CN112645889A - 一种法匹拉韦的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种法匹拉韦的精制方法，具体为：将6‑氟‑3‑羟基‑2‑氰基吡嗪在碱性条件下，和双氧水反应得到6‑氟‑3‑羟基‑2‑吡嗪酰胺。6‑氟‑3‑羟基‑2‑吡嗪酰胺在无水有机溶剂中成有机碱盐，然后在水中调PH制备得到高纯6‑氟‑3‑羟基‑2‑吡嗪酰胺。在有机溶剂中6‑氟‑3‑羟基‑2‑吡嗪酰胺与有机碱成盐，具备优良的结晶性，可以通过简单的操作，以高收率制备得到高纯度的法匹拉韦，收率能达到90％以上，HPLC纯度达99.9％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种法匹拉韦的新的精制方法。
背景技术
法匹拉韦(favipiravir，T-705，商品名Avigan，1)，化学名称为6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，是由日本富山化工制药公司开发的靶向RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的新型广谱抗病毒药物，于2014年3月在日本批准上市，用于治疗新型和复发型流行性感冒。目前已经在美国完成了抗A型流感Ⅲ期临床研究，法匹拉韦对感染埃博拉病毒的患者有良好的治疗效果，正在美国进行抗埃博拉病毒的Ⅱ期临床研究。法匹拉韦的作用机制主要是进入体内后在一系列细胞磷酸激酶的作用下，生成其核苷类似物三磷酸的形式，从而干扰病毒的复制和转录。研究发现法匹拉韦在体外或体内对多种RNA病毒有良好的抑制活性，有望开发并应用于多种病毒感染的治疗，具有良好的市场前景.
在专利CN102307865A中，6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪是在NaOH水溶液中用双氧水反应制备得到法匹拉韦，该反应在碱性水溶液中反应容易使产物法匹拉韦的酰胺键基团继续水解成酸，同时双氧水对产物较强氧化作用，使产物变杂质较多，对产物重结晶收率较低，难以制备高纯度法匹拉韦。
在专利CN106478528A中，6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪是在浓H2SO4中加热水水解制备得到法匹拉韦，浓硫酸水解工艺中产生的大量的酸性废水，同时该反应在酸性水溶液中容易使产物法匹拉韦的酰胺键基团继续水解成酸，浓H2SO4对产物液有较强氧化作用，使产物变杂质较多，对产物重结晶收率较低，也难以制备高纯度法匹拉韦。，
路线如下：
综上分析，现有合成方法制备的法匹拉韦有较多杂质产生，体纯重结晶收率较低，难以高收率的制备高纯度的法匹拉韦。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种法匹拉韦的精制方法。
本发明采用如下技术方案：本发明将6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺粗品在有机溶剂中跟有机碱三乙胺成盐析出，过滤制备得法匹拉韦有机胺盐，游离得高纯度法匹拉韦。在有机溶剂中6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺与有机碱成盐，具备优良的结晶性，可以通过简单的操作，以高收率制备得到高纯度的法匹拉韦，收率能达到95％以上，HPLC纯度达99.9％以上。
根据上所述的制备方法，所述6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺粗品是将6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪和双氧水反应后得到的。
根据上所述的制备方法，其中有机溶剂为叔丁醇、甲醇、乙醇，乙酸乙酯、乙酸异丙酯和异丙醇，四氢呋喃中的一种或多种溶剂混合，优选使用乙酸乙酯，乙酸异丙酯。
根据上所述的制备方法，其中有机碱为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，乙二醇胺、甲酸三乙胺、乙酸三乙胺等有机碱，优选三乙胺
根据上所述的制备方法，其中碱的量为1-6倍摩尔当量，优选1-2倍摩尔当量。
根据上所述的制备方法，其中有机溶剂的量为10-20倍摩尔当量，优选10-15
根据上所述的制备方法，成盐析出的反应温度为30-80℃，优选50-70℃。
本申请中，6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪可以采用如下方法制备：
在N,N-二甲基甲酰胺中，3，6-二氯-2-氰基吡嗪与KF作用，发生芳环氟代反应，得到3，6-二氟-2-氰基吡嗪,然后加入有机碱，使得3位发生羟基取代，得到6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪。该制备过程中，有机碱也可以采用三乙胺。
对于上述芳环氟代反应和羟基取代反应后得到的具有6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪的反应液，可以采用如下方法提纯：将6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪反应液加水用碱调PH为9-11，用甲苯萃取除去杂质；用酸调PH到2-3用EA萃取产物，水洗有机相，得到6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪，具体如下：
通过上述3，6-二氯-2-氰基吡嗪制得法匹拉韦的过程为：
本发明的有益效果在于：本发明在有机溶剂中6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺与有机碱(三乙胺)成盐，具备优良的结晶性，可以通过简单的操作，以高收率制备得到高纯度的法匹拉韦，收率能达到95％以上，HPLC纯度达99.9％以上。
附图说明
图1为实施例2和3制备的法匹拉韦的拉曼图谱。
图2为实施例1制备的6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪的核磁图谱。
具体实施方式
