PT1799633E - Formas cristalinas de cloridrato de (-)-(1r,2r)-3-(3- dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol para utilização como ingrediente activo em composições farmacêuticas - Google Patents

Formas cristalinas de cloridrato de (-)-(1r,2r)-3-(3- dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol para utilização como ingrediente activo em composições farmacêuticas Download PDF

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PT1799633E PT05770026T PT05770026T PT1799633E PT 1799633 E PT1799633 E PT 1799633E PT 05770026 T PT05770026 T PT 05770026T PT 05770026 T PT05770026 T PT 05770026T PT 1799633 E PT1799633 E PT 1799633E
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Description

ΕΡ 1 799 633/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Formas cristalinas de cloridrato de (-)-(lR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol para utilização como ingrediente activo em composições farmacêuticas"
Esta invenção refere-se à utilização de formas cristalinas sólidas de cloridrato de (—) — (IR, 2R)—3—(3— dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol como ingrediente activo em composições farmacêuticas. 0 tratamento das condições de dor é de grande importância em medicina. Existe actualmente uma necessidade mundial de terapia adicional contra a dor. A necessidade premente de um tratamento orientado para o alvo de condições de dor, que seja o correcto para o paciente, o que deve ser entendido como o tratamento bem sucedido e satisfatório da dor para os pacientes, é documentado no grande número de trabalhos científicos que apareceram recentemente e ao longo dos anos no campo dos analgésicos aplicados ou sobre investigação básica sobre a nocicepção. 0 objecto subjacente à presente invenção foi o de encontrar uma nova utilização de formas sólidas de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol como ingrediente activo em composições farmacêuticas para tratamento da dor, incontinência urinária ou uma doença.
As Pat. US Nos. 6248737 e 6344558, assim como a Patente Europeia EP 693475 Bl revelam a substância e a síntese de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol no exemplo 25. Como provado por difracção de raios X, a configuração IR,2R tal como apresentada no desenho da estrutura no exemplo 25 é correcta, apesar da configuração ser reportada como (—)—(IR,2S) em US 6248737 e (—)—(IS,2S) em US 6344558, assim como em EP 693475 Bl.
Verificou-se agora surpreendentemente que o cloridrato de (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol pode ser produzido de maneira reprodutível em duas formas cristalinas diferentes. A presente invenção proporciona uma nova utilização de uma nova forma (Forma A) de cloridrato de 2 ΕΡ 1 799 633/ΡΤ (-)-(IR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol que é diferente da forma já conhecida (Forma B) obtida pelo procedimento descrito no exemplo 25 da US 6248737 e US 6344558, assim como EP 693475 Bl. Esta nova Forma A de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol é muito estável em condições ambientais e portanto é útil para a produção de uma composição farmacêutica. A nova Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol pode ser identificada por difracção de raios X de pó. 0 padrão de difracção de raios X ("XRPD") é listado na Tabela 1.
As linhas de raios X mais importantes (valores 2-teta) em termos de intensidade que caracterizam a Forma A de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol, apresentando uma ou uma combinação das seguintes numa medição de difracção do pó, quando medida utilizando radiação Cu Ka à temperatura ambiente são 14,5±0,2, 18,2±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2 e 25,5±0,2.
Para discriminar a Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol da Forma B, é mais vantajoso olhar para os picos caracteristicos no diagrama de difracção de raios X, i.e. as linhas com intensidade suficiente a valores de 2-teta, em que a Forma B não apresenta linhas com intensidade suficiente. Essas linhas de raios X características (valores 2-teta) para a Forma A num padrão de difracção de pó, quando medidas utilizando radiação CuKa à temperatura ambiente são: 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,410,2, 22,510,2, 27,3+0,2, 29,3+0,2 e 30,4+0,2.
Outro método para identificar a Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil) fenol é a espectroscopia de IV. O espectro de IV da Forma A é listado na Tabela 2 em comparação com a Forma B.
No espectro de IV é caracteristico da Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol apresentar uma combinação das seguintes bandas de IV: 3180+4 cm-1, 2970+4 cm-1, 2695+4 cm-1, 2115+4 cm-1, 1698+4 cnf1, 1462+4 cm-1, 1032+4 cnf1 e/ou 972+4 cm-1. 3 ΕΡ 1 799 633/ΡΤ
Pode também ser utilizada a técnica de RAMAN para identificar a Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol. Em especial, a gama entre 800 cnf1 e 200 cnf1, que é apresentada na Fig. 3, é utilizada vantajosamente também por meio de microscopia de RAMAN. A análise da estrutura cristalina da forma A de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol revelou cristais monoclínicos com os seguintes parâmetros da célula elementar (comprimento do lado e ângulo): a: 7,11 Á b: 11,62 Â c: 17,43 Á β: Cn O O o A célula elementar do cristal da Forma A cristalina tem um volume de 1434 ± 5 Á3 e uma densidade calculada de 1,20 ± 0,01 g/cm3.
Processos para a preparação da Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol: O processo tem inicio a partir da Forma B cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol, preparada de acordo com as Pat. US Nos. 6248737 ou 6344558 ou a Patente Europeia EP 693475 Bl.
Numa concretização do processo o cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol da Forma A cristalina é produzido por dissolução do cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol da Forma B cristalina em acetona, acetonitrilo ou isopropanol, seguida opcionalmente por filtração, permissão da cristalização da solução e isolamento dos cristais de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol de Forma A cristalina, preferivelmente por filtração de novo. 4 ΕΡ 1 799 633/ΡΤ
Se forem utilizados acetona ou acetonitrilo é preferido que durante este processo a temperatura seja mantida abaixo de +40°C, mais preferivelmente abaixo de +25°C, especialmente após filtração. É ainda preferido que neste processo entre 5 mg e 1 mg, mais preferivelmente entre 2,5 mg e 1,4 mg, especialmente entre 2,0 mg e 1,4 mg de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol sejam dissolvidos por ml de solvente. A utilização de isopropanol é preferida se estiverem disponíveis cristais de sementeira de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, de Forma A cristalina. O isopropanol utilizado contém preferivelmente cerca de 0,5% em volume de água. A dissolução do cloridrato de (-)-(IR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma B cristalina é realizada a temperaturas acima da temperatura ambiente, preferivelmente acima de 65°C, mas não excedendo 80°C. Após dissolução completa o aquecimento é desligado e os cristais de sementeira são adicionados durante a primeira fase de arrefecimento. Em seguida, a mistura resultante é arrefecida para <15°C, preferivelmente <10°C e especialmente <5°C.
Opcionalmente, é possível reduzir o solvente por evaporação, preferivelmente num evaporador sob pressão reduzida. Preferivelmente, o volume remanescente da solução após evaporação não deve ser inferior a 20% do volume no início do processo. Opcionalmente é também possível adicionar carvão activado à solução preparada originalmente.
Numa concretização preferida, o cloridrato de (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A cristalina obtido pelo processo descrito acima é redissolvido em acetona, acetonitrilo ou isopropanol, preferivelmente no solvente já utilizado no primeiro passo, opcionalmente é filtrado para remover qualquer resíduo insolúvel e opcionalmente após redução da quantidade de solvente por evaporação é deixado cristalizar. É preferido que no último passo de cristalização, a temperatura seja mantida a ^15°C, mais preferivelmente áiO°C e especialmente i5°C. 5 ΕΡ 1 799 633/ΡΤ
Numa outra concretização do processo de acordo com a invenção, o cloridrato de (-) -(IR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A cristalina é produzido no estado sólido por arrefecimento de cloridrato de (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma B cristalina entre 24 h e 168 h a uma temperatura entre -4°C e -80°C. É preferido que neste processo a temperatura de arrefecimento esteja entre -10°C e -60°C, preferivelmente entre -15°C e - 50°C, especialmente entre -25°C e -40°C e o arrefecimento seja realizado durante um tempo de 24 h e 120 h, preferivelmente entre 24h e 72 h, especialmente entre 24 h e 48 h. A nova Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol é obtenível por dissolução de cloridrato de (-)-(IR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma B em acetonitrilo em conjunto com carvão activado, aquecimento da solução até ao ponto de ebulição, remoção do carvão activado por filtração, agitação da solução a uma temperatura inferior a 40°C, remoção do resíduo insolúvel por filtração e remoção de parte do solvente deixando cristalizar o cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A, redissolução dos cristais assim obtidos em acetonitrilo, remoção do resíduo insolúvel por filtração e remoção de parte do solvente, deixando cristalizar o cloridrato de (-)-(lR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A. A Forma A cristalina tem a mesma actividade farmacológica que a Forma B, mas é mais estável sob condições ambientais. Pode ser utilizada vantajosamente como ingrediente activo em composições farmacêuticas.
Assim, a invenção refere-se ainda à utilização de uma composição farmacêutica que contém como ingrediente activo cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A cristalina de acordo com a invenção e pelo menos um aditivo e/ou substância auxiliar adequados para o tratamento de uma doença.
