却至室温，用THF(25mL)稀释。然后添加NaIO4(6.13g，28.7mmol)在水(25mL)中的溶液。将所述混合物在室温下搅拌20hr。然后将混合物在真空中浓缩。将混合物用水稀释，用DCM萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(5％-20％，30min)洗脱，收集所希望的级分，以提供呈白色固体的标题化合物(1.6g，72.5％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.27(s，1H)，9.30(s，1H)，9.11(s，1H)。
中间体3.4：3-溴-4-(二氟甲基)-5-硝基吡啶
在冰浴下，向3.3(200mg，0.866mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加DAST(0.343mL，2.60mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，并然后使其在室温下再搅拌2天。将混合物用水淬灭，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(0-15％，30min)洗脱，收集所希望的级分并浓缩，以提供呈无色糊浆的标题化合物(160mg，73％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.05(s，1H)，8.97(s，1H)，7.07(t，J＝52.5Hz，1H)。
中间体3.5：5-溴-4-(二氟甲基)吡啶-3-胺
在冰浴下，向3.4(180mg，0.711mmol)和六水合氯化镍(II)(338mg，1.423mmol)在甲醇(6mL)中的溶液中添加NaBH4(108mg，2.85mmol)。将混合物在0℃下搅拌20min。在真空中去除甲醇，将残余物再溶解于DCM和水中，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以提供呈黄色固体的标题化合物(100mg，63％)。将其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.19-7.99(m，2H)，7.10(t，J＝53.4Hz，1H)，4.49(s，2H)。LC-MS：[M+H]+＝225.0，226.0。
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用中间体3.5替换5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。
实例3：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.21(s，1H)，7.97(s，1H)，7.83(s，1H)，7.68(d，J＝9.9Hz，2H)，6.77(t，J＝52.8Hz，1H)，4.50(dq，J＝12.0，6.0，3.8Hz，1H)，3.75(td，J＝11.2，5.5Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.15(d，J＝10.0Hz，4H)，2.06-1.86(m，2H)，1.72-1.52(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝397.0，398.0
实例4：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.17(s，1H)，7.91(s，1H)，7.81(s，1H)，7.66(d，J＝4.6Hz，2H)，6.73(t，J＝53.1Hz，1H)，4.52(t，J＝12.0Hz，1H)，4.10(s，1H)，2.66(s，3H)，2.26(q，J＝11.8Hz，2H)，2.02-1.83(m，6H)。LC-MS：[M+H]+＝397.0，398.0。
实例5 3-(5-氨基-4-氟吡啶-3-基)-1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
实例6 3-(5-氨基-4-氟吡啶-3-基)-1-((1S，4S)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体5.1：3-溴-4-氟-5-硝基吡啶
将3-溴-4-氯-5-硝基吡啶(3g，12.363mmol)和KF(2.94g，50.5mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液在50℃下搅拌2hr。然后将混合物过滤，并将过滤物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(0-10％，40min)洗脱，收集所希望的级分，以提供黄色固体的标题化合物(250mg，8.4％)。LC-MS：[M-H]-＝219.8，220.8。
中间体5.2：5-溴-4-氟吡啶-3-胺
通过使用与中间体3.5的程序类似的程序，通过用中间体5.1替换中间体3.4来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.36-7.80(m，2H)，3.85(s，2H)。LC-MS：[M+H]+＝192.8，193.8。
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用中间体5.2替换5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。
实例5：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.08-7.90(m，3H)，7.77(s，1H)，7.60(s，1H)，4.48(s，1H)，3.74(s，1H)，2.65(s，3H)，2.25-2.07(m，4H)，2.06-1.90(m，2H)，1.62(d，J＝12.6Hz，2H)。LC-MS：[M+H]+＝364.9，365.9。
实例6：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.5Hz，1H)，8.03(d，J＝0.8Hz，1H)，7.98(d，J＝1H)，7.79(d，J＝1.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，4.48(d，J＝11.9Hz，1H)，4.09(s，1H)，2.65(s，3H)，2.27(q，J＝13.0，12.4Hz，2H)，2.00(d，J＝14.2Hz，2H)，1.87(t，J＝11.7Hz，4H)。LC-MS：[M+H]+＝364.9，365.9。
实例7 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-氯-1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-1H-吲哚-5-甲腈
实例8 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-氯-1-((1S，4S)-4-羟基环己基)-1H-吲哚-5-甲腈
中间体7.2：3-溴-6-氯-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.2的程序类似的程序，通过用中间体7.1替换中间体1.1来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(s，1H)，8.07(s，1H)，7.84(d，J＝2.6Hz，1H)，7.77(s，1H)。LC-MS：[M+H]+＝254.8，256.8。
中间体7.3：3-溴-6-氯-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.4的程序类似的程序，通过用中间体7.2替换中间体1.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.90(d，J＝1.3Hz，1H)，7.50(d，J＝1.3Hz，1H)，7.36(d，J＝1.3Hz，1H)，4.24(tt，J＝10.8，6.0Hz，1H)，4.01(q，J＝2.2Hz，4H)，3.91(tt，J＝6.4，3.2Hz，1H)，2.16-2.00(m，4H)，1.94(d，J＝13.3Hz，2H)，1.80(dd，J＝11.7，6.3Hz，2H)。LC-MS：[M+H]+＝394.7，396.7。
中间体7.4：3-溴-6-氯-1-(4-氧代环己基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.5的程序类似的程序，通过用中间体7.3替换中间体1.4来制备标题化合物。LC-MS：[M-H]-＝350.8，352.8。
中间体7.5：3-溴-6-氯-1-(4-羟基环己基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.6的程序类似的程序，通过用中间体7.4替换中间体1.5来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝352.8，354.8。
中间体7.6：6-氯-1-(4-羟基环己基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.7的程序类似的程序，通过用中间体7.5替换中间体1.6来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝400.2，402.2。
通过使用与实例1的程序类似的程序，用中间体7.6替换中间体1.7来制备标题化合物。
实例7 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，8.09(s，1H)，7.99(s，1H)，7.97(s，1H)，7.82(s，1H)，5.75(s，2H)，4.58(s，1H)，3.56(s，1H)，1.93(q，J＝13.3，11.5Hz，6H)，1.49(d，J＝11.6Hz，2H)。LC-MS：[M+H]+＝400.8，402.8。
实例8 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，8.09(s，1H)，7.99(s，1H)，7.96(s，1H)，7.85(s，1H)，5.75(s，2H)，4.59(s，1H)，4.55(d，J＝3.8Hz，1H)，3.93(s，1H)，2.24-2.12(m，2H)，1.82(d，J＝13.0Hz，2H)，1.74(t，J＝12.0Hz，4H)。LC-MS：[M+H]+＝400.8，402.8。
实例9反式-3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-((1R，3R)-3-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体9.1：3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己-1-醇
向环己烷-1，3-二醇(5g，43.0mmol)和咪唑(4.40g，64.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加TBSCl(7.79g，51.7mmol)。将所述混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用DCM萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用DCM中的甲醇(0-5％，30min)洗脱，以提供呈无色糊浆的标题化合物(7.5g，76％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.19-3.92(m，1H)，3.83(s，1H)，2.22-1.07(m，8H)，0.89(d，J＝9.4Hz，9H)，0.08-0.00(m，6H)。LC-MS：[M+H]+＝231.1。
中间体9.2：3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己基4-甲基苯磺酸酯
在冰浴下，向9.1(8.5g，85％，31.4mmol)和DMAP(7.66g，62.7mmol)在DCM(150mL)中的溶液中添加TsCl(7.17g，37.6mmol)。将所述混合物在室温下搅拌20hr。将所述混合物用水、盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(0-10％，40min)洗脱，收集所希望的级分，以提供10.8g无色糊浆。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95-7.74(m，2H)，7.65-7.44(m，2H)，4.72-4.36(m，1H)，4.10-3.52(m，1H)，2.46(d，J＝1.3Hz，3H)，1.82-1.09(m，8H)，0.83(d，J＝3.3Hz，9H)，0.05--0.05(m，6H)。LC-MS：[M+H]+＝384.8。
中间体9.3和9.4：3-溴-1-((1R，3R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(反式相关)和3-溴-1-((1R，3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(顺式相关)
将1.2(2g，5.1mmol)、Cs2CO3(3.33g，10.21mmol)和9.2(2.16g，5.62mmol)在DMF(20mL)中的混合物在70℃下搅拌5h。将混合物用DCM稀释，用水、盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，然后将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(5％-15％，30min)洗脱。收集所希望的级分，以提供呈白色固体的标题化合物9.3(760mg)和化合物9.4(250mg)。在下一步骤中去除TBS保护基之后，确认结构。
中间体9.5：3-溴-1-((1R，3R)-3-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(反式相关)
向9.3(760mg，1.698mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加TBAF在THF中的溶液(1M，6.79mL，6.79mmol)。将所述混合物在室温下搅拌1hr。将混合物用DCM稀释，用水、盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将残余物通过CombiFlash进行纯化，用DCM中的甲醇(0-5％，30min)洗脱，收集所希望的级分，以提供呈白色固体的标题化合物(440mg，78％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.84(s，1H)，7.30(s，1H)，7.25(s，1H)，4.74(tt，J＝12.1，3.8Hz，1H)，4.40(p，J＝3.0Hz，1H)，2.70-2.58(m，3H)，2.19(ddq，J＝12.9，3.9，1.9Hz，1H)，2.12(dtd，J＝12.6，3.7，1.8Hz，1H)，2.08-1.93(m，1H)，1.87(dt，J＝12.6，2.8Hz，5H)。LC-MS：[M+H]+＝332.8，335.8。
中间体9.6：1-((1R，3R)-3-羟基环己基)-6-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈(反式相关)
通过使用与中间体1.7的程序类似的程序，通过用中间体9.5替换中间体1.6来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝381.3。
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用中间体9.6替换中间体1.7来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.71(s，1H)，7.60(s，1H)，4.84(ddd，J＝12.1，8.2，3.7Hz，1H)，4.30(p，J＝3.0Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.20-1.97(m，4H)，1.96-1.81(m，2H)，1.81-1.72(m，1H)，1.62(tdd，J＝13.5，4.3，2.6Hz，1H)。LC-MS：[M+H]+＝381.2，382.2。
实例10顺式-3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-((1R、3S)-3-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体10.1：3-溴-1-((1R，3S)-3-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(顺式相关)
通过使用与中间体9.5的程序类似的程序，通过用中间体9.4替换中间体9.3来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.86(s，1H)，7.26(s，1H)，7.23(s，1H)，4.25(tt，J＝12.0，3.7Hz，1H)，3.86(tt，J＝10.9，4.2Hz，1H)，2.66(d，J＝0.8Hz，3H)，2.41(ddt，J＝9.8，4.0，2.0Hz，1H)，2.22-1.94(m，3H)，1.71(q，J＝11.7Hz，1H)，1.64(d，J＝3.4Hz，1H)，1.49(tt，J＝13.1，3.1Hz，1H)，1.40-1.26(m，1H)。LC-MS：[M+H]+＝332.8，335.8。
中间体10.2：1-((1R，3S)-3-羟基环己基)-6-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈(顺式相关)
通过使用与中间体1.7的程序类似的程序，通过用中间体10.1替换中间体1.6来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝381.3。
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用中间体10.2替换中间体1.7来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(s，1H)，7.59(s，1H)，4.64-4.39(m，1H)，3.83(tt，J＝11.0，4.2Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.36(ddq，J＝11.6，4.1，1.9Hz，1H)，2.14-2.00(m，2H)，1.96(dt，J＝13.2，3.2Hz，1H)，1.91-1.68(m，2H)，1.61(ddt，J＝16.6，13.2，6.5Hz，1H)，1.47-1.21(m，1H)。LC-MS：[M+H]+＝380.2，382.2。
实例11反式-3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-((1R，3R)-3-羟基环戊基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体11.1：3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环戊-1-醇
向环戊烷-1，3-二醇(3.2g，31.3mmol)和咪唑(4.27g，62.7mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加TBSCl(5.19g，34.5mmol)。将所述混合物在室温下搅拌2天。将混合物用水(200mL)稀释，用DCM萃取两次，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，将残余物通过CombiFlash进行纯化，用DCM中的甲醇(0-5％，40min)洗脱，以提供呈无色油状的标题化合物(2.5g，40％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.40(dt，J＝15.9，4.6Hz，2H)，2.00(dtd，J＝29.1，16.0，14.5，8.0Hz，2H)，1.78(q，J＝5.2Hz，2H)，1.49(td，J＝11.9，9.6，4.6Hz，2H)，0.83(s，9H)，0.08--0.04(m，6H)。
中间体11.2：3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环戊基4-甲基苯磺酸酯
在冰浴下，向11.1(2g，9.24mmol)、DMAP(1.36g，11.09mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加TsCl(2.12g，11.09mmol)。将混合物在室温下再搅拌20hr。将所述混合物用水、盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且将过滤物在真空中浓缩，将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(0-10％，30min)洗脱。将所希望的级分收集并浓缩，以提供呈无色糊浆的标题化合物(2.95g，86％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.84-7.68(m，2H)，7.42-7.29(m，2H)，5.02(tt，J＝6.6，3.3Hz，1H)，4.34(ddd，J＝5.9，4.1，1.9Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.13-1.73(m，6H)，0.83(s，9H)，-0.00(d，J＝2.1Hz，6H)。
中间体11.3：3-溴-1-((1R，3R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环戊基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(反式相关)
中间体11.4：3-溴-1-((1R，3S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环戊基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(顺式相关)
将1.2(1.8g，7.66mmol)、Cs2CO3(3.74g，11.45mmol)和11.2(2.84g，7.66mmol)在DMF(30mL)中的混合物在80℃下搅拌3h。然后将混合物冷却至室温，添加水，用DCM萃取两次，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(0-5％，30min)洗脱，收集所希望的级分，以提供标题化合物11.3(150mg，产率4.52％)和标题化合物11.4(2.1g，63.3％)。
中间体11.3 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.75(s，1H)，7.17(s，1H)，7.12(s，1H)，4.93(p，J＝7.9Hz，1H)，4.41(dt，J＝5.5，2.8Hz，1H)，2.57(d，J＝0.9Hz，3H)，2.44-2.28(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)，2.04(dtd，J＝13.1，6.2，3.2Hz，1H)，1.91(ddd，J＝13.7，8.8，5.5Hz，1H)，1.79-1.64(m，2H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)。
中间体11.4 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.72(s，1H)，7.53(s，1H)，7.16(s，1H)，4.75(dtd，J＝11.9，7.7，4.1Hz，1H)，4.33(dt，J＝5.2，2.6Hz，1H)，2.53(d，J＝0.7Hz，3H)，2.32(ddd，J＝15.0，9.7，5.5Hz，1H)，2.15(dtd，J＝13.1，7.9，3.3Hz，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.86-1.72(m，3H)，0.83(s，9H)，-0.00(d，J＝2.7Hz，6H)。
中间体11.5：3-溴-1-((1R，3R)-3-羟基环戊基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(反式相关)
通过使用与中间体9.5的程序类似的程序，通过用中间体11.3替换中间体9.3来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.78(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53(s，1H)，5.15(p，J＝8.0Hz，1H)，4.50(tt，J＝5.7，2.9Hz，1H)，2.63(d，J＝0.8Hz，3H)，2.43(dtd，J＝13.6，8.0，5.9Hz，1H)，2.31-2.17(m，2H)，2.11(ddd，J＝13.9，8.8，5.7Hz，1H)，1.88(ddt，J＝13.0，9.0，7.0Hz，1H)，1.78-1.65(m，1H)。LC-MS：[M+H]+＝318.9，320.9。
中间体11.6：1-((1R，3R)-3-羟基环戊基)-6-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈(反式相关)
通过使用与中间体1.7的程序类似的程序，通过用中间体11.5替换中间体1.6来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝366.9。
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用中间体11.6替换中间体1.7来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.68(s，1H)，7.57(s，1H)，5.21(p，J＝8.0Hz，1H)，4.54(dt，J＝5.7，2.8Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.49(dtd，J＝14.1，8.2，6.0Hz，1H)，2.36-2.20(m，3H)，2.07-1.88(m，1H)，1.81(m，1H)。LC-MS：[M+H]+＝366.9，368.9。
实例12顺式-3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-((1R，3S)-3-羟基环戊基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体12.1：3-溴-1-((1R，3S)-3-羟基环戊基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(顺式相关)
通过使用与中间体9.5的程序类似的程序，通过用中间体11.4替换中间体9.3来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.77(s，1H)，7.71(s，1H)，7.58(s，1H)，5.20-4.95(m，1H)，4.41(dq，J＝5.5，3.8Hz，1H)，2.62(d，J＝0.8Hz，3H)，2.55(ddd，J＝14.8，9.4，5.8Hz，1H)，2.39-2.19(m，1H)，2.10(tt，J＝12.8，8.5Hz，1H)，2.00-1.67(m，3H)。LC-MS：[M+H]+＝318.9，320.9。
中间体12.2：1-((1R，3S)-3-羟基环戊基)-6-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈(顺式相关)
通过使用与中间体1.7的程序类似的程序，通过用中间体12.1替换中间体1.6来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝366.9。
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用中间体12.2替换中间体1.7来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04(s，1H)，7.87(s，1H)，7.86(s，1H)，7.78(s，1H)，7.63(s，1H)，5.18-5.00(m，1H)，4.44(dq，J＝8.1，3.8Hz，1H)，2.64(m，4H)，2.33(dtd，J＝14.6，7.1，4.7Hz，1H)，2.19(m，1H)，1.95(ddd，J＝8.9，7.0，4.2Hz，3H)。LC-MS：[M+H]+＝366.9，368.9。
实例13 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-((1R，3R)-3-羟基环丁基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体13.1：(1S，3S)-3-(苯甲氧基)环丁基4-甲基苯磺酸酯
向(1s，3s)-3-(苯甲氧基)环丁-1-醇(4g，22.44mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加DMAP(4.11g，33.36mmol)。将混合物冷却至0℃，并且在0℃下向混合物中逐滴添加TsCl(4.71g，24.69mmol)在DCM(30mL)中的溶液。将混合物升温至室温并且在室温下搅拌过夜。将混合物用1N HCl(2×50mL)洗涤，并且用DCM(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，以得到标题化合物(7.3g，98％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.83(d，2H)，7.56-7.50(m，2H)，7.38-7.30(m，5H)，4.55(p，1H)，4.37(s，2H)，3.69(p，1H)，2.61(ddd，2H)，2.48(s，3H)，2.07-1.93(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝333.4。
中间体13.2：1-((1R，3R)-3-(苯甲氧基)环丁基)-3-溴-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.4的程序类似的程序，通过用中间体13.1替换中间体1.3来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝396.7，397.7。
中间体13.3：3-溴-1-((1R，3R)-3-羟基环丁基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
在冰浴下，向13.2(1g，2.53mmol)在DCM(25mL)中的溶液中添加BBr3在DCM中的溶液(2.78mL，2.78mmol)。将混合物在0℃下搅拌1hr。然后将所述混合物用水、盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用DCM中的甲醇(0-5％，30分钟)洗脱，收集所希望的级分，以提供呈白色固体的标题化合物(620mg，80％)。LC-MS：[M+H]+＝304.8，306.8。
中间体13.4：1-((1R，3R)-3-羟基环丁基)-6-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.7的程序类似的程序，通过用中间体13.3替换中间体1.6来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝350.9。
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用中间体13.4替换中间体1.7来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.06(s，1H)，7.86(s，1H)，7.79(s，1H)，7.78(s，1H)，7.47(s，1H)，5.27(p，J＝7.2Hz，1H)，4.59(dt，J＝6.8，3.3Hz，1H)，2.85-2.72(m，2H)，2.71-2.53(m，5H)。LC-MS：[M+H]+＝352.9，354.9。
实例14 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-((1S，3S)-3-羟基环丁基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体14.1：(1R，3R)-3-(苯甲氧基)环丁基4-硝基苯甲酸酯
在N2气氛，0℃下，向(1s，3s)-3-(苯甲氧基)环丁-1-醇(500mg，2.8mmol)、4-硝基苯甲酸(935mg，5.6mmol)和PPh3(2.2g，8.4mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中逐滴添加DIAD(1.7g，8.4mmol)。在添加完成之后，将混合物在0℃下搅拌15min，并然后使其达到室温过夜。将混合物浓缩，并然后通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(0-15％，30min)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(900mg，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.31-8.26(m，2H)，8.23-8.18(m，2H)，7.39-7.27(m，5H)，5.44(dq，1H)，4.47(d，2H)，4.37(tt，1H)，2.67-2.56(m，2H)，2.55-2.44(m，2H)。
中间体14.2：(1R，3R)-3-(苯甲氧基)环丁-1-醇
向化合物14.1(850mg，2.5968mmol)在二噁烷(18mL)中的溶液中添加0.4N NaOH(13mL，5.1935mmol)。将所述混合物在室温下搅拌1h。添加HOAc(234mg，3.8952mmol)，并将混合物进行浓缩。向残余物中添加EA(15mL)和饱和的NaHCO3(30mL)。将有机层用饱和的NaHCO3洗涤，并分离。将水层用EA(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，以得到标题化合物(435mg，94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.37-7.28(m，5H)，4.56(tt，1H)，4.43(s，2H)，4.34-4.26(m，1H)，2.44-2.33(m，2H)，2.24-2.16(m，2H)，2.12(s，1H)。LC-MS：[M+Na]+＝201.2。
中间体14.3：(1r，3r)-3-(苯甲氧基)环丁基4-甲基苯磺酸酯
通过使用与中间体13.1的程序类似的程序，通过用中间体14.2替换(1s，3s)-3-(苯甲氧基)环丁-1-醇来制备标题化合物。
通过使用与中间体1.4的程序类似的程序，用中间体14.3替换中间体1.3来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.84(s，1H)，7.42-7.28(m，6H)，7.19(s，1H)，4.51(s，2H)，4.43(p，J＝8.3Hz，1H)，4.02(p，J＝7.0Hz，1H)，3.11-2.83(m，2H)，2.63(s，3H)，2.49-2.30(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝394.9，397.9。
