CN108047077B

CN108047077B - 一种奥司他韦手性杂质的制备方法

Info

Publication number: CN108047077B
Application number: CN201711438908.0A
Authority: CN
Inventors: 胡畏; 陈德宝; 丁建圣; 刘艳华
Original assignee: Hangzhou Simbos Pharm Co ltd
Current assignee: Hangzhou Aosainuo Biotechnology Co ltd
Priority date: 2017-12-27
Filing date: 2017-12-27
Publication date: 2020-10-30
Anticipated expiration: 2037-12-27
Also published as: CN108047077A

Abstract

本发明涉及一种式7所示的奥司他韦手性杂质的制备方法，该方法包括以下步骤：（a）化合物1在氯化铵的作用下，用叠氮化钠从背面进攻环氧，同时构型翻转，得到化合物2；（b）化合物2在还原剂的作用下发生Staudinger反应，在Boc酸酐作用下对还原后氨基进行保护得到化合物3；（c）化合物3在缚酸剂以及甲基磺酰氯的作用下与4位羟基形成甲磺酸酯，得到化合物4；（d）化合物4在叠氮化钠作用下，构型翻转，得到化合物5；（e）化合物5在还原剂作用下还原叠氮，同时加入乙酸酐保护氨基得到化合物6；（f）化合物6在脱保护剂作用下脱去Boc保护基得到化合物7。本发明提供了一种合成奥司他韦手性杂质的方法，其制备的奥司他韦手性杂质可用于奥司他韦生产中杂质的定性和定量分析，有利于提高奥司他韦的质量标准，也可用于磷酸奥司他韦的注册申报。

Description

一种奥司他韦手性杂质的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种奥司他韦手性杂质的制备方法。

背景技术

磷酸奥司他韦（Oseltamivir phosphate），化学名为：（3R，4R，5S）-4-乙酰胺-5-胺基-3（1-丙氧乙酯）-1-环己烷-1羧酸乙酯磷酸盐，是一种用于预防或治疗流感的抗病毒药物，由美国的吉利德科学公司研制开发，并于1999年获FDA批准上市。磷酸奥司他韦作为世界公认有效的抗流感病毒药物，已在全球60多个国家、地区销售，并在主要国家地区进入流感预防用药储备库。2009年H1N1流感大流行期间，其全球销售收入超30亿美元，2014年、2015年的全球销售额也近10亿美元。磷酸奥司他韦属于流感、禽流感爆发战略性药物，不同于普通感冒药物，随着各国对流感的逐步关注与重视，以及在疫情蔓延和市场需求的推动下，磷酸奥司他韦的市场前景十分广阔。

磷酸奥司他韦活性成分奥司他韦具有三个手性中心，所以有7个相对的手性异构体，结构式如下：

奥司他韦的这些手性异构体与奥司他韦结构相似、性质相近，对产品质量可能产生影响。本发明设计了一种奥司他韦手性异构体杂质的制备方法，其制备的奥司他韦手性杂质可用于奥司他韦生产中杂质的定性和定量分析，能有效监控并及时采用必要的手段降低杂质含量，从而可以提高奥司他韦的质量标准，也可用于磷酸奥司他韦的注册申报。

发明内容

在本发明的目的在于提供一种奥司他韦手性杂质的制备方法，具体采用如下技术方案：

一种奥司他韦手性杂质(化合物7)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（a）化合物1在醇类溶剂和氯化铵的作用下，用叠氮化钠从背面进攻环氧，同时构型翻转，得到化合物2；

（b）化合物2在还原剂的作用下发生Staudinger反应，利用Boc酸酐保护还原后的氨基得到化合物3；

；

（c）化合物3在缚酸剂以及甲基磺酰氯的作用下与4位羟基形成甲磺酸酯，得到化合物4；

；

（d）叠氮化钠从背面亲核取代，构型翻转，得到化合物5；

；

（e）化合物5在还原剂作用下还原叠氮，同时加入乙酸酐保护氨基得到化合物6；

；

（f）化合物6在脱保护剂的作用下脱去Boc保护基得到化合物7；

。

其中反应步骤（a）中，所用醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；反应温度为40℃～75℃。

反应步骤（b）中，所述还原剂为三苯基膦；三苯基膦与化合物2的摩尔比为1.05:1～2.0:1。

反应步骤（c）中，所用缚酸剂选自三乙胺，吡啶或N，N-二异丙基乙胺；反应温度为-5℃～10℃。

反应步骤（d）中，反应温度为70℃～100℃。

反应步骤（e）中，所用还原剂选自三苯基膦或三正丁基膦。

反应步骤（f）中，脱保护剂选自氯化氢乙醇溶液，氯化氢乙酸乙酯溶液或盐酸。

具体实施方式

下面结合实施例来详细说明本发明的技术内容，这些实例只是进一步详细说明本发明的特征，而不是本发明范围或本发明权利要求范围的限制。

实施例1：

步骤a：室温下加入化合物1（15.0 g，59mmol）至250 mL三口瓶中，加入无水乙醇（150 mL），氯化铵（4.1 g，77mmol）后室温搅拌。将叠氮化钠（3.8 g，59mmol）溶于水（10 mL）后加入至反应中。反应液升温至65℃～75℃反应8 小时。

