DE602004007905T2 - Kristalline Formen von (-)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochlorid - Google Patents

Kristalline Formen von (-)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochlorid Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft feste kristalline Formen von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid, Verfahren für ihre Herstellung, Gebrauchsverfahren, die Verwendung als Analgetika sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
  • Die Behandlung von Schmerzzuständen ist in der Medizin sehr wichtig. Derzeit gibt es auf der ganzen Welt Nachfrage nach zusätzlicher Schmerztherapie. Der dringende Bedarf an einer für den Patienten richtigen, zielorientierten Behandlung von Schmerzzuständen, d.h. eine für die Patienten erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung, ist in der großen Zahl wissenschaftlicher Arbeiten dokumentiert, die in jüngster Zeit und im Laufe der Jahre auf dem Gebiet der angewendeten Analgetika oder Grundlagenforschung über Schmerzempfindung erschienen sind.
  • Das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Ziel war die Entdeckung neuer fester Formen von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid, die zur Behandlung von Schmerzen von Nutzen sind.
  • Die US-Patente Nr. 6,248,737 und 6,344,558 sowie das europäische Patent EP 693 475 B1 offenbaren die Substanz und die Synthese von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid in Beispiel 25. Wie anhand einer Röntgenbeugung belegt wurde, ist die in der Zeichnung der Struktur in Beispiel 25 dargestellte 1R,2R-Konfiguration korrekt, obschon die Konfiguration in der US 6,248,737 als (–)-(1R,2S) und in der US 6,344,558 sowie in der EP 693 475 B1 als (–)-(1S,2S) dargestellt ist.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass (–)-(1R, 2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid in einer reproduzierbaren Weise in zwei verschiedenen kristallinen Formen hergestellt werden kann. Die vorliegende Erfindung sieht eine neue Form (Form A) von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid vor, die sich von der bereits bekannten Form (Form B) unterscheidet, die mit dem in Beispiel 25 der US 6,248,737 und US 6,344,558 sowie EP 693 475 B1 beschriebenen Verfahren erhalten wurde. Diese neue Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid ist unter Umgebungsbedingungen sehr stabil und daher zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung von Nutzen.
  • Die neue kristalline Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid kann durch Röntgenpulverbeugung identifiziert werden. Das Röntgenbeugungs-(„XRPD")-Diagramm ist in 1 mit der in Tabelle 1 enthaltenen Peakliste dargestellt.
  • Die wichtigsten Röntgenlinien (2-Theta-Werte) im Hinblick auf Intensität, die die Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid charakterisieren, die bei einer Messung unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung bei Umgebungstemperatur einen oder eine Kombination der folgenden Werte in einer Pulverbeugungsmessung aufweist, sind 14,5 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2 und 25,5 ± 0,2.
  • Zum Unterscheiden der kristallinen Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid von der Form B ist es vorteilhafter, sich die spezifischen Peaks im Röntgenbeugungsdiagramm anzuschauen, d.h. die Linien mit ausreichender Intensität bei 2-theta-Werten, wo die Form B keine Linien mit signifikanter Intensität aufweist. Solche charakteristischen Röntgenlinien (2-theta-Werte) für die Form A in einem Pulverbeugungsdiagramm sind bei einer Messung unter Verwendung von CuKα-Strahlung bei Umgebungstemperatur: 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 und 30,4 ± 0,2.
  • Ein weiteres Verfahren zur Identifizierung der kristallinen Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid ist die IR-Spektroskopie. Das IR-Spektrum der Form A ist in 2 dargestellt, wobei die Peakliste in Tabelle 2 im Vergleich zur Form B dargestellt ist.
  • Im IR-Spektrum ist es charakteristisch für die kristalline Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid, um eine Kombination der folgenden IR-Banden zu zeigen: 3180 ± 4 cm–1, 2970 ± 4cm–1, 2695 ± 4 cm–1, 2115 ± 4 cm–1, 1698 ± 4 cm–1, 1462 ± 4 cm–1, 1032 ± 4 cm–1 972 ± 4 cm–1.
  • RAMAN-Technik kann ebenfalls zum Identifizieren der kristallinen Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid angewendet werden. Insbesondere der Bereich zwischen 800 cm–1 und 200 cm–1, der in 3 dargestellt ist, wird ebenfalls vorteilhaft durch RAMAN-Mikroskopie verwendet.
  • Eine Kristallstrukturanalyse der Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid ergab monokline Kristalle mit den folgenden Parametern der Elementarzelle (Seitenlänge und Winkel):
    • a: 7,11 Å
    • b: 11,62 Å
    • C: 17,43 Å
    • β: 95,00°
  • Die Elementarzelle des Kristalls der kristallinen Form A hat ein Volumen von 1434 ± 2 Å3 und eine berechnete Dichte von 1,19 ± 0,01 g/cm3.
  • Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid.
