CN101128417B - (1rs,3rs,6rs)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1,3-二醇盐酸盐的晶形 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐(1)的固体晶形、制备1的方法、使用1的方法、1作为镇痛药的用途和包含1的药物组合物。

Description

(1RS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1,3-二醇盐酸盐的晶形
本发明涉及(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐(1)的固体晶形，制备1的方法，1的使用方法，1作为镇痛药的用途和包含1的药物组合物。
在医学中疼痛病症的治疗是非常重要的。当前在全世界范围对附加的疼痛治疗都存在需求。疼痛病症的靶向治疗对患者是恰当的，被理解为是对患者疼痛的成功和满意的治疗，在最近和过去出现在实用镇痛药或伤害感受基础研究领域中的大量科学文献中报导了对这种治疗的迫切需求。
本发明的根本目的是发现(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的新固体晶形，优选用于疼痛的治疗。
美国专利RE 37355 E和5,733,936以及欧洲专利EP 753 506 B1在实施例18公开了(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的物质和合成。
现在令人惊奇地发现(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐可以以几种不同的晶形制备。本发明提供(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐新晶形：晶形A、晶形B、晶形C、晶形D和晶形E。这些(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的新晶形用于制备药物组合物。
这是第一次得到这个重要的药用化合物的相关多晶形。多晶形对于评价这个化合物和以该化合物制备的药物剂型两者的合成、稳定性和安全性是重要的。而且，从所涉及的不同药物制剂方法看，每种多晶形都是重要的，在不同药物制剂方法中，每种晶形以其特殊的物理化学性质是有利的。
化合物(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇具有如下结构：
以不同的符号表示法表示：
Figure G06806232120070829D000022
新晶形可以通过X-射线粉末衍射鉴定。X-射线粉末衍射(“XRPD”)图谱在图1、图3、图5、图7和图9中显示，峰列表显示在表1中。环境温度和室温定义为23±3℃。
当使用Cu Kα辐射线在环境温度测定粉末衍射时，从强度看，表征(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形A最重要的X-射线谱线(2-θ值)表现为下列之一或其组合：12.9±0.2、17.5±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、21.0±0.2和25.3±0.2。
为将(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的晶形A与其它晶形相区分，关注在X-射线衍射图中独特的峰是有利的，即在2-θ值处有足够强度的谱线，而其它变种不显示有显著强度的谱线。当使用Cu Kα辐射线在环境温度测定时，对于晶形A在粉末衍射图谱中这样的特征X-射线谱线(2-θ值)为11.0±0.2、12.3±0.2、12.9±0.2、16.6±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2和25.3±0.2。
如在图2所示，拉曼光谱技术也可以用于鉴定(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的晶形A。当使用激光波长632nm测定时，在拉曼光谱中从强度看表征(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形A的最重要拉曼光谱波数(cm-1)表现为下列之一或其组合：227±4、262±4、643±4、716±4、813±4、830±4、970±4、993±4、1252±4、2973±4和3273±4cm-1。
本发明在另一方面涉及(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形A的制备方法，包含用浓盐酸沉淀(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇的游离碱溶液，搅拌并滤除液相，在40-60℃，优选在45-55℃，以及在小于300mbar，优选小于150mbar的减压下，干燥固体20-40小时，优选20-28小时，在小于150mbar的压力下保持温度在120-140℃，优选125-135℃，干燥60-80小时，优选70-74小时，降低温度至50-70℃，优选55-65℃，在小于150mbar压力下在50-70℃，优选在55-65℃再干燥产品20-60小时，优选20-30小时。
非常优选的方法从(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇游离碱溶液开始，将其用浓盐酸沉淀，进一步搅拌24小时。滤除液相。将固体在50℃±5℃和小于150mbar的减压下干燥24小时。在小于150mbar压力下保持130℃再干燥72+10小时。然后将温度再次降低至60℃，将产物在60℃和小于150mbar的减压下再干燥24小时。获得的物质为(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的晶形A。
本发明进一步涉及通过本文描述的方法之一可获得的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形A。
(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形A有在水中有非常高的溶解度的优点，并且容易配制成药物。而且，因为晶形A为无水晶形，制剂期间不用考虑水分(水)含量。而且晶形A可抵抗水分吸收，在室温高达60％相对湿度下可持续长的时间，至少达到3周。晶形A在室温或较高温度(例如高达40℃)下在有机介质例如氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、己烷、四氢呋喃、甲苯中，例如在氯仿和己烷中还是稳定的。
本发明进一步涉及(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐新的晶形B。晶形B可以被用作药物组合物的活性成分。
