JP5488956B2 - (±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶の製造法 - Google Patents
(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶の製造法 Download PDFInfo
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Description
さらに、医薬原体使用する場合、溶媒の毒性が品質上重要となる。溶媒は原体中に必ず残存していることから結晶化に使用する溶媒は乾燥などの操作で除去が容易で、溶媒そのものの毒性が低いことが求められる。
したがって晶析による医薬原体製造法においては溶媒の選択が重要である。しかしながら画一的な溶媒のスクリーニングにより前述の要件を満たす溶媒を見出すことは困難であり、溶媒種、溶媒量、晶析温度、晶析時間、乾燥方法(減圧乾燥、送風乾燥など)の各種条件を加味し適切な結晶製造法を決定する必要がある。
1.(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素溶液を30℃〜55℃で添加すること、並びに前記(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチ ル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナートの溶液及び前記塩化水素溶液の溶媒と して、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、2−プロパノール、t−ブチルメチ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、 アセトニトリル、及び水から選択される1種以上を用いることを特徴とする、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶の製造法。
2.塩化水素溶液に(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート溶液を0℃〜35℃で添加すること 、並びに前記(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル) フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナートの溶液及び前記塩化水素溶液の溶媒として 、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、2−プロパノール、t−ブチルメチルエ ーテル、テトラヒドロフラン、ジ エチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、アセ トニトリル、及び水から選択される1種以上を用いることを特徴とする、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶の製造法。
3.(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素を30℃〜60℃で吹き込むこと 、並びに前記(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル) フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナートの溶液の溶媒として、酢酸エチル、酢酸イ ソプロピル、エタノール、2−プロパノール、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロ フラン、ジエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、及び水か ら選択される1種以上を用いることを特徴とする、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶の製造法。
(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナートは下記式で表され、特許文献1に記載の方法により製造できる化合物である。(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶製造に使用する(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナートの不純物は、得られる結晶の物理化学的特性に影響を与えることから98%以上の液体クロマトグラフィー純度であることが望ましい。
本発明の混晶とは、溶液から析出させた結晶が2種以上の結晶多形が混合している状態の結晶を意味する。
本発明にて得られる(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶は、粉末X線回折スペクトルにおいて、I形結晶に由来する特徴的ピーク9.3°およびII形結晶に由来する特徴的ピーク9.5°双方の回折ピークを有するものである。また、それらの比率(I形結晶:II形結晶)は粉末X線回折スペクトルにおけるI形結晶に由来する特徴的ピーク9.3°とII形結晶に由来する特徴的ピーク9.5°のピーク強度の比で表すことができる。
装置:LC−2000Plus series(日本分光株式会社)
カラム:内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に粒子径が5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度::40℃付近の一定温度
移動層:水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸混液=1300/700/1の混合液 流速:1.0mL
検出波長:272nm
X線源:Cu
フィルター:使用しない
モノクロメーター:使用
管電圧:40kV
管電流:40mA
発散スリット:1/2°
散光スリット:1/2°
受光スリット:0.15mm
サンプリング間隔:0.020°
スキャンスピード:1.200°/min
実施例8〜19に塩化水素溶液に(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナートの溶液を添加する(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶の製造法を示した。
実施例20〜26に(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素を吹き込む(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶の製造法を示した。
(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート11.73gのテトラヒドロフラン溶液56.6gに、12.6%塩化水素/テトラヒドロフラン溶液15.8gを、30〜35℃で添加した。4℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄(テトラヒドロフラン40mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶12.08g(収率95%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%、I形結晶:II形結晶の比率=41:59であった。
(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート5.18gのテトラヒドロフラン溶液25.0gに、35%塩酸1.51gを、30〜35℃で添加した。2℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄(テトラヒドロフラン20mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶5.08g(収率90%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.9%、I形結晶:II形結晶の比率=33:63であった。