  • Das Verfahren beginnt bei der kristallinen Form B von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid, die gemäß US-Patent Nr. 6,248,737 oder 6,344,558 oder dem europäischen Patent EP 693 475 31 hergestellt wird, die hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
  • In einer Ausgestaltung des Verfahrens wird (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid der kristallinen Form A hergestellt durch Auflösen des (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorids der kristallinen Form B in Aceton, Acetonitril oder Isopropanol und anschließend optional Filtrieren, Kristallisierenlassen der Lösung und Isolieren der Kristalle von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid der kristallinen Form A vorzugsweise durch nochmaliges Filtrieren.
  • Bei der Verwendung von Aceton oder Acetonitril wird bevorzugt, dass die Temperatur während dieses Verfahrens unter + 40°C, bevorzugter unter + 25°C gehalten wird, vor allem nach dem Filtrieren. Es wird ferner bevorzugt, dass in diesem Verfahren zwischen 5 mg und 1 mg, bevorzugter zwischen 2,5 mg und 1,4 mg, besonders bevorzugt zwischen 2,0 mg und 1,4 mg (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylalmino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid je ml Lösungsmittel aufgelöst werden.
  • Die Verwendung von Isopropanol wird bevorzugt, wenn Keimkristalle von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2- methylpropyl)-phenolhydrochlorid der kristallinen Form A verfügbar sind. Das bevorzugt verwendete Isopropanol enthält etwa 0,5 Vol.-% Wasser. Die Auflösung des (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorids der kristallinen Form B in Isopropanol erfolgt bei Temperaturen über Raumtemperatur, vorzugsweise über 65°C, aber nicht über 80°C. Nach der vollständigen Auflösung wird die Hitze abgeschaltet und die Keimkristalle werden während einer ersten Kühlungsphase zugegeben. Dann wird das resultierende Gemisch bis hinunter auf 15°C, vorzugsweise ≤ 10°C und insbesondere ≤ 5°C abgekühlt.
  • Bei Bedarf ist es möglich, das Lösungsmittel durch Verdampfung zu reduzieren, und zwar vorzugsweise in einem Verdampfer unter reduziertem Druck. Vorzugsweise sollte das Restvolumen der Lösung nach der Verdampfung nicht weniger als 20 % des zu Beginn des Verfahrens vorhandenen Volumens betragen. Bei Bedarf ist es auch möglich, Aktivkohle zur ursprünglich hergestellten Lösung zu geben.
  • In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung wird das (–)-(1R-2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid der kristallinen Form A, die mit dem oben beschriebenen Verfahren erhalten wird, in Aceton, Acetonitril oder Isopropanol, bevorzugt in dem bereits im ersten Schritt verwendeten Lösungsmittel, wieder aufgelöst, optional zur Entfernung von jeglichem unlöslichem Rückstand filtriert und optional nach dem Reduzieren der Lösungsmittelmenge durch Verdampfung kristallisieren gelassen.
  • Vorzugsweise wird die Temperatur im letzten Kristallisationsschritt bei ≤ 15°C, bevorzugter ≤ 10°C und insbesondere ≤ 5°C aufrechterhalten.
  • In einer weiteren Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2- methylpropyl)-phenolhydrochlorid der kristallinen Form A im festen Zustand durch Kühlen von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid der kristallinen Form B zwischen 24 und 168 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen –4°C und –80°C hergestellt. Vorzugsweise liegt die Kühltemperatur in diesem Verfahren zwischen –10°C und –60°C, vorzugsweise zwischen –15°C und –50°C, insbesondere zwischen –25°C und –40°C und die Kühlung erfolgt über einen Zeitraum zwischen 24 und 120 Stunden, vorzugsweise zwischen 24 und 72 Stunden, insbesondere zwischen 24 und 48 Stunden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine neue kristalline Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid, die erhältlich ist durch Auflösen von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid der Form B in Acetonitril zusammen mit Aktivkohle, Erhitzen der Lösung bis zum Siedepunkt, Entfernen der Aktivkohle durch Filtrieren, Rühren der Lösung bei einer Temperatur unter 40°C, Entfernen des unlöslichen Rückstands durch Filtrieren und Entfernen eines Teils des Lösungsmittels, wobei (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid der Form A zum Kristallisieren zurückbleibt, Wiederauflösen der so erhaltenen Kristalle in Acetonitril, Entfernen des unlöslichen Rückstands durch Filtrieren und Entfernen eines Teils des Lösungsmittels, wobei (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid der Form A zum Kristallisieren zurückbleibt.
  • Die kristalline Form A gemäß der Erfindung hat die gleiche pharmakologische Aktivität wie die Form B, ist aber unter Umgebungsbedingungen stabiler. Sie kann als aktiver Bestandteil vorteilhaft in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden.
  • Folglich betrifft die Erfindung ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid der kristallinen Form A gemäß der Erfindung und wenigstens ein geeignetes Zusatzmittel und/oder einen Hilfsstoff enthält.