因此，本发明进一步涉及含有作为活性成分的本发明(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形B和至少一种合适的添加剂和/或辅剂的药物组合物。
在粉末衍射测定中，当使用Cu Kα辐射线在环境温度下测定时，从强度看，表征(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形B的最重要的X-射线谱线(2-θ值)表现为下列之一或其组合：9.7±0.2、13.6±0.2、14.6±0.2、16.3±0.2、20.6±0.2和29.6±0.2。
为将(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的晶形B与其它变种相区分，关注在X-射线衍射图中独特的峰是更有利的，例如在2-θ值处有足够强度的谱线，在这里其它变种不显示有显著强度的谱线。当使用Cu Kα辐射线在环境温度测定时，对于晶形B在粉末衍射图谱中这样的特征X-射线谱线(2-θ值)为：9.7±0.2、10.5±0.2、13.6±0.2、14.6±0.2、20.6±0.2、21.6±0.2、27.2±0.2和29.6±0.2。
如在图4所示，拉曼光谱技术也可以用于鉴定(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的晶形B。尤其是800cm-1和200cm-1之间的范围也被拉曼显微方法有利地使用。当使用激光波长632nm测定时，在拉曼光谱中从强度看表征(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形B的最重要拉曼光谱波数(cm-1)表现为下列之一或其组合：633±4、720±4、836±4、995±4、1109±4、1600±4、2921±4，和2944±4cm-1。
本发明进一步涉及(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形B制备方法，包含以下步骤：在乙醇和/或水中溶解晶形A、超声和在室温以及大气压下使其蒸发。
本发明在另一方面涉及制备晶形B的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的方法，包含以下步骤：在乙醇和/或水中溶解晶形A，乙醇对水的优选比率范围为9.5∶0.5至0.5∶9.5(重量/重量)，非常优选的乙醇和水比率为9∶1(重量/重量)，超声，过滤，在室温和大气压下蒸发。
优选的方法以(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形A为原料。在制备(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形B方法的一个实施方案中，将30-50mg(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形A溶解在HPLC级的约100μl乙醇和水(w∶w；9∶1)混合物中。在超声辅助溶解后，在环境温度下使溶液通过连接在注射器上的0.2微米过滤器过滤进入闪烁管中。在室温和大气压下使溶剂蒸发。残余的物质为(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形B。
或者用w∶w；6∶1乙醇和水混合物替代乙醇和水(w∶w；9∶1)混合物，可以使用HPLC级的。
或者可以用HPLC级的水替代乙醇和水(w∶w；9∶1)混合物。
本发明在另一方面涉及通过本文描述的方法可获得的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形B。
晶形B(水合晶形)的优势是即使在高湿度下也不转化为另一种晶形。因此，该晶形特别地适合用于湿法制粒，该方法广泛用于制药工业。
本发明进一步涉及(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐新的晶形C。晶形C可以被用作药物组合物的活性成分。
因此，本发明进一步涉及含有作为活性成分的本发明(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形C和至少一种合适的添加剂和/或辅剂的药物组合物。
在粉末衍射测定中，当使用Cu Kα辐射线在环境温度下测定时，从强度看，表征(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形C的最重要的X-射线谱线(2-θ值)表现为下列之一或其组合：14.1±0.2、17.4±0.2、19.5±0.2、20.0±0.2、23.4±0.2和26.6±0.2。
为将(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的晶形C与其它变种相区分，关注在X-射线衍射图中独特的峰是更有利的，例如在2-θ值处有足够强度的谱线，在这里其它变种不显示有显著强度的谱线。当使用Cu Kα辐射线在环境温度测定时，对于晶形C在粉末衍射图谱中这样的特征X-射线谱线(2-θ值)为11.9+0.2、12.2±0.2、12.6±0.2、15.4±0.2、17.3±0.2、22.3±0.2，和23.4±0.2。
如在图6所示，拉曼光谱技术也可以用于鉴定(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的晶形C。当使用激光波长632nm测定时，在拉曼光谱中从强度看表征(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形C的最重要拉曼光谱波数(cm-1)表现为下列之一或其组合：239±4、305±4、448±4、502±4、537±4、722±4、830±4、992±4、1094±4、1243±4、2928±4和2945±4cm-1。
本发明进一步涉及制备(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形C的方法，包含在超过室温的温度下将(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇游离碱溶解在异丙醇中的步骤。
本发明在另一方面涉及制备(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形C的方法，包含在40-xx℃的温度下将(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇游离碱溶解在异丙醇中的步骤，其中xx是异丙醇在给定条件下的沸点(在环境条件下约82℃)，冷却并用氯化氢处理溶液。
非常优选的方法以(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇晶形A的游离碱为原料。将约20g在升高的温度(约45℃或更高)下溶解在异丙醇中至完全溶解。将样品冷却至环境温度，之后用氯化氢气体处理。在搅拌的同时使恒定吹气的氮气鼓泡通过澄清的溶液。通过吹气管线将无水氯化氢引入系统。当观察到沉淀时，停止氯化氢的加入。在形成后立即通过真空过滤回收(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形C。