(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート1.55gの2−プロパノール9.5mLの溶液に、35%塩酸0.45gを、30〜35℃で添加した。9℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄(2−プロパノール2mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶1.61g(収率96%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.7%、I形結晶:II形結晶の比率=69:31であった。
(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート1.55gのエタノール9.5mLの溶液に、35%塩酸0.45gを、30〜35℃で添加した。9℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄(エタノール2mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶1.47g(収率88%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.7%、I形結晶:II形結晶の比率=35:65であった。
(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート1.55gの酢酸エチル9.5mLの溶液に、35%塩酸0.45gを、30〜35℃で添加した。8℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄(酢酸エチル2mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶1.51g(収率90%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%、I形結晶:II形結晶の比率=49:51であった。
(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート11.24gのアセトン溶液51.03gに、10%塩化水素/アセトン溶液20.0gを、30〜35℃で添加した。5℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄(アセトン40mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶12.19g(収率96%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%、I形結晶:II形結晶の比率=73:27であった。
(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート11.24gのアセトン溶液51.03gに、10%塩化水素/アセトン溶液20.0gを、50〜55℃で添加した。2℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄(アセトン40mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶11.68g(収率95%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%、I形結晶:II形結晶の比率=49:51であった。
12.6%塩化水素/テトラヒドロフラン溶液15.8gに、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート11.73gのテトラヒドロフラン溶液56.6gを、30〜35℃で添加した。5℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄(テトラヒドロフラン40mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶12.12g(収率95%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%、I形結晶:II形結晶の比率=46:54であった。
1℃に冷却したテトラヒドロフラン5mLとアセトン10mLの溶液へ、硫酸2mLに35%塩酸2mLを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素/テトラヒドロフラン/アセトン溶液を調製後、この溶液に、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート5.79gのテトラヒドロフラン溶液28.0gを、10℃で添加した。結晶を濾過、洗浄(アセトン20mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶5.33g(収率84%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%、I形結晶:II形結晶の比率=66:34であった。
1℃に冷却したテトラヒドロフラン5mLとアセトン10mLの溶液へ、硫酸2mLに35%塩酸2mLを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素/テトラヒドロフラン/アセトン溶液を調製後、この溶液に、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート5.79gのテトラヒドロフラン溶液28.0gを、0℃で添加した。結晶を濾過、洗浄(アセトン20mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶5.89g(収率92%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%、I形結晶:II形結晶の比率=65:35であった。
1℃に冷却したテトラヒドロフラン5mLとアセトン10mLの溶液へ、硫酸2mLに35%塩酸2mLを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素/テトラヒドロフラン/アセトン溶液を調製後、この溶液に、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート5.79gのテトラヒドロフラン溶液28.0gを、30〜35℃で添加した。結晶を濾過、洗浄(アセトン20mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶5.93g(収率93%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%、I形結晶:II形結晶の比率=52:48であった。
1℃に冷却したテトラヒドロフラン15mLへ、硫酸2mLに35%塩酸2mLを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素/テトラヒドロフラン溶液を調製後、この溶液に、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート5.85gのアセトン溶液26.0gを、10℃で添加した。結晶を濾過、洗浄(アセトン20mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶5.46g(収率86%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%、I形結晶:II形結晶の比率=32:68であった。
3℃に冷却したアセトン15mLへ、硫酸2mLに35%塩酸2mLを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素/アセトン溶液を調製後、この溶液に、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート5.78gのアセトン溶液26.0gを、10℃で添加した。結晶を濾過、洗浄(アセトン20mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶5.80g(収率93%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%、I形結晶:II形結晶の比率=28:72であった。
