CN109206465B - 一种合成环磷腺苷的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成环磷腺苷的方法，属于有机化学中核苷合成领域。其反应步骤如下：以腺苷酸为原料，在醋酐的作用下一步成环得到乙酰化环磷腺苷再经过碱解就可以得到环磷腺苷。整个过程仅需两步反应，操作简单，避免了传统合成工艺溶剂大量使用，已在公斤级规模上完成验证，具有工业化应用前景。

Description

一种合成环磷腺苷的方法
技术领域
本发明属于有机化学中腺嘌呤核苷酸的合成，具体涉及一种合成环磷腺苷的方法。
背景技术
环磷腺苷，化学名：腺嘌呤核苷-3’,5’-环磷酸酯，CAS号：60-92-4，分子式为C10H12N5O6P，作为非常重要的医药中间体,是当前分子生物学研究的热点之一。环磷腺苷与牛皮癣、冠心病、气喘、高血压、糖尿病以及恶性肿瘤等疾病关系十分密切。
上个世纪五、六十年代起，国内外就陆续有文献报道环磷腺苷的合成，随后不同的工艺方法被逐渐用于生产环磷腺苷。目前文献报道的方法主要有：碱性水解法、活性酯类法、DCC脱水法和三氯氧磷法等四种。
第一类：David Lipkin等人在1959年曾用碱性水解的工艺方法制得了环磷腺苷。此法主要是利用三磷酸腺苷(ATP)100℃时在氢氧化钡强碱水溶液中水解并关环制得环磷腺苷，三磷酸腺苷比较昂贵原料比较难得到。
第二类：Y.Taguchi和Y.Mushika于1974年发表了合成环磷腺苷的新方法。腺苷与2-(N,N-二甲基氨基)-4-硝基苯基磷酸酯在DCC/DMF中反应生成腺苷-5’,2-(N,N-二甲基氨基)-4-硝基苯基磷酸酯,接着该中间体在高度稀释并且沸腾吡啶溶剂中反应，然后采用乙酸处理,得到环磷腺苷收率达到64％，该反应需要用到非常大量吡啶，气味很大,对环保处理要求严格。
第三类：河北大学韩文炎和屠宛蓉在1986年报道了环磷腺苷的改进合成工艺方法。5’-腺苷酸、4-吗啡啉-N,N’-二环己基脒和金属钠在乙二醇单甲醚溶剂中反应,合成了环磷腺苷。从反应结果来看,该工艺路线具有实现工业生产的可能性和优越性，对于环磷腺苷的合成工艺研究极有价值。但是该反应需要大量的溶剂，金属钠的处理与存放安全要求较高，且反应后产生大量DCU，三废处理麻烦。
第四类，1989年,Genieser等报道了腺苷与三氯氧磷反应得到腺苷的合成工艺路线。中间体腺苷二氯磷酸酯不经过分离,加碱环化得到环磷腺苷。此法原料容易得到,反应条件温和适中,但是用到的溶剂量是原料的几百倍，溶剂浪费严重不适合工业化生产。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成环磷腺苷方法，连续两步即可完成反应。采用的原料都很常见，来源方便，价格低廉，需要的溶剂量比较小，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。
一种合成环磷腺苷的方法，其特征在于，包括如下步骤：腺苷酸1与有机碱和醋酐反应得到酰基保护环磷腺苷2，接着碱水中反应得到环磷腺苷3，反应方程式如下：
Figure BDA0001807165140000031
具体包括如下步骤：
第一步：将腺苷酸1、有机碱、酸酐和溶剂，升温至70℃至80℃反应得到酰基保护环磷腺苷2。
第二步：将酰基保护环磷腺苷2加入无机碱和水，室温反应浓缩，调节pH值，过滤得到环磷腺苷3。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、DBN或DBU。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中酸酐选自乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐。优选乙酸酐，采用乙酰氯也可以取得类似的收率。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈或甲苯。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述腺苷酸、有机碱和酸酐摩尔比为1：2.2-2.5：2.1-2.3。
进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钾，优选氢氧化钠或碳酸钠。
进一步地，在上述技术方案中，环磷腺苷采用水精制后得到HPLC>99.0％纯品。
发明的有益效果：
1、设计路线新颖，与传统工艺相比，步骤缩短，减少大量溶剂的使用。
2、腺苷酸等原料便宜易得、操作过程简单工艺经过公斤级验证，数据与小试平行，具有潜在实现工业化的前景。
具体实施例：
实施例1
Figure BDA0001807165140000041
第一步，在反应釜内加入腺苷酸173.5g(0.5mol)，醋酐108g(1.05mol)，三乙胺111g(1.1mol)，二氯乙烷500mL,升温至70℃至80℃反应4-6h，液相跟踪至原料消失，降温过滤，将未反应的腺苷酸除去，滤液浓缩得到粗品乙酰保护环磷腺苷，经LC-MS鉴定分子量与所描述中间体符合。
第二步，在反应釜内，加入粗品乙酰保护环磷腺苷，水100mL,滴加250mL20％氢氧化钠水溶液，控制温度在20-25度，滴加完毕保温反应5h，液相跟踪反应至中间体消失，反应液调pH＝7，减压浓缩至反应液剩余80mL调pH＝4析出固体，抽滤得到粗品环磷腺苷110g,液相纯度80％，再加入20倍水重结晶得到纯品环磷腺苷85.5g，熔点：218-220℃，收率52％，液相纯度99.53％，HNMR(400MHz,D2O):8.36(d,2H),6.17(s,1H),4.85(m,2H),4.47(m,1H),4.42(m,1H),4.27(m,2H).