Essa composição farmacêutica utilizada de acordo com a invenção contém, em adição ao cloridrato de (-)-(IR,2R)-3—(3- 6
ΕΡ 1 799 633/PT dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A cristalina, um ou mais aditivos e/ou substâncias auxiliares tais como, por exemplo, materiais de suporte, cargas, solventes, diluentes, agentes corantes e/ou ligantes e pode ser administrada como preparações medicamentosas liquidas na forma de soluções injectáveis, gotas ou sumos, como preparações medicamentosas semi-sólidas na forma de grânulos, comprimidos, peletes, pachos, cápsulas, emplastros ou aerossóis. A escolha das substâncias auxiliares, etc., assim como das suas quantidades a serem utilizadas dependem do facto do medicamento se destinar a ser administrado oral, per oral, parenterica, intravenosa, intraperitoneal, intradermica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal ou topicamente, por exemplo à pele, membranas mucosas ou olhos. Para aplicação oral, as preparações adequadas são na forma de comprimidos, pílulas revestidas com açúcar, cápsulas, grânulos, gotas, sumos e xaropes, enquanto para aplicação parentérica, tópica e por inalação, as formas adequadas são soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituíveis, assim como pulverizações. A Forma A numa forma de depósito, em forma dissolvida ou num emplastro, opcionalmente com a adição de agentes que promovam a penetração na pele, são preparações percutâneas adequadas. As formas de preparação que podem ser administradas oralmente ou percutaneamente podem proporcionar a libertação retardada da Forma A cristalina de acordo com a invenção. Em princípio, outros constituintes activos conhecidos dos peritos na arte podem ser adicionados aos medicamentos de acordo com a invenção.
As formulações preferidas para a Forma A cristalina do cloridrato de (-)-(IR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol são apresentadas no pedido PCT WO 03/035054 aqui incorporado por referência. A quantidade de constituinte activo a ser administrada ao paciente varia dependendo do peso do paciente, do tipo de aplicação, da indicação médica e gravidade da condição. Normalmente, são administrados 0,005 a 1000 mg/kg, preferivelmente 0,05 a 5 mg/kg da Forma A cristalina de acordo com a invenção. 7 ΕΡ 1 799 633/ΡΤ
Preferivelmente, a Forma A cristalina de acordo com a invenção é utilizada como ingrediente activo em composições farmacêuticas para o tratamento da dor ou para o tratamento da incontinência urinária. Assim, a invenção refere-se também à utilização da Forma A cristalina como ingrediente activo em composições farmacêuticas para o tratamento da dor ou para o tratamento da incontinência urinária. A Forma A cristalina de acordo com a invenção é utilizada como ingrediente activo em composições
Concretizações do invento são: 1. Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol que revela pelo menos linhas de raios X (valores 2-teta) num padrão de difracção de pó quando medida utilizando radiação Cu Ka a 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 e 30,4±0,2, para utilização como ingrediente activo em composições farmacêuticas. 2. Forma A cristalina de cloridrato de (—)—(IR,2R)—3—(3— dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com a reivindicação 1 que apresenta adicionalmente pelo menos linhas de raios X (valores 2-teta) numa difracção de pó quando medida utilizando radiação Cu Ka a 14,5±0,2, 18,2±0,2, 20,4±0,2, 21,710,2 e 25,510,2, para utilização como ingrediente activo em composições farmacêuticas. 3. Forma A cristalina de cloridrato de (—)—(IR,2R)—3—(3— dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por as células elementares terem uma forma monoclinica, para utilização como ingrediente activo em composições farmacêuticas. 4. Composição farmacêutica que contém como ingrediente activo a Forma A cristalina de cloridrato de (—)—(IR,2R)—3—(3— dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, de acordo com a reivindicação 1 a 3, para utilização no tratamento da dor ou da incontinência urinária. 8 ΕΡ 1 799 633/ΡΤ 5. Composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 4 no tratamento da dor.
Adicionalmente, a invenção refere-se a um método de tratamento utilizando uma quantidade suficiente de Forma A cristalina de acordo com a invenção para o tratamento de uma doença, especialmente para utilização como ingrediente activo em composições farmacêuticas para o tratamento da dor ou incontinência urinária.
Os Exemplos que se seguem pretendem ilustrar mais completamente a invenção sem a limitar.
Exemplo 1: Receita Principal para a Preparação da Forma A A receita principal é válida para uma escala de 50 ml.
Carregar 1,9 g de cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol preparado de acordo com o exemplo 25 da Patente Europeia EP 693475 BI para um vaso de vidro de fundo redondo de 50 ml com um agitador de topo de 3 pás com chicanas.
Carregar 25 ml de isopropanol e 0,5% (v/v) de água.
Agitar a 800 rpm
Aquecer a 80°C
Manter a temperatura com agitação durante 10 minutos
Arrefecer para 65°C
Carregar 0,056 g de sementes (Peso Médio Quad. CL = 58 pm2, Peso Mediano Num. CL = 22 pm)
Arrefecer para 0°C durante 1 h
Filtrar a pasta através de uma coluna de filtração de PTFE (dimensão de poro 5 pm)
Secar o material sólido sob vácuo ligeiro até peso constante (aprox. 24 h)
Repetir o mesmo procedimento com o material sólido seco obtido.
Exemplo 2: Preparação da Forma A (1)
Preparou-se cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com o exemplo 25 da Patente Europeia EP 693475 Bl. 32,2 mg do cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol assim 9 ΕΡ 1 799 633/ΡΤ sintetizado foram - por ligeiro aquecimento até 40°C e/ou agitação num agitador orbital durante 30 min - dissolvidos em 20 ml de acetona. Em seguida, a solução foi filtrada através de um filtro de seringa de nylon com 0,20 pm de mesh e a solução foi deixada cristalizar por evaporação lenta do solvente. A Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(lR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol foi gerada, tal como provado por difracção de raios X de pó e por análise por microscopia de RAMAN.
Exemplo 3: Preparação da Forma A (2)
Preparou-se cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com o exemplo 25 da Patente Europeia EP 693475 Bl. 32,2 mg do cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol assim sintetizado foram - se necessário por agitação durante e.g. 30 min - dissolvidos em 20 ml de acetona. Em seguida, a solução foi filtrada através de um filtro de seringa de nylon com 0,20 pm de mesh e a solução foi deixada cristalizar por evaporação lenta do solvente. Em nenhum passo após e incluindo a dissolução a temperatura foi deixada subir acima de +25°C. A Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol foi gerada, tal como provado por experiência por difracção de raios X de pó e por análise por microscopia de RAMAN.
Exemplo 4: Preparação da Forma A (3)
Preparou-se cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com o exemplo 25 da Patente Europeia EP 693475 Bl. 350 mg do cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol assim sintetizado foram dissolvidos em 50 ml de acetonitrilo num balão de 250 ml. A mistura foi agitada durante 1,5 h num banho de água aquecido a 37°C ± 1°C. Qualquer residuo insolúvel foi removido por filtração. Removeram-se 35 ml da solução límpida num evaporador rotativo a 70-80 mbar e a uma temperatura do banho de água de 30°C ± 1°C. O composto sólido precipitado foi filtrado por vácuo. A Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol foi gerada, tal como provado por difracção de raios X de pó e por análise por microscopia de RAMAN. 10
ΕΡ 1 799 633/PT
Exemplo 5: Preparação da Forma A (4)
Preparou-se cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com o exemplo 25 da
Patente Europeia EP 693475 Bl. O cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol assim sintetizado foi armazenado durante 72 h a -40°C. A Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol foi gerada, tal como provado por difracção de raios X de pó e por análise por microscopia de RAMAN.
Exemplo 6: Preparação da Forma A (5)
Recristalização acetonitrilo 80 em
Preparou-se cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com o exemplo 25 da Patente Europeia EP 693475 Bl. 370 mg do cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol assim sintetizado foram adicionados a 40 ml de acetonitrilo e 100 g de carvão activado num balão de 100 ml e aquecidos até ao ponto de ebulição. O carvão activado foi removido por filtração da solução quente por meio de um papel de filtro e o filtrado foi concentrado a um volume de aproximadamente 10 ml num evaporador rotativo a 150 ± 10 mbar e 50°C. A solução foi rodada lentamente durante 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, a solução foi deixada em repouso durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois durante 1 hora a 4°C. Os Cristais são filtrados por vácuo através de um filtro de vidro (rendimento 276 mg). 266 mg destes Cristais foram dissolvidos à temperatura ambiente em 45 ml de acetonitrilo, os resíduos insolúveis 11 ΕΡ 1 799 633/ΡΤ foram removidos por filtração e a solução foi rodada durante 1,5 h a 35-40°C à pressão atmosférica num evaporador rotativo. Em seguida a solução foi concentrada a 50°C e 150 ± 10 mbar até um volume de aprox. 10 ml e depois lentamente rodada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, o balão foi deixado em repouso durante 12 h a 4°C. O sólido precipitado é filtrado por vácuo através de um filtro de vidro e seco ao ar.
Rendimento: 151 mg (40,8% da teoria em relação ao educto utilizado), forma sólida microcristalina branca.
Exemplo 7: Preparação da Forma B (1)
Preparou-se cloridrato de (-)-(IR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com o exemplo 25 da Patente Europeia EP 693475 Bl. A Forma B cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol foi gerada, tal como provado por difracção de raios X de pó e por análise por microscopia de RAMAN.
Exemplo 8: Preparação da Forma B (2)
Cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol preparado de acordo com um dos exemplos 1 a 5 foi moido durante pelo menos 20 min. Em seguida foi mantido a 130°C numa estufa durante 80 min. A Forma B cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol foi gerada, tal como provado por difracção de raios x de pó e por análise por microscopia de RAMAN.