中间体14.5：1-((1s，3s)-3-(苯甲氧基)环丁基)-6-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.7的程序类似的程序，通过用中间体14.4替换中间体1.6来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝443.3。
中间体14.6：3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-((1S，3S)-3-(苯甲氧基)环丁基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用中间体14.5替换中间体1.7来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝442.9，443.9。
向14.6(85mg，0.192mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加BBr3在DCM中的溶液(1M，0.216mL，0.216mmol)，将混合物在0℃下搅拌30min。然后通过水使混合物淬灭，用盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩；将残余物通过碱性制备型HPLC(0.1％NH4OH/ACN/H2O)来进一步纯化。收集所希望的级分，冻干，以提供呈白色粉末的标题化合物(6.5mg，8.2％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.06(s，1H)，7.86(s，1H)，7.78(s，1H)，7.75(s，1H)，7.52(s，1H)，4.66-4.55(m，1H)，4.27-4.16(m，1H)，3.06(d，J＝8.4Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.39(d，J＝9.8Hz，2H)。LC-MS：[M+H]+＝352.9，353.9。
实例15 3-(5-氨基-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-((1S，3S)-3-羟基环丁基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体15.1：3-(5-氨基-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-((1S，3S)-3-(苯甲氧基)环丁基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用中间体14.5和中间体3.5替换中间体1.7和5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝459.0。
通过使用与实例14的程序类似的程序，通过用中间体15.1替换中间体14.6来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.13(s，1H)，7.79(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(s，1H)，7.54(s，1H)，6.65(t，J＝53.5Hz，1H)，4.61(p，J＝8.2Hz，1H)，4.22(p，J＝7.3Hz，1H)，3.13-2.95(m，2H)，2.64(s，3H)，2.39(q，J＝9.6Hz，2H)。LC-MS：[M+H]+＝369.0。
实例16 3-(5-氨基-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-(3-羟基丙基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体16.1：3-溴-1-(3-羟基丙基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
向1.2(2.0g，8.51mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(0.235g，9.78mmol)。在10imn搅拌之后，在10min内逐滴添加3-溴丙-1-醇(1.478g，10.63mmol)。在室温下搅拌12h后，LC-MS显示仍然残留起始材料，添加1当量Cs2CO3，并然后加热至50℃，保持2h。将混合物用水(20mL)稀释，并然后用EA(20mL x 2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩；将残余物通过二氧化硅柱进行纯化，以提供呈棕色油的标题化合物(1000mg，40％)。LC-MS：[M+H]+＝293.1，295.1。
中间体16.2：1-(3-羟基丙基)-6-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.7的程序类似的程序，通过用中间体16.1替换中间体1.6来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝341.3。
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用中间体16.2和中间体3.5替换中间体1.7和5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.17(s，1H)，7.94(s，1H)，7.84(s，1H)，7.63(s，1H)，7.57(s，1H)，6.79(t，J＝52.9Hz，1H)，4.41(t，J＝6.9Hz，2H)，3.57(t，J＝5.9Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.20-1.93(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝357.3。
实例17：3-(3-氨基-2-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用16.2和3-溴-2-氟苯胺替换中间体1.7和5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.01(s，1H)，7.57(s，1H)，7.2(s，1H)，6.97-7.01(m，1H)，6.87-6.93(m，1H)，6.77-6.83(m，1H)，4.33-4.39(t，2H)，3.53-3.59(t，2H)，2.63(s，3H)，2.01-2.10(m，2H)，LC-MS：[M+H]+＝324.2。
实例18：3-(3-氨基-2-氯苯基)-1-(3-羟基丙基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用16.2和3-溴-2-氯苯胺替换中间体1.7和5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：7.77(s，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.07-7.14(m，1H)，6.75-6.88(m，2H)，4.31-4.40(m，2H)，3.53-3.59(m，2H)，2.60(s，3H)，1.99-2.10(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝340.2。
实例19 3-(5-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(3-羟基丙基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用16.2和5-溴-4-甲基吡啶-3-胺替换中间体1.7和5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：7.98(s，2H)，7.80(s，1H)，7.63(s，2H)，4.42(t，J＝4.7Hz，2H)，3.57(m，J＝5.9Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.31(s，3H)，2.01-2.15(m，2H)。
LC-MS：[M+H]+＝321.3
实例20：1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-3-(3-(异丙基氨基)-2-甲基苯基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体20.1：3-溴-N-异丙基-2-甲基苯胺
在50mL圆底烧瓶中，添加在MeOH(15mL)中的丙酮(937mg，16.12mmol)和3-溴-2-甲基苯胺(2000mg，10.75mmol)，以得到黄色溶液。在1h搅拌后，添加NaCNBH3(878mg，13.97mmol)。将反应物保持搅拌12h。用NH4Cl(水性)使反应淬灭。将反应物用EA萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶上柱色谱法(洗脱液：PE/EA＝10∶1至2∶1)进行纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(858mg，35％)。LC-MS：[M+H]+＝228.1，230.4。
中间体20.2：N-异丙基-2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
通过使用与中间体1.7的程序类似的程序，用20.1替换中间体1.6来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝276.3。
中间体20.3：3-(3-(异丙基氨基)-2-甲基苯基)-6-甲基-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用20.2和1.4替换中间体1.7和5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝444.3。
中间体20.4：3-(3-(异丙基氨基)-2-甲基苯基)-6-甲基-1-(4-氧代环己基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.5的程序类似的程序，通过用20.3替换中间体1.4来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝400.3。
在10mL烧瓶中，将20.3(40mg，0.100mmol)溶解于MeOH(2mL)中，以得到黄色溶液。添加NaBH4(3.79mg，0.100mmol)。在室温下搅拌2小时后，用NH4Cl(水性)使反应物淬灭。将反应物用EA萃取。Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。将残余物经由制备型HPLC(0.1％TFA/ACN/H2O)来纯化，以获得标题化合物(25mg，50％)。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.64(s，1H)，7.61(s，1H)，7.56(s，1H)，7.43-7.47(m，2H)，7.29-7.34(m，1H)，4.43-4.54(m，1H)，3.80-3.89(m，1H)，3.68-3.79(m，1H)，2.65(s，3H)，2.31(s，3H)，2.09-2.17(m，4H)，1.92-2.06(m，2H)，1.56-1.68(m，2H)，1.43(d，J＝6.5Hz，6H)。LC-MS：[M+H]+＝402.4。
实例21 4-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺
中间体21.1：4-(5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺
将4-溴苯甲酰胺(461mg，2.305mmol)、1.2(300mg，1.921mmol)、1，10-菲咯啉(69.2mg，0.384mmol)、Cu2O(27.5mg，0.192mmol)和TBAF THF溶液(8mL，8.00mmol)的悬浮液浓缩以去除有机溶剂，然后在氮气保护下在150℃下加热2hr。将混合物再溶解于DCM中，过滤，并将过滤物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(40％-80％，30min)洗脱。收集所希望的级分，并在真空中浓缩，以提供呈棕色固体的标题化合物(420mg，79％)。LC-MS：[M+H]+＝276.2。
中间体21.2：4-(3-溴-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺
向21.1(420mg，1.526mmol)在DMF(体积：10mL)中的溶液中添加NBS(299mg，1.678mmol)，将混合物在0℃下搅拌1hr。然后添加水(30mL)，过滤并在真空中干燥，以提供呈棕色固体的标题化合物(370mg，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝5.2Hz，2H)，8.11-8.06(m，2H)，8.00(s，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.69(s，1H)，7.53(s，1H)，2.58(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝353.1，355.1。
中间体21.3：4-(5-氰基-6-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺
在氮气保护下，将21.2(150mg，0.423mmol)、Pin2B2(323mg，1.270mmol)、KOAc(83mg，0.847mmol)、三环己基膦(24mg，0.085mmol)和Pd2(dba)3(20mg，0.021mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的溶液在100℃下加热2hr。将混合物用DCM稀释，用水洗涤；将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供黑色糊浆。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用DCM中的甲醇(0-5％，30min)洗脱。收集所希望的级分，以提供呈灰白色固体的标题化合物(140mg，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，8.14(s，1H)，8.13-8.04(m，3H)，7.77-7.72(m，2H)，7.63(s，1H)，7.52(s，1H)，2.56(s，3H)，1.35(s，9H)。LC-MS：[M+H]+＝402.0。
向21.3(70mg，0.174mmol)、5-溴-4-氯吡啶-3-胺(36.2mg，0.174mmol)、Na2CO3(37.0mg，0.349mmol)、Pd2(dba)3(8mg，8.72μmol)和三环己基膦(10mg，0.035mmol)在2-丙醇(10mL)中的溶液中添加水(3mL)。在氮气保护下，将混合物在100℃下搅拌2hr。在真空中去除大部分有机溶剂，然后将残余物再溶解于DCM中，用水洗涤；将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用DCM中的甲醇(0-5％，30min)洗脱。收集所希望的级分，以提供40mg棕色糊浆，通过碱性制备型HPLC(0.1％NH4OH/ACN/H2O)来对其进行进一步纯化。收集所希望的级分并冻干，以提供10mg呈灰白色粉末的标题化合物。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.22-8.05(m，3H)，7.96(d，J＝15.9Hz，1H)，7.87(s，2H)，7.79-7.71(m，2H)，7.65(d，J＝0.9Hz，1H)，2.63(d，J＝0.8Hz，3H)。LC-MS：[M+H]+＝401.8，402.8。
实例22：3-(3-氨基-2-甲基苯基)-6-氟-1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-1H-吲哚-5-甲腈
中间体22.1：4-氨基-2-氟-5-碘苯甲腈
将苯胺4-氨基-2-氟苯甲腈(500mg，3.7mmol)溶解于AcOH(8mL)中，并在冰浴中冷却。添加NIS(827mg，3.7mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌3h。然后将反应混合物浓缩至约四分之一体积，并且将形成的固体通过过滤来收集。将固体用石油醚洗涤，并干燥，以得到呈茶色固体的化合物22.1(1.2g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.01(d，J)7.7Hz，1H)，6.61-6.55(m，3H)。LC-MS：[M+H]+＝263.3。
中间体22.2：4-氨基-2-氟-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲腈
向化合物22.1(730mg，2.79mmol)、Et3N(7mL)、Pd(PPh3)2Cl2(20mg，0.028mmol)和CuI(4mg，0.021mmol)在THF(17mL)中的溶液中添加三甲基硅烷基乙炔(329mg，3.35mmol)。将所得混合物在室温下搅拌24h。然后添加70mL EA，并且将混合物用盐水(50mL*2)。将有机相干燥并过滤。在真空下去除溶剂，并将残余物通过硅胶上柱色谱法(PE/EA＝20：1)进行纯化，以获得标题化合物(460mg，71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，J＝7.4Hz，1H)，6.64-6.60(m，3H)，0.24(s，9H)。LC-MS：[M+H]+＝233.4。
中间体22.3：4-氨基-5-乙炔基-2-氟苯甲腈
将化合物22.2(510mg，2.20mmol)和K2CO3(1500mg，10.85mmol)在10mL MeOH中的混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物用EA(80mL)稀释，并用盐水(40mL*3)洗涤。将有机相干燥并浓缩，以得到标题化合物(340mg，97％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.69(d，1H)，6.73(s，2H)，6.61(d，1H)，4.47(s，1H)。LC-MS：[M+H]+＝161.2。
中间体22.4：6-氟-1H-吲哚-5-甲腈
在氮气下，将中间体22.3(340mg，2.12mmol)和CpRu(PPh3)2Cl(154mg，0.21mmol)在吡啶(12mL)中的混合物在98℃下搅拌3小时。将混合物用EA(100mL)稀释，并用饱和NH4Cl(50mL*3)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发。通过硅胶快速柱色谱法进行纯化，提供标题化合物(240mg，70％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.71(s，1H)，8.11(d，1H)，7.54(s，1H)，7.44(d，1H)，6.58(s，1H)。LC-MS：[M+H]+＝161.29。
中间体22.5：3-溴-6-氟-1H-吲哚-5-甲腈
向中间体22.4(200mg，1.25mmol)在DMF(4mL)中的溶液中分若干部分添加NBS(245mg，1.38mmol)。在添加之后，将其在此温度下搅拌1h。然后用EA对其进行稀释，并用盐水洗涤3次。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到产物(300mg，100％)。1H NMR(301MHz，DMSO-d6)δ12.01(s，1H)，7.89(d，1H)，7.70(d，1H)，7.45(d，1H)。LC-MS：[M+H]+＝239.3。
中间体22.63-溴-6-氟-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.4的程序类似的程序，通过用22.5替换中间体1.2来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，1H)，7.34(s，1H)，7.18(d，1H)，4.31-4.08(m，1H)，4.00(s，4H)，2.12-2.04(m，4H)，1.95-1.91(m，2H)，1.84-1.78(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝379.1。
中间体22.7：3-溴-6-氟-1-(4-氧代环己基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.5的程序类似的程序，通过用22.6替换中间体1.4来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d，1H)，7.29(s，1H)，7.23(d，1H)，5.15-4.34(m，1H)，2.86-2.54(m，4H)，2.50-2.35(m，2H)，2.30-2.17(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝335.1。
中间体22.8：3-溴-6-氟-1-(4-羟基环己基)-1H-吲哚-5-甲腈
在冰冷下，向化合物22.7(85mg，0.25mmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液中添加NaBH4(38mg，1.0mmol)。在添加之后，将其在此温度下搅拌1h。然后用DCM对其进行稀释，并用水洗涤2次。将水相用EA萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到标题化合物(85mg，100％)。1H NMR(301MHz，DMSO-d6)δppm 8.16-7.90(m，3H)，4.91-4.67(m，1H)，4.61-4.35(m，1H)，3.75-3.49(m，1H)，2.10-1.80(m，6H)，1.60-1.38(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝339.2。
向22.8(85mg，0.25mmol)和化合物2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(88mg，0.38mmol)在i-PrOH/H2O的共溶剂(5mL，10∶1)中的混合物中添加2N Na2CO3水溶液(1.2mL)和Pd(PPh3)2Cl2(18mg，0.026mmol)。在N2气氛下，将混合物在100℃下搅拌30min。然后将混合物用盐水稀释，并用EA萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，浓缩，并通过制备型HPLC(ACN/H2O)进行纯化，以得到标题化合物(33.2mg，36％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(d，1H)，7.71(d，1H)，7.68(s，1H)，6.96(t，1H)，6.66(d，1H)，6.54(d，1H)，4.92(s，2H)，4.72(d，1H)，4.62-4.30(m，1H)，3.72-3.42(m，1H)，2.04-1.76(m，9H)，1.64-1.38(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝364.1。
实例24 3-(3-氨基-2-甲基苯基)-1-(3-羟基丙基)-2，6-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体24.1：6-甲基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈
在100mL圆底烧瓶中添加在MeCN(30mL)中的中间体1.1(1.5g，9.60mmol)，以得到无色溶液。添加NaH(0.291g，11.52mmol)，反应物变成白色悬浮液，并然后搅拌10min，逐滴添加在THF(5mL)中的苯磺酰氯(2.036g，11.52mmol)。用NH4Cl(水性)使反应淬灭。将反应物用EA萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶上柱色谱法(洗脱液：PE/EA＝10∶1至1∶2)进行纯化，以得到淡棕色固体(2.4g，85％)。LC-MS：[M+H]+＝296.9。
中间体24.2：2，6-二甲基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈
在-78℃下，向中间体24.1(2200mg，7.42mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加LDA(4.45mL，8.91mmol)。在此温度下搅拌30min后，使反应物升温至室温，再持续搅拌10min，并然后冷却至-78℃，逐滴添加在THF(3mL)中的MeI(0.650mL，10.39mmol)。然后使反应物逐渐升温至室温，并且在室温下保持搅拌12h。将反应物冷却至室温，并用NH4Cl(水性)淬灭。将合并的有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶上柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10∶1至2∶1)进行纯化，以得到标题化合物(0.75g，33％)。LC-MS：[M+H]+＝311.2。
中间体24.3：2，6-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈
在50mL圆底烧瓶中添加在MeOH(30mL)中的中间体24.2(1.6g，5.16mmol)，以得到无色溶液。添加在水中的NaOH溶液(8.25mL，41.2mmol)。将反应物加热至80℃，保持2h。将反应物冷却至0℃，并然后用NH4Cl(水性)淬灭。将混合物用EA萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶上柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10∶1至2∶1)进行纯化，以得到标题化合物(640mg，72％)。LC-MS：[M+H]+＝171.0。
中间体24.4 3-溴-2，6-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈
在25mL圆底烧瓶中添加在DMF(7mL)中的中间体24.3(300mg，1.763mmol)，以得到黄色溶液。将反应物冷却至0℃，添加NBS(376mg，2.115mmol)。将反应物在此温度下保持搅拌3h。用NH4Cl(水性)使反应淬灭。将混合物用EA萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶上柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10∶1至2∶1)进行纯化，以得到标题化合物(340mg，77％)。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.64(s，1H)，7.27(s，1H)，2.55-2.59(s，3H)，2.38-2.43(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝248.9。
中间体24.5：3-(3-氨基-2-甲基苯基)-2，6-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺和24.4替换中间体1.7和5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝276.0。
实例24：3-(3-氨基-2-甲基苯基)-1-(3-羟基丙基)-2，6-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈
在10mL圆底烧瓶中添加在DMF(1.2mL)中的中间体24.5(17mg，0.062mmol)和Cs2CO3(40.2mg，0.123mmol)，以得到黄色溶液。添加3-溴丙-1-醇(8.58mg，0.062mmol)。将反应物在室温下保持搅拌4h。用NH4Cl(水性)使反应淬灭。将合并的有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型HPLC(0.1％NH3.H2O/ACN/H2O)进行纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(5mg，25％)。1H NMR(甲醇-d4)δ：7.44(s，1H)，7.40(s，1H)，7.02-7.07(m，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，6.61(d，J＝6.7Hz，1H)，4.33(t，J＝7.2Hz，2H)，3.60(t，J＝5.9Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.29(s，3H)，1.99(quin，J＝6.6Hz，2H)，1.91(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝334.0。
实例25：3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-(3-羟基丙基)-2，6-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈。
中间体25.1：3-溴-2，6-二甲基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈
在10mL圆底烧瓶中添加在DMF(2mL)中的中间体24.2(150mg，0.483mmol)，以得到无色溶液。将反应物冷却至0℃，逐滴添加在DMF(0.5mL)中的NBS(112mg，0.628mmol)。用NH4Cl(水性)使反应淬灭。将混合物用EA萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶上柱色谱法(洗脱液：PE/EA＝10∶1至2∶1)进行纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(60mg，32％)。LC-MS：[M+H]+＝388.8。
中间体25.2：2，6-二甲基-1-(苯磺酰基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体21.3的程序类似的程序，通过用25.1替换中间体21.2来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝437.0。
中间体25.3：3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-2，6-二甲基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈
在25mL圆底烧瓶中添加K3PO4(63.2mg，0.298mmol)、25.2(65mg，0.149mmol)、xphosPd G2(20mg，0.025mmol)和R1(30.9mg，0.149mmol)。将反应物抽空，并用N2填充三次。添加二噁烷(4mL)和水(1mL)。在N2保护下，将反应物加热至80℃持续5h。将反应物冷却至室温，并用NH4Cl(水性)淬灭。将合并的有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶上柱色谱法(洗脱液：PE/EA＝10∶1至2∶1)进行纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(30mg，46％)。LC-MS：[M+H]+＝436.9。
中间体25.4：3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-2，6-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈
在10mL圆底烧瓶中添加在MeOH(2mL)中的25.3(30mg，0.069mmol)和2N NaOH(0.343mL，0.687mmol)溶液，以得到黄色溶液。将反应物加热至70℃保持2h。将反应物冷却至室温，并用NH4Cl(水性)淬灭。将合并的有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶上柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH＝10∶1至2∶1)进行纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(15mg，75％)。1H NMR(甲醇-d4)δ：8.08(s，1H)，7.75(s，1H)，7.48(s，1H)，7.32(s，1H)，2.58(s，3H)，2.33(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝297.0。
实例25：3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-(3-羟基丙基)-2，6-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例24的程序类似的程序，通过用25.4替换中间体24.5来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.08(s，1H)，7.72(s，1H)，7.48-7.51(m，2H)，4.33-4.39(m，2H)，3.58-3.62(m，2H)，2.62(s，3H)，2.36(s，3H)，2.18-2.22(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝355.0。
实例26：3-(3-氨基-6-氟-2-甲基苯基)-1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
实例27：3-(3-氨基-6-氟-2-甲基苯基)-1-((1S，4S)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
向1.7(200mg，0.526mmol)、Na2CO3(111mg，1.05mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(36.9mg，0.053mmol)和3-溴-4-氟-2-甲基苯胺(204mg，0.526mmol)在2-丙醇(5mL)中的溶液中添加水(1.5mL)。在氮气保护下，将混合物在100℃下搅拌3hr。将大部分有机溶剂在真空中去除，将残余物用DCM萃取两次，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用DCM中的甲醇(0-5％，30min)洗脱。收集所希望的级分，以提供棕色固体，通过酸性制备型HPLC(0.1％TFA/ACN/H2O)来对其进行进一步纯化。冻干所希望的级分，以得到呈粉红色粉末的标题化合物实例26(32mg，15.3％)和实例27(5.6mg，2.7％)。
实例26 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.61(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50(s，1H)，7.36(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.19(t，J＝8.7Hz，1H)，4.49(dd，J＝13.7，10.1Hz，1H)，3.73(td，J＝10.8，5.5Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.16(d，J＝24.8Hz，7H)，1.96(q，J＝12.2Hz，2H)，1.75-1.50(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝378.0。
