CN112608243A - 一种反式-3-氨基丁醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种反式‑3‑氨基丁醇的合成方法，本发明属于有机化学合成领域，为改善现有路线的安全性低，收率低，难以得到高纯度产品等问题，提供一种合成反式‑3‑氨基环丁醇的新方法。具体包括以下反应步骤：1)式II化合物与羧酸类物质在缩合剂的作用下发生mitsunobu反应，成盐，生成式III化合物；2)式III化合物在碱性条件下水解，得到式IV化合物；3)式IV化合物在催化剂的作用下脱除苄基，得到式I化合物。采用本发明合成方法合成反式‑3‑氨基环丁醇，工艺路线新颖，总摩尔收率大于70％，具有路线简短、化学纯度高、易于生产方法的特点。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种新的反式-3-氨基丁醇的合成方法。
背景技术
反式-3-氨基环丁醇是Tyk2抑制剂及一些大麻类新药化合物的关键中间体。
目前这一中间体主要有1条合成路线，如下所示。该路线使用较为昂贵的3-氧代环丁烷基羧酸为起始物料，在叠氮磷酸二苯酯的作用下，发生curtius 重排；3-叔丁氧羰基氨基环丁酮；继而在还原剂的作用下生成顺式-3-叔丁氧羰基氨基环丁醇，然后发生Mitsunobu反应，进行构型翻转，水解、脱叔丁氧羰基得到反式-3-氨基环丁醇的盐酸盐。
除了起始物料比较昂贵，该路线在进行第一步Curtius重排反应时，使用了易爆的叠氮磷酸二苯酯，具有较大的安全隐患；同时，由于四元环的不稳定性，重排过程中容易开环，生成较多的副产物，大大影响了收率；另外，在还原阶段会不可以避免的出现反式异构体，该异构体在后续Mitsunobu反应中会得到顺式的产物，难以纯化得到高纯度的终产品；最后，该路线的最后一步在酸性条件下叔丁氧羰基，只能得到反式-3-氨基环丁醇的盐酸盐，难以进一步精馏纯化。
综上所述，制药行业的发展需要反式-3-氨基环丁醇这一类医药中间体，然而其目前的合成方法还有较大改进空间。
发明内容
本发明针对现有的合成反式-3-氨基环丁醇路线的安全性低，收率低，难以得到高纯度产品等问题，提供一种合成反式-3-氨基环丁醇的新方法。
具体包括以下反应步骤：
1)式II化合物(顺式-3-二苄胺基环丁醇)与羧酸类物质在缩合剂的作用下发生mitsunobu反应，成盐纯化，生成式III化合物(羧酸反式-3-二苄胺基环丁酯的盐酸盐)；
2)式III化合物在碱性条件下水解，得到式IV化合物(反式-3-二苄胺基环丁醇)；
3)式IV化合物在催化剂的作用下脱除苄基，得到式I化合物(反式-3-胺基环丁醇)。
上述三个步骤如下所示：
具体技术方案如下：
1)向反应釜中加入四氢呋喃(5-12体积)、式II化合物(顺式3-二苄胺基环丁醇)、三苯基膦(1.6-2.3当量)、羧酸类物质(1.01-1.3当量)，后在氮气保护下降温到0-10℃，保温滴加缩合剂(1.6-2.3当量)，滴加完毕，反应30-60 min后减压蒸馏除去四氢呋喃；
后加入乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用氯化氢甲醇溶液调节pH＝2-3成盐；
过滤，滤饼用少量乙酸乙酯打浆，干燥，制得式III化合物。
2)向反应釜中加入式III化合物，四氢呋喃，水，碱(氢氧化钠或者氢氧化钾)，加热回流反应至完全水解；
蒸馏除去四氢呋喃，二氯甲烷萃取，后经无水硫酸钠干燥后浓缩、少量异丙醇结晶、干燥，制得到式IV化合物。
3)向氢化釜中加入式IV化合物，醇类溶剂，钯碳或者氢氧化钯，抽真空，氮气置换3次，然后氢气置换3次，氢气加压到0.5-1.5MPa，加热到30-45℃反应至苄基完全脱除。
过滤，滤液浓缩得到粗品，进一步精馏得到式I化合物。
进一步的，步骤(1)所需的缩合试剂可以选择偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯等，优选偶氮二甲酸二异丙酯；所需的羧酸可选择为苯甲酸、对硝基苯甲酸等，优选对硝基苯甲酸。
进一步的，步骤(2)所述的所需的碱为氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢氧化钠。
进一步的，步骤(3)所述的所需的催化剂为钯碳、氢氧化钯等，优选氢氧化钯；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等，优选甲醇。
本发明的有益效果在于：采用本发明合成方法合成反式-3-氨基环丁醇，工艺路线新颖，总摩尔收率大于70％，具有路线简短、化学纯度高、易于生产方法的特点。
具体实施方式
实施例1
S1：Mitsunobu构型翻转
向反应釜中加入四氢呋喃470mL、化合物Ⅱ47g、三苯基膦101g、对硝基苯甲酸32g，氮气保护下降温到10℃，保温滴加偶氮二羧酸二异丙酯。滴加完毕，反应30min减压蒸馏出去四氢呋喃。加入乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用氯化氢甲醇溶液调节pH＝2-3；过滤，滤饼用少量乙酸乙酯打浆，干燥，得到71.66g对硝基苯甲酸反式-3-二苄胺基环丁酯的盐酸盐，收率 90％。