Exemplo 9: Preparação da Forma B (3)
Cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol preparado de acordo com um dos exemplos 1 a 5 foi criotriturado durante pelo menos 15 min. Em seguida foi mantido a 125°C num TGA durante 30 min. A Forma B cristalina de cloridrato de (-) - (lR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol foi gerada, tal como provado por difracção de raios X de pó e por análise por microscopia de RAMAN. 12
ΕΡ 1 799 633/PT
Exemplo 10: Padrões de difracção de pó das Formas A(l) e B(1) A recolha de dados de pó foi efectuada com um difractómetro de transmissão de pó STOE Stadi P equipado com um monocromador de germânio curvado e um detector linear de sensibilidade posicionai. Os pós muito cuidadosamente moidos e foram preparados como amostras planas. Como fonte do feixe foi utilizado um tubo de raios X de cobre com radiação monocromatizada Cu Και (λ = 1,54051 Á) gerada a 50 kV e 30 mA. A área 2Θ para a medição foi de 5o - 40°. A largura de passo utilizada foi 0,02 graus em 2 teta. Os dados foram recolhidos a uma temperatura de 23 ± Io.
Os dados são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1
Listagem de Picos e Intensidade Relativa (°2Θ, picos com valor I/Il de 10 e superior) Pico N.0 A I/Il B I/Il 1 9,07 10 14, 58 100 2 10,11 9 14,94 9 3 14, 51 100 15,42 19 4 15, 08 24 15, 76 27 5 15,39 11 16,05 8 6 15, 69 22 16,77 14 7 15, 96 24 18,01 60 8 16,62 13 19,60 39 9 17, 00 20 20,18 27 10 18,24 63 20,98 19 11 18, 88 28 21,43 14 12 20,00 23 21,99 65 13 20,39 47 23, 71 4 14 21,66 47 24, 73 43 15 22,54 41 25,10 14 16 24,27 28 25, 71 21 17 25,03 13 26,29 10 18 25,47 43 26,81 5 19 25,84 20 27, 76 20 20 26,04 27 28,19 39 21 26,94 13 29,20 12 13 ΕΡ 1 799 633/ΡΤ
Listagem de Picos e Intensidade Relativa (°2Θ, picos com valor I/Il de 10 e superior) Pico N.0 A I/Il B I/Il 22 27,29 29 29,86 13 23 27,63 28 30,28 5 24 28, 33 20 30,58 6 25 28, 72 12 31,15 22 26 29, 09 12 32,41 6 27 29,29 21 32,91 5 28 29, 76 11 33,17 6 29 30, 37 23 34,34 6 30 30, 74 11 35,88 9 31 31, 70 14 36,29 7 32 34, 37 11 39,08 9
Exemplo 11: Espectro IV das Formas A e B
Os espectros na região intermédia de IV foram adquiridos num espectrofotómetro de IV Nicolet modelo 860 com transformada de Fourier equipado com uma fonte globar, um divisor de feixe ("beamsplitter") Ge/KBr e um detector de sulfato de triglicina deuterado (DTGS). Foi utilizado um acessório de reflectância difusa Spectra-Tech, Inc. para amostragem. Cada espectro representa 256 varrimentos co- adicionados a uma resolução espectral de 4 cm-1. Foi então adquirido um conjunto de dados de fundo com um espelho de alinhamento no lugar. Foi então adquirido um conjunto de dados com um feixe simples da amostra. Subsequentemente, foi adquirido um espectro Log 1/R (R=Reflectância) fazendo a proporção dos dois conjuntos de dados um contra o outro. O espectrofotómetro foi calibrado (comprimento de onda) com poliestireno na altura da utilização.
Os resultados são apresentados na Tabela 2. 14
ΕΡ 1 799 633/PT
Tabela 2: Listagem de Picos de IV
Forma A Forma B Pos . Pico, (cm Intensidade (log 1/R) Pos . Pico, (cm Intensidade (log 1/R) 3180, 4 1, 878 3170,2 2,196 2970 1, 856 3013,1 1, 791 1462, 1 1, 848 2962,5 2,098 2695,2 1, 841 2933,4 1,945 1600,9 1, 838 2682 2,116 1281,6 1, 771 1940,5 1,242 1378,3 1, 763 1870,7 1,246 1219,9 1, 754 1801,7 1,201 1181,2 1, 748 1749,5 1,236 1503,6 1, 743 1598,1 2,138 1256,5 1, 734 1503,2 1, 755 712,6 1, 725 1451,5 2,164 879,8 1, 713 1417,2 1,89 684, 7 1, 692 1396,3 1,843 798, 7 1,681 1377,1 1,864 1313, 6 1, 673 1353,2 1, 726 1005, 1 1,655 1313,2 1,661 731,2 1,63 1280,7 1,977 1090,9 1, 626 1254,8 1,973 810,2 1, 622 1217,6 2,015 971,5 1, 588 1177,5 1,868 842,6 1, 576 1154,6 1,597 831, 7 1, 574 1136,4 1,431 1111,5 1,55 1111,3 1,512 1049,8 1, 534 1090,3 1,625 1136,5 1, 498 1065,9 1,425 461,3 1, 476 1049,9 1,52 1065,8 1, 457 1004,6 1,813 495,1 1, 438 958, 7 1,855 542,1 1, 408 946,6 1, 735 5 95,8 1,384 912,5 1,292 527, 9 1,327 877, 8 1,951 912,4 1,304 842, 7 1,657 1032,4 1,3 831,4 1,664 416,9 1,287 810, 7 1, 715 1698,3 1,282 795,2 1,892 1940,5 1,279 730,6 1,855 1870,6 1,277 711, 7 2,04 1749,4 1,268 683,4 1,917 1801, 6 1,208 595, 6 1,439 2115,5 1,061 542,1 1,497 527, 7 1, 425 495, 1 1, 663 464, 4 1, 622 416, 7 1, 439 15
ΕΡ 1 799 633/PT
Exemplo 12: Análise da Estrutura do Cristal Singular da Forma A
Um cristal incolor de cloridrato de (—)—(IR,2R)—3—(3— dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol preparado de acordo com um dos exemplos 2 a 6 possuindo dimensões aproximadas de 0, 6 x 0,60 x 0,50 mm foi montado numa fibra de vidro com orientação aleatória. O exame preliminar e a recolha de dados foram realizados com radiação Cu Ka (1,54184 Á) num difractómetro de eixo kapa equipado com um cristal de grafite controlado por um computador Enraf-Nonius CAD4, monocromador de feixe incidente.
As constantes de célula e uma matriz de orientação para recolha de dados foram obtidas por refinamento de mínimos quadrados utilizando os ângulos de ajustamento de 25 reflexões no intervalo 16° < Θ < 24°, medidos pelo método de ranhura diagonal de centralização controlado por computador. Os parâmetros de célula monoclínica e o volume calculado são: a = 7,110(3), b = 11,615(4), c = 17,425(6) Á, β = 95,00(3), V = 1433,5(10) Ã3. Para Z = 4 e peso da fórmula de 257, 79 a densidade calculada é 1,20 g cm-3. O grupo espacial foi determinado como sendo P2i (No. 19).
Os dados foram recolhidos a uma temperatura de 103 ± 5°C utilizando a técnica ω-θ. A velocidade de varrimento variou de 4 a 20°/min (em ω) . A velocidade de varrimento variável permite a recolha de dados rápida para reflexões intensas em que é utilizada uma velocidade de varrimento rápida e assegura uma boa estatística de contagem para reflexões fracas em que é utilizada uma velocidade de varrimento lenta. Os dados foram recolhidos até um máximo de 2Θ de 75,11°. O intervalo de varrimento (in°) foi determinado em função de Θ para corrigir a separação do dupleto Κα. A largura do varrimento foi calculada como se segue:
Largura do varrimento Θ = 0,8 + 0,140 tan Θ
As contagens de fundo cristal em movimento contador em movimento foram realizadas por varrimento de um intervalo 25% acima e abaixo deste intervalo. Assim, a razão do tempo de contagem de pico para tempo de contagem de fundo foi 2:1. A 16 ΕΡ 1 799 633/ΡΤ abertura do contador foi também ajustada em função de θ. A largura da abertura horizontal variou entre 2,4 e 2,5 mm; a abertura vertical foi regulada a 4,0 mm. Os resultados para a Forma A, tal como recolhidos num documento ".cif" comummente conhecido para referência completa das distâncias no seio da molécula, são apresentados na Tabela 3.