实例27 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.62(s，1H)，7.54(s，1H)，7.51(s，1H)，7.34(dd，J＝9.0，4.8Hz，1H)，7.18(t，J＝8.7Hz，1H)，4.51(t，J＝12.1Hz，1H)，4.10(s，1H)，2.65(s，3H)，2.36-2.15(m，5H)，1.99(d，J＝13.7Hz，2H)，1.87(q，J＝13.8Hz，4H)。LC-MS：[M+H]+＝378.0。
实例28 3-(3-氨基-2，6-二氟苯基)-1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
实例29 3-(3-氨基-2，6-二氟苯基)-1-((1S，4S)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用3-溴-2，4-二氟苯胺替换3-溴-4-氟-2-甲基苯胺来制备标题化合物。
实例28 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.74(t，J＝2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝4.8Hz，1H)，7.53(d，J＝4.0Hz，1H)，6.96-6.69(m，2H)，4.43(ddt，J＝12.0，8.3，3.7Hz，1H)，3.71(ddt，J＝11.0，6.8，4.0Hz，1H)，2.62(s，3H)，2.10(tt，J＝8.4，3.8Hz，4H)，1.90(qd，J＝13.3，12.6，3.9Hz，2H)，1.71-1.50(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝381.2。
实例29 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.59(s，1H)，7.11-6.87(m，2H)，4.50(t，J＝12.1Hz，1H)，4.09(s，1H)，2.65(d，J＝4.2Hz，3H)，2.26(q，J＝12.6，11.4Hz，2H)，1.91(dq，J＝39.8，14.0Hz，6H)。LC-MS：[M+H]+＝381.2。
实例30 3-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
实例31 3-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-((1S，4S)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体30.1：3-溴-2-氯-6-氟苯胺
向5-溴-2-氟苯胺(5g，26.3mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加NCS(3.69g，27.6mmol)。将混合物在60℃下搅拌2hr。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。然后将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(0-5％，40min)洗脱，收集所希望的级分，以提供标题化合物(1.2g，5.35mmol，产率20.32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.03(dd，J＝10.8，8.7Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)，5.77(s，2H)。LC-MS：[M+H]+＝223.9，226.0，228.3。
中间体30.2：2-氯-6-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
在氮气保护下将30.1(300mg，1.337mmol)、Pin2B2(441mg，1.738mmol)、KOAc(262mg，2.67mmol)和PdCl2(dppf)(109mg，0.134mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液在100℃下搅拌10hr。将混合物用DCM稀释，用水、盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(0-30％，30min钟)洗脱。收集所希望的级分，以提供呈白色固体的标题化合物(150mg，41.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.02(dd，J＝10.8，8.2Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.1，6.2Hz，1H)，5.33(s，2H)，1.29(s，12H)。LC-MS：[M+H]+＝272.2
中间体30.3：3-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吲哚-5-甲腈
向30.2(181mg，0.666mmol)、1.4(250mg，0.666mmol)、PdCl2(PPh3)2(46.8mg，0.067mmol)和Na2CO3(141mg，1.332mmol)在2-丙醇(9mL)中的溶液中添加水(3mL)。在氮气保护下，将混合物在100℃下搅拌5hr。然后将混合物用水稀释，用DCM萃取两次，并然后将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用DCM中的甲醇(0-2％，30min)洗脱，收集所希望的级分，以提供呈灰色固体的标题化合物(100mg，产率34.1％)。LC-MS：[M+H]+＝439.2，441.2。
中间体30.4：3-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1-(4-氧代环己基)-1H-吲哚-5-甲腈
向30.3(100mg，0.227mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL，26.0mmol)。将所述混合物在室温下搅拌2hr。然后将所述混合物在真空中浓缩，将残余物再溶解于DCM中，用水、盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供90mg无色糊浆。将其直接用于下一步骤。LC-MS：[M+H]+＝382.0，383.0。
在冰浴下，向30.4(90mg，0.227mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中添加NaBH4(17.20mg，0.455mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min。然后将混合物用DCM稀释，用水洗涤，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，将残余物通过碱性制备型HPLC(0.1％NH4OH/ACN/H2O)来进一步纯化，收集所希望的级分并冻干，以提供呈白色粉末的标题化合物实例30(29.8mg，31.3％)和标题化合物实例31(1.6mg，1.59％)。
实例30 ZGW4281H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.72(s，1H)，7.54(d，J＝2.6Hz，2H)，7.02(dd，J＝10.6，8.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.4，5.6Hz，1H)，4.44(tt，J＝12.1，3.6Hz，1H)，3.73(tt，J＝11.0，4.0Hz，1H)，2.68-2.55(m，3H)，2.18-2.05(m，4H)，2.02-1.83(m，2H)，1.72-1.46(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝398.1，399.1
实例31 JRY4321H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.74(s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(dd，J＝10.6，8.5Hz，1H)，6.81-6.69(m，1H)，4.46(ddt，J＝12.1，7.6，3.7Hz，1H)，4.09(t，J＝2.9Hz，1H)，2.72-2.57(m，3H)，2.42-1.73(m，8H)。LC-MS：[M+H]+＝398.1，399.1
实例32 3-(3-氨基-5-氰基苯基)-1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体32.1：3-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈
通过使用与中间体30.2的程序类似的程序，通过用3-氨基-5-溴苯甲腈替换中间体30.1来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.27(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，7.20(t，J＝1.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.5，1.6Hz，1H)，1.32(s，12H)。LC-MS：[M+H]+＝245.1。
中间体32.2：3-(3-氨基-5-氰基苯基)-6-甲基-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体30.3的程序类似的程序，通过用中间体32.1替换中间体30.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，8.13(s，1H)，7.76(s，1H)，7.36(t，J＝1.5Hz，1H)，7.33(t，J＝1.9Hz，1H)，6.73(t，J＝1.7Hz，1H)，5.66(s，2H)，4.73-4.47(m，1H)，3.97-3.78(m，4H)，2.59(s，3H)，2.13-2.00(m，2H)，1.94(d，J＝12.3Hz，2H)，1.88-1.76(m，4H)。LC-MS：[M+H]+＝412.9。
中间体32.3：3-(3-氨基-5-氰基苯基)-6-甲基-1-(4-氧代环己基)-1H-吲哚-5-甲腈
向32.2(120mg，0.291mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加HCl(6M，2mL，12.00mmol)。将混合物在60℃下搅拌2hr。将混合物通过氢氧化钠水溶液(1M)碱化至pH＝9，然后用DCM萃取两次，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(100mg，93％)。将其直接用于下一步骤。LC-MS：[M+H]+＝368.9。
向32.3(130mg，0.353mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(20mg，0.529mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min。在真空中浓缩混合物，并然后将残余物再溶解于DCM中，用水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物加载在二氧化硅中，且通过CombiFlash进行纯化，用DCM中的甲醇(0-3％，30min)洗脱，收集所希望的级分，以提供呈干燥粉末的标题化合物(15mg，11.4％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.18(s，1H)，7.76(s，1H)，7.57(s，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.17(t，J＝1.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.2，1.4Hz，1H)，4.44(ddd，J＝11.8，8.0，3.8Hz，1H)，3.74(ddd，J＝15.2，10.9，4.2Hz，1H)，2.70-2.57(m，3H)，2.17-2.0(m，4H)，1.97(qd，J＝13.2，12.7，3.5Hz，2H)，1.73-1.55(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝371.0，372.0。
实例33 3-(3-氨基-2，6-二氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用16.2和3-溴-2，4-二氟苯胺替换中间体1.7和5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.69-7.79(m，2H)，7.66(s，1H)，6.87-6.99(m，1H)，6.69-6.82(m，1H)，4.62-4.74(m，1H)，4.28-4.37(m，2H)，3.38-3.43(m，2H)，2.59(s，3H)，1.92-1.98(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝342.2。
实例34：3-(2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)-1-(3-羟基丙基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体34.1：2-甲基丁-3-炔-2-基乙酸酯
在冰浴下，向2-甲基丁-3-炔-2-醇(34.6mL，357mmol)、DMAP(2.179g，17.83mmol)、TEA(59.7mL，428mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加乙酸酐(33.7mL，357mmol)。将所述混合物在室温下搅拌20hr。将混合物用水，然后用HCl(1M，200mL)，之后用NaOH(0.1N，100mL)洗涤，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以提供呈无色油的标题化合物(45g，80％)。将其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ2.54(d，J＝1.0Hz，1H)，2.04(d，J＝1.1Hz，3H)，1.68(d，J＝1.0Hz，6H)。
中间体34.3：5-溴-2，2-二甲基-1，2-二氢喹啉
向34.1(22g，70％、122mmol)和3-溴苯胺(13.29mL，122mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加CuCl(1.209g，12.21mmol)。将混合物在70℃下搅拌20hr。过滤并浓缩，将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(0-1％，60min)洗脱，以提供呈棕色糊浆的标题化合物34.3(11.8g，40.6％)和作为副产物的5.2g化合物34.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.67(d，J＝7.9Hz，1H)，6.61-6.51(m，2H)，6.18(d，J＝9.8Hz，1H)，5.46(d，J＝9.7Hz，1H)，1.25(s，6H)。LC-MS：[M+H]+＝240.1。
中间体34.4：2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2-二氢喹啉
通过使用与中间体30.2的程序类似的程序，通过用中间体34.3替换中间体30.1来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.98-6.70(m，3H)，6.52(d，J＝7.8Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.45(d，J＝10.2Hz，1H)，1.27(s，12H)，1.19(s，6H)。LC-MS：[M+H]+＝286.2。
中间体34.5：2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉
向34.4(220mg，0.771mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中添加Pd-C(5％，湿润的)(82mg，0.771mmol)。在氢气气囊下将混合物在室温下搅拌2h。过滤并浓缩，以提供205mg棕色固体。将其直接用于下一步骤。LC-MS：[M+H]+＝374.3。
通过使用与实例30的程序类似的程序，通过用中间体16.1和中间体34.5替换中间体1.4和中间体30.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.67(s，1H)，7.48(s，1H)，7.31(s，1H)，6.99(t，J＝7.7Hz，1H)，6.58(dd，J＝25.2，7.7Hz，2H)，4.33(t，J＝6.9Hz，2H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H)，2.62(d，J＝4.0Hz，5H)，2.10-1.98(m，2H)，1.58(t，J＝6.7Hz，2H)，1.21(s，6H)。LC-MS：[M+H]+＝374.3，375.3。
实例35 1-(2，3-二羟基丙基)-3-(2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体35.1：1-烯丙基-3-溴-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.4的程序类似的程序，通过用中间体3-溴丙-1-烯替换中间体1.3来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝5.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.61(s，1H)，6.11-5.86(m，1H)，5.17(d，J＝10.4Hz，1H)，5.02(d，J＝17.0Hz，1H)，4.86(d，J＝5.5Hz，2H)，2.56(d，J＝4.7Hz，3H)。LC-MS：[M+H]+＝275.1，277.1。
中间体35.2：3-溴-1-(2，3-二羟基丙基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
在冰浴下，向35.1(170mg，0.618mmol)、K2CO3(256mg，1.854mmol)、亚铁氰化钾(683mg，1.854mmol)、(DHQ)2PHAL(9.63mg，0.012mmol)在t-BuOH(3mL)和水(3.00mL)中的悬浮液中添加二水合锇酸钾(2.270mg，6.18μmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，并然后使其在室温下再搅拌20hr。然后将混合物用Na2SO3淬灭。然后在真空中去除大部分有机溶剂，然后向混合物中添加DCM，过滤并将过滤物分离，将水层用DCM萃取，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，将残余物通过硅胶进行纯化，用DCM中的甲醇(0-3％，30min)洗脱，收集所希望的级分，以提供呈白色固体的标题化合物(150mg，83％)。LC-MS：[M+H]+＝308.1，310.1。
通过使用与中间体30.3的程序类似的程序，通过用中间体35.2和中间体34.5替换中间体1.4和中间体30.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.67(s，1H)，7.51(s，1H)，7.33(s，1H)，6.99(t，J＝7.7Hz，1H)，6.62(d，J＝7.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，4.40(dd，J＝14.5，4.2Hz，1H)，4.19(dd，J＝14.5，7.2Hz，1H)，3.99(dq，J＝9.8，5.3Hz，1H)，3.54(d，J＝5.4Hz，2H)，2.63(d，J＝12.2Hz，5H)，1.59(t，J＝6.7Hz，2H)，1.22(s，6H)。LC-MS：[M+H]+＝390.3。
实例36 1-(3，4-二羟基丁基)-3-(2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体36.1：3-溴-1-(丁-3-烯-1-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.4的程序类似的程序，通过用4-溴丁-1-烯替换中间体1.3来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(s，1H)，7.76(s，1H)，7.70(s，1H)，5.76(dt，J＝17.7，8.3Hz，1H)，4.98(q，J＝12.7，9.3Hz，2H)，4.27(q，J＝6.6Hz，2H)，2.57(d，J＝5.2Hz，3H)，2.46(m，2H)。
中间体36.2：3-溴-1-(3，4-二羟基丁基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体35.2的程序类似的程序，通过用中间体36.1替换中间体35.1来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝322.1，324.1。
通过使用与实例30的程序类似的程序，通过用中间体36.2和中间体34.5替换中间体1.4和中间体30.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.67(s，1H)，7.51(s，1H)，7.33(s，1H)，6.98(t，J＝7.7Hz，1H)，6.62(d，J＝7.4Hz，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，4.40(dd，J＝14.5，4.2Hz，2H)，3.44-3.55(m，3H)，2.62(s，5H)，2.12(m，1H)，2.08(m，1H)，1.59(t，J＝6.8Hz，2H)，1.21(s，6H)。LC-MS：[M+H]+＝404.3。
实例37反式-3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-((1R，3R)-3-(甲磺酰基)环戊基)-1H-吲哚-5-甲腈
中间体37.1：(1S，3R)-3-(3-溴-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环戊基甲磺酸酯(顺式相关)
向12.1(300mg，0.940mmol)和TEA(0.196mL，1.410mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加Ms-Cl(0.088mL，1.128mmol)。将混合物在室温下搅拌2hr。然后将混合物用水洗涤，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供400mg白色固体，将其直接用于下一步骤。
中间体37.2：3-溴-6-甲基-1-((1R，3R)-3-(甲硫基)环戊基)-1H-吲哚-5-甲腈(反式相关)
向37.1(320mg，0.805mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中添加硫代甲醇钠(141mg，2.014mmol)。将混合物在70℃下搅拌2hr。然后将混合物用水稀释，用DCM萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用乙酸乙酯/己烷(10％-20％，30min)洗脱。收集所希望的结构，以提供呈无色糊浆的标题化合物(260mg，92％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.78(s，1H)，7.60(s，1H)，7.52(s，1H)，5.11(p，J＝7.4Hz，1H)，3.42(dq，J＝7.9，6.3Hz，1H)，2.63(d，J＝0.8Hz，3H)，2.50-2.19(m，4H)，2.14(s，3H)，2.06-1.88(m，1H)，1.83-1.66(m，1H)。LC-MS：[M+H]+＝348.8，350.8。
中间体37.3：3-溴-6-甲基-1-((1R，3R)-3-(甲磺酰基)环戊基)-1H-吲哚-5-甲腈(反式相关)
向37.2(270mg，0.773mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加m-CPBA(75％，356mg，1.546mmol)，将混合物在0℃下搅拌1hr。然后添加硫代硫酸钠水溶液以除去过量m-CPBA。然后将混合物用NaOH水溶液(0.1M)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(20％-40％，30min)洗脱。收集所希望的级分，以提供呈白色固体的标题化合物(270mg，92％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.80(s，1H)，7.63(s，1H)，7.54(s，1H)，5.10(p，J＝7.5Hz，1H)，3.96(tt，J＝9.8，6.8Hz，1H)，3.00(s，3H)，2.70(ddd，J＝13.9，7.9，5.7Hz，1H)，2.64(d，J＝0.8Hz，3H)，2.47-2.06(m，5H)。
中间体37.4：6-甲基-1-((1R，3R)-3-(甲磺酰基)环戊基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈(反式相关)
将37.3(240mg，0.629mmol)、B2pin2(256mg，1.007mmol)、KOAc(124mg，1.259mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液用氮气鼓泡2分钟，然后添加Pd2(dba)3(28.8mg，0.031mmol)和三环己基膦(35.3mg，0.126mmol)。将混合物用氮气脱气三次。然后在密封管中将混合物在100℃下搅拌3hr。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤；将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(0-20％，30min)洗脱。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以提供呈浅黄色固体的标题化合物(170mg，50.4％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.99(s，1H)，7.64(s，1H)，5.06(q，J＝7.1Hz，1H)，4.17-3.88(m，1H)，3.02(d，J＝2.2Hz，3H)，2.57-2.42(m，4H)，2.43-2.03(m，5H)，1.32(s，9H)。
向37.4(170mg，0.278mmo)、Na2CO3(58.9mg，0.556mmol)、5-溴-4-氯吡啶-3-胺(57.6mg，0.278mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(19.50mg，0.028mmol)在2-丙醇(3mL)中的溶液中添加水(1mL)。将混合物用氮气脱气三次。然后在氮气保护下，将混合物在100℃下搅拌1hr。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤；将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用碱性制备型HPLC(0.1％NH4OH/ACN/H2O)进行纯化。收集所希望的级分并冻干，以提供呈白色粉末的标题化合物(8.2mg，6.8％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.06(s，1H)，7.86(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(s，1H)，7.59(s，1H)，5.17(p，J＝7.4Hz，1H)，4.08-3.87(m，1H)，3.01(s，3H)，2.76(ddd，J＝13.8，7.8，5.4Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.53-2.12(m，5H)。LC-MS：[M+H]+＝428.9，430.9。
实例38 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-((1R，3S)-3-(甲磺酰基)环戊基)-1H-吲哚-5-甲腈(顺式相关)
中间体38.1：(1R，3R)-3-(3-溴-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环戊基甲磺酸酯(反式相关)
通过使用与中间体37.1的程序类似的程序，通过用中间体11.5替换中间体12.1来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.79(s，1H)，7.62(s，1H)，7.57(s，1H)，5.38(tt，J＝5.4，2.5Hz，1H)，5.29-5.11(m，1H)，3.12(s，3H)，2.63(d，J＝0.8Hz，3H)，2.61-2.51(m，1H)，2.52-2.29(m，3H)，2.21-2.08(m，1H)，1.96(td，J＝6.9，2.9Hz，1H)。
中间体38.2：3-溴-6-甲基-1-((1R，3S)-3-(甲硫基)环戊基)-1H-吲哚-5-甲腈(顺式相关)
通过使用与中间体37.2的程序类似的程序，通过用中间体38.1替换中间体37.1来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.78(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56(s，1H)，5.01(p，J＝7.9Hz，1H)，3.27(d，J＝7.2Hz，1H)，2.63(d，J＝0.8Hz，3H)，2.38-2.06(m，5H)，1.97-1.71(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝348.8，350.8。
中间体38.3：6-甲基-1-((1R，3S)-3-(甲磺酰基)环戊基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈(顺式相关)
通过使用与中间体37.3的程序类似的程序，通过用中间体38.2替换中间体37.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.80(s，1H)，7.67(s，1H)，7.60(s，1H)，5.09(p，J＝8.4Hz，1H)，3.92-3.71(m，1H)，3.00(s，3H)，2.74(dt，J＝13.6，8.2Hz，1H)，2.63(d，J＝0.8Hz，3H)，2.47-2.11(m，5H)。LC-MS：[M+H]+＝380.8，382.8。
中间体38.4：6-甲基-1-((1R，3S)-3-(甲磺酰基)环戊基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈(顺式相关)
通过使用与中间体37.4的程序类似的程序，通过用中间体38.3替换中间体37.3来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.15(s，1H)，7.88(s，1H)，7.56(s，1H)，5.05(p，J＝8.8，8.3Hz，1H)，3.97-3.71(m，1H)，3.00(d，J＝1.8Hz，3H)，2.75(dt，J＝13.6，8.2Hz，1H)，2.62(d，J＝2.7Hz，3H)，2.49-2.18(m，5H)，1.37(s，9H)。
通过使用与实例37的程序类似的程序，通过用中间体38.4替换中间体37.4来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，7.65(s，1H)，5.15(p，J＝8.2Hz，1H)，3.98-3.73(m，1H)，3.01(s，3H)，2.80(dt，J＝13.6，8.2Hz，1H)，2.65-2.62(m，3H)，2.50-2.12(m，5H)。LC-MS：[M+H]+＝428.9，430.9。
实例39 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-((1R，3R)-3-氰基环丁基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体38.2：(1R，3R)-3-氰基环丁基4-甲基苯磺酸酯和(1S，3S)-3-氰基环丁基4-甲基苯磺酸酯
向3-羟基环丁烷甲腈(500mg，5.15mmol)和DMAP(943mg，7.72mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加Ts-Cl(1178mg，6.18mmol)。将所述混合物在室温下搅拌20hr。将所述混合物用水、盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(10％-30％，30min)洗脱，以提供标题化合物39.1(120mg，0.478mmol，9.27％)和标题化合物39.2(920mg，3.66mmol，71.1％)。
反式1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.79(dd，J＝8.6，2.2Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，5.03(pd，J＝6.9，1.2Hz，1H)，3.28-3.19(m，1H)，2.67-2.52(m，4H)，2.46(s，3H)。
顺式1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.84-7.74(m，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，4.77(p，J＝7.4Hz，1H)，2.86(tt，J＝9.7，7.9Hz，1H)，2.64(ddq，J＝12.2，7.2，2.4Hz，2H)，2.52-2.29(m，5H)。
中间体38.3：3-溴-1-((1R，3R)-3-氰基环丁基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.4的程序类似的程序，通过用中间体39.2替换中间体1.3来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.86(s，1H)，7.64(s，1H)，5.21-4.96(m，1H)，3.31-3.10(m，1H)，3.01-2.74(m，4H)，2.57(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝313.3，315.3。
中间体38.4：1-((1R，3R)-3-氰基环丁基)-6-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.7的程序类似的程序，通过用中间体39.3替换中间体1.6来制备标题化合物。LC-MS：[M-H]-＝361.2。