本发明在另一方面涉及晶形C的制备方法，包含以下步骤：将晶形A在液体介质中悬浮，搅拌得到的混悬液和滤除液体。
液体介质优选选自以下的组：乙腈、乙腈和水混合物、乙醇、四氢呋喃和甲醇混合物。温度优选保持在15-75℃，更优选15-60℃，进而更优选20-45℃，最优选20-26℃。
本发明在另一方面涉及通过本文描述的方法可获得的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的晶形C。
晶形C优势在于在所有已知的多晶形中具有最低吸湿性。而且在温度15-60℃，特别是在15-35℃，它在已知的多晶形中具有最高的热力学稳定性。这些性质使晶形C特别用于配制药物组合物和药物。
通过测定在各个温度范围例如15-60℃和特别是在15-35℃的平衡溶解度可以评价热力学性质，通过在W.Higuchi等J.Pharm.Sci.1963，52，150-153和S.R.Byrn.，Solid State Chemistry of drugs，2nd edition，SSCIInc.，1999出版物中描述的vant Hoff绘图法(溶解度对1/T)进行结果的图形学评价。描述的各个部分以参考的方式引入并形成本公开的一部分。
本发明进一步涉及(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐新的晶形D。晶形D可以被用作药物组合物的活性成分。
因此本发明进一步涉及含有作为活性成分的本发明的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形D和至少一种合适添加剂和/或辅剂的药物组合物。
在粉末衍射测定中，当使用Cu Kα辐射线在环境温度下测定时，从强度看，表征(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形D的特征最重要的X-射线谱线(2-θ值)表现为下列之一或其组合：17.9+0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2和25.7±0.2。
为将(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的晶形D与其它变种相区分，关注在X-射线衍射图中独特的峰是更有利的，例如在2-θ值处有足够强度的谱线，在这里其它变种不显示有显著强度的谱线。当使用Cu Kα辐射线在环境温度测定时，对于晶形D在粉末衍射图谱中这样的特征X-射线谱线(2-θ值)为10.3+0.2、12.7±0.2、13.0±0.2、13.5±0.2、18.6±0.2、25.7±0.2和28.7±0.2。
如在图8所示，拉曼光谱技术也可以用于鉴定(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的晶形D。
本发明进一步涉及(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形D的制备方法，包含加热晶形B至至少160℃的步骤。
在另一方面本发明涉及(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形D的制备方法，包含加热晶形B至160-185℃，优选175-185℃，持续20-50分钟，优选30-40分钟，冷却至室温的步骤。
非常优选的方法以新鲜制备的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形B为原料。将小量样品在XRPD玻璃毛细管中加热至180℃持续约35分钟。在冷却至环境温度后得到(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形D。
本发明另一方面涉及通过本文描述的方法可获得的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形D。
本发明进一步涉及(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐新的晶形E。晶形E可以被用作药物组合物的活性成分。
因此本发明进一步涉及含有作为活性成分的本发明(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形E和至少一种合适的添加剂和/或辅剂的药物组合物。
在粉末衍射测定中，当使用Cu Kα辐射线在环境温度下测定时，从强度看，表征(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形E的最重要的X-射线谱线(2-θ值)表现为下列之一或其组合：9.7±0.2、14.9+0.2、16.6±0.2、19.2±0.2、21.4±0.2和27.3+0.2。
为将(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的晶形E与其它变种相区分，关注在X-射线衍射图中独特的峰是更有利的，例如在2-θ值处有足够强度的谱线，在这里其它变种不显示有显著强度的谱线。当使用Cu Kα辐射线在环境温度测定时，对于晶形E在粉末衍射图谱中这样的特征X-射线谱线(2-θ值)为10.7±0.2、14.9±0.2、21.4±0.2、22.4±0.2、24.2±0.2和28.9±0.2。
如在图10所示，拉曼光谱技术也可以用于鉴定(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的晶形E。
本发明进一步涉及(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形E的制备方法，包含加热晶形B至80-100℃的步骤。
在另一方面本发明涉及(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形E的制备方法，包含加热晶形B至80-100℃，优选85-95℃，持续20-40分钟，优选25-35分钟的步骤。
非常优选的方法以新鲜制备的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形B为原料。将小量样品在XRPD玻璃毛细管中加热至90℃持续约30分钟。在此温度下得到(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形E。
或者，通过在60℃在环境相对湿度下干燥新鲜制备的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形B2-6周制备晶形E。
本发明另一方面涉及通过本文描述的方法可获得的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形E。
优选的晶形为晶形A。
优选的晶形为晶形B。
优选的晶形为晶形C。
优选的晶形为晶形D。
优选的晶形为晶形E.
