CN105085595A - 一种脱酰基保护合成2，6-位卤代嘌呤核苷的方法 - Google Patents

一种脱酰基保护合成2，6-位卤代嘌呤核苷的方法 Download PDF

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Abstract

发明公开了一种脱酰基保护合成2,6-位卤代嘌呤核苷的方法。以乙酰基或苯甲酰基保护的2,6-位卤代嘌呤核苷为原料，采用乙酰氯/无水醇体系进行脱乙酰基或苯甲酰基后得到2,6-位卤代嘌呤核苷，该方法避免了常规方法液氨/甲醇或盐酸/甲醇体系中，卤素原子被胺基或烷氧基取代的副产物，后处理简单，得到的产品纯度高，适合工业化放大生产。

Description

一种脱酰基保护合成2，6-位卤代嘌呤核苷的方法
技术领域
本发明涉及一种脱酰基保护合成2,6-位卤代嘌呤核苷的方法，属于药物中间体合成领域。
背景技术
目前，核苷类药物主要用于多种病毒和恶性肿瘤的治疗，疗效显著。随着世界科技的发展，病毒的扩散速度加快，核苷系列药物的需求量也呈上升趋势，市场前景广阔。
2,6-位卤代嘌呤核苷作为核苷系列的重要结构单元，衍生后得到结构多样的活性抗病毒化合物，然而其合成方法文献报道的不多。现有的合成方法主要有全酰基保护的卤代嘌呤核苷采用氨甲醇或是采用盐酸/甲醇体系去保护后得到，该方法的主要缺点为卤原子容易被胺基或甲氧基取代从而产生结构非常类似的副产物，纯化困难，收率偏低。另外的方法为从2或6位氨基嘌呤核苷出发，采用亚硝酸钠重氮化后，再与相应的铜盐反应得到氨基转成卤原子的化合物，此方法操作存在一定安全隐患，而且反应中产物容易含有重金属盐。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明采用酰基保护的2,6-位卤代嘌呤核苷为原料，在无水醇体系中，通过加入乙酰氯的方法脱保护后得到2,6-位卤代嘌呤核苷。
本发明提供了一种脱酰基保护合成2,6-位卤代嘌呤核苷的方法，其特征在于包括以下步骤：
在反应瓶内加入酰基保护的2,6-位卤代嘌呤核苷(式I)和醇溶剂，搅拌下均匀后，维持反应温度为0-10℃，缓慢滴加乙酰氯，滴加完毕，反应液溶清，继续保温反应1-5小时，检测反应完全。
向反应体系中分批加入固体碱直至PH＝7-8，过滤，滤液浓缩至干，加入水，乙酸乙酯三次萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入乙醇或异丙醇重结晶，得到产物2,6-位卤代嘌呤核苷(式II)，收率82-86％。
进一步地，在上述技术方案中，所述X和Y均选自氯、溴、碘或氢，两者可以相同，也可以不同。R选自乙酰基或苯甲酰基。
进一步地，在上述技术方案中，所述醇溶剂选自无水甲醇、无水乙醇或无水异丙醇。
进一步地，在上述技术方案中，所述酰基保护的2,6-位卤代嘌呤核苷(式I)与乙酰氯的摩尔比为1:3-15。
进一步地，在上述技术方案中，所述固体碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
发明有益效果
本发明采用乙酰氯滴加入无水醇溶剂原位生成氯化氢的方法脱酰基，脱掉的酰基被醇溶剂捕获生成乙酸酯，该副产物可以通过蒸馏除去。同时脱保护过程中为无水条件下酸催化反应，原料中的卤原子不受影响，简化了过程后处理，提高了反应收率和产物纯度，有利于工业化放大生产。
具体实施方案
实施例1
2,6-二氯嘌呤核苷的合成：
氮气保护下，在装滴液漏斗的三口瓶内加入全乙酰基保护的2,6-二氯嘌呤核苷(0.1摩尔)和无水甲醇450毫升，搅拌均匀至体系完全溶清后，冷却至0-10℃，缓慢滴加乙酰氯(1.2摩尔)，滴加完毕，继续保温反应1.5小时，TLC检测反应完全；
向反应体系中分批加入固体碳酸钾直至PH＝7-8，过滤，滤液浓缩至干，加入水，乙酸乙酯250毫升萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入140毫升异丙醇重结晶，得到类白色固体2,6-二氯嘌呤核苷27.3克，收率85％，熔点：152-153℃,HPLC：99.4％，HNMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):8.98(s,1H),6.01(dd,1H),4.54(t,1H),4.20(t,1H),4.02(t,1H),3.72(t,1H),3.62(dd,1H),5.62(s,1H),5.29(s,1H),5.10(s,1H).
实施例2
2,6-二氯嘌呤核苷的合成：
氮气保护下，在装滴液漏斗的三口瓶内加入全苯甲酰基保护的2,6-二氯嘌呤核苷(0.1摩尔)和无水甲醇550毫升，搅拌均匀至体系完全溶清后，冷却至0-10℃，缓慢滴加乙酰氯(1.5摩尔)，滴加完毕，继续保温反应4小时，TLC检测反应完全；
向反应体系中分批加入固体碳酸钠直至PH＝7-8，过滤，滤液浓缩至干，加入水，乙酸乙酯350毫升萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入160毫升异丙醇重结晶，得到白色固体2,6-二氯嘌呤核苷26.3克，收率82％，熔点：152-154℃,HPLC：99.8％，HNMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):8.98(s,1H),5.99(dd,1H),4.54(t,1H),4.20(t,1H),4.02(t,1H),3.72(t,1H),3.62(dd,1H),5.62(s,1H),5.29(s,1H),5.12(s,1H).
实施例3
6-溴嘌呤核苷的合成：
氮气保护下，在装滴液漏斗的三口瓶内加入全乙酰基保护的6-溴嘌呤核苷(0.1摩尔)和无水乙醇450毫升，搅拌均匀至体系完全溶清后，冷却至0-10℃，缓慢滴加乙酰氯(1.1摩尔)，滴加完毕，继续保温反应5小时，TLC检测反应完全；
向反应体系中分批加入固体碳酸氢钾直至PH＝7-8，过滤，滤液浓缩至干，加入水，乙酸乙酯280毫升萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入120毫升乙醇重结晶，得到类白色固体6-溴嘌呤核苷30.0克，收率82％，熔点：191-192℃；HPLC：99.5％,HNMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):9.00(s,1H),8.81(s,1H),6.07(d,1H),5.57(d,1H),5.25(d,1H),5.09(t,1H),4.22(dd,1H),4.01(m,1H),3.68(m,2H),3.63(dd,1H).。