实施例2
Figure BDA0001807165140000051
第一步，在反应釜内加入腺苷酸173.5g(0.5mol)，醋酐108g(1.05mol)，三乙胺111g(1.1mol)，氯仿500mL,升温至70℃至80℃反应4-6h，液相跟踪至原料消失，降温过滤，将未反应的腺苷酸除去，滤液浓缩得到粗品乙酰保护环磷腺苷。
第二步，在反应釜内，加入粗品乙酰保护环磷腺苷，水100mL,滴加250mL20％氢氧化钠水溶液，控制温度在20-25度，滴加完毕保温反应5h，液相跟踪反应至中间体消失，反应液调pH＝7，减压浓缩至反应液剩余80mL调pH＝4析出固体，抽滤得到粗品环磷腺苷103g,液相纯度78％，再加入20倍水重结晶得到纯品环磷腺苷76.8g，收率46.7％。
实施例3
Figure BDA0001807165140000061
第一步，在反应釜内加入腺苷酸173.5g(0.5mol)，醋酐108g(1.05mol)，三乙胺111g(1.1mol)，乙腈500mL,升温至70℃至80℃反应4-6h，液相跟踪至原料消失，降温过滤，将未反应的腺苷酸除去，滤液浓缩得到粗品乙酰保护环磷腺苷。
第二步，在反应釜内，加入粗品乙酰保护环磷腺苷，水100mL,滴加250mL20％氢氧化钠水溶液，控制温度在20-25度，滴加完毕保温反应5h，液相跟踪反应至中间体消失，反应液调pH＝7，减压浓缩至反应液剩余80mL调pH＝4析出固体，抽滤得到粗品环磷腺苷105g,液相纯度80％，再加入20倍水重结晶得到纯品环磷腺苷79.8g，收率48.5％。
实施例4
第一步，在反应釜内加入腺苷酸173.5g(0.5mol)，醋酐108g(1.05mol)，二异丙基乙基胺142g(1.1mol)，二氯乙烷500mL,升温至70℃至80℃反应4-6h，液相跟踪至原料消失，降温过滤，将未反应的腺苷酸除去，滤液浓缩得到粗品乙酰保护环磷腺苷。
Figure BDA0001807165140000071
第二步，在反应釜内，加入粗品乙酰保护环磷腺苷，水100mL,滴加250mL20％氢氧化钠水溶液，控制温度在20-25度，滴加完毕保温反应5h，液相跟踪反应至中间体消失，反应液调pH＝7，减压浓缩至反应液剩余80mL调pH＝4析出固体，抽滤得到粗品环磷腺苷110g,液相纯度80％，再加入20倍水重结晶得到纯品环磷腺苷85.5g，收率52％。
实施例5
Figure BDA0001807165140000072
第一步，在反应釜内加入腺苷酸173.5g(0.5mol)，醋酐117.4g(1.15mol)，三乙胺126.5g(1.25mol)，二氯乙烷500mL,升温至70℃至80℃反应5h，液相跟踪至原料消失，降温过滤，将未反应的腺苷酸除去，滤液浓缩得到粗品乙酰保护环磷腺苷。
第二步，在反应釜内，加入粗品乙酰保护环磷腺苷，水100mL,滴加250mL20％氢氧化钠水溶液，控制温度在20-25度，滴加完毕保温反应5h，液相跟踪反应至中间体消失，反应液调pH＝7，减压浓缩至反应液剩余80mL调pH＝4析出固体，抽滤得到粗品环磷腺苷112g,液相纯度80％，再加入20倍水重结晶得到纯品环磷腺苷86.2g，收率52.4％。
实施例6
Figure BDA0001807165140000081
第一步，在反应釜内加入腺苷酸173.5g(0.5mol)，醋酐108g(1.05mol)，三乙胺111g(1.1mol)，二氯乙烷500mL,升温至70℃至80℃反应5h，液相跟踪至原料消失，降温过滤，将未反应的腺苷酸除去，滤液浓缩得到粗品乙酰保护环磷腺苷。
第二步，在反应釜内，加入粗品乙酰保护环磷腺苷，水100mL,滴加250mL20％氢氧化钾水溶液，控制温度在20-25度，滴加完毕保温反应5h，液相跟踪反应至中间体消失，反应液调pH＝7，减压浓缩至反应液剩余80mL调pH＝4析出固体，抽滤得到粗品环磷腺苷109g,液相纯度80％，再加入20倍水重结晶得到纯品环磷腺苷84.7g，收率51.5％。