通过使用与实例26的程序类似的程序，通过用中间体39.4替换中间体1.7来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.13-7.99(m，1H)，7.96-7.80(m，2H)，7.78(q，J＝2.8Hz，1H)，7.54(d，J＝5.1Hz，1H)，5.12(s，1H)，3.25(s，1H)，3.16-3.01(m，2H)，2.91(t，J＝8.0Hz，2H)，2.64(q，J＝3.0Hz，3H)。LC-MS：[M+H]+＝361.2，363.1。
实例40 1-(氮杂环丁-3-基)-3-(2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体40.1：叔丁基3-(甲苯磺酰氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯
向叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯(500mg，2.89mmol)、DIPEA(1.008mL，5.77mmol)、DMAP(17.63mg，0.144mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加TsCl(826mg，4.33mmol)。将所述混合物在室温下搅拌20h。然后将混合物用水、盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(10-40，30分钟)洗脱，收集所希望的级分，以提供呈白色固体的标题化合物(700mg，74％)。LC-MS：[M+H-100]+＝228.0。
中间体40.2：叔丁基3-(3-溴-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯
通过使用与中间体1.4的程序类似的程序，通过用中间体40.1替换中间体1.3来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝389.1，391.1。
中间体40.3：叔丁基3-(5-氰基-3-(2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)-6-甲基-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯
通过使用与中间体30.3的程序类似的程序，通过用中间体40.2和中间体34.5替换中间体1.4和中间体30.2来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝471.3。
向40.3(95mg，0.202mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2mL，26.0mmol)。将所述混合物在室温下搅拌2hr。然后将混合物在真空中浓缩，并将残余物通过酸性制备型HPLC(0.1％TFA/ACN/H2O)进行进一步纯化，收集所希望的级分并冻干，以提供呈白色粉末的标题化合物(38mg，50.7％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.92(s，1H)，7.70(s，1H)，7.60(s，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.1Hz，1H)，7.16(d，J＝7.9Hz，1H)，5.81(p，J＝8.1Hz，1H)，4.65(d，J＝8.1Hz，4H)，2.84(t，J＝6.7Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.89(t，J＝6.7Hz，2H)，1.43(s，6H)。LC-MS：[M+H]+＝370.2。
实例41：3-(3-氨基-2-氟苯基)-1-(3-(3-羟基丙氧基)丙基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体41.1：3-溴-1-(3-(3-羟基丙氧基)丙基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
向1.2(2.0g，8.51mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(0.235g，9.78mmol)。在10min搅拌后，在10min内逐滴添加3-溴丙-1-醇(3.0g，21.0mmol)。在室温下搅拌12h后，LC-MS显示起始材料仍残留，添加1当量Cs2CO3，并然后加热至50℃，保持2h。将混合物用水(20mL)稀释，并然后用EA(20mL x 2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩；将残余物通过二氧化硅柱进行纯化，以提供呈棕色油的标题化合物(975mg，30％)。LC-MS：[M+H]+＝351.1。
中间体41.2：1-(3-(3-羟基丙氧基)丙基)-6-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.7的程序类似的程序，通过用中间体41.1替换中间体1.6来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝399.3。
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用41.2和3-溴-2-氟苯胺替换中间体1.7和5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.01(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50(s，1H)，6.96-7.04(m，1H)，6.87-6.94(m，1H)，6.80(t，J＝8.0Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.66(t，J＝6.4Hz，2H)，3.49(t，J＝6.3Hz，2H)，3.33-3.39(m，2H)，2.64(s，3H)，2.04-2.15(m，2H)，1.76-1.87(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝382.2。
实例42 3-(3-氨基-2-氰基苯基)-1-(3-羟基丙基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用16.2和2-氨基-6-溴苯甲腈替换中间体1.7和5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：7.95(s，1H)，7.68(s，1H)，7.55(s，1H)，7.43-7.44(m，1H)，6.73-6.88(m，2H)，4.37(m，2H)，3.57(m，2H)，2.64(s，3H)，2.06(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝331.2。
实例43：3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-(1，1-二氧离子基硫杂环丁-3-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体43.1：6-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
将1.2(500mg，2.127mmol)、Pin2B2(864mg，3.40mmol)、KOAc(417mg，4.25mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液用氮气鼓泡2min，然后添加Pd2(dba)3(97mg，0.106mmol)和三环己基膦(119mg，0.425mmol)，将混合物用氮气脱气三次。然后将混合物加热至110℃，保持3hr。然后在真空中去除大部分二噁烷，将残余物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(0-20％，35min)洗脱。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以提供呈棕色固体的标题化合物(580mg，72.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H)，8.06(s，1H)，7.81(d，J＝2.5Hz，1H)，7.45(t，J＝0.9Hz，1H)，2.59-2.52(m，3H)，1.31(s，12H)。LC-MS：[M+H]+＝283.0。
中间体43.2：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用43.1和5-溴-4-氯-N，N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-3-胺替换中间体1.7和5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.94(s，1H)，8.26(s，1H)，8.24(s，1H)，7.85(s，1H)，7.77(s，1H)，7.50(s，1H)，7.30(d，4H)，6.88(d，4H)，4.26(s，4H)，3.72(s，6H)，2.56(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝522.9，523.9。
中间体43.3：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氯吡啶-3-基)-1-(1，1-二氧离子基硫杂环丁-3-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
向化合物43.2(150mg，0.28mmol，1.0当量)和化合物3-溴硫杂环丁烷1，1-二氧化物(172.6mg，0.56mmol，2.0当量，w＝60％)在DMF(8.0mL，无水)中的溶液中添加Cs2CO3(182.4mg，0.56mmol，2.0当量)，并将混合物在60℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将混合物用H2O淬灭，且用EA萃取。将合并的有机相用H2O(40mL*3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油的粗物质(0.375mmol)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS：[M+H]+＝627.0。
实例43：3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-(1，1-二氧离子基硫杂环丁-3-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
向化合物43.1(粗物质，0.375mmol，1.0当量)在CH2Cl2(2.0mL，无水)中的溶液中添加TFA(1.0mL)，并将混合物在7-15℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩，并将残余物溶解于DMF(3.5mL)中，并通过NH3.H2O(25％至28％)来碱化，直至pH＝9.0。然后将残余物通过制备型HPLC(0.1％NH3H2O/ACN/H2O)来纯化，以获得呈白色固体的标题化合物(51.2mg，35.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70(s，1H)，7.35(s，1H)，5.41-5.38(m，1H)，4.92-4.86(m，2H)，4.63-4.58(m，2H)，4.25(brs，2H)，2.69(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝387.0。
实例44甲基(1R，4R)-4-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环己烷-1-甲酸酯
中间体44.1：3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
向43.1(1.3g，4.61mmol)、5-溴-4-氯吡啶-3-胺(1.004g，4.84mmol)、Na2CO3(0.977g，9.22mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.323g，0.461mmol)在2-丙醇(25mL)中的溶液中添加水(8mL)。在氮气保护下，将混合物在100℃下搅拌2hr。然后将混合物用DCM稀释，用水、盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用DCM中的甲醇(0-5％，30min)洗脱。收集所希望的级分，并在真空中浓缩，以提供呈灰白色固体的标题化合物(1.1g，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(d，J＝2.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(s，1H)，7.72(d，J＝2.5Hz，1H)，7.49(s，1H)，5.73(s，2H)，2.56(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝283.1，285.1。
中间体44.2：甲基4-(甲苯磺酰氧基)环己烷-1-甲酸酯
通过使用与中间体40.1的程序类似的程序，通过用甲基4-羟基环己烷甲酸酯替换叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.93-7.68(m，2H)，7.56-7.33(m，2H)，4.83-4.27(m，1H)，3.57(d，J＝10.4Hz，3H)，2.50(p，J＝1.9Hz，3H)，2.40-2.23(m，1H)，1.90-1.71(m，2H)，1.71-1.32(m，6H)。
将44.2(100mg，0.354mmol)、44.3(133mg，0.424mmol)和Cs2CO3(230mg，0.707mmol)在DMF(2mL)中的混合物在70℃下搅拌20hr。将混合物过滤，并将过滤物通过碱性制备型HPLC(0.1％NH4OH/ACN/H2O)进一步纯化。收集所希望的级分并冻干，以提供呈白色粉末的标题化合物(40mg，26.7％)。1HNMR指示我们仅得到反式产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.71(s，1H)，7.60(s，1H)，4.49(t，J＝12.0Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.65(s，3H)，2.56-2.42(m，1H)，2.19(d，J＝11.8Hz，4H)，2.04-1.86(m，2H)，1.86-1.65(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝422.2，424.2。
实例45(1R，4R)-4-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环己烷-1-甲酰胺
将甲基实例44(40mg，0.095mmol)在氨甲醇溶液(7M，4mL，8.00mmol)中的溶液密封，并在100℃下加热20hr。将混合物通过碱性制备型HPLC(0.1％NH4OH/ACN/H2O)进行纯化。收集所希望的级分并冻干，以提供呈白色粉末的标题化合物(14mg，36.1％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.70(s，1H)，7.61(s，1H)，4.50(ddd，J＝11.7，7.9，3.8Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.41(tt，J＝11.9，3.6Hz，1H)，2.28-2.15(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，2.05-1.71(m，4H)。LC-MS：[M+H]+＝407.1，409.1。
实例46(1R，4R)-4-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环己烷-1-甲酸
向甲基实例44(50mg，0.118mmol)在THF(3mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中添加LiOH(10mg，0.418mmol)。将混合物在室温下搅拌2hr。将混合物酸化至pH＝7-9，然后将混合物通过碱性制备型HPLC(0.1％NH4OH/ACN/H2O)进行纯化。收集所希望的级分并冻干，以提供呈黄色粉末的标题化合物(25mg，51.9％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04(s，1H)，7.85(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(s，1H)，7.62(s，1H)，4.57-4.36(m，1H)，2.74-2.55(m，3H)，2.31(dd，J＝14.0，10.7Hz，1H)，2.21-2.09(m，4H)，1.99-1.86(m，2H)，1.86-1.67(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝408.9，410.9。
实例47 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-((1R，4R)-4-(甲磺酰基)环己基)-1H-吲哚-5-甲腈
中间体47.1：(1R，4R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己-1-醇
向(1r，4r)-环己烷-1，4-二醇(3g，25.8mmol)和咪唑(2.64g，38.7mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加TBS-C1(4.28g，28.4mmol)。将所述混合物在室温下搅拌3天。将混合物用水(150mL)稀释，用DCM萃取三次。将有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩(在70℃下高真空以去除大部分DMF)，以提供轻质油。加载残余物，将残余物通过CombiFlash进行纯化，用DCM中的甲醇(0-5％，30min)洗脱。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以提供呈无色糊浆的标题化合物(6g，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.72-3.35(m，2H)，1.80-1.58(m，4H)，1.37-1.06(m，4H)，0.82(s，9H)，0.00(s，6H)。
中间体47.2：(1R，4R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己基甲磺酸酯
在冰浴下，向47.1(6g，18.23mmol)和TEA(3.56mL，25.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加MsCl(1.704mL，21.87mmol)。将混合物在室温下搅拌3hr。然后将混合物用水洗涤，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(5％-20％，30min)洗脱。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以提供呈无色糊浆的标题化合物(4.3g，76％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.66(tt，J＝7.8，3.6Hz，1H)，3.85-3.75(m，1H)，2.98(s，3H)，2.10-1.96(m，2H)，1.87-1.75(m，2H)，1.62(dtd，J＝12.7，8.5，3.8Hz，2H)，1.50-1.30(m，2H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)。
中间体47.3：叔丁基二甲基(((1S，4S)-4-(甲硫基)环己基)氧基)硅烷
将47.2(4.8g，15.64mmo1)和硫代甲醇钠(2.181g，31.1mmol)在乙醇(30mL)中的溶液在70℃下搅拌20hr。然后将混合物用水稀释，用DCM萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(0-10％，30min)洗脱。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以提供呈棕色糊浆的标题化合物(3.3g，81％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ3.85(q，J＝3.5，2.5Hz，1H)，2.55(qd，J＝7.8，6.9，3.3Hz，1H)，2.00(s，3H)，1.73-1.62(m，6H)，1.52-1.45(m，2H)，0.85(s，9H)，-0.00(s，6H)。
中间体47.4：叔丁基二甲基(((1S，4S)-4-(甲磺酰基)环己基)氧基)硅烷
在冰浴下，向47.3(3.3g，10.13mmol，80％)在DCM(30mL)中的溶液中添加m-CPBA(4.66g，20.27mmol，75％)。将混合物在0℃下搅拌1hr。添加硫代硫酸钠水溶液以除去过量m-CPBA。然后将混合物用0.1N氢氧化钠洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(30％-80％，30min)洗脱。收集所希望的级分，以提供呈白色固体的标题化合物(3g，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.97(d，J＝4.1Hz，1H)，3.00(tt，J＝10.1，4.8Hz，1H)，2.85(s，3H)，1.84-1.60(m，6H)，1.55-1.39(m，2H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)。
中间体47.5：(1s，4s)-4-(甲磺酰基)环己-1-醇
向47.4(3g，9.23mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加TBAF在THF(1M，18.46mL，18.46mmol)中的溶液。将所述混合物在室温下搅拌20hr。将所述混合物在真空中浓缩，以提供糊浆残余物。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用DCM中的甲醇(0-6％，30min)洗脱，收集所希望的级分，以提供呈白色固体的标题化合物(1.25g，76％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ3.98(t，J＝3.0Hz，1H)，3.10-2.96(m，1H)，2.89(s，3H)，1.93(dt，J＝10.2，3.4Hz，6H)，1.61(dtt，J＝12.6，9.7，4.2Hz，2H)。
中间体47.6：(1S，4S)-4-(甲磺酰基)环己基甲磺酸酯
在冰浴下，向47.5(350mg，1.964mmol)和TEA(0.411mL，2.95mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加MsCl(0.184mL，2.356mmol)。然后使混合物在室温下再搅拌2hr。然后将混合物用水洗涤，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用DCM中的甲醇(0-2％，30min)洗脱。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(330mg，65.6％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.97(t，J＝3.3Hz，1H)，3.10(s，4H)，2.92(s，3H)，2.33-2.13(m，2H)，2.07(dt，J＝13.2，3.7Hz，2H)，1.98-1.67(m，4H)。
将44.1(150mg，0.531mmol)和47.6(327mg，1.061mmol)和Cs2CO3(864mg，2.65mmol)在MeCN(15mL)中的溶液在65℃下搅拌3天。将混合物过滤，并将过滤物通过碱性制备型HPLC(0.1％NH4OH/ACN/H2O)进一步纯化。收集所希望的级分并冻干，以提供呈白色粉末的标题化合物(40mg，17％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04(s，1H)，7.83(s，1H)，7.76(s，1H)，7.69(s，1H)，7.62(s，1H)，4.55(tt，J＝11.8，3.8Hz，1H)，3.23(tt，J＝11.9，3.6Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.63(s，3H)，2.40(dt，J＝12.4，2.7Hz，2H)，2.32-2.21(m，2H)，2.09-1.78(m，4H)。LC-MS：[M+H]+＝442.8，444.8。
实例48 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-((1S，4S)-4-(甲磺酰基)环己基)-1H-吲哚-5-甲腈
中间体48.1：8-(甲硫基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将1.3(1.5g，4.80mmol)、NaSMe(500mg，7.20mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在70℃下搅拌20hr。将混合物用水稀释，用DCM(20mL*3)萃取，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供棕色糊浆。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(10％-30％，30min)洗脱。收集所希望的级分，以提供呈白色固体的标题化合物(600mg，66.4％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ3.91(s，4H)，2.74-2.53(m，1H)，2.06(s，3H)，1.99-1.90(m，2H)，1.79(ddd，J＝10.8，5.5，2.7Hz，2H)，1.66-1.45(m，4H)。
中间体48.2：8-(甲磺酰基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
通过使用与中间体47.4的程序类似的程序，通过用中间体48.1替换中间体47.3来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ3.93(s，4H)，3.07(tt，J＝11.9，3.6Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.22-2.08(m，2H)，1.94-1.72(m，4H)，1.61(td，J＝12.9，3.4Hz，2H)。LC-MS：[M+H]+＝221.1。
中间体48.3：4-(甲磺酰基)环己-1-酮
向48.2(570mg，2.59mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加HCl(6M，5mL，30.0mmol)。将混合物在60℃下搅拌4hr。然后将混合物用水(30mL)稀释，用DCM萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供400mg无色糊浆；将其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.00(s，3H)，2.48-2.41(m，1H)，2.39-2.25(m，4H)，1.97-1.72(m，4H)。
中间体48.4：(1R，4R)-4-(甲磺酰基)环己-1-醇
向48.3(400mg，2.270mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(103mg，2.72mmol)，将混合物在0℃下搅拌10min。然后将混合物用水(20mL)稀释，用DCM萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供呈无色糊浆的标题化合物(320mg，79％)，将其直接用于下一步骤。LC-MS：[M+H-17]+＝161.0。
中间体48.5：(1R，4R)-4-(甲磺酰基)环己基4-甲基苯磺酸酯
向48.4(270mg，1.515mmol)和DMAP(296mg，2.424mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加Ts-Cl(433mg，2.272mmol)。将混合物在室温下搅拌20hr。将混合物用水洗涤；将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(20％-60％，30min)洗脱。收集所希望的级分，以提供标题化合物(160mg，白色固体)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87-7.73(m，2H)，7.49-7.30(m，2H)，4.43(dt，J＝10.6，5.6Hz，1H)，3.13-2.94(m，1H)，2.87(s，3H)，2.46(s，3H)，2.27-2.13(m，2H)，2.10-1.97(m，2H)，1.68-1.45(m，4H)。
将44.1(30mg，0.106mmol)、48.5(42.3mg，0.127mmol)和Cs2CO3(69.1mg，0.212mmol)在DMF(4mL)中的混合物在70℃下搅拌20hr。将混合物过滤，并将过滤物通过碱性制备型HPLC(0.1％NH4OH/ACN/H2O)进一步纯化，收集所希望的级分并冻干，以提供呈白色粉末的标题化合物(12mg，25.6％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.03(s，1H)，7.83(s，1H)，7.78(s，1H)，7.65(s，1H)，7.63(s，1H)，4.60(m，1H)，3.35(s，1H)，3.04(s，3H)，2.73-2.58(s，3H)，2.60-2.47(m，4H)，2.14(ddd，J＝15.7，9.7，6.0Hz，2H)，2.01(dt，J＝8.5，4.8Hz，2H)。LC-MS：[M+H]+＝442.8，444.8。
实例49 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-(1，1-二氧离子基四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体49.1：四氢-2H-硫代吡喃-4-基4-甲基苯磺酸酯
通过使用与中间体40.1的程序类似的程序，通过用四氢-2H-硫代吡喃-4-醇替换叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，4.59(td，J＝8.5，4.2Hz，1H)，2.70-2.61(m，2H)，2.56(dt，J＝8.2，3.9Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.94(ddt，J＝13.9，7.1，3.3Hz，2H)，1.81-1.63(m，2H)。
中间体49.2：1，1-二氧离子基四氢-2H-硫代吡喃-4-基4-甲基苯磺酸酯
通过使用与中间体47.4的程序类似的程序，通过用中间体49.1替换中间体47.3来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，4.83(tt，J＝6.8，3.4Hz，1H)，3.13(dtq，J＝22.3，8.5，4.5Hz，4H)，2.43(s，3H)，2.18-1.90(m，4H)。LC-MS：[M+H]+＝305.0。
通过使用与实例48的程序类似的程序，通过用中间体49.2替换中间体48.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.06(s，1H)，8.84(s，1H)，7.79(s，1H)，7.75(s，1H)，7.66(s，1H)，4.89(m，1H)，3.54(t，J＝2.64Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.23(d，J＝2.64Hz，2H)，2.76-2.62(m，5H)，2.19(d，J＝2.64Hz，2H)。LC-MS：[M+H]+＝414.9，416.9。
实例050甲基4-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸酯
中间体50.1：叔丁基4-(甲苯磺酰氧基)哌啶-1-甲酸酯
通过使用与中间体40.1的程序类似的程序，通过用叔丁基4-羟基哌啶-1-甲酸酯替换叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90-7.73(m，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，4.67(dq，J＝8.0，4.0Hz，1H)，3.48(dt，J＝10.7，4.8Hz，2H)，3.14(s，2H)，2.43(s，3H)，1.69(t，J＝9.9Hz，2H)，1.48(ddt，J＝13.1，8.7，4.3Hz，2H)，1.37(s，9H)。
中间体50.2：哌啶-4-基4-甲基苯磺酸酯
将50.1(600mg，1.688mmol)在HCl/二噁烷(4M，10mL，40.0mmol)中的溶液在室温下搅拌2hr。然后将混合物在真空中浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物的HCl盐(480mg，97％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，2H)，8.00-7.75(m，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，4.79(dt，J＝7.8，4.0Hz，1H)，3.22-2.88(m，4H)，2.43(s，3H)，1.93(ddt，J＝14.5，7.6，3.8Hz，2H)，1.88-1.64(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝256.0。
中间体50.3：甲基4-(甲苯磺酰氧基)哌啶-1-甲酸酯
向50.2(300mg，1.028mmol)和DIPEA(0.395mL，2.262mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(0.096mL，1.234mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用水、盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(30％-60％，30min)洗脱。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(280mg，87％)。LC-MS：[M+H]+＝313.9。
通过使用与实例48的程序类似的程序，通过用中间体50.3替换中间体48.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.83(s，1H)，7.78(s，1H)，7.72(s，1H)，7.65(s，1H)，4.71(ddt，J＝11.8，7.7，4.1Hz，1H)，4.34(d，J＝13.4Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.21-2.98(m，2H)，2.65(s，3H)，2.16-1.91(m，4H)。LC-MS：[M+H]+＝423.9，425.9。