  • Eine solche erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält zusätzlich zur kristallinen Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid ein(en) oder mehrere geeignete Zusatzmittel und/oder Hilfsstoffe wie zum Beispiel Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und kann als flüssiges Medikamentenpräparat in Form injizierbarer Lösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfestes Medikamentenpräparat in Form von Körnchen, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflastern oder Aerosolen verabreicht werden. Die Wahl der Hilfsmittel usw. sowie der zu verwendenden Mengen davon hängt davon ab, ob das Medikament oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, bukkal, rektal oder topisch zum Beispiel auf der Haut, den Schleimhäuten oder den Augen verabreicht werden soll. Für orale Anwendungen sind Präparate in Form von Tabletten, zuckerbeschichteten Pillen, Kapseln, Körnchen, Tröpfchen, Säften und Sirups geeignet, wohingegen für die parenterale, topische und inhalative Anwendung geeignete Formen Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare trockene Präparate sowie Sprays sind. Die Form A ist in Depotform, aufgelöster Form oder in einem Pflaster, optional unter Zugabe von Mitteln zur Unterstützung der Hautpenetration, als Präparat zur perkutanen Verabreichung geeignet. Präparatformen, die oral oder perkutan verabreicht werden können, können eine verzögerte Freisetzung der kristallinen Form A gemäß der Erfindung vorsehen. Prinzipiell können weitere aktive Bestandteile, die der Fachperson bekannt sind, den erfindungsgemäßen Medikamenten zugegeben werden.
  • Bevorzugte Formulierungen der kristallinen Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid gemäß der Erfindung sind in der PCT-Anmeldung WO 03/035054 präsentiert, die hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Die Menge des an einen Patienten zu verabreichenden aktiven Bestandteils variiert je nach dem Gewicht des Patienten, der Anwendungsart, der medizinischen Indikation und der Schwere der Krankheit. Normalerweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg der kristallinen Form A gemäß der Erfindung verabreicht.
  • Vorzugsweise wird die kristalline Form A gemäß der Erfindung zur Behandlung von Schmerzen oder zur Behandlung von Urininkontinenz verwendet. Demzufolge betrifft die Erfindung auch die Verwendung der kristallinen Form A gemäß der Erfindung zur Behandlung von Schmerzen oder zur Behandlung von Urininkontinenz.
  • Ferner betrifft die Erfindung ein Behandlungsverfahren unter Verwendung einer ausreichenden Menge der kristallinen Form A gemäß der Erfindung zur Behandlung einer Krankheit, insbesondere Schmerzen oder Urininkontinenz.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung ausführlicher illustrieren, ohne sie zu beschränken.
  • 1. Beispiel: Grundrezeptur zur Herstellung der Form A
  • Die Grundrezeptur ist für einen 50-ml-Maßstab bestimmt. 1,9 g von gemäß Beispiel 25 des europäischen Patents EP 693 475 B1 hergestelltem (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid in einen Rundkolbenbehälter aus Glas (50 ml) mit einem dreiflügeligen Überkopfrührer mit Prallflächen geben. 25 ml Isopropanol und 0,5 % (v/v) Wasser dazugeben.
    Mit 800 rpm rühren.
    Auf 80°C erhitzen.
    Temperatur unter 10-minütigem Rühren halten.
    Auf 65°C abkühlen.
    0,056 g Keime dazugeben (Mean Sq. Wt. CL = 58 μm2, Median No Wt. CL = 22 μl).
    Über einen Zeitraum von 1 Stunde auf 0°C abkühlen.
    Schlamm durch PTFE-Filtersäule (5 μm Porengröße) filtrieren.
    Festes Material unter leichtem Vakuum bis zur Gewichtskonstanz trocknen (etwa 24 Stunden).
  • Das gleiche Verfahren mit dem gewonnenen trockenen festen Material wiederholen.
  • 2. Beispiel: Herstellung der Form A (1)
  • (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid wurde gemäß Beispiel 25 des europäischen Patents EP 693 475 B1 hergestellt. 32,2 mg des so synthetisierten (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorids wurden durch leichtes Erwärmen auf 40°C und/oder 30-minütiges Schütteln auf einem Orbitalschüttler in 20 ml Aceton aufgelöst. Anschließend wurde die Lösung durch einen Nylonspritzenfilter mit einer Maschenzahl von 0,20 μm filtriert und durch langsames Verdampfen des Lösungsmittels kristallisieren gelassen. Die kristalline Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid wurde wie anhand einer Röntgenpulverbeugung und durch RAMAN Mikroskopanalyse belegt erzeugt.
  • 3. Beispiel: Herstellung der Form A (2)
  • (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid wurde gemäß Beispiel 25 des europäischen Patents EP 693 475 B1 hergestellt. 32,2 mg des so synthetisierten (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorids wurden in 20 ml Aceton aufgelöst – bei Bedarf z.B. durch 30-minütiges Schütteln. Anschließend wurde die Lösung mit einem Nylonspritzenfilter mit einer Maschenzahl von 0,20 μm filtriert und durch langsames Verdampfen des Lösungsmittels kristallisieren gelassen. Weder nach dem noch während des Auflösen(s) durfte die Temperatur über + 25°C steigen. Die kristalline Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid wurde wie anhand eines Röntgenpulverbeugungsexperiments und einer RAMAN Mikroskopanalyse belegt erzeugt.