非常优选的晶形为晶形A、B、C，尤其优选的晶形为晶形C。
本发明进一步的目的是包含选自A、B、C、D、E晶形的一种或多种晶形的不同混合物。
本发明进一步的目的是包含本发明晶形混合物的组合物，优选的晶形混合物包含选自A、B、C晶形的一种或多种，非常优选包含晶形C。
本发明进一步的目的是含有作为活性成分的本发明一种晶形或晶形混合物，优选一种晶形，以及含有优选至少一种合适的添加剂和/或辅剂的药物组合物。
本发明进一步的目的是本发明一种晶形或晶形混合物，优选一种晶形用于制备治疗疼痛药物的用途。优选的疼痛选自：急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛和炎症性疼痛，更优选急性或慢性疼痛。
本发明的药物组合物除含有(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形外，优选含有一种或多种合适的添加剂和/或辅剂，例如载体物质、填料、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂，可以以下列剂型施用：以可注射溶液、滴剂或浆剂形式的液体药物制剂，以颗粒剂、片剂、小球、贴剂、胶囊、膏药或气雾剂形式的半固体或固体药物制剂。
辅剂物质等及其使用量的选择取决于药物是否为下列施用方式：口服、经口、肠胃外、静脉内、腹膜内、真皮内、肌肉内、鼻内、口腔、直肠或局部，例如经皮肤、粘膜或眼睛给药。用于口服的合适制剂的形式为片剂、糖包衣丸剂、胶囊、颗粒剂、滴剂、浆剂和糖浆，适合肠胃外、局部和吸入施用的形式为溶液、混悬剂、容易重构的干制剂以及喷雾剂。多种颗粒形式例如片状物或晶体可以例如被压缩到片剂中，填充到胶囊里或悬浮在合适的液体中。以贮库形式、溶解形式或以膏药形式的晶形，任选加入促进皮肤渗透的物质，适用于作透皮施用制剂。可以口服或透皮施用的制剂形式可以为本发明晶形提供延迟释放。原则上本领域技术人员已知的其它活性成分可以添加到本发明的药物/药物组合物中。
使用例如在“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，A.R.Gennaro(ed.)，第17版，Mack出版公司Easton，Pa.(1985)，特别在第8部分，76至93章中描述的在本领域众所周知的材料、手段、设备和方法制备本发明药物剂型/药物。描述的各个部分以参考的方式引入并形成本发明的一部分。
施用给患者活性成分的量依据患者体重、施用类型、医学适应症和病症严重性而变化。根据本发明正常施用0.005至1000mg/kg，优选0.05至5mg/kg晶形。
优选本发明晶形用于疼痛的治疗，其中疼痛优先选自：慢性疼痛、急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛和炎症性疼痛，更优选的疼痛是慢性疼痛或急性疼痛。
此外，本发明涉及使用足够量的本发明晶形治疗疾病的方法，优选治疗疼痛、尿失禁、抑郁症或焦虑症，优选疼痛，更优选选自以下的组的疼痛：慢性疼痛、急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛和炎症性疼痛，更优选治疗慢性疼痛或急性疼痛。
下列实施例将进一步举例说明本发明，而没有对其构成限制。
实施例1：晶形A、B和C粉末衍射图谱
用配备有弯曲锗单色器和线性位置敏感检测器的STOE Stadi P粉末衍射仪完成粉末数据收集。将样品制备为平面样品。使用带有单色CuKα1(λ＝1.54051
Figure G06806232120070829D000101
)辐射线的铜X-射线管在50kV和30mA产生光束源。用于测定的2θ面积为2°-50°。使用的步宽为0.05度。在温度23±1°收集数据。
晶形A的X-射线粉末图谱在图1显示，晶形B的X-射线粉末图谱在图3显示，晶形C的X-射线粉末图谱在图5显示。
数据在表1中显示。
实施例2：晶形D和E的粉末衍射图谱
在Shimadzu XRD-6000X-射线粉末衍射仪上使用Cu Kα辐射线完成粉末数据收集。仪器配备有精细聚焦X-射线管。管电压和安培数分别设定为40kV和40mA。分支和散射狭缝设定为1°，接收狭缝设定在0.15mm。通过NaI闪烁检测器检测衍射的辐射线。使用3°/分钟(0.4秒/0.02°步)从2.5至40°2θ连续扫描θ-2θ。每天分析硅标准品以检查仪器的线性。在温度23±1°收集数据。
晶形D的X-射线粉末衍射图谱在图7显示，晶形E的X-射线粉末衍射图谱在图9显示。
数据在表1中显示。
表1：峰和相对强度列表(°2θ，具有l/l1值的峰)
  峰号   A   I/I1   B   I/I1   C   I/I1   D   I/I1   E   I/I1
  1   12,87   35   6,43   29   6,55   7   10,28   9   6,76   8
  2   13,25   11   9,67   46   11,89   22   12,74   21   9,68   35
  3   14,08   12   10,52   30   12,19   26   13,02   26   10,74   18
  4   14,28   18   12,57   17   12,58   26   13,54   18   13,96   16