实施例1：制备6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪
在1L反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺250mL、氟化钾52g，向反应釜中加入，3，6-二氯-2-氰基吡嗪(50g)，再升温至105-112℃，保温搅拌4-5小时。保温结束后，冷水降温至30-40℃，再冰盐继续降温至0-15℃。控温0-15℃，向反应瓶中加入冰醋酸30.3g，加毕，继续加入三乙胺52g，于0-15℃保温搅拌1小时。
保温结束后，加水250g，搅拌20分钟，加入液碱85g，调pH9.0左右，加甲苯250ml，萃取一次。水相用浓盐酸调PH至2左右，消耗浓盐酸12g，加乙酸乙酯300ml，活性炭2.5g搅拌30min吸附黑色油状物，过滤，分液，水相用300ml乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相，水洗三次(250ml*3)，旋干得35g 6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪，纯度96.87％。
实施例2
将67.2g30％液碱加到350毫升水中，然后加入35克实施例1制备的6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪，控制温度10-20℃，滴加30％双氧水(85.6g)，反应1h，TLC检测原料反应完全。用盐酸调PH到2.5-3，过滤，淋洗烘干。将烘干的28g法匹拉韦溶解在400ml乙酸乙酯中，升温70℃，滴加三乙胺24.4g，保温搅拌1h，降温到0-5℃析晶1h，过滤，干燥得63.5g。将干燥好的法匹拉韦(拉曼图谱见图1)加到150ml水中溶解，用盐酸调节PH2.5-3，过滤、淋洗、干燥得26.6g,摩尔收率95.5％，纯度99.9％。
实施例3
将67.2g30％液碱加到350毫升水中，然后加入35克实施例1制备的6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪，控制温度10-20℃，滴加30％双氧水(85.6g)，反应1h，TLC检测原料反应完全。用盐酸调PH到2.5-3，过滤，淋洗烘干。将烘干的28g法匹拉韦溶解在400ml乙酸乙酯中，升温80℃，滴加N,N-二异丙基乙胺35.7g，保温搅拌1h，降温到0-5℃析晶1h，过滤，干燥得68.4g。将干燥好的法匹拉韦(拉曼图谱见图1)加到150ml水中溶解，用盐酸调节PH2.5-3，过滤、淋洗、干燥得26.9g,摩尔收率96.1％，纯度99.9％。
实施例4
将67.2g30％液碱加到350毫升水中，然后加入35克实施例1制备的6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪，控制温度10-20℃，滴加30％双氧水(28.5g)，反应1h，TLC检测原料反应完全。用盐酸调PH到2.5-3，过滤，淋洗烘干。将烘干的28g法匹拉韦溶解在400ml乙酸乙酯中，升温30℃，滴加乙二醇胺82.3g，保温搅拌1h，降温到0-5℃析晶1h，过滤，干燥得63.5g。将干燥好的法匹拉韦加到150ml水中溶解，用盐酸调节PH2.5-3，过滤、淋洗、干燥得25.4g,摩尔收率90.7％，纯度99.9％。
实施例5
将67.2g30％液碱加到350毫升水中，然后加入35克实施例1制备的6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪，控制温度10-20℃，滴加30％双氧水(28.5g)，反应1h，TLC检测原料反应完全。用盐酸调PH到2.5-3，过滤，淋洗烘干。将烘干的28g法匹拉韦溶解在400ml乙酸乙酯中，升温80℃，滴加N,N-二异丙基乙胺45.8g，保温搅拌1h，降温到0-5℃析晶1h，过滤，干燥得63.5g。将干燥好的法匹拉韦加到150ml水中溶解，用盐酸调节PH2.5-3，过滤、淋洗、干燥得25.8g,摩尔收率92.1％，纯度99.9％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种法匹拉韦的精制方法，其特征在于：该方法为：将6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺粗品在有机溶剂中跟有机碱在30-80℃下成盐析出，过滤制备得法匹拉韦有机胺盐，游离得高纯度法匹拉韦。所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、乙二醇胺、甲酸三乙胺、乙酸三乙胺中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺粗品是将6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪和双氧水反应后得到的。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪通过以下方法制备得到：将3，6-二氯-2-氰基吡嗪在N,N-二甲基甲酰胺中与KF作用发生芳环氟代反应，得到6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中有机溶剂为叔丁醇、甲醇、乙醇，乙酸乙酯、乙酸异丙酯和异丙醇，四氢呋喃中的一种或多种溶剂混合。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，有机碱的摩尔量为6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺摩尔量的1-6倍，优选1-2倍。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，双氧水的摩尔量为6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺摩尔量的1-3倍。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，成盐析出的温度为50-70℃。
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