实例51 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-(4-羟基-4-甲基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体51.1：4-氧代环己基4-甲基苯磺酸酯
通过使用与中间体40.1的程序类似的程序，通过用4-羟基环己酮替换叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯来制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01-7.76(m，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，4.89(td，J＝6.3，3.2Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.40-2.20(m，4H)，2.05-1.83(m，4H)。
中间体51.2：4-羟基-4-甲基环己基4-甲基苯磺酸酯
向50.1(1.2g，4.47mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加甲基锂在DCM中的溶液(3.1M，1.587mL，4.92mmol)。将混合物在-78℃下搅拌2hr。将混合物通过水淬灭，在真空中去除大部分THF，将残余物用DCM萃取两次；将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(10％-40％，30min)洗脱。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以提供呈无色糊浆的标题化合物(700mg，55％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89-7.72(m，2H)，7.54-7.30(m，2H)，4.76-4.31(m，1H)，2.45(s，3H)，1.92-1.74(m，2H)，1.71-1.56(m，4H)，1.51-1.32(m，2H)，1.14(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝286.1。
通过使用与实例48的程序类似的程序，通过用中间体51.2替换中间体48.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.75(s，1H)，7.58(s，1H)，4.50(td，J＝11.0，5.7Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.02(m，4H)，1.91-1.77(m，4H)，1.40(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝394.2，396.2。
实例52 N-((1S，4S)-4-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环己基)乙酰胺
实例53 N-((1R，4R)-4-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环己基)乙酰胺
中间体52.1：4-乙酰胺基环己基4-甲基苯磺酸酯
通过使用与中间体40.1的程序类似的程序，通过用N-(4-羟基环己基)乙酰胺替换叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93-7.65(m，3H)，7.48(dd，J＝8.3，2.2Hz，2H)，4.60-4.43(m，1H)，3.69-3.39(m，1H)，2.42(s，3H)，1.88-1.08(m，11H)。
将44.1(50mg，0.177mmol)、52.1(66mg，0.212mmol)和Cs2CO3(115mg，0.354mmol)在DMF(4mL)中的混合物在70℃下搅拌20hr。将混合物过滤，将过滤物通过碱性制备型HPLC(0.1％NH4OH/ACN/H2O)来进一步纯化。收集所希望的级分并冻干，以提供呈灰白色粉末的标题化合物实例52(6mg，8％)和标题化合物实例53(1.8mg，2.4％)。
实例52：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.06(s，1H)，7.86(s，1H)，7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，7.61(s，1H)，4.65-4.41(m，1H)，4.25-4.04(m，1H)，2.65(s，3H)，2.23-2.05(m，2H)，2.02(s，3H)，2.01-1.85(m，6H)。LC-MS：[M+H]+＝422.1，423.1。
实例53：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.74(s，1H)，7.60(s，1H)，4.60-4.34(m，1H)，3.87-3.70(m，1H)，2.65(s，3H)，2.24-1.97(m，6H)，1.95(s，3H)，1.59(dt，J＝13.5，10.4Hz，2H)。LC-MS：[M+H]+＝422.1，423.1。
实例54 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-(4-氨基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体54.1：4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基4-甲基苯磺酸酯
通过使用与中间体40.1的程序类似的程序，通过用叔丁基(4-羟基环己基)氨基甲酸酯替换叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85-7.72(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，6.74(d，J＝7.7Hz，1H)，4.34(tt，J＝10.3，4.0Hz，1H)，3.20(d，J＝8.0Hz，1H)，2.42(s，3H)，1.80-1.65(m，4H)，1.54-1.39(m，2H)，1.35(s，9H)，1.16(qd，J＝13.3，11.7，5.0Hz，2H)。
将44.1(50mg，0.177mmol)、54.1(78mg，0.212mmol)和Cs2CO3(115mg，0.354mmol)在DMF(4mL)中的混合物在70℃下搅拌2天，在LC-MS：[M+H]+＝480.1，481.1中发现27％目标，然后将混合物过滤并向过滤物中添加HCl水溶液(3M，2mL)，将混合物在室温下搅拌5hr。然后将混合物通过碱性制备型HPLC(0.1％NH4OH/ACN/H2O)进行纯化。收集所希望的级分并冻干，以提供呈灰白色粉末的标题化合物(4mg，6％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.86(s，1H)，7.84(s，1H)，7.78(s，1H)，7.60(s，1H)，4.49(td，J＝9.8，8.0，5.9Hz，1H)，3.26(q，J＝3.4Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.32-2.16(m，2H)，1.91(dd，J＝14.9，3.2Hz，6H)。LC-MS：[M+H]+＝380.1，381.1。
实例55：3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲腈
中间体55.1：1-(甲磺酰基)哌啶-4-基甲磺酸酯
在0℃下，向化合物哌啶-4-醇(100mg，0.98mmol，1.0当量)和Et3N(198.3mg，1.96mmol，2.0当量)在CH2Cl2(5.0mL，无水)中的溶液中添加甲磺酰氯(200mg，1.74mmol，1.77当量)，并且将混合物在10-13℃下搅拌3小时。TLC显示大部分起始材料被消耗。将混合物用水(20mL)淬灭，并且用CH2Cl2(30mL x 2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗物质55.1(0.98mmol)，将其不经进一步纯化即用在下一步骤。
通过使用与实例48的程序类似的程序，通过用中间体55.1替换中间体48.2来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.14(s，1H)，8.05(s，1H)，7.90(s，1H)，7.43(s，1H)，7.29(s，1H)，4.43-4.38(m，1H)，4.23(brs，2H)，4.10-4.07(m，2H)，3.01-2.94(m，2H)，2.90(s，3H)，2.67(s，3H)，2.27-2.19(m，4H)。LC-MS：[M+H]+＝444.1。
实例56：3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例48的程序类似的程序，通过用1-甲基-6-氧代哌啶-3-基4-甲基苯磺酸酯替换中间体48.2来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.17(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(s，1H)，7.42(s，1H)，7.37(s，1H)，4.90(m，1H)，4.25(s，2H)，3.80(m，1H)3.67(m，1H)，3.06(s，3H)，2.72(s，3H)，2.62-2.72(m，2H)2.30-2.52(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝394.1。
实例57 1-(1-乙酰基哌啶-3-基)-3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体57.1：1-(3-羟基哌啶-1-基)乙酮
在0℃下，向化合物哌啶-3-醇(2.5g，24.71mmol，1.0当量)在DCM(25ml)中的溶液中添加化合物Ac2O(2.92g，28.42mmol，1.15当量)，将混合物在0℃下搅拌2.5小时。将混合物在真空中浓缩，并且通过柱色谱(DCM∶MEOH＝100∶1至20∶1)进行纯化，获得呈黄色固体的化合物2(1.9g，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.95-3.55(m，2H)，3.45-3.20(m，3H)，2.11(s，3H)，1.95-1.70(m，2H)，1.65-1.40 9m，2H)。
中间体57.2：1-乙酰基哌啶-3-基甲磺酸酯
通过使用与中间体47.6的程序类似的程序，通过用中间体57.1替换中间体47.5来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.73-4.65(m，1H)，3.35-3.20(m，1H)，3.75-3.95(m，1H)，，3.40-3.65(m，2H)，2.99(s，3H)，2.06(s，3H)，1.92-1.84(m，2H)，1.63-1.45(m，2H)。
通过使用与实例48的程序类似的程序，用中间体57.2替换中间体48.2来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.17(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(s，1H)7.41(s，1H)，7.37(s，1H)，4.90(brs，1H)，4.25(s，2H)，3.75-3.90(m，2H)，3.60-3.71(m，2H)，3.05(s，3H)，2.55-2.809m，5H)，2.30-2.55(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝408.1。
实例58甲基3-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环己烷-1-甲酸酯
中间体58.1：甲基3-(甲苯磺酰氧基)环己烷-1-甲酸酯
通过使用与中间体40.1的程序类似的程序，通过用甲基3-羟基环己烷甲酸酯替换叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.72(m，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，4.48(tt，J＝10.7，4.3Hz，1H)，2.63-2.51(m，1H)，2.42(s，3H)，1.88-1.10(m，8H)。
通过使用与实例48的程序类似的程序，通过用中间体58.1替换中间体48.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.93-7.76(m，2H)，7.71(s，1H)，7.60(s，1H)，4.79-4.31(m，1H)，3.91-3.56(m，3H)，3.25-2.98(m，1H)，2.65(d，J＝5.8Hz，3H)，2.57-2.32(m，1H)，2.31-2.06(m，2H)，2.05-1.91(m，2H)，1.79-1.36(m，3H)。LC-MS：[M+H]+＝423.2，425.2。
实例59 3-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环己烷-1-甲酰胺
将实例58(35mg，0.083mmol)在NH3/甲醇(7M，4mL，8.00mmol)中的溶液密封，并在100℃下加热20hr。将混合物通过酸性制备型HPLC(0.1％NH4OH/ACN/H2O)进行纯化。收集所希望的级分并冻干，以提供呈白色粉末的标题化合物(6mg，17.7％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(s，1H)，7.60(s，1H)，4.54(tt，J＝12.0，3.8Hz，1H)，2.67-2.64(m，3H)，2.59(dt，J＝12.2，3.5Hz，1H)，2.23-1.85(m，6H)，1.78-1.61(m，1H)，1.62-1.45(m，1H)。LC-MS：[M+H]+＝407.2，409.3。
实例60甲基3-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)吡咯啶-1-甲酸酯
中间体60.1：叔丁基3-(甲苯磺酰氧基)吡咯啶-1-甲酸酯
通过使用与中间体40.1的程序类似的程序，通过用3-羟基吡咯啶-1-甲酸酯替换叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，5.05(s，1H)，3.43-3.34(m，2H)，3.29-3.13(m，2H)，2.43(s，3H)，2.13-1.80(m，2H)，1.37(d，J＝12.3Hz，9H)。
中间体60.2：吡咯啶-3-基4-甲基苯磺酸酯
通过使用与中间体50.2的程序类似的程序，通过用中间体60.1替换中间体50.1来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，2H)，7.97-7.78(m，2H)，7.65-7.39(m，2H)，5.30-5.02(m，1H)，3.34(m，2H)，3.30-3.09(m，2H)，2.44(s，3H)，2.08(tq，J＝16.2，6.7，5.5Hz，2H)。LC-MS：[M+H]+＝242.2。
中间体60.3：甲基3-(甲苯磺酰氧基)吡咯啶-1-甲酸酯
通过使用与中间体50.3的程序类似的程序，通过用中间体60.2替换中间体50.2来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝300.2。
通过使用与实例48的程序类似的程序，通过用中间体60.3替换中间体48.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(s，1H)，7.63(d，J＝7.3Hz，2H)，5.30(q，J＝6.0Hz，1H)，3.99(dt，J＝11.5，5.7Hz，1H)，3.72(d，J＝7.1Hz，4H)，3.69-3.56(m，2H)，2.73-2.60(m，3H)，2.52(dp，J＝13.8，6.9Hz，1H)，2.41(dt，J＝12.8，6.5Hz，1H)。LC-MS：[M+H]+＝409.2，411.2。
实例61 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-(1-(甲磺酰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈
中间体61.1：1-(甲磺酰基)吡咯啶-3-基4-甲基苯磺酸酯
向60.2(300mg，1.080mmol)和DIPEA(0.566mL，3.24mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加甲磺酸酐(376mg，2.160mmol)。将所述混合物在室温下搅拌20hr。然后将混合物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(10％-40％，30min)洗脱。收集所希望的级分，以提供呈白色固体的标题化合物(320mg，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.77(m，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，5.09(dq，J＝4.3，2.2，1.7Hz，1H)，3.45(dd，J＝12.3，4.4Hz，1H)，3.40-3.33(m，2H)，3.33-3.20(m，2H)，2.89(s，3H)，2.44(s，3H)，2.11(dtd，J＝14.0，9.3，4.7Hz，1H)，2.03-1.92(m，1H)。LC-MS：[M+H]+＝320.0。
通过使用与实例48的程序类似的程序，通过用中间体61.1替换中间体48.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.06(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81(s，1H)，7.78(s，1H)，7.65(s，1H)，5.43-5.26(m，1H)，3.91(dd，J＝10.6，6.7Hz，1H)，3.74-3.62(m，2H)，3.57(ddd，J＝10.1，8.2，6.4Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.66(s，3H)，2.65-2.56(m，1H)，2.46(tt，J＝13.5，6.5Hz，1H)。).LC-MS：[M+H]+＝429.8，431.8。
实例62 N-((1R，3R)-3-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环戊基)乙酰胺(反式相关)
中间体62.1：3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊基4-甲基苯磺酸酯
通过使用与中间体40.1的程序类似的程序，用叔丁基(3-羟基环戊基)氨基甲酸酯替换叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.23-6.82(m，1H)，5.05-4.64(m，1H)，3.97-3.53(m，1H)，2.42(s，3H)，2.12(dt，J＝14.5，7.4Hz，1H)，1.49(dt，J＝13.3，4.2Hz，5H)，1.35(d，J＝1.6Hz，9H)。
中间体62.2：3-氨基环戊基4-甲基苯磺酸酯
通过使用与中间体50.2的程序类似的程序，通过用中间体62.1替换中间体50.1来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝256.0。
中间体62.3：3-乙酰胺基环戊基4-甲基苯磺酸酯
通过使用与中间体50.3的程序类似的程序，用中间体62.2替换中间体50.2来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝298.0。
通过使用与实例48的程序类似的程序，通过用中间体62.3替换中间体48.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(s，1H)，7.56(s，1H)，5.23-5.00(m，1H)，4.58-4.30(m，1H)，2.65(s，3H)，2.44(tdd，J＝13.4，9.0，4.9Hz，1H)，2.38-2.27(m，2H)，2.18(ddd，J＝13.8，8.1，5.5Hz，1H)，2.11-1.99(m，1H)，1.97(s，3H)，1.72(dtd，J＝13.1，8.4，6.7Hz，1H)。LC-MS：[M+H]+＝407.9，408.9。
实例63 N-((1R，3R)-3-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环戊基)甲磺酰胺
实例64 N-((1S，3R)-3-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环戊基)甲磺酰胺
实例65 N-((1R，3S)-3-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环戊基)甲磺酰胺
实例66 N-((1S，3S)-3-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环戊基)甲磺酰胺
中间体63.1：(1R，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊基甲磺酸酯(反式相关)
向叔丁基((1R，3R)-3-羟基环戊基)氨基甲酸酯(反式相关)(200mg，0.994mmol)和TEA(0.208mL，1.491mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加MsCl(0.093mL，1.192mmol)，将混合物在0℃下搅拌3hr。然后将混合物用水搅拌洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(10％-30％，30min)洗脱。收集所希望的级分，以提供呈白色固体的标题化合物(260mg，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，5.56(d，J＝3.7Hz，1H)，5.24(dq，J＝6.0，3.0Hz，1H)，5.05(q，J＝7.4Hz，1H)，3.16-2.90(m，2H)，2.83(ddd，J＝10.7，7.3，2.9Hz，1H)，2.62(ddd，J＝13.3，7.7，6.0Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.41(ddt，J＝12.6，8.4，6.4Hz，2H)。
中间体63.2：(1R，3R)-3-氨基环戊基甲磺酸酯(反式相关)
通过使用与中间体50.2的程序类似的程序，通过用中间体63.1替换中间体50.1来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(s，3H)，5.20(dt，J＝5.7，2.8Hz，1H)，3.67(q，J＝6.3Hz，1H)，3.37(t，J＝6.1Hz，1H)，2.29-2.14(m，2H)，2.14-1.92(m，2H)，1.86(m，1H)，1.65(ddt，J＝14.3，8.9，5.5Hz，1H)。
中间体63.4：(1R，3R)-3-(甲基磺酰胺基)环戊基甲磺酸酯(反式相关)
向63.3(210mg，0.974mmol)和TEA(0.543mL，3.89mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加MsCl(0.083mL，1.071mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，并然后用水使其淬灭。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(10％-30％，30min)洗脱。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(200mg，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20(d，J＝7.4Hz，1H)，5.13(dt，J＝6.1，3.1Hz，1H)，3.82(p，J＝7.4Hz，1H)，3.16(s，3H)，2.92(s，3H)，2.24-2.00(m，3H)，1.92-1.68(m，2H)，1.51(ddt，J＝12.9，9.3，6.5Hz，1H)。
将44.2(98mg，0.382mmol)、63.4(90mg，0.318mmol)和Cs2CO3(259mg，0.796mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液在80℃下搅拌20h。将混合物用DCM(20mL)稀释，用水洗涤，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用DCM中的甲醇(0-5％，30min)洗脱。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以提供70mg无色糊浆，将其通过SFC进行进一步纯化，以得到四种异构体。呈白色粉末的标题化合物实例63(16.7mg，10％)、标题化合物实例64(5.4mg，3.2％)、标题化合物实例64(8.7mg，5.2％)和标题化合物实例66(23.5mg，14％)。
实例63：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.72(s，1H)，7.57(s，1H)，5.16(p，J＝7.7Hz，1H)，4.22-4.00(m，1H)，2.98(s，3H)，2.70-2.60(m，3H)，2.53-2.25(m，4H)，2.12-1.99(m，1H)，1.91-1.75(m，1H)。LC-MS：[M+H]+＝443.8，445.8。
实例64：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.86(s，1H)，7.78(d，J＝2.9Hz，2H)，7.60(s，1H)，5.04(p，J＝8.1Hz，1H)，4.10-3.86(m，1H)，2.98(s，3H)，2.74(dt，J＝13.9，7.3Hz，1H)，2.68-2.58(m，3H)，2.35-1.96(m，5H)。LC-MS：[M+H]+＝443.8，445.8。
实例65：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.86(s，1H)，7.78(d，J＝2.7Hz，2H)，7.60(s，1H)，5.04(p，J＝8.1Hz，1H)，4.07-3.86(m，1H)，2.98(s，3H)，2.74(dt，J＝14.0，7.3Hz，1H)，2.69-2.59(m，3H)，2.42-1.89(m，5H)。LC-MS：[M+H]+＝443.8，445.8。
实例66：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.06(s，1H)，7.86(s，1H)，7.78(s，1H)，7.72(s，1H)，7.57(s，1H)，5.16(p，J＝7.7Hz，1H)，4.25-3.97(m，1H)，2.98(s，3H)，2.65(s，3H)，2.55-2.25(m，4H)，2.12-1.99(m，1H)，1.89-1.73(m，1H)。LC-MS：[M+H]+＝443.8，445.8。
实例67：甲基3-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环戊烷-1-甲酸酯
中间体67.1：甲基3-(甲苯磺酰氧基)环戊烷-1-甲酸酯
通过使用与中间体40.1的程序类似的程序，通过用甲基3-羟基环戊烷-1-甲酸酯替换叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝299.3
通过使用与实例48的程序类似的程序，通过用中间体67.1替换中间体48.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.70(s，1H)，7.59(s，1H)，5.09(dt，J＝21.8，7.0Hz，1H)，3.71(dd，J＝6.4，1.8Hz，3H)，3.17-3.01(m，1H)，2.63-1.92(m，6H)。LC-MS：[M+H]+＝408.1，410.0。
实例68 3-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环戊烷-1-甲酰胺
在密封管中将实例67(35mg，0.098mmol)在氨甲醇溶液(7M，5mL，35.0mmol)中的溶液在100℃下加热20hr。将混合物通过碱性制备型HPLC(0.1％NH4OH/ACN/H2O)进行纯化，收集所希望的级分并冻干，以提供呈白色粉末的标题化合物(32mg，82.8％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.91-7.66(m，3H)，7.60(d，J＝5.8Hz，1H)，5.10(dp，J＝36.8，7.5Hz，1H)，3.21-2.91(m，1H)，2.64(s，3H)，2.61-1.89(m，6H)。LC-MS：[M+H]+＝393.1，395.0。
实例69 1-(1-乙酰基吡咯啶-3-基)-3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体69.1：1-乙酰基吡咯啶-3-基4-甲基苯磺酸酯
通过使用与中间体50.3的程序类似的程序，通过用中间体60.2替换中间体50.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(t，J＝8.1Hz，2H)，7.59-7.39(m，2H)，5.23-4.98(m，1H)，3.70-3.34(m，4H)，2.43(s，3H)，2.21-1.81(m，5H)。LC-MS：[M+H]+＝284.0。
通过使用与实例48的程序类似的程序，通过用中间体69.1替换中间体48.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.17-8.00(m，1H)，7.82(d，J＝22.6Hz，2H)，7.68(d，J＝15.6Hz，1H)，7.62(s，1H)，5.51-5.18(m，1H)，4.10(ddd，J＝56.0，11.9，6.9Hz，1H)，3.95-3.56(m，3H)，2.77-2.33(m，5H)，2.12(d，J＝11.1Hz，3H)。LC-MS：[M+H]+＝393.9，395.9。
实例70 3-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)-N-甲基吡咯啶-1-甲酰胺
中间体70.1：1-(甲基胺甲酰基)吡咯啶-3-基4-甲基苯磺酸酯
向60.2(500mg，1.800mmol)和TEA(0.552mL，3.96mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(270mg，2.160mmol)。将所述混合物在室温下搅拌20hr。然后将混合物用水洗涤，将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(20％-60％，30min)洗脱。收集所希望的级分，以提供呈白色固体的标题化合物(480mg，89％)。LC-MS：[M+H]+＝299.2。
通过使用与实例48的程序类似的程序，通过用中间体70.1替换中间体48.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.81(s，1H)，7.63(s，1H)，7.60(s，1H)，5.45-5.21(m，1H)，3.93(dd，J＝11.1，6.5Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.1，4.6Hz，1H)，3.66-3.50(m，2H)，2.76(s，3H)，2.65(s，3H)，2.61-2.48(m，1H)，2.42(dt，J＝12.9，6.4Hz，1H)。LC-MS：[M+H]+＝408.3，410.2。
实例71 3-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环丁烷-1-甲酰胺
中间体71.1：甲基3-(甲苯磺酰氧基)环丁烷-1-甲酸酯
通过使用与中间体40.1的程序类似的程序，通过用3-羟基环丁烷甲酸甲酯替换3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.88-7.67(m，2H)，7.46-7.31(m，2H)，4.74(tt，J＝8.0，7.1Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.75-2.54(m，1H)，2.54-2.31(m，7H)。
中间体71.2：甲基3-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环丁烷-1-甲酸酯
通过使用与实例48的程序类似的程序，通过用中间体71.1替换中间体48.2来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝394.1，396.1。
在密封管中将71.2(40mg，0.101mmol)在NH3/MeOH(7M，5mL，35.0mmol)中的溶液密封，并在100℃下加热20hr。将混合物通过碱性制备型HPLC(0.1％NH4OH/ACN/H2O)进行纯化，收集所希望的级分并冻干，以提供呈白色粉末的标题化合物(15.4mg，40.1％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89-7.82(m，2H)，7.78(s，1H)，7.58(d，J＝41.0Hz，1H)，5.05(tt，J＝9.3，7.7Hz，1H)，3.26-3.00(m，1H)，2.96-2.68(m，4H)，2.64(d，J＝2.9Hz，3H)。LC-MS：[M+H]+＝379.1，381.1。
实例72 N-(3-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)环丁基)-N-甲基乙酰胺
中间体72.1：3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基4-甲基苯磺酸酯
通过使用与中间体40.1的程序类似的程序，通过用叔丁基(3-羟基环丁基)氨基甲酸酯替换叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(dd，J＝38.1，7.8Hz，1H)，4.50(p，J＝7.3Hz，1H)，3.55(q，J＝8.1Hz，1H)，2.43(m，5H)，2.21(m，，1H)，1.94(dd，J＝8.7，2.9Hz，1H)，1.34(d，J＝3.2Hz，9H)。
中间体72.2：3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丁基4-甲基苯磺酸酯
在冰浴下，向氢化钠(127mg，60％，3.16mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液中添加72.1(900mg，2.64mmol)在DMF(3mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌30min，并然后添加MeI(0.494mL，7.91mmol)。将所述混合物在室温下再搅拌2h。将混合物通过水淬灭，用DCM萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(20-40，30min)洗脱。收集所希望的级分，以提供呈无色糊浆的标题化合物(820mg，88％)。将其直接用于下一步骤。LC-MS：[M+H-100]+＝256.2。