  5   15,77   14   13,61   64   12,97   20   13,7   21   14,50   11
  6   16,09   9   14,24   42   14,05   46   14,1   20   14,94   24
  7   16,62   23   14,64   70   14,93   17   15,78   21   16,62   21
  8   17,53   30   16,34   52   15,39   19   16,24   10   17,52   10
  9   17,92   27   17,05   23   15,89   13   17.5   15   17,90   10
  10   18,95   79   17,54   58   16,35   17   17,94   40   19,20   20
  11   19,29   100   19,34   20   17,25   29   18,6   66   20,44   15
  12   20,04   21   20,36   29   17,44   55   19,04   100   21,38   100
  13   20,38   10   20,64   100   18,34   20   19,90   50   23,28   13
  14   21,01   47   21,06   83   19,47   100   20,4   18   24,18   19
  15   21,99   8   21,61   40   19,96   58   21,1   17   25,16   12
  16   23,84   8   22,06   33   21,14   48   21,92   10   25,18   12
  17   24,68   17   23,17   23   22,27   15   23,58   23   25,20   10
  18   25,28   40   23,56   23   22,84   9   25,3   19   25,22   11
  19   25,83   9   23,92   15   23,37   40   25,7   34   25,24   11
  20   25,99   10   24,57   19   23,85   16   27,2   20   26,70   12
  21   27,20   7   25,75   28   24,44   25   27,8   22   27,26   24
  22   27,76   12   26,31   17   25,22   16   28,7   22   28,86   17
  23   29,38   11   26,80   16   26,15   14   30,5   24   30,12   34
  24   29,85   13   27,16   39   26,58   47   31,7   11   32,34   19
  25   30,64   12   28,31   16   30,02   21   32,4   10   37,80   13
  26   31,34   9   29,18   36   31,04   15   33,1   22   38,94   15
  27   31,83   10   29,58   55   32,16   10   33,6   18
  28   32,38   6   31,49   24   32,58   16   36,8   15
  29   33,02   16   31,69   43   33,44   16   38,4   11
  30   33,50   16   32,03   29   34,98   12   10,28   9
  31   34,44   13   36,98   8
  32   36,94   12   37,29   10
实施例3：晶形A、B和C的拉曼光谱
使用拉曼显微镜检查法研究了(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的多晶形。使用的拉曼分光光度计是Jobin Yvon Horiba Labram。显微镜是Olympus BX40系统，100x Obj.，二级管激光632nm。拉曼显微镜检查法能够区分晶形A、B、C和D。两种晶形光谱之间的差异出现在整个光谱范围(3500-150cm-1)。
晶形A的结果在图2中显示，晶形B的结果在图4中显示，晶形C的结果在图6中显示。
实施例4：晶形D和E的拉曼光谱
使用拉曼显分光镜检法研究了(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的多晶形。
使用InGaAs检测器在Nicolet Magna 960傅立叶变换红外光谱仪配备拉曼分光镜附件界面上获得拉曼光谱。附件应用1064nm激发波长和大约0.45W of Nd:YAG激光电源。代表256共同叠加扫描的光谱以4cm-1分辨率获得。通过将一部分放入5-mm直径玻璃管并放置此管于分光光度计中制备用于分析的样品。在使用时将分光光度计用硫和环己烷标刻度(波长)。