Tabela 3 : audi t_creation_method chemical_name_systeniacic SHELXL-97 _chemical_naitie_common _eheinical_melting_point _chemieal_formula_inoieey chetnical_forroula sum ~'C14 H24 Cl N 0'~ _cheT.ical_f ormula_weight loop_ _atom_type_symbol _atom_type_description ”atomItypeIscat_disperflion_real _acom_type_scat_dispersion_imag _atom~type~scat~source 01' 'Cl* 0.3539 0.7018 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and $.1.1.4' -O· '0' 0.0492 0.0322 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' 'Ν' 'Ν' 0.0311 0.0180 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' C' 'C' 0.0181 0.0091 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' Ή' Ή' 0.0000 0.0000 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' _3ymraetry_cell_setting ? ”symmecry”space_group_name_H-M 1 loop 7 257.79 _syrnmetry_e<juiv_pos_as_xyz 'x, y, 2' '-x. y+1/2, -z1 „eell_length_a cell_length_b _cell_lengch_c _cell_angle_alpha _cell_angle_beta ’c e 1 l_ang 1 e”gamma _cell_volume .cel l_Iormu la_un i t s_Z cell measurement teraperature 7.110(3) 11.515(4) 17.425(6) 90.00 95.00(3) 90.00 1433.5(10) 4 170(2) 17
ΕΡ 1 799 633/PT cell_measurement_reflns_used ? cell_raeasurement_theta_niin ? cell raeasurement theta raax ? .exptl_cryGtal_deecription exptl_crystal_colour .exptl_crystal_size_max exptl_c ry s t al_s izejnid .exptl_crystal_size_min 1.195 'not measured' 560 2.230 ? ? ? .expt l_e ry s ta l_dens i cy_meas .exptl_cryetal_density_di££ rn .exptl_crystal_density_method .exptl_crystal_F_000 .expt l_absorpt_coe£ £ icient_mu exptl_absorpt_correction_type exptl”absorpt”correction_T_min .exptl_absorpt_correction_T_max exptl_absorpt_proceee_details exptl_special_details _diffrn_ambient_temperature _diffrn_radiation_wavelength _díffrn_radiation_type _diffrn_radiation_source jdi E E rn_radiat ion_monochromator _di£frn_measurement_device_type _diffrnjnea9urement_method _diffrn_detector_area_resol_mean _dif frn_standarde_number _diEfrn_standards_interval_count _dif£rn_standards_interval_time diffrn_standards_decay_» _di£ £rn_re f lne_mimber _d i f £ rn_re £ 1 ns_av_R_equivalents _diffrn_reflns_av_sigmal/netl .di£frn_reflns_limit_h_min .d i f £ rn_re f 1 ns_l irai t_h_max _d i f f r n_re f 1 ns_l irai t _k_rain diffrn~reflns_limit_k_max _di f frn_re flns_limit_l_min di ffrn_re f1ns_l irai c_l_max .di £ f rn_re f lns_theta_min di ffrn_re£lns_theta_max .re£lns_number_tota 1 .re£lns_number_gt reflnsthresholdexpression computing_data_collection computing_cell_refinement computing_data_reduction computing~stmcture_30lution compucing~scructure_refinement computing~molecular_graphics computing jublication^material 170(2) 1.54184
CuK\a ' fine-facus sealed tube' graphite 9 ? ? 9 ? 4531 0.0000 0.0951 0 8 -14 14 -21 21 4.58 7S.11 4S31 40S1 >2sigma(i) 'SHELXS-86 (Sheldrick, 1990)' ' SHELXL-97 (Sheldrick, 1997)' 9 ? _refine_special_decails i
Refinement of F*2* against A1>L reflections. The weighted R-factor wR and goodness of Eit S are ba9ed on F*2'“1 conventional R-factors R are based on F. with f set to zero for negative F*2*. The chreshold expression of F*2* > 2sigma(F*2*) is used only for calculating R-factors(gt) etc. and is not relevant to the choice of reflections for refinement. R-factors based on £*2*· are staristically about twice as large as those based on F, and R- 18
ΕΡ 1 799 633/PT factors based on ALL data will be even larger. _refine_lB_structure_íactor_coef Fsqd _refine_ls_matrix_type £ull _refine_le_weighting_scheme calc _refine_le_weighting detaila calc w=l/(\3a2“(Fox2a)+ [0.1109PI*2*+0.1653P] wheré P»(FO*2‘+2FcA2A)/3' _atort_sites_solution_prinary direct _atora_siteB_solution_secondary difmap _acora_3Ítes_golution_hydrogens geora _refine_ls_hydrogen_treatment mixed _re£ ine_ls_extinction_method none _ref ine_ls_extinction__coe£ ? refine_ls_abs atructure_details “'Flack H D (1983), Acta Cryst. A39, 876-881' 0.027(19) 4531 323 1 0.0643 0.0588 0.1673 0.1629 1.035 1.035 0.003 0.000 _refine_ls_aba_6tructure_Flack _re£ine_ls_number_reflns _refine_ls_rmmber_parameters _ref1ne_ls_number_rebtraints _re£ine_ls_R_£actor_all _refine_ls_R_factor_gt _refine~ls”wR_factor_ref _tefine_l3_wR_£actor_gt _refine_ls_goodness_of_fit_ref _refine_ls_restrained_S_all _refine_ls_shift/su_max _refine_ls_shi£t/su_mean loop_ _atom_site_label ~atom_s i te_type_symbol _atcm_6iLefractx _atom_s i te_f ract_y _atom_s i te_f rac t_z _a tom_s i te~U_ i so~or_equ iv _atom_s ite adp type _ato*_s ite_occupancy _atom_s ite~symatry_mult ipllcity _atom_site_calc_£lag _atom_8Íte_refineraent_flags _atom_3ite_disorder_assembly atont site disorder group
Cll Cl_0.21479(13) θΤ35406(8) 0.98781(6) 0.0288(2) Uani 1 1 d . . . C12 Cl 0.72788(13) 0.2550a (8) 0.50830(6) 0.0280(2) Uani 1 1 d . . . 01 O -0.0588(5) 0.5289(3) 0.90769(18) 0.0362 (7) Uani 1 1 d . . .
Hl H -0.038(15) 0-457(10) 0.918(5) 0.11(3) Uiso 1 1 d . . . NI N 0.0822(4) 0.3979(3) 0.49638 (17) 0.0220(6) Uani 1 1 d . . . H1A H -0.0096 0.3523 0.5133 0.026 Uiso 1 1 calc R . . 02 O 0.4799(4) 0.0769(3) 0.57952 (16) 0.0364(7) Uani 1 1 d . . . H2 H 0.531(14) 0.131(9) 0.S5K5) 0.10(3) Uiso 1 1 d . . . N2 N 0.5722(5) 0.2083(3) 1.0053(2) 0.0269(7) Uani 1 1 d . . . H2A H 0.4770 0.2536 0.9841 0.032 Uiso 1 1 calc R . .
Cl C 0.2263(6) 0.321SU) 0.4667(2) 0.0331(10) Uani 1 1 d . . . H1A H 0.1737 0.2848 0.4189 0.043 Uiso 1 1 calc R . . H1B H 0.2630 0.2522 0.5051 0.043 Uiso 1 1 Calc R . . H1C H 0.3374 0.3671 0.4564 0.043 Uiso 1 1 calc R . . C2 C -0.0085(6) 0.4736(4) 0.4336(2) 0.0313(9) Uani 1 1 d . . . H2A Η 0.0838 0.5299 0.4182 0.041 Uiso 1 1 calc R . . H2B H -0.1162 0.5141 0.4525 0.041 Uiso 1 1 calc R . . H2C H -0.0523 0.4261 0.3891 0.041 Uiso 1 1 calc R . . C3 C 0.1580(5) 0.4713(3) 0.5628(2) 0.0224(7) Uani 1 1 d . . . H3A H 0.0S25 0.5130 0.5827 0.029 Uiso 1 1 calc R . H3B Η 0.2438 0.5287 0.5439 0.029 Uiso 1 1 calc R . . C4 C 0.2627(5) 0.4056(3) 0.6291(2) 0.0207(7) Uani 1 1 d . . . H4 H 0.3700 0.3668 0.6086 0.027 Uiso 1 1 calc R . . CS C 0.1401(6) 0.3130(4) 0.6613(2) 0.0290(8) Uani 1 1 d . . . 19