中间体72.3：3-(甲基氨基)环丁基4-甲基苯磺酸酯
将72.2(750mg，2.110mmol)在HCl/二噁烷(4M，15mL，2.110mmol)中的溶液在室温下搅拌2hr。将混合物在真空中浓缩，以提供呈HCl盐形式的标题化合物(620mg，100％)。将其直接用于下一步骤。LC-MS：[M+H]+＝256.2。
中间体72.4：3-(N-甲基乙酰胺基)环丁基4-甲基苯磺酸酯
向72.3(300mg，1.028mmol)和DIPEA(0.539mL，3.08mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加AcCl(0.088mL，1.234mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。将所述混合物用水、盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(10％-40％，30min)洗脱。收集所希望的级分，以提供呈无色糊浆状的标题化合物(240mg，78％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.92-7.60(m，2H)，7.51-7.13(m，2H)，4.68-4.47(m，1H)，4.36(tt，J＝9.7，7.4Hz，1H)，2.89(d，J＝35.0Hz，3H)，2.63-2.44(m，5H)，2.40-2.16(m，2H)，2.04(d，J＝5.1Hz，3H)。LC-MS：[M+H]+＝298.2。
通过使用与实例48的程序类似的程序，通过用中间体72.4替换中间体48.2来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.10-7.85(m，3H)，7.78(s，1H)，7.45(d，J＝9.4Hz，1H)，5.28-4.92(m，2H)，3.13(d，J＝28.5Hz，3H)，3.07-2.67(m，4H)，2.62(s，3H)，2.13(d，J＝3.4Hz，3H)。LC-MS：[M+H]+＝407.2，409.3。
实例73 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-((1R，3R)-3-(甲磺酰基)环丁基)-1H-吲哚-5-甲腈
实例74 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-((1S，3S)-3-(甲磺酰基)环丁基)-1H-吲哚-5-甲腈
中间体73.1：((1S，3S)-3-(苯甲氧基)环丁基)(甲基)硫烷
通过使用与中间体37.2的程序类似的程序，通过用中间体14.3替换中间体37.1来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.43-7.10(m，5H)，4.41(s，2H)，3.93(tt，J＝7.7，6.7Hz，1H)，2.92(tt，J＝9.5，7.4Hz，1H)，2.69-2.51(m，2H)，2.03(s，3H)，1.97-1.76(m，2H)。
中间体73.2：(((1S，3S)-3-(甲磺酰基)环丁氧基)甲基)苯
通过使用与实例37.3的程序类似的程序，通过用中间体73.1替换中间体37.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.44-7.16(m，5H)，4.46(s，2H)，4.07(tt，J＝7.7，6.8Hz，1H)，3.65-3.36(m，1H)，2.84(s，3H)，2.67-2.47(m，2H)，2.33(tdd，J＝9.6，7.7，2.8Hz，2H)。LC-MS：[M+H]+＝241.0。
中间体73.3：(1s，3s)-3-(甲磺酰基)环丁-1-醇
在冰浴下，向73.2(250mg，1.040mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加BBr3在DCM(1M，1.144mL，1.144mmol)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1hr。通过水(10mL)使混合物淬灭，将有机层经硫酸镁干燥，LCMS指示所有产物均处于水相，将水相冻干，以提供呈棕色粉末的标题化合物220mg，将其直接用于下一步骤。LC-MS：[M+H]+＝151.1。
中间体73.4：(1s，3s)-3-(甲磺酰基)环丁基4-甲基苯磺酸酯
通过使用与中间体40.1的程序类似的程序，通过用中间体73.3替换叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89-7.74(m，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，4.82(p，J＝7.4Hz，1H)，3.59(ddd，J＝9.3，7.7，1.7Hz，1H)，2.88(s，3H)，2.50(m，2H)，2.43(s，3H)，2.29(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝304.9。
将44.1(40mg，0.141mmol)、73.4(48mg，0.156mmol)和Cs2CO3(92mg，0.283mmol)在DMF(3mL)中的混合物在70℃下搅拌20hr。将混合物过滤，并将过滤物通过碱性制备型HPLC(0.1％NH4OH/ACN/H2O)进一步纯化。收集两种所希望的级分并冻干，以提供呈白色粉末的标题化合物实例73(7.5mg，12.8％)和标题化合物实例74(3mg，3.1％)。
实例73 1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.07(s，1H)，7.86(s，1H)，7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67(s，1H)，5.21(p，J＝8.6Hz，1H)，4.10-3.81(m，1H)，3.02(tt，J＝8.7，2.0Hz，4H)，2.64(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝414.8，416.8。
实例74 1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.07(s，1H)，7.90(s，1H)，7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，7.51(s，1H)，5.38(p，J＝8.4Hz，1H)，4.15-3.96(m，1H)，3.22-3.12(m，2H)，3.12-3.05(m，2H)，3.03(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝414.8，416.8。
实例75：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体75.1：1-乙酰基哌啶-4-基甲磺酸酯
通过使用与中间体47.6的程序类似的程序，通过用1-(4-羟基哌啶-1-基)乙-1-酮替换中间体47.5来制备标题化合物。1H NMR：(400MHz，CDCl3)：δ4.97-4.91(m，1H)，3.86-3.80(m，1H)，3.70-3.64(m，1H)，3.58-3.53(m，1H)，3.43-3.37(m，1H)，3.05(s，3H)，2.11(s，3H)，2.05-1.80(m，4H)。
通过使用与实例48的程序类似的程序，通过用中间体75.1替换中间体48.2来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13(s，1H)，8.04(s，1H)，7.90(s，1H)，7.40(s，1H)，7.32(s，1H)，4.93(d，J＝14.0Hz，1H)，4.53-4.47(m，1H)，4.23(brs，2H)，4.07(d，J＝13.6Hz，1H)，3.34(t，J＝12.8Hz，1H)，2.78(t，J＝11.6Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.23-2.15(m，2H)，2.19(s，3H)，2.02-1.93(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝408.1。
实例76：3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吲哚-5-甲腈
中间体76.1 2-氧杂螺[3.3]庚-6-基甲磺酸酯
通过使用与中间体47.6的程序类似的程序，通过用2-氧杂螺[3.3]庚-6-醇替换中间体47.5来制备标题化合物。
通过使用与实例48的程序类似的程序，通过用中间体76.1替换中间体48.2来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.17(s，1H)，8.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.42(s，1H)，7.30(s，1H)，4.95(s，2H)，4.81-4.73(m，1H)，4.78(s，2H)，4.26(brs，2H)，3.10-3.05(m，2H)，2.74-2.68(m，2H)，2.73(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝379.1。
实例77 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲哚-5-甲腈
中间体77.1：6-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲哚-5-甲腈
在高真空中，将1-溴-4-(甲磺酰基)苯(542mg，2.305mmol)、6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(300mg，1.921mmol)、1，10-菲咯啉(69.2mg，0.384mmol)和Cu2O(27.5mg，0.192mmol)在TBAF在THF中的溶液(1M，6mL，6.00mmol)中的悬浮液除去有机溶剂。在氮气保护下，将残余物在150℃下加热2hr。将混合物再溶解于DCM中，过滤并将过滤物通过CombiFlash进行纯化，用己烷中的乙酸乙酯(30％-70％，30min)洗脱。收集所希望的级分，以提供呈白色固体的标题化合物(260mg，43.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23-8.10(m，3H)，7.98-7.85(m，3H)，7.79-7.61(m，1H)，6.87(dd，J＝3.4，0.8Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.57(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝311.2。
中间体77.2：3-溴-6-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲哚-5-甲腈
向77.1(500mg，1.611mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加NBS(315mg，1.772mmol)。将混合物在0℃下搅拌1hr。然后添加水，过滤并在真空中干燥，以提供呈棕色固体的标题化合物(480mg，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，2H)，8.02(s，1H)，7.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(s，1H)，3.33(s，3H)，2.59(s，3H)。
中间体77.3：6-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.7的程序类似的程序，通过用中间体77.2替换中间体1.6来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝437.3。
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用77.3和5-溴-4-氯吡啶-3-胺替换中间体1.7和5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.24-8.17(m，2H)，8.11(s，1H)，7.96-7.91(m，4H)，7.88(s，1H)，7.71(t，J＝0.8Hz，1H)，3.22(s，3H)，2.64(d，J＝0.8Hz，3H)。LC-MS：[M+H]+＝437.2，439.2。
实例78 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈
中间体78.2：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈
在氮气保护下，将78.1(100mg，0.191mmol)、K3PO4(101mg，0.478mmol)、CuI(8mg，0.038mmol)和(1S，2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(5.44mg，0.038mmol)在DMF(3mL)中的溶液在110℃下搅拌20hr。将混合物用水稀释，用DCM萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供棕色残余物。将残余物通过CombiFlash进行纯化，用DCM中的甲醇(0-10％，30min)洗脱。收集所希望的级分，以提供呈无色糊浆的标题化合物(60mg，37％)。LC-MS：[M+H]+＝677.6，678.7。
通过使用与实例43的程序类似的程序，通过用中间体78.2替换中间体43.3来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.12(d，J＝2.4Hz，1H)，8.44(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，8.33(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.94(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75(s，1H)，2.66(s，3H)，2.21(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝437.8，439.7。
实例79：4-(3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)苯磺酰胺
中间体79.1：4-碘-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(6)
在0℃下，向4-碘苯-1-磺酰氯(400mg，1.322mmol)和三乙胺(0.276mL，1.983mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加双(4-甲氧基苄基)胺(374mg，1.454mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完全，添加水，并将混合物用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，干燥，浓缩，并通过快速色谱法(CH2Cl2中的3％MeOH作为洗脱液)进行纯化，以提供呈白色固体的688mg标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.96(d，2H)，7.58(d，2H)，6.99(d，4H)，6.79(d，4H)，4.19(s，4H)，3.71(s，6H)。
中间体79.2：4-(3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氯吡啶-3-基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(7)
通过使用与中间体78.2的程序类似的程序，通过用中间体79.1替换5-溴-2-(甲磺酰基)吡啶来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.37(s，1H)，8.32(s，1H)，8.19(s，1H)，8.05(s，1H)，8.03(d，2H)，8.03(s，1H)，7.92(d，2H)，7.75(s，1H)，7.32(d，4H)，7.05(d，4H)，6.90(d，4H)，6.82(d，4H)，4.26-4.33(m，8H)，3.72(s，6H)，3.69(s，6H)，2.62(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝917.8。
通过使用与实例43的程序类似的程序，通过用中间体79.2替换中间体43.3来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(s，2H)，8.06(s，1H)，8.04(s，1H)，8.00(s，1H)，7.97(s，1H)，7.94(s，1H)，7.91(s，1H)，7.77(s，1H)，7.56(s，2H)，6.01(br s，2H)，2.59(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝437.9。
实例80：3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-(5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
中间体80.1：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-(5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
向43.2(200mg，382.39μmol，1.0当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加2-溴-5-(甲磺酰基)吡啶(135.42mg，573.59μmol，1.5当量)、Cu(acac)2(20mg，0.08mmol，0.2当量)和Cs2CO3(249.18mg，764.78μmol，2.0当量)。将混合物在90℃下搅拌16小时。向混合物中添加水(20mL)和EA(20mL)。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供呈黄色固体的标题化合物(320mg，粗物质)。将其直接用于下一步骤。LC-MS：[M+H]+＝678.2。
实例80：3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-(5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例43的程序类似的程序，通过用中间体80.1替换中间体43.3来制备标题化合物。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm9.12(d，J＝2.26Hz，1H)8.70(s，1H)8.42-8.60(m，2H)8.12-8.27(m，2H)7.91(d，J＝14.31Hz，2H)5.75-5.93(m，2H)3.40(s，3H)3.33(s，6H)2.64(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝438.1。
实例81：3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体81.1：甲氧基苄基)氨基)-4-氯吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体78.2的程序类似的程序，通过用中间体6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶替换5-溴-2-(甲磺酰基)吡啶来制备标题化合物。
LC-MS：[M+H]+＝638.9。
通过使用与实例43的程序类似的程序，通过用中间体81.1替换中间体43.3来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.87(s，1H)，8.49(s，1H)，8.13(s，1H)，8.05(s，1H)，7.93(s，1H)，7.92(s，1H)，7.81(d，1H)，7.71(s，1H)，7.54(s，1H)，7.10(dd，1H)，5.81(brs，2H)，2.58(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝398.9。
实例82 1-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)-3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体82.1：1-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体77.1的程序类似的程序，通过用6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈替换1-溴-4-(甲磺酰基)苯来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27-9.13(m，1H)，8.62(s，1H)，8.19(s，1H)，8.15(d，J＝2.3Hz，1H)，7.96(d，J＝3.4Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.57(dd，J＝7.3，2.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝3.4，0.8Hz，1H)，2.58(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝274.0。
中间体82.2：1-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)-3-溴-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体77.2的程序类似的程序，通过用中间体82.1替换中间体77.1来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(d，J＝7.4Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.26(s，1H)，8.19(d，J＝2.1Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.85(s，1H)，7.57(dd，J＝7.3，2.4Hz，1H)，2.60(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝351.0，353.0。
中间体82.3：1-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)-6-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体77.3的程序类似的程序，通过用中间体82.2替换中间体77.2来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝399.9。
通过使用与实例77的程序类似的程序，通过用中间体82.3替换中间体77.3来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(d，J＝7.3Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.15(s，1H)，7.95(d，J＝1.7Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.65(dd，J＝7.3，2.4Hz，1H)，5.83(s，2H)，2.61(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝399.8，401.8。
实例83 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体83.1：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氯吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体78.2的程序类似的程序，通过用7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶替换中间体6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝639.8。
通过使用与实例43的程序类似的程序，通过用中间体83.1替换中间体43.3来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.58(d，1H)，8.51(s，1H)，8.13(s，1H)，8.06(s，1H)，7.91-7.94(m，3H)，7.72(s，1H)，7.50(s，1H)，7.05(dd，1H)，5.81(br s，2H)，2.59(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝398.9。
实例84 3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈
中间体84.1：6-甲基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体77.1的程序类似的程序，通过用5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮替换1-溴-4-(甲磺酰基)苯来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝2.9Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.64(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，7.61(d，J＝3.3Hz，1H)，7.44(d，J＝1.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝3.3，0.8Hz，1H)，6.55(d，J＝9.6Hz，1H)，3.50(s，3H)，2.54(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝264.3。
中间体84.2：3-溴-6-甲基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体77.2的程序类似的程序，通过用中间体84.1替换中间体77.1来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMF-d7)δ8.63(d，J＝2.9Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.34(s，1H)，8.08(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，6.97(d，J＝9.6Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.98(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝342.1.344.1。
中间体84.3：6-甲基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体77.3的程序类似的程序，通过用中间体84.2替换中间体77.2来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝390.4。
通过使用与实例77的程序类似的程序，通过用中间体84.3替换中间体77.3来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.12(d，J＝2.9Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.90(s，1H)，7.85(s，1H)，7.78(dd，J＝9.6，2.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.45(s，1H)，6.73(d，J＝9.6Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.62(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝389.2，391.1。
实例85：3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲腈
中间体85.1：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲腈
在N2气氛下，向化合物43.2(100mg，0.19mmol，1.0当量)、化合物4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(135mg，0.29mmol，1.5当量)和Cs2CO3(125mg，0.38mmol，2当量)在DMA(10mL)中的混合物中添加Cu(acac)2(10mg，0.04mmol，0.2当量)。将混合物加热至140℃，保持1小时。将混合物用H2O稀释，并用EA萃取。将合并的有机相用H2O洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物。将粗物质通过制备型TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)进行纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物2(60mg，40.28％)。LC-MS：[M+H]+＝630.2。
通过使用与实例43的程序类似的程序，通过用中间体85.1替换中间体43.3来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(s，1H)，8.06(s，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90-7.89(m，2H)，7.83(s，1H)，6.73-6.72(m，1H)，6.70(s，1H)，5.80(s，2H)，3.51(s，3H)，2.60(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝389.9。
实例86 1-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体86.1：1-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体81.1的程序类似的程序，通过用6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶替换中间体6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝639.9。
通过使用与实例43的程序类似的程序，通过用86.1替换中间体43.3来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(d，1H)，9.11(dd，1H)，8.14(s，1H)，8.09(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.93(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(dd，1H)，5.82(br s，2H)，2.58(s，3H)。LC-MS：[M+H]+＝400.9。
实例87：3-(3-氨基-4-溴-2-甲基苯基)-1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体87.1：3-(3-氨基-2-甲基苯基)-1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺和1.6替换中间体1.7和5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.76(s，1H)，7.69(d，1H)，7.64(s，1H)，7.21(t，1H)，7.07(d，2H)，4.47(d，2H)，3.84(s，1H)，3.58(t，2H)，2.59(s，3H)，2.13(d，3H)，1.94(t，6H)，1.53-1.44(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝360.3。
在10mL圆底烧瓶中添加在DMF(2mL)中的反应物2(50mg，0.139mmol)，以得到无色溶液。将反应物冷却至0℃，逐滴添加在DMF(0.5mL)中的NBS(29.7mg，0.167mmol)。用NH4Cl(水性)使反应淬灭。将反应物用EA萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型HPLC(0.1％NH3H2O/ACN/H2O)进行纯化，以得到呈白色粉末的标题化合物(25mg，40％)。1HNMR(甲醇-d4)δ：7.54(s，1H)，7.39(s，1H)，7.34(s，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.6Hz，1H)，4.40-4.50(m，1H)，3.66-3.79(m，1H)，2.63(s，3H)，2.11(br s，4H)，1.91-2.02(m，2H)，1.89(s，3H)，1.55-1.69(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝439.9。
实例88：3-(2，2-二甲基-1，2-二氢-1，7-
啶-5-基)-1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体88.1：3-溴-4-碘-5-硝基吡啶
将化合物3-溴-4-氯-5-硝基吡啶(1.5g，6.32mmol)、NaI(2.842g，2.87mmol)和HI(371uL，5.69mmol)在2-丁酮(30mL)中的混合物在85℃下搅拌过夜。在去除溶剂后，将残余物用水(30mL)稀释，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(PE/EA，EA＝0至30％)进行纯化，以得到呈淡黄色固体的所希望的化合物B(1.3g，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.98(s，1H)，8.92(s，1H)。LC-MS：[M+H]+＝328.84。
中间体88.2：5-溴-4-碘吡啶-3-胺
将化合物88.1(325mg，0.988mmol)、Fe(221mg，3.95mmol)和NH4Cl(264mg，4.94mmol)在EtOH/H2O(10∶1，4mL/400uL)中的混合物在80℃下搅拌5hrs。在冷却至室温后，将混合物过滤。添加水(20mL)，并且将混合物用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(PE/EA，EA＝0-30％)进行纯化，以得到目标化合物C(190mg，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.85(d，2H)，5.84(s，2H)。LC-MS：[M+H]+＝298.9。