晶形D的结果在图8中显示，晶形E的结果在图10中显示。
实施例5：可变温度X-射线粉末衍射试验
使用Cu Kα辐射线在Shimadzu XRD-6000X-射线粉末衍射仪上完成可变温度粉末衍射数据收集。为仪器配备精细聚焦X-射线管。管电压和安培数分别设定为40kV和40mA。分支和散射狭缝设定为1°，接收狭缝设定在0.15mm。通过NaI闪烁检测器检测衍射的辐射线。使用3°/分钟(0.4秒/0.02°步)从2.5至40°2θ连续扫描θ-2θ。每天分析硅标准品以检查仪器的线性。为仪器配备Anton Paar HTK 1200高温台架和陶瓷样品支架。
实施可变温度X-射线粉末衍射试验，因此从晶形B制备了晶形E。在90℃试验期间半小时后晶形B转化为晶形E。
实施例6：
在室温下将几毫克晶形A悬浮在乙腈中，在此温度下搅拌几小时。将因此得到的晶形C残余物过滤出来。
实施例7：
a)在室温下将几毫克晶形A悬浮在乙腈和水混合物(99∶1重量/重量)中，在此温度下搅拌几小时。将因此得到的晶形C残余物过滤出来。
b)当方法在60℃进行时，也可获得晶形C。
实施例8：
a)在室温下将几毫克晶形A悬浮在乙醇中，在此温度下搅拌几小时。将因此得到的晶形C残余物过滤出来。
b)当方法在60℃完成时，也可获得晶形C。
实施例9：
在室温下将几毫克晶形A悬浮在四氢呋喃和甲醇混合物(95∶5重量/重量)中，在此温度下搅拌几小时。将因此得到的晶形C残余物过滤出来。
实施例10：
在相对湿度35％和室温下将晶形B在开口玻璃容器中在潮湿房间储存。在储藏前和在这些条件下储存4、14、19和21天后取出样品。在所有这些样品中发现只有晶形B。
实施例11：
在相对湿度60％和室温下将晶形B在开口玻璃容器中在潮湿房间储存。在储藏前和在这些条件下储存7、17和22天后取出样品。在所有这些样品中发现只有晶形B。
实施例12：
在相对湿度75％和室温下将晶形B在开口玻璃容器中在潮湿房间储存。在储藏前和在这些条件下储存6、13和23天后取出样品。在所有这些样品中发现只有晶形B。
实施例13：
在室温下将几毫克晶形A悬浮在乙醇和水(95∶5；61.5∶1；18.3∶1，8.3∶1，3.8∶1和1∶2.8，每种情况下都是重量/重量)混合物中，在此温度下搅拌几小时。随后在减压下去除乙醇/水混合物。将因此得到的晶形B残余物过滤出来。

Claims (60)

1.当使用Cu Kα辐射线测定时，在粉末衍射图谱中至少在12.9+0.2、17.5±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、21.0±0.2和25.3±0.2，和另外至少在11.0±0.2、12.3+0.2、16.6±0.2和17.9±0.2显示X-射线谱线(2-θ值)的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的晶形A。
2.当使用Cu Kα辐射线测定时，在粉末衍射中显示的X-射线图谱(2-θ值)基本上如图1所示的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形A。
3.当使用激光波长632nm测定时，在拉曼光谱中至少以在227±4、262±4、643±4、716±4、813±4、830±4、970±4、993±4、1252±4、2973±4和3273±4cm-1的谱带为特征的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形A。
4.当使用激光波长632nm测定时，表现的拉曼光谱基本上如图2所示的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形A。
5.权利要求1-4中任一项的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形A的制备方法，包含下列步骤：用盐酸沉淀(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇游离碱溶液，分离由此获得的固体，在40-60℃和小于300mbar的减压下干燥固体20-40小时，然后保持温度在120-140℃，在小于150mbar压力下持续60-80小时，随后降低温度至50-70℃，在50-70℃和小于150mbar下再干燥产物20-60小时。
6.权利要求5的方法，包含下列步骤：用盐酸沉淀(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇游离碱溶液，搅拌和过滤，在45-55℃和小于150mbar减压下干燥获得的固体20-28小时，然后保持温度在125-135℃和压力小于150mbar持续70-74小时，随后降低温度至55-65℃，在55-65℃，小于150mbar下再干燥产物20-30小时。
7.权利要求5或6的方法，包含下列步骤：用浓盐酸沉淀(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇游离碱溶液，搅拌24小时，滤除液相，在45-55℃和小于150mbar减压下干燥由此获得的固体24小时，保持温度在130℃持续62-82小时，随后降低温度至60℃，在60℃和小于150mbar下再干燥24小时。