ΕΡ 1 799 633/PT Η5Α Η 0.2110 0.2747 0.7048 0.038 Uiso 1 1 calc R . . H5B H 0.1040 0.2563 0.6210 0.038 Uiso 1 1 calc R . . H5C H 0.0262 0.3484 0.6788 0.038 UiSO 1 1 calc R . . C6 C 0.3437(5) 0.4902(3) 0.5925(2) 0.0218(7) Uani 1 1 d . H6 H 0.4100 0.4422 0.7324 0.028 Uiso 1 1 calc R . . C7 C 0.4927(5) 0.5729(4) 0.6656(2) 0.0272(8) Uani 1 1 d . H7A H 0.4328 0.6227 0.6252 0.035 Uiso 1 1 calc R . . H7B H 0.5381 0-6223 0.7090 0.035 UÍSO 1 1 calc R . . CB C 0.5603 (6) 0.5138(4) 0.63S1U) 0.037B(10) Uani 1 1 d . H8A H 0.7580 0.5710 0.6270 0.049UÍSO 1 1 calc R . . HBB H 0.6204 0.4761 0.5860 0.049 Uiso 1 1 calc R . . H8C H 0.7111 0.4561 0.6723 0.049 UiSO 1 1 calc R . . C9 C 0.1930(5) 0.5552(3) 0.7326(2) 0.0213(7) Uani 1 1 d . H10 H 0.1604 0.6936 0.6577 0.032 Uiso 1 1 calc R . . Cll C -0.0137(6) 0.7175(3) 0.7448(2) 0.0281(8) Uani 1 1 d Hll H -0.0656 0.7908 0.7248 0.036 Uiso 1 1 calc R . . C12 C -0.0739(6) 0.6733(4) 0.8117(2) 0.0278(8) Uani 1 1 d H12 H -0.1670 0.7153 0.8392 0.036 Uiso 1 1 calc R . . Cll C -0.0019(6) 0.5686(4) 0.8404(2) 0.0265(8) Uani 1 1 d C14 C 0.1313(5) 0.5102(3) 0.8001(2) 0.0234 (8) Uani 1 1 d . H14 H 0.1819 0.4364 0.8198 0.030 UÍSO 1 1 calc K . . C20 C 0.7093(7) 0.2841(5) 1.0502(3) 0.0414(11) Uani 1 1 d K20A H 0.6484 0.3193 1.0927 0.054 Uiso 1 1 calc R . . H20B H 0.7521 0-3445 1.0166 0.054 Uiso 1 1 calc R . . H20C H 0.8179 0.2384 1.0710 0.054 Uiso 1 1 calc R . . C21 C 0.4877(7) 0.1235(5) 1.0570(3) 0.0410(11) Uani 1 1 d H21A H 0.4403 0.1642 1.1006 0.053 UÍSO 1 1 calc R . . H21B Η 0.5842 0.0677 1.0760 0.053 UÍSO 1 1 calc R . . H21C H 0.3833 0.0830 1.02B1 0.053 Uiso 1 1 calc R . . C22 C 0.6542(6) 0.1458(3) 0.9408(2) 0.0248(8) Uani 1 1 d . H22A H 0.5532 0.1026 0.9118 0.032 Uiso 1 1 calc R . . H22B H 0.7472 0.0900 0.9629 0.032 Uiso 1 1 calc R . . C23 C 0.7484(5) 0.2230(1) 0.8856(2) 0.0221(7) Uani 1 1 d . H23 H 0.8433 0.2688 0.9162 0.029 Uiso 1 1 calc R . . C24 C 0.6086(6) 0.3070(4) 0.8447(2) 0.0290(8) Uani 1 1 d . HZ4A H 0.5114 0.2639 0.B133 0.038 UÍSO 1 1 calc R . . H24B H 0.6755 0.3580 0.8115 0.038 Uiso 1 1 calc R . . H24C H 0.5491 0.3530 0.8830 0.038 Uiso 1 1 calc R . . C25 C 0.8541(5) 0.1512 (3) 0.8274 (2) 0.0201 (7) Uani 1 1 d . H25 H 0.9081 0.2070 0.7933 0.026 UÍSO 1 1 calc R . . C26 C 1.0222(6) 0.0857(4) 0.8681(2) 0.0283(8) Uani 1 1 d . H26A Η 1.0938 0.1379 0.9040 0.037 UÍSO 1 1 calc R . . H26B H 0.9748 0.0224 0.8982 0.037 UÍSO 1 1 calc R . . C27 C 1.1528(6) 0.0374(4) 0.8118(3) 0.0356(10) Uani 1 1 d H27A H 1.0856 -0.0210 0.7794 0.046 Uiso 1 1 calc R . . H27B H 1.2632 0.0024 0.8403 0.046 UÍSO 1 1 calc R . . H27C H 1.1941 0.0997 0.7792 0.046 Uiso 1 1 calc R . . C28 C 0.7250(5) 0.0740(3) 0.7756(2) 0.0220(7) Uani 1 1 d . C29 C 0.6682(5) -0.0349(3) 0.7991(2) 0.0238(8) Uani 1 1 d H29 H 0.7118 -0.0637 0.8505 0.031 UÍSO 1 1 calc R . . C30 C 0.5507(5) -0.1019(3) 0.7501(2) 0.0263(8) Uani 1 1 d H30 H 0.5114 -0.1776 0.7677 0.034 UÍSO 1 1 calc R . . C31 C 0.4871(6) -0.0654(3) 0.6769(2) 0.0260(8) Uani 1 1 d H31 H 0.4048 -0.1144 0.6428 0.034 Uiso 1 1 calc R . . C32 C 0.5427(6) 0.0430(4) 0.6529(2) 0.0258(8) Uani 1 1 d . C33 C 0.6604(5) 0.1116 (4) 0.7018 (2) 0.0240(8) Uani 1 l d . K33 H 0.6986 0.1876 0.6842 0.031 Uiso 1 1 calc R . . 1oDP__ _acom_site_aniso_label _atom_site_aniso_U_ll _atom_sice_an i so_U_2 2 _atom_si te_aniso_U_l3 _atom_sit e_aniso_U_23 _atom_sice_aniso~u_l3 _atom_site aniso u 12 20
ΕΡ 1 799 633/PT CU 0.0230(5) 0.0271(5) 0.035B(S) -0.0027(4) -0.0009(3) 0.0042 (3) C12 0.0231(4) 0.0250(4) 0.0353(5) -0.0018(4) -0.0017(3) -0.0047(3) 01 0.0351(18) 0.0412(18) 0.0333(15) 0.0069(14) 0.0084(13) 0.0127(14) NI 0.0190(15) 0.0277(16) 0.0181(14) 0.0011(12) -0.0043(11) -0.0050(12) 02 0.0330(17) 0.052(2) 0.0214(13) 0.0053(14) -0.0109(11) -0.0124(15) N2 0.0224(17) 0.0311(17) 0.0272(16) 0.0015(14) 0.0018(13) 0.0078(14)
Cl 0.029(2) 0.044(2) 0.0261(19) -0.00S6(13) 0.0013(16) 0.0060(18) C2 0.025(2) 0.041(2) 0.0259(18) 0.0107(17) -0.0083(15) -0.0045(17) C3 0.0200(18) 0.0203(17) 0.0259(17) 0.0015(14) -0.0042(14) -0.0042(13) C4 0.0188(18) 0.0229(17) 0.0198(16) -0.0007(14) -0.0019(13) 0.0026(14) C5 0.033(2) 0.0253(19) 0.0280(19) 0.0018(15) -0.0032(16) -0.0035(16) C6 0.0174(18) 0.0263(18) 0.0203(16) -0.0021(14) -0.0064(13) 0.0059(14) C7 0.0176(19) 0.030(21 0.032(2) -0.0103(17) -0.0063(14) 0.0003(15) CB 0.020(2) 0.040(2) 0.054(3) -0.011(2) 0.0051(18) -0.0026(18) C9 0.0175(18) 0.0256(18) 0.0194(16) -0.0055(14) -0.0067(13) 0.0009(14) CIO 0.0233(19) 0.0245(18) 0.0257(18) 0.0002(15) -0.0039(14) 0.0005(14) Cll 0.023(2) 0.0279(19) 0.032(2) 0.0003(16) -0.0088(15) 0.0054(15) C12 0.0196 (19) 0.031(2) 0.032 (2) -0.0052 (17) -0.0005 (15) 0'0Q54(1S) C13 0.022(2) 0.033(2) 0.0236(17) 0.0001(16) -0.0024(14) 0.0030(16) C14 0.0202(18) 0.0237(19) 0.0250(18) 0.0001(15) -0.0051(14) 0.0046(14) C20 0.040(3) 0.051(3) 0.032(2) -0.012(2) -0.0028(19) -0.001(2) C21 0.039(3) 0.049(3) 0.037(2) 0.010(2) 0.0164(19) 0.010(2) C22 0.027(2) 0.0229(18) 0.0249(18) -0.0006(15) 0.0024(15) 0.0020(15) C23 0.0209(18) 0.0224(17) 0.0221(17) -0.0019(14) -0.0027(13) 0.0025(13) C24 0.032(2) 0.0271(19) 0.0274(19) 0.0020(16) -0.0009(16) 0.0077(16) C25 0.0148(16) 0.0245(17) 0.0200(16) 0.0009(14) -0.0032(12) 0.0011(13) C25 0.0207(19) 0.033(2) 0.0301(19) -0.0017(17) -0.0040(15) 0.0065(16) C27 0.025(2) 0.039(2) 0.043(2) 0.001(2) 0.0045(17) 0.0067(18) C28 0.0179(1B) 0.0271(18) 0.0209(17) -0.0011(15) 0.0006(13) 0.0049(14) C29 0.0215(19) 0.0248(18) 0.0251(17) -0-0013(15) 0.0014(14) 0.0032(14) C30 0.024(2) 0.0218(18) 0.033(2) -0.0042(16) 0.0055(15) -0.0009(15) C31 0.0188 (19) 0.031(2) 0.0283 (19) -0.0104 (16) 0.0013 (14) -0.0021(15) C32 0.0212(19) 0.035(2) 0.0213(17) -0.0022(15) 0.0023(14) -0.0019(16) C33 0.0173(1B) 0.0299(19) 0.0246(18) 0.0005(15) 0.0014(13) -0.0043(14) _geom_special details AU esds (except the esd in the dihedral angle between two l.s. planes) are estiraated using the £ull covariance rnatrix. The cell esds are taken into account individually ln the estímation of esds in distances, angles and torsion angles; correlations between esds in cell parameters are only used when they are defined by crystal symmetry. An approximate (isotropic) treatment of cell esds is used for estimating esds involving l.s. planes. lo°p_ _geõm_bond_atom_eite_label_l _geom_bond_atom_site_label_2 _geom_bond_distance _geom_bond_s i te_symmetry_2 _geom bond__publ_f lag 01 C13_l.355(5) . ? 01 Hl 0.86(11) . 7 NI Cl 1.482 (5) . ? NI C3 1.499(5) . ? NI C2 1.504(5) . 7 NI H1A 0.9100 . ? 02 C32 1.374(5) . ? 02 H2 0.90(9) . ? N2 C20 1.48516) . ? N2 C21 1.495(6) . ? N2 C22 1.497(5) , ? N2 H2A 0.9100 . ?
Cl H1A 0.9801 . 7 Cl H1B 0.9801 . 7 Cl H1C 0.9801 . ?