中间体88.3：(E)-4-(3-氨基-5-溴吡啶-4-基)-2-甲基丁-3-烯-2-醇
在氮气气氛下，向化合物88.2(300mg，1.0mmol)、2-甲基丁-3-烯-2-醇(86mg，1.0mmol)、二环己基甲基胺(390.7mg，2.0mmol)和TBACl(278mg，1.0mmol)在DMA(3.0mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(22.5mg，0.10mmol)。将混合物在90℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，添加EA，并将混合物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶上柱色谱法(PE/EA＝10∶1至2∶1)进行纯化，以得到呈白色固体的所希望的化合物E(70mg，27％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，8.00(s，1H)，6.50(d，1H)，6.35(d，1H)，1.49(s，6H)。LC-MS：[M+H]+＝257.2。
中间体88.4：5-溴-2，2-二甲基-1，2-二氢-1，7-
啶
将化合物88.3(10mg，0.03889mmol)在浓HCl(8mL)中的溶液在95℃下搅拌1.5h。通过以上方法，以相同的反应规模再进行3个批次的反应。将4个批次的反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC(0.1％TFA/CH3CN/H2O)进行纯化，以得到残余物，将其溶解于DCM中，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，以得到标题化合物(16mg 43％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.74(s，1H)，6.57(d，1H)，5.98(d，1H)，1.45(s，6H)。LC-MS：[M+H]+＝239.06，241.04。
向化合物1.7(51mg，0.13mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加化合物88.4(16mg，0.066mmol)和2N Na2CO3(200uL，0.40mmol)。将混合物用N2脱气0.5min。添加Pd(dppf)Cl2(7mg，0.01mmol)，并且将混合物用N2脱气0.5min。在N2气氛下，将混合物在100℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，添加EA并过滤混合物。将过滤物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，以得到深色残余物，将所述残余物通过制备型HPLC((0.1％NH3.H2O/CH3CN/H2O)进行纯化，以得到标题化合物(7mg，13％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.77(d，2H)，7.69(d，3H)，6.25(s，1H)，6.14(d，1H)，5.68(dd，1H)，4.73(s，1H)，4.47(s，1H)，3.58(s，1H)，2.59(s，3H)，1.96(d，6H)，1.49(d，2H)，1.31(s，6H)。LC-MS：[M+H]+＝413.30。
实例89：3-(2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-1，7-
啶-5-基)-1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
向化合物88(26mg，0.06302mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(6mg)。在H2气囊下将混合物在室温下搅拌2.5h。将混合物过滤，并将过滤物浓缩，并通过制备型HPLC(0.1％NH4OH/CH3CN/H2O)进行纯化，以得到标题化合物(8mg，32％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.82-7.76(m，3H)，7.75(s，1H)，7.69(s，1H)，5.97(s，1H)，4.75(s，1H)，4.47(s，1H)，3.58(s，1H)，2.65-2.56(m，5H)，1.94(t，6H)，1.59-1.41(m，4H)，1.19(s，6H)。LC-MS：[M+H]+＝415.4。
实例90：3-(3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-8-基)-1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体90.1：3-氨基-5-溴吡啶-4-醇
向3-溴-5-硝基吡啶-4-醇(1.5g，6.85mmol)、NH4Cl(1.8g，33.65mmol)和铁粉(1.5g，26.86mmol)在乙醇(40mL)中的混合物中添加H2O(4mL)，并将混合物加热至回流，持续5小时。将混合物冷却至室温，并将固体经由硅藻土过滤掉。将过滤物蒸发，以得到2.5g粗产物，将其直接用于下一步骤。LC-MS：[M+H]+＝191.0。
中间体90.2：8-溴-3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪
将化合物90.1(1.0g，5.29mmol)、1，2-二溴乙烷(0.6g，3.19mmol)和K3CO3(2.2g，15.92mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用EA(150mL)稀释，并用盐水(50mL×3)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空下蒸发，以得到230mg粗产物，将其通过制备型TLC进行纯化，以得到130mg纯化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(d，2H)，4.43(t，2H)，3.47(t，2H)。
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用1.7和90.2替换中间体1.7和5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(s，1H)，6.05(s，1H)，4.73(d，1H)，4.48-4.40(m，1H)，4.25(t，2H)，3.75-3.48(m，1H)，3.47-3.34(m，2H)，2.58(s，3H)，2.08-1.75(m，6H)，1.66-1.27(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝389.3。
实例95：3-(2，2-二甲基-1，2-二氢喹啉-5-基)-1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
实例96：3-(2，2-二甲基-1，2-二氢喹啉-5-基)-1-((1s，4s)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用中间体34.3替换中间体5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。
实例95 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.73(s，1H)，7.64(s，1H)，7.58(s，1H)，6.91-6.92(m，1H)，6.48(t，J＝7.2Hz，2H)，6.14(d，J＝9.8Hz，1H)，5.41(d，J＝10.0Hz，1H)，4.45(br d，J＝5.5Hz，2H)，3.58(br t，J＝10.9Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.88-2.01(m，6H)，1.40-1.55(m，2H)，1.27(s，6H)。LC-MS：[M+H]+＝412.0。
实例96 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)1H NMR(DMSO-d6)δ：7.70(s，1H)，7.68(s，1H)，7.52(s，1H)，6.96(t，J＝7.7Hz，1H)，6.49(dd，J＝7.8，2.0Hz，2H)，6.16(d，J＝9.8Hz，1H)，5.98(s，1H)，5.42(d，J＝10.0Hz，1H)，4.47(br t，J＝11.7Hz，1H)，3.94(br s，1H)，2.58(s，3H)，2.19(q，J＝11.7Hz，2H)，1.80-1.88(m，3H)，1.66-1.80(m，4H)，1.27(s，6H)。LC-MS：[M+H]+＝411.9。
实例97：3-(2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)-1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
向95(17mg，0.041mmol)在MeOH(3mL)中的混合物中添加Pd-C(8.79mg，8.26μmol)。然后将反应混合物在25℃下搅拌19hr。制备型HPLC获得标题化合物(11mg，64％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ：7.65(s，1H)，7.53(s，1H)，7.41(s，1H)，6.97-7.02(m，1H)，6.55-6.62(m，2H)，4.39-4.50(m，1H)，3.69-3.80(m，1H)，2.64(s，3H)，2.56-2.62(m，2H)，2.09-2.18(m，4H)，1.92-2.03(m，2H)，1.56-1.68(m，4H)，1.24(s，6H)。LC-MS：[M+H]+＝413.9。
实例98：1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-6-甲基-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)-1H-吲哚-5-甲腈
中间体98.1：5-溴-1，2，3，4-四氢喹啉
在室温下，在H2气囊下将化合物5-溴喹啉(600mg，2.884mmol)和PtO2.3H2O(8mg，0.029mmol)在AcOH(15mL)中的混合物搅拌5h。并且再添加PtO2.3H2O(16mg，0.058mmol)，并在H2气囊下将其搅拌过夜。LC-MS显示发现40％的化合物B。因此再添加PtO2.3H2O(16mg，0.058mmol)，且在H2气囊下将其搅拌10h。然后将其用MTBE稀释，过滤，并用MTBE洗涤。将过滤物浓缩，以得到呈棕色油的标题化合物(360mg，58.8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.83(m，2H)，6.40(d，1H)，3.87(s，1H)，3.25(t，2H)，2.76(t，2H)，1.99-1.93(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝212.17，214.12。
中间体98.2 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉
通过使用与中间体1.7的程序类似的程序，通过用98.1替换中间体1.6来制备标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(d，1H)，6.96(t，1H)，6.58(d，1H)，3.27(t，2H)，3.03(t，2H)，1.94(m，2H)，1.32(s，12H)。LC-MS：[M+H]+＝260.3。
向化合物1.6(150mg，0.450mmol)和化合物98.2(175mg，0.675mmol)在i-PrOH/H2O共溶剂(6mL，10∶1)中的混合物中添加2N Na2CO3水溶液(1.35mL，2.7mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(25mg，0.036mmol)。在N2气氛下，将混合物在100℃下搅拌3h。然后用盐水对其进行稀释，并用EA萃取三次。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将其通过制备型TLC(洗脱液：PE/EA＝1∶1)进行纯化，以得到粗产物。将其通过制备型HPLC(0.1％NH3.H2O/ACN/H2O)进行纯化，并冻干，以得到呈白色固体的标题化合物(31mg，18％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.72(d，2H)，7.60(s，1H)，6.93(t，1H)，6.46(m，2H)，5.74(s，1H)，4.71(d，1H)，4.44(m，1H)，3.57(m，1H)，3.20(m，2H)，2.58(s，3H)，2.56(d，2H)，2.06-1.82(m，6H)，1.69(m，2H)，1.48(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝386.3。
实例99：1-(3-羟基环戊基)-6-甲基-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)-1H-吲哚-5-甲腈。
中间体99.1：3-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环戊基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与中间体1.4的程序类似的程序，通过用11.2替换中间体1.3来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.26(s，1H)，7.20(s，1H)，5.00(m，1H)，4.50(m，1H)，2.66(s，3H)，2.45(s，1H)，2.23-2.08(m，2H)，1.99(m，2H)，1.89-1.75(m，3H)，0.92(s，9H)，0.09(s，6H)。LC-MS：[M+H]+＝433.4。
中间体99.2：1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环戊基)-6-甲基-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用99.1和98.2替换中间体1.7和5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.82(s，1H)，7.29(s，1H)，7.13(s，1H)，7.05(t，1H)，6.67(d，1H)，6.55(d，1H)，5.17-4.96(m，1H)，4.52(dd，1H)，3.71(s，2H)，3.39-3.27(m，2H)，2.66(s，3H)，2.62(t，1H)，2.48(dd，1H)，2.32-2.00(m，3H)，1.94-1.70(m，3H)，0.92(s，9H)，0.09(s，6H)。LC-MS：[M+H]+＝486.4。
通过使用与中间体9.5的程序类似的程序，通过用99.2替换中间体9.4来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.72(s，1H)，7.61(d，2H)，6.93(t，1H)，6.47(dd，2H)，5.74(s，1H)，5.15(p，1H)，4.80(s，1H)，4.39(s，1H)，3.20(s，2H)，2.67-2.54(m，5H)，2.35(dt，，1H)，2.13(tt，3H)，1.84(dt，1H)，1.74-1.54(m，3H)。LC-MS：[M+H]+＝372.2。
实例100：1-((1R，3R)-3-羟基环戊基)-3-(吲哚啉-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体100.1：叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-1-甲酸酯
通过使用与中间体1.7的程序类似的程序，通过用中间体叔丁基4-溴吲哚啉-1-甲酸酯替换中间体1.6来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36(d，1H)，7.26(s，1H)，7.15(t，1H)，3.94(t，2H)，3.27(t，2H)，1.32(s，12H)，1.26(s，9H)。LC-MS：[M-99]+＝246.2。
中间体100.2：叔丁基4-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环戊基)-5-氰基-6-甲基-1H-吲哚-3-基)吲哚啉-1-甲酸酯
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用100.1和99.1替换中间体1.7和5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。LC-MS：[M+H]+＝572.8。
将化合物100.2(90mg，0.157mmol)和TFA(2mL)在DCM(4mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩，并然后通过制备型HPLC(0.1％NH3.H2O/ACN/H2O)进行纯化，以得到标题化合物(16.6mg，30％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.99(s，1H)，7.68(d，2H)，7.03(t，1H)，6.77(d，1H)，6.48(d，1H)，5.56(s，1H)，5.16(p，1H)，4.81(d，1H)，4.40(d，1H)，3.54-3.37(m，2H)，3.00(t，2H)，2.59(s，3H)，2.35(dt，1H)，2.24-1.98(m，3H)，1.85(dt，1H)，1.74-1.54(m，1H)。LC-MS：[M+H]+＝358.3。
实例101：3-(3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)-1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
实例102：3-(3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)-1-((1S，4S)-4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用5-溴-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉替换中间体5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。
实例101 1HNMR(DMSO-d6)δ：7.69(s，1H)，7.66(s，1H)，7.53-7.57(m，1H)，6.91(t，J＝7.8Hz，1H)，6.46(t，J＝8.0Hz，2H)，5.88(br s，1H)，4.69(br s，1H)，4.42(br s，1H)，3.56(br s，1H)，2.82(br s，2H)，2.56(s，3H)，2.29(s，2H)，1.87-1.99(m，6H)，1.39-1.53(m，2H)，0.83(s，6H)。LC-MS：[M+H]+＝414.0。
实例102 1HNMR(DMSO-d6)δ：7.69(s，1H)，7.65-7.68(m，1H)，7.47-7.51(m，1H)，6.90-6.96(m，1H)，6.48-6.50(m，1H)，6.45-6.48(m，1H)，5.85-5.89(m，1H)，4.49-4.54(m，1H)，4.38-4.49(m，1H)，3.89-3.95(m，1H)，2.80-2.86(m，2H)，2.30(s，3H)，2.09-2.24(m，2H)，1.64-1.86(m，6H)，0.84(s，6H)。LC-MS：[M+H]+＝413.9。
实例103：1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-6-甲基-3-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)-1H-吲哚-5-甲腈
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用5-溴-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮替换中间体5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.15(s，1H)，7.81(s，1H)，7.76(s，1H)，7.69(s，1H)，7.23(t，1H)，7.04(dd，，1H)，6.89(d，1H)，4.56-4.36(m，1H)，3.70-3.48(m，1H)，2.92-2.79(m，2H)，2.59(s，3H)，2.43-2.31(m，2H)，2.04-1.84(m，6H)，1.64-1.33(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝400.2。
实例104：1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-3-(吲哚啉-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
中间体104.1：叔丁基4-(5-氰基-1-(4-羟基环己基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基)吲哚啉-1-甲酸酯
通过使用与实例1的程序类似的程序，通过用中间体1.6和中间体100.1替换中间体1.7和5-溴-4-氯吡啶-3-胺来制备标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.94(s，1H)，7.35-7.22(m，4H)，7.07(d，1H)，4.24(m，1H)，3.98(t，2H)，3.81(m，1H)，3.05(t，2H)，2.67(s，3H)，2.20(d，4H)，1.85(m，3H)，1.59(s，9H)，1.25(t，2H)。LC-MS：[M+H]+＝472.0。
将化合物104.1(85mg，0.180mmol)在4N HCl/EA(3mL)中的混合物在室温下搅拌1h。大量固体发生沉淀。然后将其进行过滤，并用EA洗涤。将固体用4mL饱和NaHCO3处理，并用EA萃取3次。将有机相合并并经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将其通过制备型HPLC(0.1％NH4OH/ACN/H2O)进行纯化，并冻干，以得到呈白色固体的标题化合物(27mg，40％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.99(s，1H)，7.73(d，2H)，7.02(t，1H)，6.77(d，1H)，6.47(d，1H)，5.55(s，1H)，4.73(d，1H)，4.54-4.37(m，1H)，3.67-3.52(m，1H)，3.42(t，2H)，3.00(t，2H)，2.59(s，3H)，2.07-1.75(m，6H)，1.60-1.39(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝372.2。
实例105：1-((1R，4R)-4-羟基环己基)-6-甲基-3-(7-甲基吲哚啉-6-基)-1H-吲哚-5-甲腈
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.71(s，1H)，7.67(s，1H)，7.56(s，1H)，6.95(d，J＝6Hz，1H)，6.56(d，J＝6Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.72(d，J＝3Hz，1H)，4.43-4.45(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.48(t，2H)，2.96(t，J＝6Hz，2H)，2.51(s，3H)，1.90-1.95(m，6H)，1.45-1.50(m，2H)。LC-MS：[M+H]+＝386.3。
实例106：3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-2，6-二甲基-1-(3-(甲磺酰基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈
可通过使用与实例25的程序类似的程序，通过用中间体106.1替换3-溴丙-1-醇来制备标题化合物。
可通过使用与实例44的程序类似的程序，通过用中间体108.1替换中间体44.3来制备标题化合物。
实例109：1-((1R，4R)-1-氨基磺酰基环己基)-6-甲基-3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈
可通过使用与实例44的程序类似的程序，通过用中间体109.1替换中间体44.3来制备标题化合物。
实例110：1-((1R，4R)-4-乙酰基环己基)-6-甲基-3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈
实例111：1-((1S，4S)-4-乙酰基环己基)-6-甲基-3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈
可通过使用与实例44的程序类似的程序，通过用中间体111.1替换中间体44.3来制备标题化合物。
实例112：1-((1R，4R)-4-氰基环己基)-6-甲基-3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈
可通过使用与实例44的程序类似的程序，通过用中间体112.1替换中间体44.3来制备标题化合物。
实例113：1-((1R，4R)-4-氰基环己基)-6-甲基-3-(5-氨基-4-氯吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈
可通过使用与实例44的程序类似的程序，通过用中间体112.1替换中间体44.3来制备标题化合物。
表1
VI.药理学和效用
作为组蛋白脱甲基酶，LSD1可直接与其底物(例如甲基化的组蛋白H3K4)结合，并遏止/促进相应的基因转录。因此，靶向LSD1代表一种用于开发用于治疗许多癌症形式的新颖疗法的极具吸引力的策略。特定言的，需要抑制LSD1活性的小分子。现已发现，如本发明所揭示的LSD1抑制剂适用于靶向LSD1以用于治疗LSD1介导的疾病或障碍，尤其癌症。
可使用以下测试程序中的任一者来证明本发明化合物的效用。在生化测定中，评估了在FAD的存在下，本发明的化合物抑制LSD1活性以使单甲基化的组蛋白H3赖氨酸4脱甲基的能力。通过在人细胞株中分析受LSD1脱甲基酶活性调控的基因(例如CD11b)的表达水平或区域特异性组蛋白H3赖氨酸4甲基化，来评估本发明化合物抑制LSD1的细胞活性的能力。本发明化合物抑制癌症的能力来源于其调节人癌细胞系中的能力，所述癌细胞系对LSD1活性具有特定的依赖性，从而维持癌性生长或维持干细胞样表型(例如分化较少)。
FL-LSD1 LC-MS测定
将本发明的代表性化合物在DMSO中连续且分开稀释3倍，以获得总计12种浓度。然后将每种浓度的测试化合物(各自100nL)通过0.8nM的MosquitoTM溶液(5μL)转移到384孔珀金埃尔默ProxiPlate 384plus板中，将反应缓冲液中(40mM Tris-HCl、0.01％Triton-X100、10mM KCl、1mM DTT)的全长LSD1和0.5μM FAD添加至孔中，并然后与测试化合物一起孵育30min。将5μL的1μM肽底物H3K4me1(组蛋白H3[1-21]-生物素)在反应缓冲液中的溶液添加至每个引发反应。反应溶液中的最终组分包含0.4nM FL-LSD1、0.25μM FAD和0.5μMH3K4me1肽与不同浓度的化合物。阳性对照由在不存在测试化合物的情况下，酶、0.25μMFAD和0.5μM底物组成，并且阴性对照仅由0.5μM底物组成。将每种反应物在室温下孵育60分钟，且然后通过添加3μL淬灭溶液(含有320nM d4-SAH的2.5％TFA)终止。将反应混合物以2000rpm离心(埃彭道夫(Eppendorf)离心机5810，转子A-4-62)1min，并在具有与Prominence UFLC(岛津公司(Shimadzu))耦合的Turbulon Spray(应用生物系统公司(Applied Biosystem))的API 4000三重四极质谱仪上读取。通过将H3K4me0肽的峰面积除以所有这两种肽的总峰面积来计算H3K4me1底物与H3K4me0产物的转化率，假设那些肽的电离效率相同。然后使用程序Helios将数据拟合至剂量反应方程以获得测试化合物的IC50值。
观察到一系列IC50值≤1μM(1000nM)。表2列出了FL-LSD1 LC-MS合格测定中的IC50值。
表2 FL-LSD1LC-MS分析中的化合物生化活性
CD86 mRNA表达测定(qPCR测定)
用本发明的代表性化合物处理MV4-11细胞，并且提取RNA，然后进行反转录和实时PCR。将化合物溶解于DMSO中，并将其添加至0.2X10^6个MV4-11细胞(按1、10、100和1000nM在1mL RPMI 1640+10％FBS中培养24小时)，其中DMSO终浓度为0.1％。使用RNeasy微型药盒(凯杰公司(Qiagen)，目录号74106)来提取RNA，并且用NanoDrop(赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific))来确认质量。使用药盒(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)，目录号18080051)来进行反转录和cDNA合成。使用SYBR Green PCRMaster Mix(赛默飞世尔科技公司，目录号4367659)，在ViiA 7实时PCR系统(赛默飞世尔科技公司)上进行实时PCR分析。使用序列特异性引物对(正向引物TCCAACAGTTATTATATGTGTGATGGT，反向引物CCCTCTCCATTGTGTTGGTT)来检测CD86的相对mRNA表达，并且针对ACTB(正向引物CATTCCAAATATGAGATGCGTTGT，反向引物TGTGGACTTGGGAGAGGACT)进行归一化，然后将DMSO处理组的结果设置为1以进行归一化并得到CD86在化合物处理组中的活化倍数。将数据用于在GraphPad Prism中进行剂量反应曲线拟合以计算各化合物的AC50。在处理本发明的代表性化合物后，CD86 mRNA表达活化的AC50将反映LSD1活性的抑制。
表3在MV4-11细胞中CD86诱导qPCR测定中的化合物活性
MV4-11 6天细胞生长CTG(CellTiter-Glo)分析
将急性髓性白血病细胞MV4-11(
CRL-9591TM)与补充有10％FBS(赛默飞世尔科技公司，目录号10099141)的RPMI 1640培养基(赛默飞世尔科技公司，目录号11875)一起在潮湿的培育箱中于37℃、5％CO2下培养。为了评估LSD1抑制对细胞生长的影响，将本发明的化合物溶解于DMSO中，并自10mM开始以1∶3连续稀释得到12个点，然后以用于每孔各剂量重复的200nL分配至Viewplate-384 Black(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))中。按300个细胞/孔的密度、以40μL，将指数生长的MV4-11细胞接种于平板，因此最终化合物工作浓度自50μM起始。6天后，向细胞培养孔中添加40μL CellTiter-Glo(普洛麦格公司(Promega)，目录号G7573)，并且用Envision(Perkin Elmer)读取荧光以确定活细胞。针对仅用DMSO处理的样品计算抑制百分比，并且将数据用于在GraphPad Prism中进行的剂量反应曲线拟合，以得到本发明的代表性化合物的IC50，其反映LSD1活性的抑制。
表4在MV4-11细胞中6天CTG抗增殖测定中的化合物活性
对药物动力学特性的分析
当前披露的化合物的药物动力学特性可通过使用下文所描述的方案来确定。
将本发明的代表性化合物溶解于10％PEG300、10％Solutol HS 15和80％pH 4.65乙酸盐缓冲液中，以产出用于静脉内施用(IV)和口服施用(PO)的0.2mg/mL终浓度。
对于大鼠PK研究，总计三只雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)，各自分别用于大鼠IV和PO PK研究。分别经由以1mg/kg单次IV推注和以2mg/kg单次口服强饲法(PO)来施用配制品溶液。在适当时间点，经由颈静脉插管收集血液样品(大约150μL)。
对于小鼠PK研究，总计十二只雄性ICR小鼠被分别用于IV和PO研究。分别经由以1mg/kg单次IV推注和以2mg/kg单次口服强饲法(PO)来施用配制品溶液。在适当时间点(n＝3)处，经由在通过异氟烷麻醉之后进行眼眶后穿刺(约150μL/小鼠)或经由心脏穿刺(末端收集)来收集血液样品(大约150μL)。
在含有K3-EDTA的试管中收集样品，并且储存于冰上直至离心。将血样在2℃-8℃下、以大约8000rpm离心6min，并将所得血浆分离并在大约-80℃下冷冻储存。在添加内标后，通过LC-MS/MS使用校准曲线对血浆样品进行定量。使用以下等式计算PK参数，包括浓度曲线下面积(AUC)、平均停留时间(MRT)、血浆清除率(Cl)、稳态分布体积(Vdss)、消除半衰期(t1/2)、最大浓度(Cmax)、最大浓度时间(Tmax)以及口服生物利用度(F％)：
t是时间，并且C是此时(t)的血浆浓度；
剂量iv是用于静脉内施用的剂量；并且剂量口服是用于口服施用的剂量。
Cl＝剂量iv/AUC
t1/2＝0.693x MRT
Vdss＝Cl*MRT
F％＝(剂量iv x AUC口服)/剂量口服x AUCiv)x 100％
用于高通量平衡溶解度测定的方案
首先将本发明的化合物以10mM溶解于纯DMSO中。然后将每种20μL的DMSO储备溶液转移至96孔上的6个孔中。用GeneVac溶剂蒸发器在30℃，1mbar真空下持续1h来干燥DMSO溶剂。在添加200μL缓冲溶液(pH 6.8，或FaSSIF)后，将板密封，并在室温下以160rpm震荡24h。将板以3750rpm离心20min，将5μL上清液与495μL MeOH/H2O(1∶1)混合。通过连续稀释来制备0.01μM、0.1μM、1μM、10μM储备溶液用于校准曲线。通过HPLC或LC/MS，使用校准曲线来对上清液进行定量。基于上清液的浓度来确定高通量平衡溶解度。
小鼠异种移植模型中的功效研究
所进行的所有实验均在AAALAC认证的设施中，在雌性无胸腺裸-nu小鼠中进行。在恒定温度和湿度(即，20℃-26℃；40％-70％)下，将动物在各自的通风笼中保持在SPF条件下，其中各笼中的动物为5只或更少。动物可自由获取经辐射灭菌的干燥颗粒食物和无菌饮用水。所有程序和方案均由研究机构动物护理和用途及内部委员会批准。
在37℃下，在空气中5％CO2的气氛下，将细胞MV4：11或HL60白血病在补充有10％FBS(Gibco；10099-141)和1％青霉素链霉素(Pen Strep)(Gibco；15140-122)的RPMI-1640培养基(Gibco；11875-093)中进行培养。将细胞按0.5-2x106个细胞/ml之间的浓度保持在悬浮培养物中。细胞按1∶5，每2-4天分裂。为建立异种移植物肿瘤模型，收集细胞，将其悬浮于PBS中，以1∶1的体积比、按1x108个细胞/mL的浓度与基质胶(BD生物科学公司(BDBioscience))混合，并然后以5x106个细胞/动物的浓度皮下注射至balb/c裸小鼠(维通利华公司(Vital River))的右肋中。
将化合物配制成在50mM pH6.8缓冲液(根据USP内部制备)中的0.5％甲基纤维素(MC)和0.5％Tween 80的中的悬浮液，并通过管饲法以特定剂量口服施用。