反应结束后，降温至室温。向反应液中加入8%碳酸氢钠水溶液（100 mL）。减压浓缩除去大部分溶剂后，用乙酸乙酯萃取两次，每次50 mL。分出有机相后，有机相用水洗三次，每次30 mL。最后用饱和食盐水（30 mL）洗有机相一次。有机相中加入无水硫酸钠干燥后减压浓缩。得化合物2为棕色油状物15.2 g，收率：86.9%。

步骤b：室温下加入化合物2（15.0 g，51mmol）至250 mL三口瓶中，加入乙腈（150mL），水（15 mL），三苯基膦（22.2 g，85mmol）50℃搅拌过夜。

反应结束后减压浓缩反应液。向残余物中加入水（100 mL），用1 mol/L盐酸调pH至1～2。然后用甲基叔丁基醚萃取水相。将水相用饱和碳酸钠水溶液调pH至8～9后，加入Boc酸酐（13.3 g，61mmol）乙酸乙酯（80 mL）溶液，搅拌16小时。

静置，分层，有机相用饱和食盐水（30 mL）洗涤。减压浓缩有机相，得化合物3为黄色油状物14.4 g，收率：76.2%。

步骤c：室温下加入化合物3（14.0 g，38mmol）至250 mL三口瓶中。加入二氯甲烷（140 mL）溶解后，继续加入甲基磺酰氯（6.5 g，57mmol）。加毕后反应液降温至-5℃～0℃。在此温度下滴加三乙胺（7.7 g，76mmol），继续搅拌2小时。

反应结束后，向反应液中加入水（100 mL）搅拌。分去水相，有机相分别用2 mol/L盐酸（100 mL），饱和碳酸钠水溶液（100 mL），饱和食盐水（100 mL）洗。干燥后减压浓缩，得化合物4，为棕色油状物13.6 g，收率：79.5%。

步骤d：室温下加入化合物4（13.0 g，29mmol）至100 mL三口瓶中。加入N，N-二甲基甲酰胺（65 mL）溶解后，继续加入叠氮化钠（1.9 g，29mmol）。加毕后升温至75℃～90℃反应8小时。

反应结束后，向反应液中加入8%碳酸氢钠水溶液（100 mL）。用乙酸乙酯（40 mL）萃取反应液，有机相用水洗涤。减压浓缩有机相。向残余物中加入40%甲醇水溶液（80 mL）溶解。用正己烷萃取水相。萃取结束后减压浓缩水相，得化合物5，为棕色固体10.1 g，收率：87.8%。

步骤e：室温下加入化合物5（10.0 g，25mmol）至100 mL三口瓶中，加入乙腈（50mL），水（5 mL），三正丁基膦（5.7 g，28mmol）室温搅拌1小时。加入三乙胺（3.8 g，38mmol）后滴加乙酸酐（2.9 g，28mmol）。加毕后继续搅拌3小时。

向反应液中加入乙酸乙酯（100 mL）。有机相用饱和碳酸钠水溶液（100 mL）洗一次后用饱和食盐水（100 mL）洗一次。有机相中加入无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得化合物6，为黄色固体7.5 g，收率：72.8%。

步骤f：室温下加入化合物6（5.0 g，12mmol）至50 mL单口瓶中。加入30%氯化氢乙醇溶液室温搅拌16小时。反应结束后减压浓缩反应液，得化合物7，为黄色油状物2.6 g，收率：68.4%。

奥司他韦手性杂质（化合物7）的分析数据如下：

¹H NMR(300MHz，DMSO) δ6.73(d，J=7.5Hz，1H)，δ6.08(brs，2H)，δ5.51(s，1H)，δ5.19(t，J=7.5Hz，1H)，δ4.08(m，2H)，δ3.86(m，1H)，δ3.66(m，1H)，δ3.14(m，1H)，δ2.47(dd，J=3.9Hz，1H)，δ2.27(dd，J=3.9Hz，1H)，δ1.99(s，3H)，δ1.38(m，4H)，δ1.16(t，J=7.2Hz，3H)，δ0.89(t，J=7.8Hz，6H)；

¹³C NMR(300Hz，DMSO) δ172.38，168.15，137.59，132.65，82.11，77.34，61.45，56.59，52.13，33.64，28.55(2C)，22.77，14.68，9.63(2C)。