8.通过权利要求5-7的任一项的方法可获得的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形A。
9.当使用Cu Kα辐射线测定时，在粉末衍射图谱中至少在9.7±0.2、13.6±0.2、14.6±0.2、16.3±0.2、20.6±0.2和29.6±0.2，以及至少另外在10.5±0.2、21.6±0.2和27.2±0.2显示X-射线谱线(2-θ值)的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的晶形B。
10.当使用Cu Kα辐射线测定时，在粉末衍射中表现的X-射线图谱(2-θ值)基本上如在图3中所示的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形B。
11.当使用激光波长632nm测定时，在拉曼光谱中至少以在633±4、720±4、836±4、995±4、1109±4、1600±4，2921±4和2944±4cm-1的谱带为特征的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形B。
12.当使用激光波长632nm测定时表现的拉曼光谱基本上如图4所示的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形B。
13.权利要求9-12中任一项的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形B的制备方法，包含下列步骤：在乙醇和/或水中溶解晶形A，超声并使其在室温和大气压下蒸发。
14.权利要求13的方法，包含下列步骤：在乙醇和/或水中溶解晶形A，超声，过滤，使其在室温和大气压下蒸发，其中乙醇与水比率范围为9.5∶0.5至0.5∶9.5。
15.权利要求13或14的方法，包含下列步骤：将晶形A溶解在乙醇和水9∶1比率的混合物中，超声，过滤，使其在室温、大气压下蒸发。
16.权利要求13或14的方法，包含下列步骤：将30-50mg(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形A溶解在100μl HPLC级的乙醇和水(重量/重量9∶1)的混合物中，超声，在环境温度下使溶液通过连接在注射器上的0.2微米过滤器过滤进入闪烁管中，在室温和大气压下使溶剂蒸发。
17.通过权利要求13-16中任一项的方法可获得的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形B。
18.当使用Cu Kα辐射线测定时，在粉末衍射图谱中至少在14.1±0.2、17.4±0.2、19.5±0.2、20.0±0.2、23.4±0.2和26.6±0.2以及至少另外在11.9±0.2、12.2±0.2、12.6±0.2、15.4±0.2、17.3±0.2和22.3±0.2显示X-射线谱线(2-θ值)的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的晶形C。
19.当使用Cu Kα辐射线测定时，在粉末衍射中表现的X-射线图谱(2-θ值)基本上如在图5中所示的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形C。
20.当使用激光波长632nm测定时，在拉曼光谱中至少以在239±4、305±4、448±4、502±4、537±4、722±4、830±4、992±4、1094±4、1243±4、2928±4和2945±4cm-1的谱带为特征的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形C。
21.当使用激光波长632nm测定时，表现的拉曼光谱基本上如图6所示的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形C。
22.权利要求18-21任何一项晶形C的制备方法，包含在超过室温的温度下将(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇游离碱溶解在异丙醇中的步骤。
23.权利要求22的方法，包含将(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇游离碱在40℃至xx℃温度下溶解在异丙醇中的步骤，其中xx℃为在给定条件下异丙醇的沸点，冷却并用盐酸处理该溶液。
24.权利要求22或23的方法，包含下列步骤：将(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇游离碱在45℃至xx℃温度下溶解在异丙醇中，其中xx℃为在给定条件下异丙醇的沸点，冷却所得溶液至环境温度，用无水氯化氢气体处理该溶液。
25.权利要求18-21中任一项的晶形C的制备方法，包括将晶形A在液体介质中悬浮，搅拌得到的混悬液并过滤的步骤。
26.权利要求25的方法，特征在于液体介质为乙腈、乙腈和水的混合物、乙醇或四氢呋喃和甲醇的混合物。
27.权利要求25或26的方法，特征在于在15-75℃温度实施。
28.权利要求27的方法，特征在于在15-60℃温度实施。