3℃に冷却したアセトン15mLへ、硫酸2mLに35%塩酸2mLを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素/アセトン溶液を調製後、この溶液に、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート5.78gのアセトン溶液26.0gを、10℃で添加した。結晶を濾過、洗浄(アセトン20mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶5.69g(収率91%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%、I形結晶:II形結晶の比率=39:61であった。
4℃に冷却したアセトン15mLへ、硫酸2mLに35%塩酸2mLを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素/アセトン溶液を調製後、この溶液に、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート5.78gのアセトン溶液26.0gを、20℃で添加した。結晶を濾過、洗浄(アセトン20mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶5.72g(収率91%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%、I形結晶:II形結晶の比率=62:38であった。
3℃に冷却したアセトン15mLへ、硫酸2mLに35%塩酸2mLを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素/アセトン溶液を調製後、この溶液に、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート5.78gのアセトン溶液26.0gを、0℃で添加した。結晶を濾過、洗浄(アセトン20mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶5.47g(収率87%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%、I形結晶:II形結晶の比率=58:42であった。
9.5%塩化水素/アセトン溶液12.7gに、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート5.87gのテトラヒドロフラン溶液28.4gを、30℃で添加した。結晶を濾過、洗浄(アセトン20mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶5.72g(収率90%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%、I形結晶:II形結晶の比率=72:28であった。
0℃に冷却したテトラヒドロフラン15mLへ、硫酸2mLに35%塩酸2mLを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素/テトラヒドロフラン溶液を調製後、この溶液に、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート5.85gのアセトン溶液26.0gを、30℃で添加した。結晶を濾過、洗浄(アセトン20mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶4.12g(収率65%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%、I形結晶:II形結晶の比率=62:38であった。
4℃に冷却したテトラヒドロフラン5mLとアセトン10mLの溶液へ、硫酸2mLに35%塩酸2mLを添加し発生させた塩化水素を吸収させ、塩化水素/テトラヒドロフラン/アセトン溶液を調製後、この溶液に、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート5.79gのテトラヒドロフラン溶液28.0gを、30℃で添加した。結晶を濾過、洗浄(アセトン20mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶5.39g(収率86%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%、I形結晶:II形結晶の比率=72:28であった。
(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート5.57gのアセトン溶液34.5gに、30〜40℃で、硫酸2.5mLに35%塩酸2.5mLを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄(アセトン20mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶5.61g(収率93%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%、I形結晶:II形結晶の比率=37:63であった。
(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート23.5gのテトラヒドロフラン溶液144.8gに、35〜40℃で、硫酸5.1mLに35%塩酸5.1mLを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄(アセトン20mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶23.7g(収率93%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.9%、I形結晶:II形結晶の比率=49:51であった。
(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート23.5gのテトラヒドロフラン溶液144.8gに、55〜60℃で、硫酸5.1mLに35%塩酸5.1mLを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄(アセトン20mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶19.1g(収率75%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%、I形結晶:II形結晶の比率=36:64であった。
(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート23.5gのテトラヒドロフラン溶液144.8gに、45〜50℃で、硫酸5.1mLに35%塩酸5.1mLを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄(アセトン20mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶19.2g(収率75%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.9%、I形結晶:II形結晶の比率=53:47であった。
(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート23.5gのテトラヒドロフラン/酢酸イソプロピル(5/2体積比)溶液145.4gに、35〜40℃で、硫酸5.1mLに35%塩酸5.1mLを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄(アセトン20mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶を得た。I形結晶:II形結晶の比率=59:41であった。