  • 4. Beispiel: Herstellung der Form A (3)
  • (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid wurde gemäß Beispiel 25 des europäischen Patents EP 693 475 B1 hergestellt. 350 mg des so synthetisierten (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorids wurden in 50 ml Acetonitril in einem 250-ml-Kolben aufgelöst. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang auf einem auf 37°C ± 1°C erwärmten Wasserbad gerührt. Jeglicher unlösliche Rückstand wurde durch Filtrieren entfernt. Von der klaren Lösung wurden 35 ml auf einem Rotationsverdampfer bei 70–80 mbar und einer Wasserbadtemperatur von 30°C ± 1°C entfernt. Die ausgefällte feste Verbindung wurde unter Vakuum filtriert. Die kristalline Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid wurde wie anhand einer Röntgenpulverbeugung und RAMAN Mikroskopanalyse belegt erzeugt.
  • 5. Beispiel: Herstellung der Form A (4)
  • (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid wurde gemäß Beispiel 25 des europäischen Patents EP 693 475 21 hergestellt. Das so synthetisierte (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid wurde 72 Stunden lang bei –40°C aufbewahrt. Die kristalline Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid wurde wie anhand einer Röntgenpulverbeugung und RAMAN Mikroskopanalyse belegt erzeugt. 6. Beispiel: Herstellung der Form A (5)
    Figure 00110001
  • (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid wurde gemäß Beispiel 25 des europäischen Patents EP 693 475 B1 hergestellt. 370 mg des so synthetisierten (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorids wurden zu 40 ml Acetonitril und 100 mg Aktivkohle in einem 100 ml Kolben gegeben und bis zum Siedepunkt erhitzt. Die Aktivkohle wurde von der heißen Lösung mit einem Papierfilter abfiltriert und das Filtrat wurde auf ein Volumen von etwa 10 ml in einem Rotationsverdampfer bei 150 ± 10 mbar und 50°C konzentriert. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur langsam rotiert. Anschließend ließ man die Lösung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde lang bei 4°C stehen. Die Kristalle wurden unter Vakuum durch einen Glasfilter filtriert (Ausbeute 276 mg).
  • 266 mg dieser Kristalle wurden bei Raumtemperatur in 45 ml Acetonitril aufgelöst, unlöslicher Rückstand wurde durch Filtration entfernt und die Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei 35–40°C unter atmosphärischem Druck in einem Rotationsverdampfer rotiert. Anschließend wurde die Lösung bei 50°C und 150 ± 10 mbar auf ein Volumen von etwa 10 ml konzentriert und dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur langsam rotiert. Anschließend ließ man den Kolben 12 Stunden lang bei 4°C stehen.
  • Der ausgefällte Feststoff wurde unter Vakuum durch einen Glasfilter filtriert und an der Luft getrocknet.
  • Ausbeute:
    • 151 mg (40,8 % des theoretischen Wertes in Bezug zum verwendeten Edukt) einer weißen mikrokristallinen Feststoffform
  • 7. Beispiel: Herstellung der Form B (1)
  • (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid wurde gemäß Beispiel 25 des europäischen Patents EP 693 475 B1 hergestellt. Die kristalline Form B von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid wurde wie anhand einer Röntgenpulverbeugung und RAMAN-Mikroskopanalyse belegt erzeugt.
  • 8. Beispiel: Herstellung der Form B (2)
  • (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid, das gemäß einem der Beispiele 1 bis 5 hergestellt wurde, wurde mindestens 20 Minuten lang gemahlen. Anschließend wurde es 80 Minuten lang in einem Ofen auf 130°C gehalten. Die kristalline Form B von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid wurde wie anhand einer Röntgenpulverbeugung und RAMAN-Mikroskopanalyse belegt erzeugt.
  • 9. Beispiel: Herstellung der Form B (3)
  • (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid, das gemäß einem der Beispiele 1 bis 5 hergestellt wurde, wurde mindestens 15 Minuten lang kryogemahlen. Anschließend wurde es in einem TGA 30 Minuten lang bei 125°C gehalten. Die kristalline Form B von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid wurde wie anhand einer Röntgenpulverbeugung und RAMAN-Mikroskopanalyse belegt erzeugt.
  • 10. Beispiel: Pulverbeugungsdiagramme der Formen A (1) und B (1)
  • Eine Pulverdatenerfassung erfolgte mit dem Shimadzu Pulverdiffraktometer. Für Untersuchungen der Reflexionsintensität wurden die Proben mit einem Shimadzu Pulverdiffraktometer bestimmt. Die zerkleinerten und gesiebten Pulver wurden zu flachen Proben verarbeitet. Als Strahlenquelle wurde eine Kupferröntgenröhre mit monochromatisierter Cu-Kα1-(λ = 1,54051 Å)-Strahlung, erzeugt bei 40 kV und 30 mA, verwendet. Der 2θ-Bereich für die Messung war 5°–50°. Die verwendete Schrittbreite betrug 0,01 Grad. Die Daten wurden bei einer Temperatur von 23 ± 1° erfasst.