Claims (4)

1.一种脱酰基保护合成2,6-位卤代嘌呤核苷的方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一、酰基保护的2,6-位卤代嘌呤核苷(式I)和无水醇搅拌均匀后，0-10℃，缓慢滴加乙酰氯，滴加完毕，反应液溶清，继续保温反应1-5小时，直到检测反应完全；
步骤二、向反应体系中分批加入固体碱直至PH＝7-8，过滤，滤液浓缩至干，加入水，乙酸乙酯三次萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入乙醇或异丙醇重结晶，得到产物2,6-位卤代嘌呤核苷(式II)，收率82-86％；
式Ⅰ或式Ⅱ中，X和Y均选自氯、溴、碘或氢；R选自乙酰基或苯甲酰基。
2.根据权利要求1所述脱酰基保护合成2,6-位卤代嘌呤核苷的方法，其特征在于：步骤一中，所述醇选自无水甲醇、无水乙醇或无水异丙醇。
3.根据权利要求1所述脱酰基保护合成2,6-位卤代嘌呤核苷的方法，其特征在于：酰基保护的2,6-位卤代嘌呤核苷(式I)与乙酰氯的摩尔比为1:3-15。
4.根据权利要求1所述脱酰基保护合成2,6-位卤代嘌呤核苷的方法，其特征在于：步骤二中，所述固体碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105418710A (zh) * 2015-09-28 2016-03-23 新乡学院 一种以肌苷为原料合成2,6-二氯嘌呤核苷的方法
EP4361130A1 (en) * 2022-10-31 2024-05-01 Illinois Tool Works Inc. Method of treating a chemical product

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1589027A1 (en) * 2003-01-17 2005-10-26 Ajinomoto Co., Inc. Processes for production of nucleosides
CN101012260A (zh) * 2007-01-31 2007-08-08 河南师范大学 化学合成法生产2,6－二氯嘌呤核苷的工艺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1589027A1 (en) * 2003-01-17 2005-10-26 Ajinomoto Co., Inc. Processes for production of nucleosides
CN101012260A (zh) * 2007-01-31 2007-08-08 河南师范大学 化学合成法生产2,6－二氯嘌呤核苷的工艺

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHANG-EUN YEOM，等: "Mild and Chemoselective Deacetylation Method Using a Catalytic Amount of Acetyl Chloride in Methanol", 《SYNLETT》 *
JOHN A. SJECRIST，等: "Synthesis and Biochemical Properties of 8-Amino-6-fluoro-9-P-~-ribuorf anosyl-9H-purine", 《J. MED. CHEM.》 *
VIKAS YADAV，等: "Synthesis, Biological Activity and Molecular Modeling of 6-Benzylthioinosine Analogues as Subversive Substrates of Toxoplasma gondii Adenosine Kinase", 《J. MED. CHEM.》 *
夏然，等: "无金属催化合成2,6-二氯嘌呤核苷和2-氯腺苷", 《应用化学》 *
申艳红，等: "2,6-二氯嘌呤核苷的合成工艺研究", 《精细化工中间体》 *
陈建澍，等: "1-氯-2,3,5-三-氧-对氯苯甲酰基-Ｄ-核糖的合成研究", 《浙江工业大学学报》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105418710A (zh) * 2015-09-28 2016-03-23 新乡学院 一种以肌苷为原料合成2,6-二氯嘌呤核苷的方法
CN105418710B (zh) * 2015-09-28 2018-04-27 新乡学院 一种以肌苷为原料合成2,6-二氯嘌呤核苷的方法
EP4361130A1 (en) * 2022-10-31 2024-05-01 Illinois Tool Works Inc. Method of treating a chemical product

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