反応容器に水910g、(±)−1−〔O−〔2−(m−メトキシフェニル)エチル〕フェノキシ〕−3−(ジメチルアミノ)−2−プロパノール塩酸塩130gを仕込み溶解させた。イソプロピルエーテル660g、25%水酸化ナトリウム水溶液62.5gを加え攪拌した。有機層を分離し、水910gで3回水洗した。有機層を濃縮し、テトラヒドロフラン578g、無水コハク酸42.7gを加え35〜40℃で3時間攪拌し(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナートのテトラヒドロフラン溶液を得た。この溶液にテトラヒドロフラン231gを追加し得られた溶液へ、35〜40℃で、硫酸33.3mLに35%塩酸33.3mLを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄(テトラヒドロフラン200mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶128.5g(収率78%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.7%、I形結晶:II形結晶の比率=65:35であった。
反応容器に水910g、(±)−1−〔O−〔2−(m−メトキシフェニル)エチル〕フェノキシ〕−3−(ジメチルアミノ)−2−プロパノール塩酸塩130gを仕込み溶解させた。イソプロピルエーテル660g、25%水酸化ナトリウム水溶液62.5gを加え攪拌した。有機層を分離し、水910gで3回水洗し、有機層717.7gを得た。得られた有機層のうち552gを濃縮し、テトラヒドロフラン445g、無水コハク酸27.3gを加え35〜40℃で4時間攪拌し(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナートのテトラヒドロフラン溶液を得た。この溶液にテトラヒドロフラン178gを追加し得られた溶液へ、35〜40℃で、硫酸49mLに35%塩酸49mLを添加し発生させた塩化水素を吸収させた。結晶を濾過、洗浄(テトラヒドロフラン210mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶108.7g(収率96%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.4%、I形結晶:II形結晶の比率=61:39であった。
(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート11.24gのアセトン溶液51.05gに、10%塩化水素/アセトン溶液20.0gを、15〜25℃で添加した。4℃まで冷却した後、結晶を濾過、洗浄(アセトン40mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶12.17g(収率96%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%であった。
10%塩化水素/アセトン溶液25.3gに、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート11.73gのアセトン溶液52gを、40〜45℃で添加した。結晶を濾過、洗浄(アセトン25mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶11.53g(収率91%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%であった。
10%塩化水素/アセトン溶液25.3gに、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート11.73gのアセトン溶液52gを、50〜55℃で添加した。結晶を濾過、洗浄(アセトン25mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶11.83g(収率93%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%であった
反応容器に水91kg、(±)−1−〔O−〔2−(m−メトキシフェニル)エチル〕フェノキシ〕−3−(ジメチルアミノ)−2−プロパノール塩酸塩13kgを仕込み溶解させた。酢酸イソプロピル79.4kg、25%水酸化ナトリウム水溶液6.3kgを加え攪拌した。有機層を分離し、水91kgで3回水洗し、有機層を得た。得られた有機層を濃縮し、アセトン51.4kg、無水コハク酸4kgを加え35〜40℃で8時間攪拌し(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナートのアセトン溶液を得た。この溶液にアセトン5kgを追加し得られた溶液へ、20〜25℃で、塩化水素2.6kgを吸収させた。結晶を濾過、洗浄(アセトン15kg)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶15.6kg(収率94%)を得た。液体クロマトグラフィー純度99.8%であった。
アセトン750mLに(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩2.00gを添加し、50℃まで加熱し、溶解させた。溶解後、24℃まで冷却し結晶を析出させた。結晶を濾過、洗浄(アセトン5mL)した。乾燥し、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶1.12g(収率56%)を得た。I形結晶:II形結晶の比率=65:35であった。
Claims (3)
- (±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素溶液を30℃〜55℃で添加すること 、並びに前記(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル) フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナートの溶液及び前記塩化水素溶液の溶媒として 、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、2−プロパノール、t−ブチルメチルエ ーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、アセ トニトリル、及び水から選択される1種以上を用いることを特徴とする、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶の製造法。
- 塩化水素溶液に(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナートの溶液を0℃〜35℃で添加すること、 並びに前記(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フ ェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナートの溶液及び前記塩化水素溶液の溶媒として、 酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、2−プロパノール、t−ブチルメチルエー テル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、アセト ニトリル、及び水から選択される1種以上を用いることを特徴とする、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶の製造法。
- (±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナートの溶液に塩化水素を30℃〜60℃で吹き込むこと、並 びに前記(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェ ノキシ〕メチル}エチル水素サクシナートの溶液の溶媒とし て、酢酸エチル、酢酸イソプ ロピル、エタノール、2−プロパノール、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、及び水から選 択される1種以上を用いることを特徴とする、(±)2−(ジメチルアミノ)−1−{〔O−(m−メトキシフェネチル)フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のI形結晶とII形結晶の混晶の製造法。
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