  • Das Röntgendiagramm für die Form A ist in 1, das Röntgendiagramm für die Form B in 4 dargestellt. Die Daten sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1: Liste der Peaks und relativen Intensität (°2θ, Peaks mit I/I1 Wert von 10 und darüber)
    Peak Nr. A2 I/I 1 B2 I/I 1
    1 14,58 100 14,26 12
    2 15,08 21 14,52 100
    3 15,24 12 15,38 17
    4 15,78 16 15,74 22
    5 16,00 27 16,77 13
    6 17,04 21 17,99 62
    7 18,02 12 19,55 40
    8 18,29 86 20,12 36
    9 18,93 17 20,95 21
    10 20,07 23 21,41 14
    11 20,44 58 21,94 79
    12 21,71 60 24,70 57
    13 22,58 43 24,88 21
    14 24,32 30 25,11 19
    15 25,50 63 25,62 29
    16 25,90 25 25,76 25
    17 26,06 31 26,25 17
    18 27,36 22 27,73 29
    19 27,67 34 28,12 73
    20 28,20 10 29,22 20
    21 28,33 22 29,38 11
    22 29,12 11 29,72 14
    23 29,35 25 29,84 21
    24 29,81 16 31,07 33
    25 30,37 21 33,13 10
    26 30,75 16 33,86 15
    27 31,72 14 34,00 14
    28 34,40 17 34,36 10
    29 35,74 11
    30 35,84 12
    31 36,27 11
    32 39,02 14
  • 11. Beispiel: Pulverbeugungsdiagramme der Formen A(2) und B(2)
  • Die Pulverdatenerfassung erfolgte mit einem Huber Guinier Pulverdiffraktometer. Für Untersuchungen der Reflexionsintensität wurden die Proben mit einem Philips PW1820 Guinier-Pulverdiffraktometer bestimmt. Die zerkleinerten und gesiebten Pulver wurden zu flachen Proben verarbeitet. Als Strahlenquelle wurde eine Kupferröntgenröhre mit monochromatisierter Cu-Kα1-(λ = 1,54051 Å)-Strahlung, erzeugt bei 40 kV und 30 mA, verwendet. Der 2θ-Bereich für die Messung war 5°–50°. Die verwendete Schrittbreite betrug 0,01 Grad. Die Daten wurden bei einer Temperatur von 23 ± 1° erfasst.
  • Das Röntgendiagramm für die Form A ist in 7, das Röntgendiagramm für die Form B in 8 dargestellt.
  • 12. Beispiels IR-Spektrum der Formen A und B
  • Die mittleren IR-Spektren wurden auf einem Nicolet Fourier-Transformations-IR-Spektrofotometer Modell 860 erfasst, das mit einer Globarquelle, einem Ge/KBr-Strahlungsteiler und einem Deuterium-Triglycin-Sulfat-(DTGS)-Detektor ausgestattet war. Für die Probenahme wurde ein Remissionsansatz von Spectra-Tech, Inc. verwendet. Jedes Spektrum repräsentiert 256 coaddierte Abtastungen bei einer spektralen Auflösung von 4 cm–1. Ein Hintergrunddatensatz wurde dann mit einem angebrachten Justierspiegel erfasst. Anschließend wurde ein Einzelstrahlprobendatensatz erfasst. Anschließend wurde ein Log-1/R-(R = Reflektanz)-Spektrum erfasst, indem die beiden Datensätze miteinander in ein Verhältnis gebracht wurden. Das Spektrofotometer wurde mit Polystyrol zum Zeitpunkt der Verwendung kalibriert (Wellenlänge).
  • Das Spektrum für die Form A ist in 2, das Spektrum für die Form B in 5 dargestellt.
  • Die Daten sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2: IR-Peakauflistung
    Form A Form B
    Peak Pos. (cm–1) Intensität (log I/R) Peak Pos. (cm–1) Intensität (log I/R)
    3180,4 1,878 3170,2 2,196
    2970 1,856 3013,1 1,791
    1462,1 1,848 2962,5 2,098
    2695,2 1,841 2933,4 1,945
    1600,9 1,838 2682 2,116
    1281,6 1,771 1940,5 1,242
    1378,3 1,763 1870,7 1,246
    1219,9 1,754 1801,7 1,201
    1181,2 1,748 1749,5 1,236
    1503,6 1,743 1598,1 2,138
    1256,5 1,734 1503,2 1,755
    712,6 1,725 1451,5 2,164
    879,8 1,713 1417,2 1,89
    684,7 1,692 1396,3 1,843
    798,7 1,681 1377,1 1,864
    1313,6 1,673 1353,2 1,726
    1005,1 1,655 1313,2 1,661
    731,2 1,63 1280,7 1,977
    1090,9 1,626 1254,8 1,973
    810,2 1,622 1217,6 2,015
    971,5 1,588 1177,5 1,868
    842,6 1,576 1154,6 1,597
    831,7 1,574 1136,4 1,431
    1111,5 1,55 1111,3 1,512
    1049,8 1,534 1090,3 1,625
    1136,5 1,498 1065,9 1,425
    461,3 1,476 1049,9 1,52
    Form A Form B
    Peak Pos.(cm–1) Intensität (log I/R) Peak Pos.(cm–1) Intensität (log I/R)
    1065,8 1,457 1004,6 1,813
    495,1 1,438 958,7 1,855
    542,1 1,408 946,6 1,735
    595,8 1,384 912,5 1,292
    527,9 1,327 877,8 1,951
    912,4 1,304 842,7 1,657
    1032,4 1,3 831,4 1,664
    416,9 1,287 810,7 1,715
    1698,3 1,282 795,2 1,892
    1940,5 1,279 730,6 1,855
    1870,6 1,277 711,7 2,04
    1749,4 1,268 683,4 1,917
    1801,6 1,208 595,6 1,439
    2115,5 1,061 542,1 1,497
    527,7 1,425
    495,1 1,663
    464,4 1,622
    416,7 1,439
  • 12. Beispiel: Einzelkristallstrukturanalyse der Form A
  • Ein farbloser Kristall von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid, der gemäß einem der Beispiele 2 bis 6 hergestellt wurde und eine Größe von etwa 0,6 × 0,60 × 0,50 mm hatte, wurde in zufälliger Orientierung auf einer Glasfaser befestigt. Es fand eine einleitende Untersuchung und Datenerfassung mit Cu-Kα-Strahlung (1,54184 Å) mit einem computergesteuerten Enraf-Nonius CAD4 Kappa-Achsen-Diffraktometer statt, das mit einem Graphitkristall-Einfallsstrahlmonochromator ausgestattet war.