29.权利要求28的方法，特征在于在20-45℃温度实施。
30.权利要求29的方法，特征在于在20-26℃温度实施。
31.通过权利要求22-30中任一项的方法可获得的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形C。
32.当使用Cu Kα辐射线测定时，在粉末衍射图谱中至少在17.9±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2和25.7±0.2，以及至少另外在10.3±0.2、12.7±0.2、13.0+0.2、13.5±0.2和28.7±0.2显示X-射线谱线(2-θ值)的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的晶形D。
33.当使用Cu Kα辐射线测定时，在粉末衍射中表现的X-射线图谱(2-θ值)基本上如在图7中所示的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形D。
34.当使用激光波长632nm测定时，表现的拉曼光谱基本上如图8所示的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形D。
35.权利要求32-34任何一项的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形D的制备方法，包含加热晶形B至至少160℃的步骤。
36.权利要求35的方法，包含下列步骤：加热晶形B至160-185℃，持续20-50分钟，并冷却至室温。
37.权利要求36的方法，其中加热晶形B至175-185℃。
38.权利要求36的方法，其中加热持续30-40分钟。
39.权利要求35或36的方法，包含加热晶形B至175-185℃持续30-40分钟，并冷却至室温的步骤。
40.权利要求35-39中任一项的方法可获得的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形D。
41.当使用Cu Kα辐射线测定时，在粉末衍射图谱中至少在9.7±0.2、14.9±0.2、16.6±0.2、19.2±0.2、21.4±0.2和27.3±0.2，以及至少另外在10.7±0.2、14.9±0.2、21.4±0.2、22.4±0.2、24.2+0.2和28.9±0.2显示X-射线谱线(2-θ值)的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的晶形E。
42.当使用Cu Kα辐射线测定时，在粉末衍射中表现的X-射线图谱(2-θ值)基本上如在图9中所示的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形E。
43.当使用激光波长632nm测定时，表现的拉曼光谱基本上如图10所示的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形E。
44.权利要求41-43中任一项的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形E的制备方法，包含加热晶形B至80-100℃的步骤。
45.权利要求44的方法，包含加热晶形B至80-100℃，持续20-40分钟的步骤。
46.权利要求45的方法，其中加热晶形B至85-95℃。
47.权利要求45的方法，其中加热持续25-35分钟。
48.权利要求44或45的方法，包含加热晶形B至85-95℃持续25-35分钟的步骤。
49.权利要求41-43中任一项的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐晶形E的制备方法，包含在60℃环境相对湿度下干燥晶形B持续2至6周的步骤。
50.权利要求44或45的方法，其中晶形B为新鲜制备的。
51.通过权利要求44-50的任一项方法可获得的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐的晶形E。
52.包含权利要求1-4、8-12、17-21、31-34、40-43和51中任一项的一种或多种晶形混合物的组合物。
53.权利要求52的组合物，其中晶形混合物包含一种或多种选自晶形A、B、C的组中的晶形。
54.权利要求53的组合物，其中晶形混合物包含晶形A。
55.含有作为活性成分的权利要求1-4、8-12、17-21、31-34、40-43和51中任一项的一种晶形或多种晶形混合物的药物组合物，其还含有至少一种合适的添加剂和/或辅剂。
56.权利要求55的药物组合物，其含有所述的一种晶形。
57.权利要求1-4、8-12、17-21、31-34、40-43和51中的一种晶形或多种晶形混合物用于制备治疗疼痛、尿失禁、抑郁症或焦虑症的药物的用途。
58.权利要求57的用途，其中所述的晶形是一种晶形。
59.权利要求57或58的用途，其中疼痛选自：慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛和炎症性疼痛。
60.权利要求59的用途，其中疼痛选自慢性疼痛或急性疼痛。
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