CN114292240A - 一种曲格列汀杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种曲格列汀杂质的制备方法，属于药物合成领域。该方法工艺设计合理，可操作性强，提纯方便；其以2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈起始原料，经亲核取代和水解两步反应合成该杂质，本发明通过实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，本发明制备得到的曲格列汀杂质，为曲格列汀的质量控制，安全性和临床药代动力学研究提供了分析测试的基准物质，具有重要应用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种曲格列汀杂质的制备方法。
背景技术
琥珀酸曲格列汀，化学名称：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈琥珀酸盐，于2015年3月26日，由日本卫生劳动福利部(MHLW)批准用于2型糖尿病的治疗的DPP4抑制剂。琥珀酸曲格列汀，能够选择性、持续性抑制DPP-4，为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，而市场上同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次，该用药优势为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择。
对于人类用药，出于安全性因素要求，国内和国际管理机构对原料药(API)中未确证或毒性未定杂质的限度规定非常低，通常低于0 .1％(重量)。需要对这些重要杂质进行深入研究，以确保制备得到符合药用标准、能够用于制备安全有效的药物制剂的原料药。原料药中的杂质可能是由于自身的降解而产生的，也可能来源于制备方法，例如，包括未反应的起始原料、起始原料中包含的杂质的化学衍生物、合成副产物、以及降解产物等。通过了解杂质的化学结构和合成途径，以及通过鉴别影响终产物中杂质含量的参数，能够大大增强对相关杂质的控制。
本发明公开的杂质是曲格列汀的降解杂质，其合成方法目前尚未见报道，因此，通过定向制备目标杂质，建立相应分析方法，对曲格列汀原料药及其相关制剂的质量进行有效控制具有重要的意义。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术，本申请提供了一种曲格列汀杂质的制备方法，对曲格列汀原料药及其相关制剂的质量进行有效控制具有重要的意义。
技术方案：为实现以上目的，本发明采用以下方案：
一种文拉法辛杂质的制备方法，包括以下步骤：
（1）将化合物Ⅰ溶于乙醇中，加入碱，加热反应，得到化合物Ⅱ；
（2）化合物Ⅱ中加入盐酸有机溶剂溶液，反应液过滤，滤饼经洗涤，得到化合物Ⅲ；其合成方法如下：
步骤（2）反应时间为12-48h。
步骤（2）中所述的盐酸有机溶剂溶液为盐酸二氧六环、盐酸甲醇、盐酸乙醇或者盐酸乙酸乙酯。
步骤（2）的反应温度为10-50℃。
步骤（2）化合物Ⅱ与盐酸有机溶剂溶液的质量体积比（g/ml）为1:10-20。
步骤（2）洗涤滤饼的溶剂为酯类，醚类、醇类或者腈类有机溶剂；所述酯类溶剂为乙酸乙酯、者乙酸甲酯或者甲酸乙酯；所述醚类溶剂为乙醚、乙酸乙酯或者二氧六环；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或者异丙醇；所述腈类有机溶剂为乙腈；优选为甲醇。
本发明的有益结果在于：
本发明提供了式（Ⅲ）所示曲格列汀杂质的制备方法，所述方法原料易得，可操作性强、提纯方便，后处理简单，有效的缩短了制备周期，提高了工作效率，可大量制备该降解产物，可以用于琥珀酸曲格列汀原料及其制剂的有关物质检查，进一步提高原料及其制剂的质量标准，进而提高药品的安全性和可控性。
具体实施方式
实施例1
（1）100ml单口瓶中，加入化合物Ⅰ（2.93g，10mmol），乙醇（30ml），水（10ml）和碳酸氢钠（1.7g，20mmol）。80℃反应24h，反应液浓缩，残留物中加入水（100ml），DCM（100ml*3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物Ⅱ。
（2）250ml单口瓶中，加入化合物Ⅱ（3.03g，10mmol）和2M 盐酸乙酸乙酯溶液（30ml），10℃反应12h，过滤，滤饼用乙酸乙酯（50ml）洗涤，然后收集滤饼得目标化合物Ⅲ。
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.93（dd, 1H）, 7.29-7.33（m, 1H）, 7.09-7.14（m, 1H）, 5.06（s, 2H）, 3.09 (brs, 2H), 3.07 (s, 3H).
实施例2
（1）250ml单口瓶中，加入化合物Ⅰ（2.93g，10mmol），乙醇（30ml），水（10ml）和碳酸氢钠（1.7g，15mmol）。80℃反应12h，反应液浓缩，残留物中加入水（100ml），DCM（100ml×3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物Ⅱ。
（2）100ml单口瓶中，加入化合物Ⅱ（3.03g，10mmol）和2M 盐酸甲醇溶液（60ml），35℃反应48h，过滤，滤饼用甲醇（50ml）洗涤，然后收集滤饼得目标化合物Ⅲ。
实施例3
（1）100ml单口瓶中，加入化合物Ⅰ（2.93g，10mmol），乙醇（30ml），水（10ml）和碳酸氢钠（1.7g，20mmol）。80℃反应24h，反应液浓缩，残留物中加入水（100ml），DCM（100ml×3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物Ⅱ。
（2）100ml单口瓶中，加入化合物Ⅱ（3.03g，10mmol）和2M 盐酸二氧六环溶液（50ml），50℃反应24h，过滤，滤饼用二氧六环（50ml）洗涤，然后收集滤饼得目标化合物Ⅲ。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种曲格列汀杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将化合物Ⅰ溶于乙醇中，加入碳酸氢钠，80℃反应，得到化合物Ⅱ；
（2）化合物Ⅱ中加入盐酸有机溶剂溶液，反应液过滤，滤饼经洗涤，得到化合物Ⅲ；其合成方法如下：
2.根据权利要求1所述的曲格列汀杂质的制备方法，其特征在于，步骤（2）反应反应时间为12-48h。
3.根据权利要求1所述的曲格列汀杂质的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的盐酸有机溶剂溶液为盐酸二氧六环、盐酸甲醇、盐酸乙醇或者盐酸乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的曲格列汀杂质的制备方法，其特征在于，步骤（2）的反应温度为10-50℃。
5.根据权利要求1所述的曲格列汀杂质的制备方法，其特征在于，步骤（2）化合物Ⅱ与盐酸有机溶剂溶液的质量体积比（g/ml）为1:5-10。
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