实施例7
Figure BDA0001807165140000091
第一步，在反应釜内加入腺苷酸173.5g(0.5mol)，醋酐108g(1.05mol)，三乙胺111g(1.1mol)，二氯乙烷500mL,升温至70℃至80℃反应4-6h，液相跟踪至原料消失，降温过滤，将未反应的腺苷酸除去，滤液浓缩得到粗品乙酰保护环磷腺苷。
第二步，在反应釜内，加入粗品乙酰保护环磷腺苷，水100mL,滴加250mL20％氢氧化钾水溶液，控制温度在20-25度，滴加完毕保温反应5h，液相跟踪反应至中间体消失，反应液调pH＝7，减压浓缩至反应液剩余80mL调pH＝4析出固体，抽滤得到粗品环磷腺苷107g,液相纯度80％，再加入20倍水重结晶得到纯品环磷腺苷83.9g，收率51％。
实施例8
第一步，在反应釜内加入腺苷酸10Kg(28.8mol)，醋酐6.2Kg(60.5mol)，三乙胺6.4Kg(63.4mol)，二氯乙烷500mL,升温至70℃至80℃反应5h，液相跟踪至原料消失，降温过滤，将未反应的腺苷酸除去，滤液浓缩得到粗品乙酰保护环磷腺苷。
Figure BDA0001807165140000101
第二步，在反应釜内，加入粗品乙酰保护环磷腺苷，水100L,滴加360L20％氢氧化钠水溶液，控制温度在20-25度，滴加完毕保温反应5h，液相跟踪反应至中间体消失，反应液调pH＝7，减压浓缩至反应液剩余80mL调pH＝4析出固体，抽滤得到粗品环磷腺苷6.2Kg，液相纯度80％，再加入20倍的水重结晶得到纯品环磷腺苷4.9Kg，收率52％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (9)

1.一种合成环磷腺苷的方法，其特征在于，包括如下步骤：腺苷酸1与有机碱和酸酐反应得到酰基保护环磷腺苷2，接着碱水中反应得到环磷腺苷3，反应方程式如下：
Figure FDA0002943099350000011
其中：R为乙酰基、丙酰基或丁酰基。
2.根据权利要求1所述合成环磷腺苷的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：第一步：将腺苷酸1、有机碱、酸酐和溶剂，升温至70℃至80℃反应得到酰基保护环磷腺苷2；第二步：将酰基保护环磷腺苷2加入无机碱和水，室温反应浓缩，调节pH值，过滤得到环磷腺苷3。
3.根据权利要求1或2所述合成环磷腺苷的方法，其特征在于：所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、DBN或DBU。
4.根据权利要求2所述合成环磷腺苷的方法，其特征在于：第一步中酸酐选自乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐。
5.根据权利要求2所述合成环磷腺苷的方法，其特征在于：第一步中，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈或甲苯。
6.根据权利要求1或2所述合成环磷腺苷的方法，其特征在于：第一步中，所述腺苷酸、有机碱和酸酐摩尔比为1：2.2-2.5：2.1-2.3。
7.根据权利要求1或2所述合成环磷腺苷的方法，其特征在于：所述碱选自氢氧化锂、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾。
8.根据权利要求7所述合成环磷腺苷的方法，其特征在于：所述碱选自氢氧化钠或碳酸钠。
9.根据权利要求2中所述合成环磷腺苷的方法，其特征在于：环磷腺苷采用水精制后得到HPLC＞99.0％纯品。
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