当平均肿瘤体积达到100-300mm3时开始治疗。按规则的时间间隔监测肿瘤生长和体重。用卡尺手动测量异种移植肿瘤的两个最大直径，宽度(W)和长度(L)，并使用下式来估算肿瘤体积：0.5x L x W2。
适当时，结果呈现为平均值±SEM。使用GraphPad Prism 6.00(图板软件公司(GraphPad Software))来进行绘图和统计分析。在统计学上分析肿瘤和体重变化数据。若资料中的方差呈正态分布(巴特勒特(Bartlett)方差齐性检验)，则使用单向ANOVA分析数据且与事后邓尼特检验来进行治疗组对对照组的比较。将事后图基(Tukey)检验用于组内比较。否则，使用克-瓦二氏分级检验(Kruskal-Wallis ranked test)事后邓恩检验。
作为功效的量度，在实验结束时根据下式计算％T/C值：
(Δ肿瘤体积治疗的/Δ肿瘤体积对照)*100
根据下式计算肿瘤消退：
-(Δ肿瘤体积治疗的/肿瘤体积治疗开始时)*100
其中Δ肿瘤体积表示评估目的平均肿瘤体积减去实验开始时的平均肿瘤体积。
在上文所描述的LC-MS测定中测试所披露的示例性实例，并发现其具有LSD1抑制活性。观察到一系列IC50值≤1μM(1000nM)。
因此，已发现本发明化合物抑制LSD1且因此适用于治疗与LSD1相关联的疾病或障碍，其包括但不限于B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、胃癌、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、鼻咽癌、结肠癌、胆囊癌、食道癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰脏癌、子宫内膜癌及软组织肉瘤(诸如横纹肌肉瘤(RMS)、软骨肉瘤、骨肉瘤)、尤文氏肉瘤、肝纤维化和镰状细胞病。
VII.药物组合物和组合
将本发明的化合物通常用作药物组合物(例如本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体)。“药学上可接受的载体(稀释剂或赋形剂)”是指在本领域中普遍接受的用于向动物(尤其哺乳动物)递送生物活性剂的介质，包括普遍认为安全(GRAS)的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、黏合剂、缓冲剂(例如马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠等)、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等，及其组合，如本领域技术人员已知的(参见例如Allen，L.V.，Jr.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药学科学与实践](2卷)，第22版，Pharmaceutical Press[医药出版社](2012)。出于本发明的目的，溶剂化物和水合物被认为是包含本发明化合物和溶剂(即，溶剂化物)或水(即，水合物)的药物组合物。
可以使用常规的溶解和混合程序来制备配制品。例如，在一种或多种以上所述的赋形剂的存在下，将原料药物质(即，本发明的化合物或化合物的稳定化形式(例如，与环糊精衍生物或其他已知复合剂的复合物))溶解于适合的溶剂中。
可以通过任何合适的方式，针对本文所述的任何用途施用本发明的化合物，例如口服，诸如片剂、胶囊(其各自包括持续释放或定时释放配制品)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液(包括纳米悬浮液、微悬浮液、喷雾-干燥分散液)、糖浆和乳液；舌下；经颊(bucally)；胃肠外，诸如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射，或输注技术(例如作为无菌可注射水溶液或非-水溶液或悬浮液)；经鼻，包括向鼻膜施用，诸如通过吸入喷雾；局部地，诸如以乳霜或软膏形式；或经直肠的，诸如以栓剂形式。它们可单独施用，但一般将与基于所选施用途径和标准药物实践而选择的药物载体一起施用。
本发明的化合物典型地被配制成药物剂型，以提供可易于控制的药物剂量，并为患者提供优雅且易于处理的产品。当然，本发明的化合物的剂量方案将根据已知因素而变化，例如特定试剂的药效学特征及其施用方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗频率；施用途径、患者的肾和肝功能以及所需的效果。本发明的化合物以单个日剂量施用，或总日剂量可以每日以两次、三次或四次分开的剂量施用。
在某些情况下，将本发明的化合物与至少一种另外的药剂(或治疗剂)(例如其他抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或止吐剂)、镇痛剂、细胞保护剂及其组合)组合施用可以是有利的。
术语“组合疗法”是指施用两种或超过两种治疗剂以治疗本发明中所描述的治疗性疾病、障碍或病状。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如以具有固定比率的活性成分的单个胶囊施用。可替代地，这种施用涵盖在多个容器中或在每种活性成分的独立容器(例如，胶囊、粉末和液体)中共同施用。本发明化合物和另外的治疗剂可以通过相同给药途径或通过不同的给药途径施用。可以将粉末和/或液体在施用之前重构或稀释到所希望的剂量。此外，这种施用也涵盖在大致相同的时间或在不同的时间以依序方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文所描述的病状或障碍方面的有益作用。
考虑用于组合疗法中的一般化学治疗剂包括阿那曲唑
比卡鲁胺
硫酸博莱霉素
白消安
白消安注射液
卡培他滨
N4-戊氧羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂
卡莫司汀
苯丁酸氮芥
顺铂
克拉屈滨
环磷酰胺(
或
)阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷
阿糖胞苷脂质体注射液
达卡巴嗪
更生霉素(放线菌素D、Cosmegan)、盐酸柔红霉素
柠檬酸柔红霉素脂质体注射液
地塞米松、多西他赛
盐酸阿霉素
依托泊苷
磷酸氟达拉滨
5-氟尿嘧啶
氟他胺
替扎他滨(tezacitibine)、吉西他滨(双氟脱氧胞苷)、羟基脲
伊达比星
异环磷酰胺
伊立替康
L-天冬酰胺酶
亚叶酸钙、美法仑
6-巯嘌呤
甲氨蝶呤
米托蒽醌
吉妥单抗(mylotarg)、紫杉醇
白蛋白结合型紫杉醇
phoenix(Yttrium90/MX-DTPA)、喷司他丁(pentostatin)、聚苯丙生(polifeprosan)20与卡莫司汀的植入物
枸橼酸它莫西芬
替尼泊苷
6-硫代鸟嘌呤、噻替派、替拉扎明
注射用盐酸托泊替康
长春花碱
长春新碱
和长春瑞滨
尤其受关注的用于与本发明化合物组合的抗癌剂包括：
周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂：(Chen，S.等人，Nat Cell Biol.[自然细胞生物学]，12(11)：1108-14(2010)；Zeng，X.等人，Cell Cycle[细胞周期]，10(4)：579-83(2011))阿洛新A(Aloisine A)；阿沃西地(Alvocidib)(也称为黄酮吡多或HMR-1275，2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-[(3S，4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4-色满酮并描述于美国专利号5，621，002中)；克佐替尼(Crizotinib)(PF-02341066，CAS 877399-52-5)；2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-[(2R，3S)-2-(羟甲基)-1-甲基-3-吡咯烷基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮盐酸盐(P276-00，CAS 920113-03-7)；1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡烷基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺(RAF265，CAS 927880-90-8)；英迪舒兰(E7070)；洛斯可维汀(Roscovitine)(CYC202)；6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(PD0332991)；地那西利(Dinaciclib)(SCH727965)；N-[5-[[(5-叔丁基噁唑-2-基)甲基]硫基]噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺(BMS 387032，CAS 345627-80-7)；4-[[9-氯-7-(2，6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-2-基]氨基]-苯甲酸(MLN8054，CAS 869363-13-3)；5-[3-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-N-乙基-4-甲基-3-吡啶甲胺(AG-024322，CAS837364-57-5)；4-(2，6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸N-(哌啶-4-基)酰胺(AT7519，CAS 844442-38-2)；4-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺(AZD5438，CAS 602306-29-6)；帕博西尼(PD-0332991)；以及(2R，3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-环丙基磺酰亚氨酰基]-苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧烷基]氧基]-2-丁醇(BAY 10000394)。
检查点激酶(CHK)抑制剂：(Wu，Z.等人，Cell Death Differ.[细胞死亡和分化]，18(11)：1771-9(2011))7-羟基星形孢菌素(UCN-01)；6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3R)-3-哌啶基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(SCH900776，CAS 891494-63-6)；5-(3-氟苯基)-3-脲基噻吩-2-羧酸N-[(S)-哌啶-3-基]酰胺(AZD7762，CAS 860352-01-8)；4-[((3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(CHIR 124，CAS 405168-58-3)；7-氨基更生霉素(7-AAD)、异格鲁酰胺(Isogranulatimide)、脱溴已炔二醇(debromohymenialdisine)；N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉基甲氧基]-苯基]-N′-(5-甲基-2-吡嗪基)脲(LY2603618，CAS 911222-45-2)；萝卜硫素(CAS 4478-93-7、4-甲基亚磺酰基丁基异硫氰酸盐)；9，10，11，12-四氢-9，12-环氧-1H-二吲哚[1，2，3-fg：3′，2′，1′-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮芳辛-1，3(2H)-二酮(SB-218078，CAS 135897-06-2)；和TAT-S216A(YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL)、和CBP501)((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr；以及(αR)-α-氨基-N-[5，6-二氢-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1H-吡咯并[4，3，2-ef][2，3]苯并二氮杂环庚三烯-8-基]-环己烷乙酰胺(PF-0477736)。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂：(Yamaguchi，J.等人，Cancer Sci.[癌症科学]，101(2)：355-62(2010))伏尼诺他(Voninostat，
)；洛米迪星(Romidepsin)
曲古抑菌素A(Treichostatin A)(TSA)；奥克拉汀(Oxamflatin)；伏立诺他(Vorinostat)(
辛二酰苯胺异羟肟酸)；吡咯沙敏(Pyroxamide)(辛二酰基-3-氨基吡啶酰胺异羟肟酸)；特拉卜辛A(Trapoxin A)(RF-1023A)；特拉卜辛B(Trapoxin B)(RF-10238)；环[(αS，2S)-α-氨基-η-氧代-2-环氧乙烷辛酰基-O-甲基-D-酪氨酰基-L-异白氨酰基-L-脯氨酰基](Cyl-1)；环[(αS，2S)-α-氨基-η-氧代-2-环氧乙烷辛酰基-O-甲基-D-酪氨酰基-L-异亮氨酰基-(2S)-2-哌啶羰基](Cyl-2)；环[L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(2S)-η-氧代-L-α-氨基环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰基](HC-毒素)；环[(αS，2S)-α-氨基-η-氧代-2-环氧乙烷辛酰基-D-苯丙氨酰基-L-亮氨酰基-(2S)-2-哌啶羰基](WF-3161)；氯洁霉素(Chlamydocin)((S)-环(2-甲基丙氨酰基-L-苯丙氨酰基-D-脯氨酰基-η-氧代-L-α-氨基环氧乙烷辛酰基)；阿比西丁(Apicidin)(环(8-氧代-L-2-氨基癸酰基-1-甲氧基-L-色氨酰基-L-异亮氨酰基-D-2-哌啶羰基)；洛米迪星(
FR-901228)；4-苯基丁酸盐；斯皮鲁他汀A(Spiruchostatin A)；麦普罗因(Mylproin)(丙戊酸)；恩诺司他(Entinostat)(MS-275，N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基-甲氧基羰基)-氨基-甲基]-苯甲酰胺)；和蒂普德新(Depudecin)(4，5：8，9-双酐-1，2，6，7，11-五脱氧-D-苏式-D-ido-十一-1，6-二烯醇)。
抗肿瘤抗生素：(Bai，J.等人，Cell Prolif.[细胞增殖]，47(3)：211-8(2014))多柔比星(
和
)；博莱霉素
柔红霉素(盐酸柔红霉素、道诺霉素和盐酸红比霉素、
)；柔红霉素脂质体(柠檬酸柔红霉素脂质体、
)；米托蒽醌(DHAD、
)；表柔比星(EllenceTM)；伊达比星(
Idamycin
)；丝裂霉素C
格尔德霉素(geldanamycin)；除莠霉素(herbimycin)；近灰霉素(ravidomycin)；和去乙基近灰霉素(Desacetylravidomycin)。
去甲基化剂：(Musch，T.等人，PLoS One[公共科学图书馆综合]，(5)：e10726(2010))5-阿扎胞苷
和地西他滨
一些患者在施用期间或之后可以经历对本发明化合物和/或一种或多种其他抗癌剂的过敏反应；因此，通常施用抗过敏剂以最小化过敏反应的风险。适合的抗过敏剂包括皮质类固醇(Knutson，S.，等人.，PLoS One[公共科学图书馆综合]，DOI：10.1371/journal.pone.0111840(2014))，如地塞米松(例如，
)、倍氯米松(例如，
)、氢化可的松(也称为可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠，并在商品名
氢化可的松磷酸盐、
Hydrocort
和
下出售)、氢化波尼松(在商品名
和
下出售)、强的松(在商品名
Liquid
和
下出售)、甲基强的松龙(也称为6-甲基氢化波尼松、醋酸甲基氢化波尼松、丁二酸钠甲基氢化波尼松，在商品名
和
下出售)；抗组胺药，如苯海拉明(例如，
)、羟嗪、和赛庚啶；和支气管扩张剂，如β-肾上腺素能受体激动剂、沙丁胺醇(例如，
)、和特布他林
组合施用于受试者。
与本发明化合物组合的特别感兴趣的免疫调节剂包括以下中的一种或多种：共刺激分子的活化剂或免疫检查点分子的抑制剂(例如PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4的一种或多种抑制剂)或其任何组合。
在某些实施例中，免疫调节剂是共刺激分子的活化剂。在一个实施例中，所述共刺激分子的激动剂选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体的激动剂(例如，激动性抗体或其抗原结合片段、或可溶性融合物)。
在某些实施例中，所述免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制剂。在一个实施例中，所述免疫调节剂是PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ的抑制剂。在一个实施例中，所述免疫检查点分子抑制剂抑制PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4，或其任何组合。术语“抑制”或“抑制剂”包括给定分子(例如免疫检查点抑制剂)的某些参数(例如活性)的降低。例如，该术语包括抑制至少5％、10％、20％、30％、40％或更多的活性(例如PD-1或PD-L1活性)。因此，抑制不必为100％。
一些患者在施用本发明的化合物和/或一种或多种其他抗癌剂期间和之后可能会出现恶心；因此，使用止吐药用于预防恶心(反胃)和呕吐。合适的止吐药包括阿瑞匹坦
昂丹司琼
HCl格拉司琼
劳拉西泮
地塞米松
丙氯拉嗪
casopitant(
和
)及其组合。
通常开具用于缓解治疗期间经历的疼痛的药物以使患者更舒适。通常使用常见的非处方镇痛药，如
然而，阿片类镇痛药如氢可酮/扑热息痛或氢可酮/对乙酰氨基酚(例如，
)、吗啡(例如，
或
)、羟考酮(例如，
或
)、盐酸羟吗啡酮
芬太尼(例如，
)也适用于中度或严重疼痛。
为了保护正常细胞免受治疗毒性并限制器官毒性，可以使用细胞保护剂(如神经保护剂、自由基清除剂、心脏保护剂、蒽环类外渗中和剂、营养素等)作为辅助疗法。合适的细胞保护剂包括Amifostine
谷氨酰胺、地美司钠(dimesna)
美司纳(mesna)
右丙亚胺(dexrazoxane)(
或
)、扎利罗登(xaliproden)
和甲酰四氢叶酸(也称为钙亚叶酸钙、嗜橙菌(citrovorum)因子和亚叶酸)。
由编号、通用名或商品名识别的活性化合物的结构可以取自标准纲要“默克索引(The Merck Index)”的、或来自数据库(例如，国际专利(例如IMS世界出版物))的实际版本。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含至少一种本发明的化合物(例如，本发明化合物)或其药学上可接受的盐以及适于施用至人或动物受试者的药学上可接受的载体，单独地或与其他抗癌药物一起。
在一个实施例中，本发明提供了治疗罹患细胞增生性疾病(如癌症)的人或动物受试者的方法。本发明提供治疗需要此类治疗的人类或动物受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物(例如本发明化合物)或其药学上可接受的盐单独或与其他抗癌剂组合。
具体而言，组合物可以作为组合治疗剂配制在一起或分开施用。
在用于恶性病组合疗法中，本发明化合物和一种或多种其他抗癌剂可以同时、并行或依序(没有特定的时间限制)施用，其中这种施用在受试者的体内提供治疗有效水平的这两种化合物。
在优选的实施例中，将本发明化合物和一种或多种其他抗癌剂通常通过输注或口服以任何顺序依序施用。给药方案可以取决于疾病的阶段、患者的身体健康、单个药物的安全性、单个药物的耐受性、以及主治医师和一个或多个执业医师熟知的施用所述组合的其他标准而变化。本发明化合物和一种或多种其他抗癌剂可以在彼此数分钟、数小时、数天或甚至数周内施用，这取决于用于治疗的特定周期。此外，该周期可包括在治疗周期期间比另一种药物更频繁地施用一种药物，并且每次施用药物时的剂量不同。
在本发明的另一方面，提供了药盒，这些药盒包括一种或多种本发明的化合物和本文披露的组合配偶体。代表性药盒包括(a)本发明的化合物或其药学上可接受的盐，(b)至少一种组合配偶体，例如，如上所指出的，其中这种药盒可包括包装插页或包括施用指导的其他标签。
本发明化合物还可以与已知的疗法方法(例如，施用激素或特别是辐射)组合使用。本发明的化合物特别地可以用作放射增敏剂，尤其用于治疗对放射疗法表现出差的敏感性的肿瘤。
在本发明的另一方面，提供了药盒，这些药盒包括一种或多种本发明的化合物和本文披露的组合配偶体。代表性药盒包括(a)本发明的化合物或其药学上可接受的盐，(b)至少一种组合配偶体，例如，如上所指出的，其中这种药盒可包括包装插页或包括施用指导的其他标签。
在本发明的组合疗法中，本发明化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商生产和/或配制。此外，本发明化合物和另一种治疗剂(或药剂)可在以下情况中结合为组合疗法：(i)在向医师发布组合产品(例如，在包含本发明的化合物和另一种治疗剂的药盒的情况下)之前进行；(ii)在施用前不久由医师本人(或在医师指导下)进行；(iii)在患者本身中，例如在顺序施用本发明的化合物和其他治疗剂期间进行。
在涉及LSD1的测试或测定中，本发明的化合物还可用作标准或参考化合物，例如用作质量标准或对照。此类化合物可在商业药盒中提供，例如用于涉及髓过氧化物酶活性的药物研究中。例如，本发明的化合物可以在测定中用作参考，以将其已知活性与具有未知活性的化合物进行比较。这将确保实验人员能够正确进行测定，并为比较提供依据(特别是如果测试化合物是参考化合物的衍生物时)。当开发新的测定或方案时，根据本发明的化合物可用于测试其效用。本发明化合物也可用于涉及LSD1的诊断测定中。
用于施加的药物组合物(或配制品)可以根据用于施用药物的方法而以多种方式包装。一般来说，用于分配的物件包括药物配制品以适当形式在其内贮存的容器。适合的容器对于本领域的技术人员是熟知的并且包括材料如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒及其类似物。容器还可以包括防干扰组件，以防止不小心接触到包装的内容物。另外，容器设有描述容器的内容物的标签。标签还可以包括适当的警示语。
Claims (20)
1.一种具有式(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自：
被一个至两个Ra取代的C1-C6烷基；
被至少一个基团取代、且任选地进一步被一个至两个Rd取代的C3-C6环烷基，所述基团选自：-C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤基、OH、CN、-C(O)R、-C(O)OR、-CONR2、-NR-C(O)R、-NH2、-NR’2、-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-OC(O)NR2、-NRSO2R’、-SO2R’和-SO2NR2；
任选地被一个或两个Rb取代的7元至11元螺环基；
包含1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的7元至11元螺杂环基，其中所述7元至11元螺杂环基任选地被一个或两个Rb取代；
被至少一个基团取代的苯基，所述基团选自：-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-NR-SO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、-C(O)OH、-SO2R’和-SO2NR2，其中所述苯基进一步任选地被一个或两个Rb取代；
包含一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的双环杂芳基，其中所述双环杂芳基任选地被一个或两个Rb取代；
任选地被一个或两个Rb取代的2-吡啶酮；
包含一个至两个氮原子的6元杂芳基，其中所述6元杂芳基被至少一个基团取代，并且任选地进一步被至多三个Rb取代，所述基团选自：-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-NR-SO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、-C(O)OH、-SO2R’和-SO2NR2；
任选地被一个或两个Rd取代的
以及
任选地被一个或两个Rd取代的
R2选自：H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-C(O)OR和-C(O)NR2；
R3选自：
R4选自：H、卤素和C1-C4烷基；
R5选自：H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C3-C6环烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、CN、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基；
R7在每次出现时独立地选自：氧代、卤素、CN、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基；
U选自：CR2、NH、N-(C1-4烷基)、N-C(O)-(C1-4烷基)、N-C(O)-NR2和N-C(O)-O-(C1-4烷基)；
W选自：O、NH、N-(C1-4烷基)、N-SO2-(C1-4烷基)、N-C(O)-(C1-4烷基)、N-C(O)-NR2、N-SO2-O-(C1-4烷基)、N-SO2-NR2和N-C(O)-O-(C1-4烷基)；
X在每次出现时独立地选自：CReRf、NRf和O；
Y在每次出现时独立地选自：CRe和N；
Z选自：CH、CRh和N；
R在每次出现时独立地选自H和C1-C4烷基；
R’在每次出现时独立地是C1-C4烷基；
Ra独立地选自：卤素、-OH、CN、-SO2R’、-SO2NR2、-NRSO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、-NR2、-NRC(O)R’、-NR-C(O)NR2、-NR—C(O)OR’和-C1-C4烷氧基，其中所述-C1-C4烷氧基被至少一个选自-OH、卤素和CN的基团取代；
Rb独立地选自：卤素、C1-C4卤代烷氧基、OH、CN、-CO2R、-C(O)NR2、-CONRC(O)R’、-CONRSO2R’、-NR2、-NRC(O)R、-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-SO2R’、-SO2NR2、-NRSO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、被零至一个Rc取代的C1-C4烷基以及被零至一个Rc取代的C1-C4烷氧基；
Rc独立地选自：OH、C1-C4烷氧基、-CO2R、-C(O)NR2、-NR2和-NRC(O)R；
Rd独立地选自：OH、＝O、-C(O)R和-NH(C1-C4烷基)；
Re在每次出现时独立地选自：H、卤素、CN、OH、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
Rf在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
Rh在每次出现时独立地选自：卤素、CN、OH、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
m独立地选自：0、1和2；
n在每次出现时独立地选自：0、1和2；并且
p在每次出现时独立地选自：0、1和2；
条件是：
当R1是被OH取代的C1-C6烷基时，R2是被一个或两个卤素取代的C1-C4烷基；并且
当R1是被OH取代的C3-C6环烷基时，R3选自：
2.如权利要求1所述的化合物，或药学上可接受的盐，其中R1选自环丁基、环戊基和环己基，其中所述环丁基、环戊基和环己基中的每一者均独立地被一个基团取代，所述基团选自：-OH、-C(O)OR、-SO2R’、-SO2NR2、-NRSO2R’和-CONR2。
3.如权利要求1或2所述的化合物，或药学上可接受的盐，其中R1选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基和环己基中的每一者均被一个基团取代，所述基团选自：-OH、-SO2CH3、-SO2NH2、-NHSO2CH3、-COOCH3和-CONH2。
4.如权利要求1所述的化合物，或药学上可接受的盐，其中R1是包含一个至两个氮原子作为环成员的6元杂芳基，所述6元杂芳基被至少一个基团取代，所述基团选自：-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-NR-SO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、-C(O)OH、-SO2R’以及-SO2NR2。
5.如权利要求1所述的化合物，或药学上可接受的盐，其中R1是被至少一个基团取代的苯基，所述基团选自：-NR-C(O)OR’、-NR-C(O)NR2、-NR-SO2R’、-NR-SO2OR’、-NR-SO2NR2、-C(O)OH、-SO2R’和-SO2NR2。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，或药学上可接受的盐，其中R3是
进一步被一个或两个R6取代。
7.如权利要求6所述的化合物，或药学上可接受的盐，其中R6是卤素。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，或药学上可接受的盐，其中R4是H，并且其中R5是-CH3。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自实例1至113。
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
11.一种化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载体以及如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求12所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含至少一种另外的治疗剂。
14.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述至少一种另外的治疗剂选自其他抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、止吐剂、镇痛剂、细胞保护剂及其组合。
15.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于制造用于治疗疾病或障碍的药物中的用途，所述疾病或障碍由赖氨酸(K)特异性脱甲基酶1A介导。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述疾病或障碍选自B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、胃癌、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、鼻咽癌、结肠癌、胆囊癌、食道癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰脏癌、子宫内膜癌及软组织肉瘤、尤文氏肉瘤、肝纤维化和镰状细胞病。
17.一种用于治疗由赖氨酸(K)特异性脱甲基酶1A介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病或障碍选自B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、胃癌、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、鼻咽癌、结肠癌、胆囊癌、食道癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰脏癌、子宫内膜癌及软组织肉瘤、尤文氏肉瘤、肝纤维化和镰状细胞病。
19.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由赖氨酸(K)特异性脱甲基酶1A介导的疾病或障碍。
20.如权利要求18所述的化合物，其中所述疾病或障碍选自B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、胃癌、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、鼻咽癌、结肠癌、胆囊癌、食道癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰脏癌、子宫内膜癌及软组织肉瘤、尤文氏肉瘤、肝纤维化和镰状细胞病。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105026372A (zh) * | 2012-12-21 | 2015-11-04 | 昆蒂赛尔制药公司 | 组蛋白脱甲基酶抑制剂 |
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| WO2017149463A1 (en) * | 2016-03-01 | 2017-09-08 | Novartis Ag | Cyano-substituted indole compounds and uses thereof as lsd1 inhibitors |
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| WO2018059549A1 (en) * | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Immune effector cell therapies with enhanced efficacy |
| WO2018106984A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Markers for personalized cancer treatment with lsd1 inhibitors |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ABDEL-MAGID等: "Lysine-Specific Demethylase 1 (LSD1) Inhibitors as Potential", 《ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| BZEIH, TOURIN等: "Csp2−Csp2 and Csp2−N Bond Formation in a One-Pot Reaction", 《ORGANIC LETTERS》 * |
| GIULIA STAZI: "LSD1 inhibitors: a patent review (2010-2015)", 《EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS》 * |
| STN: "《STN》", 7 July 2022 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112608243A (zh) * | 2020-12-15 | 2021-04-06 | 深圳市华先医药科技有限公司 | 一种反式-3-氨基丁醇的合成方法 |
| WO2023083269A1 (zh) * | 2021-11-11 | 2023-05-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种芳杂环类化合物及其应用 |
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