  • Zellkonstanten und eine Orientierungsmatrix für die Datenerfassung wurden von einer Verfeinerung nach der Methode der kleinsten Quadrate unter Verwendung der Einstellwinkel von 25 Reflexionen im Bereich 16° < θ < 24° erhalten, gemessen mit dem computergesteuerten Diagonalschlitzzentrierverfahren. Die monoklinen Zellparameter und das berechnete Volumen sind wie folgt: a = 7,110(3), b = 11,615(4), c = 17,425(6) Å, β = 95,00(3), V = 1433,5(10) Å3. Wenn Z = 4 und das Formelgewicht 257,79 beträgt, dann liegt die berechnete Dichte bei 1,20 g cm–3. Als Raumgruppe wurde P21 (Nr. 19) bestimmt.
  • Die Daten wurden bei einer Temperatur von 23 ± 1°C mit ω-θ-Abtasttechnik erfasst. Die Abtastgeschwindigkeit variierte von 4 bis 20°/min (in ω). Die variable Abtastgeschwindigkeit ermöglicht eine schnelle Datenerfassung bei intensiven Reflexionen, bei denen eine hohe Abtastgeschwindigkeit verwendet wird, und gewährleistet gute Zählstatistiken bei schwachen Reflexionen, bei denen eine niedrige Abtastgeschwindigkeit verwendet wird. Daten wurden bis zu einem 2θ-Wert von maximal 75,11° erfasst. Der Abtastbereich (in °) wurde in Abhängigkeit von θ bestimmt, um die Trennung des Kα-Dubletts zu bereinigen. Die Abtastbreite wurde wie folgt berechnet: θ Abtastbreite = 0,8 + 0,140 tan θ
  • Mit der „moving-crystal moving-counter"-Methode erfolgten Hintergrundzählungen durch Abtasten von zusätzlichen 25 % oberhalb und unterhalb dieses Bereichs. Folglich betrug das Verhältnis zwischen Peakzählzeit und Hintergrundzählzeit 2:1. Die Zählerblende wurde ebenfalls in Abhängigkeit von θ eingestellt. Die horizontale Blendenbreite reichte von 2,4 bis 2,5 mm; die vertikale Blende wurde auf 4,0 mm eingestellt.
  • Die in einem allgemein bekannten ".cif"-Dokument für eine vollständige Distanzenreferenz innerhalb des Moleküls erfassten Daten für die Form A sind in Tabelle 3 enthalten. Tabelle 3:
    Figure 00200001
    Figure 00210001
  • Verfeinerung von F^2^ gegen ALLE Reflexionen. Der gewichtete R-Faktor wR und die Passgüte S basieren auf F^2^, konventionelle R-Faktoren R basieren auf F, wobei F für negativen F^2^ auf Null eingestellt ist. Der Schwellenwertausdruck F^2^ > 2sigma (F^2^) wird nur zum Berechnen von R-Faktoren (gt) usw. verwendet und ist für die Wahl der Reflexionen zur Verfeinerung nicht relevant. Auf F^2^ basierende R-Faktoren sind statistisch etwa zweimal so groß wie solche, die auf F basieren, und R-Faktoren auf der Basis ALLBR Daten sind noch größer.
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Alle esds (geschätzte Standardabweichungen) (außer der esd im Flächenwinkel zwischen zwei KQ-Ebenen) werden unter Verwendung der vollen Kovarianzmatrix geschätzt. Die Zellen-esds werden individuell in der. Schätzung der esds bei Distanzen, Winkel und Torsionswinkel berücksichtigt; Korrelationen zwischen esds bei Zellparametern werden nur verwendet, wenn sie durch Kristallsymmetrie definiert sind. Eine Näherungs-(isotrope)-Behandlung von Zell-esds wird zum Schätzen von KQ-Ebenen einschließenden esds verwendet.