S2：水解
向反应釜中加入对硝基苯甲酸反式-3-二苄胺基环丁酯的盐酸盐30g，四氢呋喃150mL，水150mL，氢氧化钠8.0g，加热回流反应3小时，蒸馏去除四氢呋喃，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩得到产品；少量异丙醇结晶、干燥得到反式-3-二苄胺基环丁醇16.3g，收率92％。
S3：氢化脱苄
向氢化釜中加入反式-3-二苄胺基环丁醇100g，甲醇1000mL，10％氢氧化钯 10g，抽真空，氮气置换3次，然后氢气置换3次；氢气加压到1.0-1.2MPa，加热到30-45℃反应24小时；反应完毕后过滤，滤液浓缩得到粗品，进一步精馏得到反式-3-氨基环丁醇29.3g，收率90％，GC纯度99.5％。
实施例2
S1：Mitsunobu构型翻转
向反应釜中加入四氢呋喃470mL、化合物Ⅱ47g、三苯基膦101g、对硝基苯甲酸32g。氮气保护下降温到10℃，保温滴加偶氮二甲酸二乙酯。滴加完毕，反应30min减压蒸馏出去四氢呋喃。加入乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用氯化氢甲醇溶液调节pH＝2-3。过滤，滤饼用少量乙酸乙酯打浆，干燥，得到67.69g对硝基苯甲酸反式-3-二苄胺基环丁酯的盐酸盐，收率85％。
S2：水解
向反应釜中加入对硝基苯甲酸反式-3-二苄胺基环丁酯的盐酸盐30g，四氢呋喃150mL，水150mL，氢氧化钾11.1g，加热回流反应3小时，蒸馏去除四氢呋喃，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩得到产品。少量异丙醇结晶、干燥得到反式-3-二苄胺基环丁醇15.9g，收率90％。
S3：氢化脱苄
向氢化釜中加入反式-3-二苄胺基环丁醇100g，异丙醇1000mL，10％钯碳 10g，抽真空，氮气置换3次，然后氢气置换3次。氢气加压到1.0-1.2MPa，加热到30-45℃反应24小时。过滤，滤液浓缩得到粗品。进一步精馏得到反式 -3-氨基环丁醇28.7g，收率88％，GC纯度99.6％。
Claims (10)
1.一种反式-3-氨基丁醇的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下的步骤：
1)顺式-3-二苄胺基环丁醇与羧酸类物质在缩合剂的作用下发生mitsunobu反应，生成羧酸反式-3-二苄胺基环丁酯的盐酸盐；
2)羧酸反式-3-二苄胺基环丁酯的盐酸盐在碱性条件下水解，得到反式-3-二苄胺基环丁醇；
3)反式-3-二苄胺基环丁醇在催化剂的作用下脱除苄基，得到反式-3-胺基环丁醇。
2.如权利要求1所述的反式-3-氨基丁醇的合成方法，其特征在于，所述的步骤1)包括有：向反应釜中加入5-12体积的四氢呋喃、顺式-3-二苄胺基环丁醇、三苯基膦和1.01-1.3当量的羧酸类物质，在氮气保护下降温到0-10℃，保温滴加1.6-2.3当量的缩合剂，反应完成后除去四氢呋喃；
后加入乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用氯化氢甲醇溶液调节pH＝2-3；
过滤，滤饼用少量乙酸乙酯打浆，干燥，制得羧酸反式-3-二苄胺基环丁酯的盐酸盐。
3.如权利要求2所述的反式-3-氨基丁醇的合成方法，其特征在于，步骤1)中的缩合剂选自偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯和/或偶氮二甲酸二叔丁酯。
4.如权利要求2所述的反式-3-氨基丁醇的合成方法，其特征在于，步骤1)中的羧酸类物质选自苯甲酸和/或对硝基苯甲酸。
5.如权利要求1所述的反式-3-氨基丁醇的合成方法，其特征在于，所述的步骤2)包括有：向反应釜中加入羧酸反式-3-二苄胺基环丁酯的盐酸盐、四氢呋喃、水和碱，加热回流反应；
蒸馏除去四氢呋喃和二氯甲烷萃取，后经无水硫酸钠干燥后浓缩、少量异丙醇结晶、干燥，制得到反式3-二苄胺基环丁醇。
6.如权利要求5所述的反式-3-氨基丁醇的合成方法，其特征在于，步骤2)中的碱性条件所需的碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
7.如权利要求1所述的反式-3-氨基丁醇的合成方法，其特征在于，所述的步骤3)包括有：向氢化釜中加入反式-3-二苄胺基环丁醇，醇类溶剂，催化剂，抽真空，氮气置换，然后氢气置换，氢气加压到0.5-1.5MPa，加热到30-45℃反应；反应完毕后过滤，滤液浓缩得到反式-3-胺基环丁醇。
8.如权利要求7所述的反式-3-氨基丁醇的合成方法，其特征在于，步骤3)中的催化剂为钯碳和/或氢氧化钯。
9.如权利要求7所述的反式-3-氨基丁醇的合成方法，其特征在于，步骤3)中的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，优选甲醇。
10.一种反式-3-氨基丁醇，其特征在于，所述的反式-3-氨基丁醇采用如权利要求1-9任一权利要求所述的方法制备而成。
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