ΕΡ 1 799 633/PT C2 H2A 0.9801 . ? C2 H2B 0.9801 . > C2 H2C 0.9801 . 7 C3 C4 1.524 (5) . ? C3 K3A 0.9800 . 7 C3 H3B 0.9800 . 7 C4 C5 1.522(5) . ? C4 C6 1.553(5) j C4 H4 0.9800 . 7 CS H5A 0.9801 . 7 C5 U5B 0.9801 . 7 C5 H5C 0.9801 . 7 C6 C9 1.528(5) 7 C6 C7 1.533(6) . 7 C6 H6 0.9800 . 7 C7 C8 1.511(6) 7 C7 H7A 0.9800 . ? C7 H7B 0.9800 . 7 CB HBA 0.9801 . 7 C8 H8B 0.9801 . ? C8 H8C 0.9801 . 7 C9 C14 1.392 (5) 7 C9 CIO 1.398(5) 7 CIO Cll 1.386(6) . ? CIO HIO 0,9800 . 7 Cll C12 1.376(6) . ? Cll Hll 0.9800 . 7 C12 C13 1.395(6) . ? C12 H12 0.9800 . 7 C13 C14 1.402(5) . ? C14 H14 0.9800 . 7 C20 H20A 0.9801 . 7 C20 H203 0.9801 . ? C20 H20C 0.9801 . ? C21 H21A 0.9801 . ? C21 H21B 0.9801 . ? C21 H21C 0.9801 . ? C22 C23 1.513(5) . ? C22 H22A 0.9800 . ? C22 H22B 0.9800 . 7 C23 C24 1.525 (5) . 7 C23 C2 5 1.556(5) . 7 C23 H23 0.9800 . 7 C24 H24A 0.9801 . 7 C24 H24B 0.9801 . 7 C24 H24C 0.9801 . 7 C2S C28 1.523 (5) . 7 C25 C26 1.537 (5) . ? C25 H25 0.9800 . 7 C26 C27 1.517(5) . ? C26 H26A 0.9800 . 7 C26 H26B 0.9800 . 7 C27 H27A 0.9801 . ? C27 H27B 0.9801 . 7 C27 H27C 0.9801 . 7 C28 Cl 3 1.397 (5) 7 C28 C29 1.400(6) 7 C29 C30 1.382 (6) 7 C29 H2 9 0.9800 . 7 C30 C31 1.381(6) 7 C30 K30 0.9800 . 7 Cll C32 1.395(6) 7 Cll Hll 0.9800 . 7 C12 C33 1.392(6) 7 C33 H33 0.9800 . 9 loop 22 ΕΡ 1 799 633/ΡΤ geora_angle_atom_site_label_l _geora_angle_atom_site__label_2 geom_angle_aeom_site_label_3 geora_angle C13 01 Hl 116(6) . 7 Cl NI C3 113.4(3) . 7 Cl NI C2 111.2(3) . Ϋ C3 NI C2 109.4(3) . . ? Cl NI H1A 107.5 . . 7 C3 NI H1A 107.5 . . 9 C2 NI H1A 107.5 . . ·> C32 02 H2 127(6) . 7 C20 N2 C21 110.7(4) 7 C20 N2 C22 113.7(3) . . 7 C21 N2 C22 109.6(3) . . 7 C20 N2 H2A 107.5 . 7 C21 N2 H2A 107.5 . 7 C22 N2 H2A 107.5 . 7 NI Cl H1A 109.5 . . 7 NI Cl H1B 109.5 . . p H1A Cl H1B 109.5 . . ? NI Cl H1C 109.5 . . 7 H1A Cl H1C 109.5 . 7 H1B Cl H1C 109.5 . . ? NI C2 H2A 109.5 . . 7 NI C2 H2B 109.5 . . 7 H2A C2 H2B 109.5 . 7 NI C2 H2C 109.5 . . 7 H2A C2 H2C 109.5 . 7 H2B C2 H2C 109.5 . 7 NI C3 C4 114.B (3) . 7 NI C3 H3A 108.6 . . 7 C4 C3 H3A 108.6 . . 7 NI C3 H3B 108.6 . . 7 C4 C3 H3B 108.6 . . 7 H3A C3 H3B 107.6 . 7 C5 C4 C3 112.1(3) . . ? C5 C4 C6 111.9(3) . 7 C3 C4 C6 110.4(3) . 7 C5 C4 H4 107.4 . . 7 C3 C4 H4 107.4 . . 7 C6 C4 H4 107.4 . . 7 C4 C5 HSA 109.5 . . 7 C4 CS H5B 109.5 . . 7 HSA C5 H5B 109.5 . 7 C4 C5 H5C 109.5 . . 7 HSA C5 H5C 109.5 . . ? H5B C5 H5C 109.5 . 7 C9 C6 C7 111.2(3) . 7 C9 CS C4 114.0(3) . 7 C7 C6 C4 113.7(3) . 7 C9 C6 H6 105.7 . . 7 C7 C6 H6 105.7 . . 7 C4 C6 H6 105.7 . . 7 C8 C7 C6 114.2(4) . 7 C8 C7 H7A 108.7 . . 7 C6 C7 H7A 108.7 . . 7 C8 C7 H7B 108.7 . . 7 C6 C7 H7B 108.7 . . 7 H7A C7 H7B 107.6 . 7 C7 CB H8A 109.5 . . o C7 C8 H8B 109.5 . . 7 HSA C8 H8B 109.5 . 7 C7 CB H8C 109.5 . . 7 geora_angls_3i te_3ymmet ry_l ge ora_angle_s i te_s ymraet ry_3 geom_angle_publ_flag
ΕΡ 1 799 633/PT Η8Α CB H8C 109.5 . . Η8Β CS HBC 109.5 . . C14 C9 CIO 118.1(3) C14 C9 C6 119.0(3) . CIO C9 C6 122.2(3) . CU CIO C9 119.9(4) Cll CIO H10 120.0 . C9 CIO H10 120.0 . . C12 Cll CIO 121.3(4) C12.C11 Hll 119.3 . CIO Cll Hll 119.3 .
Cll C12 C13 119.8 (4)
Cll C12 H12 120.1 . C13 C12 H12 120.1 . 01 C13 C12 118.6(4) 01 C13 C14 122.3(4) C12 C13 C14 119.0(4) C9 C14 C13 121.2(3) C9 C14 H14 119.4 . . C13 C14 H14 119.4 . N2 C20 H20A 109.S . N2 C20 H20B 109.5 . H20A C20 H20B 109.5 N2 C20 H20C 109.S . H20A C20 H20C 109.5 H20B C20 H20C 109.5 N2 C21 H21A 109.5 . N2 C21 H21B 109.S . H21A C21 H21B 109.5 N2 C21 H21C 109.5 . H21A C21 H21C 109.5 H21B C21 H21C 109.5 N2 C22 C23 114.4(3) N2 C22 H22A 108.7 . C23 C22 H22A 108.7 . N2 C22 H22B 108.7 . C23 C22 H22B 108.7 . H22A C22 H22B 107.6 C22 C23 C24 111.7(3) C22 C23 C25 111.3(3) C24 C23 C25 111.8(3) C22 C23 H23 107.3 . C24 C23 H23 107.3 . C25 C23 H23 107.3 . C23 C24 H24A 109.5 . C23 C24 H24B 109.S . H24A C24 H248 109.5 C23 C24 H24C 109.5 . H24A C24 H24C 109.5 H24B C24 H24C 109.5 C28 C25 C26 112.8(3) C28 C2S C23 113.7 (3) C26 C25 C23 111.4(3) C28 C25 H25 106.1 . C26 C25 H25 106.1 . C23 C25 H2S 106.1 . C27 C26 C2S 112.3(3) C27 C26 H26A 109.1 . C25 C26 H26A 109.1 . C27 C26 H26B 109.1 . C25 C26 H26B 109.1 . H26A C26 H26B 107.9 C26 C27 H27A 109.5 . C26 C27 H27B 109.5 . H27A C27 H27B 109.5 C26 C27 H27C 109.5 . H27A C27 H27C 109.5 24
ΕΡ 1 799 633/PT Η27Β C27 H27C 109.5 . . ? C33 C28 C29 118.2(4) . . 7 C33 C28 C25 119.6(3) . . ? C29 C28 C25 122.2 (3) . . ? C30 C29 C28 120.1(4) . . ? C30 C29 Η29 120.0 . . ? C28 C29 Η29 120.0 . . ? C31 C30 C29 122.0(4) . . ? C31 C30 Η30 119.0 . . 7 C29 CIO H30 119.0 . . ? C30 C31 C32 118.4(4) . . 7 C30 C31 H31 120.8 . . ? C32 C31 H31 120.B . . ? 02 C32 C31 117.4(4) . . ? 02 C32 C33 122.3(4) . . ? C31 C32 C33 120.3(4) . . ? C28 C33 C32 121.1(4) . . ? C28 C33 H33 119.5 . . ? C32 C33 H33 119-5 . . 7 _diffrn_mea3ured_f raction_theta_max 0.775 __diffrn_reflns_theta_full 75.11 ~dif£rn_measured_fraction_theta_full 0.775 _refine_diff_denBÍty_max 0.686 _refine_di£f_density_min -0.696 ~refine_diff”density_rms 0.072
Exemplo 13: Análise da Estrutura do Cristal Singular da Forma B
Um pedaço incolor de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol preparado de acordo com um dos exemplos 7 a 9 possuindo dimensões aproximadas de 0, 44 x 0, 40 x 0, 35 mm foi montado numa fibra de vidro com orientação aleatória. O exame preliminar e a recolha de dados foram realizados com radiação de Mo Κα (λ = 0, 71073 Â) num difractómetro Nonius Kappa CCD.
As constantes de célula e uma matriz de orientação para recolha de dados foram obtidos por refinamento de mínimos quadrados utilizando os ângulos de ajustamento de 6172 reflexões no intervalo 5 < Θ < 27°. Os parâmetros de célula ortorrômbica e o volume calculado são: a = 7,0882(3), b = 11, 8444 (6), c = 17, 6708(11) Á, V = 1483, 6(2) Á3. Para Z = 4 e peso de fórmula de 257,79 a densidade calculada é 1,15 g cnT3. A mosaicidade refinada de DENZO/SCALEPACK foi 0,68° (<1 mod, <2 fraco) indicando uma qualidade cristalina moderada. O grupo espacial foi determinado pelo programa ABSEN. Pela presença sistemática de: hOO h=2n OkO k=2n 001 l=2n 25 ΕΡ 1 799 633/ΡΤ e por refinamento subsequente por mínimos quadrados, o grupo espacial foi determinado como sendo Ρ2ι2ι2χ (número 19).
Os resultados foram recolhidos até um valor máximo 2Θ de 55,0°, a uma temperatura de 343 ± 1 K.