  • Figure 00240002
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • 13. Beispiel: Einzelkristallstrukturanalyse der Form B
  • Ein farbloses Stück von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid, das gemäß einem der Beispiele 7 bis 9 hergestellt wurde und eine Größe von etwa 0,44 × 0,40 × 0,35 mm hatte, wurde in zufälliger Orientierung auf einer Glasfaser befestigt. Es fand eine einleitende Untersuchung und Datenerfassung mit Mo-Kα-Strahlung (λ = 0,71073 Å) auf einem Nonius KappaCCD-Diffraktometer statt.
  • Zellkonstanten und eine Orientierungsmatrix für die Datenerfassung wurden von einer Verfeinerung nach der Methode der kleinsten Quadrate unter Verwendung der Einstellwinkel von 6172 Reflexionen im Bereich 5 < θ < 27° erhalten. Die orthorhombischen Zellparameter und das berechnete Volumen sind wie folgt: a = 7,0882(3), b = 11,8444(6), c = 17, 6708(11) Å, V = 1483,6(2) Å3. Wenn Z = 4 ist und das Formelgewicht 257,79 beträgt, dann liegt die berechnete Dichte bei 1,15 g cm–3. Die verfeinerte Mosaizität von DENZO/SCALEPACK betrug 0,68° (< 1 mäßig, < 2 schlecht), was auf eine mäßige Kristallqualität hinwies. Die Raumgruppe wurde mit dem Programm ABSEN ermittelt. Anhand der systematischen Anwesenheit von:
    h00 h = 2n
    0k0 k = 2n
    00l l = 2n
    und anhand einer anschließenden Verfeinerung nach der Methode der kleinsten Quadrate wurde die Raumgruppe als P212121 (Nummer 19) bestimmt.
  • Die Daten wurden bis zu einem 2θ-Wert von maximal 55,0° bei einer Temperatur von 343 ± 1 K erfasst.
  • Die Daten der Beispiele 12 und 13 sind in der Tabelle 3 miteinander verglichen. Tabelle 3:
    Form A (monoklin) Form B (orthorhombisch)
    Formel C14 H24 Cl N O C14 H24 Cl N O
    rel. Molekülmasse/g/Mol 257,79 257,79
    Raumgruppe Nr. 4, P21 Nr. 19, P212121
    Z (Anz. Einheiten) 4 4
    a/Ȧ 7,110(3) 7,0882(3)
    b/Ȧ 11,615(4) 11,8444(6)
    c/Ȧ 17,425(6) 17,6708(11)
    α/° 90 90
    β/° 95,00(3) 90
    γ/° 90 90
    Volumen der Elementarzelle/Ȧ3 1433,5 1483,6
    Dichte (ber.)/g/cm3 1,1945(7) 1,1542(1)
  • Die in einem allgemein bekannten „cif"-Dokument für eine vollständige Distanzenreferenz innerhalb des Moleküls erfassten Daten für die Form B sind in Tabelle 4 enthalten. Tabelle 4:
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
  • Verfeinerung von F^2^ gegen ALLE Reflexionen. Der gewichtete R-Faktor wR und die Passgüte S basieren auf F^2^, konventionelle R-Faktoren R basieren auf F, wobei F für negativen F^2^ auf Null eingestellt ist. Der Schwellenwertausdruck von F^2^ > 2sigma (F^2^) wird nur zum Berechnen von R-Faktoren (gt) usw. verwendet und ist für die Wahl der Reflexionen zur Verfeinerung nicht relevant. Auf F^2^ basierende R-Faktoren sind statistisch etwa zweimal so groß wie solche, die auf F basieren, und R-Faktoren auf der Basis ALLER Daten sind noch größer.
  • Figure 00320002
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Alle esds (geschätzte Standardabweichungen) (außer der esd im Flächenwinkel zwischen zwei KQ-Ebenen) werden unter Verwendung der vollen Kovarianzmatrix geschätzt. Die Zellen-esds werden individuell in der Schätzung der esds bei Distanzen, Winkel und Torsionswinkel berücksichtigt; Korrelationen zwischen esds bei Zellparametern werden nur verwendet, wenn sie durch Kristallsymmetrie definiert sind. Eine Näherungs-(isotrope)-Behandlung von Zell-esds wird zum Schätzen von KQ-Ebenen einschließenden esds verwendet.
  • Figure 00340002
  • Figure 00350001
  • 14. Beispiels RAMAN-Spektrum der Formen A und B
  • Die Formen A und B wurden per RAMAN-Spektroskopie untersucht. Als RAMAN-Spektrometer wurde ein Bruker RAMAN FT 100 verwendet. Das RAMAN-Mikroskop war ein Renishaw 1000 System, 20x Obj. Diodenlaser (785 nm) mit langer Arbeitsdistanz. Anhand der Raman-Spektroskopie konnte man deutlich zwischen den Formen A und B unterscheiden. Unterschiede zwischen den Spektren der beiden Formen traten im gesamten Spektralbereich (3200-50 cm–1) auf, der Unterschied im Bereich zwischen 800 und 200 cm–1 war jedoch am signifikantesten.