Os resultados dos exemplos 12 e 13 são comparados na Tabela 3:
Tabela 3 F orma A (monoclinica) Forma B (ortorrômbica) Fórmula C14 H24 Cl N 0 C14 H24 Cl N O P.M. / g/mol 257,79 257,79 Grupo espacial No. 4, P2i No. 19, P2i2i2i Z (No. de Unidades) 4 4 a / Á 7,110(3) 7, 0882 (3) b / Á 11,615(4) 11, 8444 (6) c / Á 17,425(6) 17,6708(11) cx / 0 90 90 β / 0 95,00(3) 90 Y / 0 90 90 Volume da célula elementar/Ã3 1434 1484 Densidade (calc.)/ g/cm3 1, 20 1, 15
Os dados para a Forma B tal como recolhidos num documento ".cif" comummente conhecido para referência completa das distâncias no seio da molécula são apresentados abaixo na Tabela 4:
Tabela 4: audic creacion mettiod SHELXL _chemical_name_systeniacic _chemical_name_common * _chemical_melting_point ? Chemical formula moiety > _chemieal formula sum 'C14 H2 V22 Cl N_0' _chemical_formula_weight 257.79 loop_ _atom_type_symbol
26 ΕΡ 1 799 633/PT _atom_type_description _atom_type_scat_dispersion_real _atom_type_scat_disperai.on_i.niag -atom_type_6cat_source ~C 'C' 0.0033 0.0016 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' 'Cl' 'Cl' 0.1484 0.1585 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' '0' Ό’ 0.0106 0.0060 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' 'Ν' 'Ν' 0.0061 0.0033 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' Ή' Ή' 0.0000 0.0000 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' Ή’ Ή' 0.0000 0.0000 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' _symmetry_cell_setting ~symmetry_space_group_name_H-M loop_ _symmetry_equiv_pos_as_xyz ~x, y, z' '-X+l/2, -y, z+l/2' -X, y+1/2, -z+l/2' x+l/2, -y+1/2, -z1 cell_length_a cell_length_b cell_length_c cell_angle_alpha ce 1l_angle_beta _ce 1 l_ang 1 e_gamma cell_volume ce 1 l/_f ormula_uni t s_Z cell_measurement_temperature ce1l_measurement_reflns_used cell_measurement_theta_min cell measurement theta max 7.0882(3) 11.8444(6) 17.6708 (11) 90.00 90.00 90.00 1483.56(13) 4 343 (2) _exptl_crystal_description exptl_crystal_eolour exptl_crystal_size_max _exptl_crystal_size_mid exptl_crystâl_size_min exptl_crystal_density_meas _exptl_cry3tal_density_dif fm exptl_crystal_density_method exptl_crystal_F_000 exptl_absorpt_coe£ficient_mu exptl_absorpt_correction_type exptl_absorpt_correct ion_T_mi n exptl_absorpt_correction_T_max exptl_absorpt_process_details > •t 7 > 1.154 'not measured' 560 0-244 9 9 o ? exptl_special_details _di£frn_ambient_temperature di££rn_radiation_wavelength _di££rn_radiation_type dif£rn_radiation_source _di££rn_radiation_monochromator di £ f rn_measurement_device_type di£Ern measurement method 343 (2) 0.71073 MoK\a 'Eine-focus sealed tube' graphite 27
ΕΡ 1 799 633/PT _diffrn_detector_area_resol_mean _diffrn_standards_nuraber di £ £rn_s c andarde_interval_count di f f rn_a t andards_interval_t ime _diffrn_standards_decay_% "di f f rn_re fln6_number _diffrn_re£lns_av_R_equivalents di f f rn_re £lns_av_sigraaI/ne11 _diffrn_reflns_limit_h_min _di££rn_reflns_limit_h_max _dif frn_refln3_liinit_k_min di f f rn_re f1ns_li mi t_k_max 'di £ £rn_re£lns_limi t~l~min _dif frn_ref lns_limit l_max _diffrn_reflns_theta_min diffrn_refln3_theta~max reflns_number_total .ref lns_number_gt reflns_threshold_expression computing_data_collection coraputing_cell_refinement computing_daca_reduction coraputing_3tructure_3olution comput i ng_st ructure_re £ i neraenc computing_molecular_graphics coraput i ng_publi cat i on_ma t e r i a1 ? j 3207 0.0000 O.OSS4 -9 9 -15 15 -22 22 S. 04 27.49 3207 2527 >2signa(I) ? 'SHELXS-97 (Sheldrick, 1990)' •SHELXL-97 (Sheldrick, 1997)' refine_special_details
Refinement of PA2A against ALL reflections. The weighted R-£actor wR and goodness of £it 5 are based on FA2A, conventional R-factors R are based on F, with F set to zero for negative FA2A. The threshold expression of Fa2a » 2sigma(Fa2a) is used only for calculating R-factore(gt) etc. and is not relevant to Che choice of reflections for refinement. R-factors based on Fa2a are etatistically about twice as large as those based on F, and R-factors based on ALL data vill be even larger. refine_l3_atructure_factor_coef Fsqd refine_ls_matrix_type full refine_ls_weighting_scheme calc refine_ls_weighting details 'calc w=l/[\sA2A(Fot2a)♦(0.0664P)a2a+0.0700P1 where P=(FoA2A+2FcA2A)/3' atom_sites_solution_primary atom_sites solution_secondary ,atom_s i tes~sol u t ion_hydrogen3 ,refine_ls_hydrogen_treacment refine_ls_extinction_raethod refine_ls_extinction_coe£ refine_ls_extinction_expression direct difmap geom mixed SHELXL 0.033(7) 'FcA*A=kFc[1+0.001xFcA2A\l"3"/sin(2\q)]A-1/4A · refine ls_abs_structure_details 'Flack~H D (1983), Acta Cryst. A39, 876-881' refine_ls_abs_structure_Flack -0.03(8) .refine_ls_number_re£lns 3207 .refine_ls_nuraber_pararaeters 167 refine_ls_nuraber_restraints 0 refine_ls_R_£actor_all 0.0598 refine_ls_R_£actor_gt 0.0440 refine_ls_wR_factor_ref 0.1246 refine_ls_wR~factor_gc 0.1137 re£ine_ls_goodness_of_fit_ref 1.012 refine_ls_restrained_S_all 1.012 refine_ls_shift/su_max o.ooi refine ls shift/su mean 0.000 28
ΕΡ 1 799 633/PT loop_ _atom_site_label _atom_s i te_cype_sytnbol atom site fract x _atom_site_£ract_y ”atom_site_fract_z _atOm_5Íte_U_ÍSO_Or_eqUÍv _atom_si t e_adp_type ~atom_si ce_occupancy _a tom_site_symetry_mu11ip1ici ty _atom_site_calc_flag _atora_site_refinement_flags _atom_site_disorder_assembly atom_site disorder group
Cl Cl 0.79778(8) -0.19590(5) 0.76458(4) 0.0741(2) Uani 1 1 d 033 0 0.4870(3) 0.0085(2) 0.34428(12) 0.0944(7) Uani 1 1 d . H33 H 0.516(4) 0.066(2) 0.329(2) 0.080(10) UisO 1 1 d . . . N6 N 0.5522(3) 0.15710(17) 0.75449(11) 0.0635(5) Uani 1 1 d . H6 H 0.471(3) 0.1983(17) 0.7365(13) 0.054(6) Uiso 1 1 d . . . Cl C 1.1558(4) -0.0160(3) 0.5596(2) 0.0984(9) Uani 1 1 d . . H1A H 1.0962 -0.0753 0.5313 0.148 Uiso 1 1 cale R . . H1S H 1.2620 -0.0460 0.5867 0.148 Uiso 1 1 calc R . . H1C H 1.1980 0.0419 0.5256 0.148 UÍSO 1 1 calc R . . C2 C 1-0168(3) 0.0333(2) 0.61491(17) 0.0746(7) Uani 1 1 d . . H2A H 1.0815 0.0871 0.6472 0.090 Uiso 1 1 calc R . . H2B H 0.9682 -0.0266 0.6469 0.090 Uiso 1 1 calc R . . C3 C 0.8514(3) 0.09247(19) 0.57579(13) 0.0585(5) Uani 1 1 d . H3 H 0.9079 0.1455 0.5398 0.070 UÍSO 1 1 calc R . . C4 C 0.7395(3) 0.16542(17) 0.63274(13) 0.0585(5) Uani 1 1 d . H4 H 0.8312 0.2119 0.6602 0.070 Uiso 1 1 calc R . .
H5A H H5B H C6 C 1 K6A H H6B H HSC H C7 C 1 H7A U H7B H H7C H C31 C C32 C H32 H C33 C C34 C H34 H C35 C H35 H C36 C H36 H C41 C C5 C 0.6394(3) 0.09217(18) 0.59087(13) 0.0635(S) Uani 1 1 d . H5A H 0.5415 0.0492 0.6655 0.076 Uiso 1 1 calc R . 293 0.0388 0.7117 0.076 UÍSO 1 1 calc R . 1 1 d C6 C 0.4611(5) 0.0782(3) 0.80888(19) 0.0960(9) Uani 594 0.0393 0.7842 0.144 UÍSO 1 1 calc R . H6B H 0.4128 0.1200 0.8512 0.144 Uiso 1 1 calc R . H5C H 0.5524 0.0243 0.8264 0.144 Uiso 1 1 calc R . 1 1 d C7 C 0.6834(5) 0.2342(3) 0.79430(17) 0.0952(9) Uani H7A H 0.7907 0.1923 0.8120 0.141 Uiso 1 1 calc R .