  • Die Ergebnisse für die Form A sind in 3 und die Ergebnisse für die Form B in 6 dargestellt. Ferner wurden die Proben durch RAMAN-Mikroskopie untersucht. Die Spektren der beiden Formen waren ebenfalls voneinander unterscheidbar. Hier wurden Spektren im Wellenzahlbereich von 2000–100 cm–1 genommen.
  • 16. Beispiel: Röntgenpulverbeugungsexperiment mit variabler Temperatur
  • Es wurde ein Röntgenpulverbeugungsexperiment mit variabler Temperatur durchgeführt, bei dem die Form B von der Form A produziert wurde. Die Form A ging im Laufe des Experiments bei 40–50°C in die Form B über. Das Ergebnis ist reversibel, wobei die Form B bei einer niedrigeren Temperatur in die Form A übergeht.

Claims (15)

  1. Kristalline Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorid, die bei Messung unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung mindestens Röntgenlinien (2-θ-Werte) in einem Pulverdiffraktionsmuster bei 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 und 30,4 ± 0,2 aufweist.
  2. Kristalline Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorid nach Anspruch 1, die bei Messung unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung zusätzlich mindestens Röntgenlinien (2-θ-Werte) in einem Pulverdiffraktionsmuster bei 14,5 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2 und 25,5 ± 0,2 aufweist.
  3. Kristalline Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Elementarzellen eine monokline Form aufweisen.
  4. Verfahren zur Herstellung von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorid der kristallinen Form A nach Ansprüchen 1–3, durch Auflösen des (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorids der kristallinen Form B in Aceton, Acetonitril oder Isopropanol, Kristallisierenlassen der Lösung und Isolieren der Kristalle von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorid der kristallinen Form A.
  5. Verfahren zur Herstellung von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorid der kristallinen Form A nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass während des Verfahrens die Temperatur unter +40 °C, bevorzugt unter +25 °C, gehalten wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch das Auflösen von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorid der Form B in Acetonitril, Rühren der Lösung, Entfernen des unlöslichen Rückstands durch Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels, wobei (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorid der Form A zum Kristallisieren zurückbleibt.
  7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorid der kristallinen Form B in Isopropanol bei Temperaturen über der Raumtemperatur, bevorzugt über 65 °C, aber nicht über 80 °C hinausgehend aufgelöst wird, nach vollständiger Auflösung die Hitze abgeschaltet wird und die Keimkristalle von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorid der kristallinen Form A zugefügt werden und das Gemisch danach bis hinunter auf ≤ 15 °C, bevorzugt ≤ 10 °C und insbesondere ≤ 5 °C abgekühlt wird.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorid der erhaltenen kristallinen Form A durch Wiederauflösen in Aceton, Acetonitril oder Isopropanil, bevorzugt im bereits im ersten Schritt verwendeten Lösungsmittel wieder aufgelöst wird, optional zur Entfernung von jedwedem unlöslichen Rückstand filtriert wird und optional nach dem Reduzieren der Lösungsmittelmenge durch Verdampfung zum Kristallisieren zurückgelassen wird.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass beim letzten Kristallisationsschritt die Temperatur bei ≤ 15 °C, bevorzugter ≤ 10 °C und insbesondere ≤ 5 °C aufrechterhalten wird.
  10. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorid nach Ansprüchen 1–3, gekennzeichnet durch das Kühlen von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorid der Form B zwischen 24 h und 168 h auf eine Temperatur zwischen –4 °C und –80 °C.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Kühlungstemperatur zwischen –10 °C und –60 °C, bevorzugt zwischen –15 °C und –50 °C, insbesondere zwischen –25 °C und –40 °C, liegt.
  12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Kühlung für eine Zeitdauer zwischen 24 h und 120 h, bevorzugt zwischen 24 h und 72 h, insbesondere zwischen 24 h und 48 h, durchgeführt wird.
  13. Kristalline Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethyl-amino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorid nach Ansprüchen 1-3, die durch Folgendes erhältlich ist: Auflösen von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl- 2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorid der Form B in Acetonitril zusammen mit Aktivkohle, Erhitzen der Lösung bis zum Siedepunkt, Entfernen der Aktivkohle durch Filtrieren, Rühren der Lösung bei einer Temperatur unter 40 °C, Entfernen des unlöslichen Rückstands durch Filtrieren und Entfernen eines Teils des Lösungsmittels, wobei (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorid der Form A zum Kristallisieren zurückbleibt, Wiederauflösen der so erhaltenen Kristalle in Acetonitril, Entfernen des unlöslichen Rückstands durch Filtrieren und Entfernen eines Teils des Lösungsmittels, wobei (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorid der Form A zum Kristallisieren zurückbleibt.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktiven Bestandteil die kristalline Form A von (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol-hydrochlorid nach Anspruch 1 oder 13 und mindestens ein geeignetes Zusatzmittel und/oder einen Hilfsstoff.
  15. Verwendung der kristallinen Form A nach Ansprüchen 1 bis 3 und 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen oder Urininkontinenz.
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