H7B H 0.6200 0.2680 0.8366 0.143 Uiso 1 1 calc R
H7C H 0.7246 0.2922 0.7601 0.143 Uiso 1 1 calc R 0.7273(3) 0.01306(18) 0.52863(12) 0.0569(5) Uani 1 1 d . 0.6643(3) 0.04721(19) 0.45Β3Κ13) 0.0613(5) Uani 1 1 d . H32 H 0.6984 0.1181 0.4403 0.074 UÍSO 1 1 Calc R . . 0.5509(3) -0.0219(2) 0.41378(14) 0.0679(6) Uani 1 1 d . 0.5050(3) -0.1291(2) 0.43950(16) 0.0735(7) Uani 1 1 d . 0.4325 -0.1772 0.4097 0.088 Uiso 1 1 calc R . . 0.5679(4) -0.1637(2) 0.50977(16) 0.0750(7) Uani 1 1 d . 0.5352 -0.2351 0.5274 0.090 Uiso 1 1 calc R . . 0.6782(3) -0.09456(19) 0.55416(14) 0.0658(6) Uani 1 1 d H36 H 0.7200 -0.1195 0.6012 0.079 Uiso 1 1 calc R . . 0.6029(4) 0.2461(2) 0.59309116) 0.0802(7) Uani 1 1 d . . H41A H 0.5030 0.2036 0.5700 0.120 UÍSO 1 1 CalC R . . H418 H 0.6693 0.2879 0.5549 0.120 Uiso 1 1 calc R . . H41C H 0.5506 0.2975 0.6295 0.120 Uiso 1 1 calc R . . íoop_ _atom_site_aniso_label _atom_site_aniso_U_ll _atom_site_aniso_U_22 _atom_siCe_aniso_U_33 _acom_site_aniso_U_23 _atom_site_aniso_U_13 _atom site_aniso_U~12
Cl 0.0707(3) 0.0656(3) 0.0860(4) 0,0046(3) -0.0013(3) -0.0128(3) 033 0.1018(14) 0.1073(16) 0.0741(13) 0.0123(12) -0.0167(10) -0.0428(12) N6 0.0630(10) 0.0682(10) 0.0594(12) 0.0060(8) 0.0034(9) 0.0149(9) 29
ΕΡ 1 799 633/PT
Cl 0.0615(14) 0.106(2) 0.122(3) -0.0124(19) 0.0145(15) 0.0174(15) C2 0.0520(11) 0.0964(1«) 0.0854(17) -0.0006(13) -0.0005(11) 0.0117(11) CJ 0.0520(10) 0.0639(11) 0.0597(12) 0.0054(9) 0-0044(9) -0.0016(9) C4 0.0619(11) 0.0541(10) 0.0594(12) 0.0019(8) -0.0006(9) 0.0009(8) C5 0.0679(12) O.OS75(11) 0.0650(13) 0.0048(10) 0.8092(11) 0.0092(10) C6 0.1016(19) 0.100(2) 0.087(2) 0.0228(17) 0.0333(17) 0.0144(17) C7 0.0951(18) 0.118(2) 0.0731(17) -0.0210(15) -0.0121(16) -0.0001(18) C31 0.0529(9) 0.0585(11) 0.0592(12) 0.0021(9) 0.0123(9) 0.0037(9) C32 0.0597(11) 0.0633(12) 0.0609(13) 0.0000(9) 0.0073(10) -0.0083(9) C33 0.0645(11) 0.0813(15) 0.0578(13) -0.0030(11) 0.0069(10) -0.0135(12) C34 0.0689(13) 0.0707(14) 0.0809(17) -0.0113(13) 0.0153(12) -0.0161(11) C3S 0.0866(15) 0.0585(12) 0.0799(17) 0.0007(11) 0.0238(14) -0.0033(12) C36 0.0717(13) 0.0584(11) 0.0672(13) 0.0039(10) 0.0129(12) 0.0062(11) C41 0.0963(17) 0.0707(14) 0.0734(16) 0.0141(12) 0.0053(14) 0.0239(13) _geom_special_details i
All esds (except the esd in the dihedral angle between two l.s. planes) are estimated using the full covariance matrix. The cell esds are taken inco account individually in Che estimation of esds in distanceB, angles and torsion angles; correlations between esds in cell parameters are only used when they are defined by crystal symmetry. An approxiraate (isocropic) treatment o£ cell esds is used for estimating esds involving l.s. planes. l°op_ _geom_bond_atom_s i te_label_l _geora_bond_atom_site_label_2 _geon>_bond_distance _geora~bond_site_symmetry_2 _geom bond_publ_flag 033 H33 0.76(3) . ? 033 C33 1.358 (3) . ? N6 HS 0.82(2) . ? N6 C7 1.481(4) . ? N6 C6 1.488(3) . ? N6 C5 1.496(3) . 7 Cl C2 1.505(4) . ? C2 C3 1.531(3) . 7 C3 C31 1.534 (3) . ? C3 C4 1.546(3) . ? C4 C5 1-520(3) . 7 C4 C41 1.530(3) . ? C31 C32 1.381(3) . 7 C31 C36 1.396(3) . 7 C32 C33 1.391(3) . 7 C33 C34 1.387(4) . ? C34 C35 1.382(4) . 7 C3S C36 1.377(4) . ? loop _geora_angle_atom_site label_l _geora_ang1e_a tOm~s ite~labe1~2 _geom_angle_atom_site~label_3 _geom_angle “ _ _geom_ang1e_s i te_symmetry_l _geom_angle_síte_symmettry_3 _geom angle_publ flag ~ H33 OlT C33 118(37 . . 7 H6 N« 07 104.9(15) . . ? H6 N6 C6 108.8(16) . . ? C7 N6 C6 110.7(2) . . ? H6 N6 C5 107.8(16) . . 7 C7 N6 CS 114.S(2) . . ? C6 N6 CS 110.0(2) . . ?
Cl C2 C3 112.7(3) . . » 30
ΕΡ 1 799 633/PT C2 C3 C31 113.8(2) . . 7 C2 C3 C4 110.8(2) . . ? C31 C3 C4 113.71(16) . . ? CS C4 C41 111.75(18) . . 7 C5 C4 C3 111.13(17) . . 7 C41 C4 C3 112.08(19) . . ? N6 CS C4 114.03(18) . . ? C32 C31 C36 118.5(2) . . ? C32 C31 C3 119.66(19) . . ? C36 C31 C3 121.8(2) . . » C31 C32 C33 121.6(2) . . ? 033 C33 C34 117.5(2) . . ? 033 C33 C32 123.2(2) . . 7 C34 C33 C32 119.3(2) . . ? C35 C34 C33 119.3(2) . . ? C36 C35 C34 121.2(2) . . ? C35 C36 C31 120.0(2) . . ? _diffrn_measured_£raction_theta_max 0.977 _diffrn_reflns_theta_full 27.49 _diffrnjneasured_fraction_theta_full 0.977 _refine_di£f_density_max - 0.265 _refine_di££_density_rain -0.202 _refine_diff_den8ity_rms 0.061
Exemplo 14: espectro de RAMAN das Formas A e B A Forma A e B foram investigadas utilizando espectroscopia de RAMAN. O espectrómetro de RAMAN utilizado foi um Bruker Raman FT 100. O Microscópio de RAMAN era um Sistema Renishaw 1000, 20x Obj. Distância de trabalho longa, laser por diodo 785 nm. A espectroscopia de Raman conseguiu distinguir claramente as Formas A e B. As diferenças entre os espectros das duas formas aparecem em todo o intervalo espectral (3200-50 cm-1), mas a diferença no intervalo entre 800-200 cm-1 foi muito significativa.
Além disso, as amostras foram investigadas por microscopia de RAMAN. Os espectros de ambas as formas eram também distinguíveis. Aqui, os espectros foram tomados no intervalo de números de onda de 2000 - 100 cm-1.
Exemplo 16: Experiência de difracção de raios X de pó a temperatura variável
Realizou-se uma experiência de difracção de raios X de pó a temperatura variável, produzindo assim a Forma B a partir da Forma A. A Forma A foi convertida na Forma B entre 40-50°C durante a experiência. O resultado é reversível com a Forma B a mudar para a Forma A a temperatura mais baixa.
Lisboa, 2011-02-25

Claims (5)

  1. ΕΡ 1 799 633/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Forma A cristalina de cloridrato de (—)—(IR,2R)—3—(3— dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol que revela pelo menos linhas de raios X (valores 2-teta) num padrão de difracção de pó quando medida utilizando radiação Cu κα a 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 e 30,4±0,2, para utilização como ingrediente activo em composições farmacêuticas.
  2. 2. Forma A cristalina de cloridrato de (—)—(IR,2R)—3—(3— dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com a reivindicação 1, que apresenta adicionalmente pelo menos linhas de raios X (valores 2-teta) numa difracção de pó quando medida utilizando radiação Cu Ka a 14,5±0,2, 18,2±0,2, 20, 4±0,2, 21,7±0,2 e 25,5±0,2.
  3. 3. Forma A cristalina de cloridrato de (—)—(IR,2R)—3—(3— dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por as células elementares terem uma forma monoclinica.
  4. 4. Composição farmacêutica que contém como ingrediente activo a Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, de acordo com a reivindicação 1 a 3, para utilização no tratamento da dor ou da incontinência urinária.
  5. 5. Composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 4 no tratamento da dor. Lisboa, 2011-02-25
PT05770026T 2004-06-28 2005-06-27 Formas cristalinas de cloridrato de (-)-(1r,2r)-3-(3- dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol para utilização como ingrediente activo em composições farmacêuticas PT1799633E (pt)

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