MXPA06014741A - Formas cristalinas de clorhidrato de (-) - (1r,2r) -3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol. - Google Patents

Formas cristalinas de clorhidrato de (-) - (1r,2r) -3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol.

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Abstract

Esta invencion se relaciona con una forma cristalina nueva de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, metodos para su produccion, metods de uso y composiciones farmaceuticas que las contienen.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE CLORHIDRATO DE ( - ) - ( IR, 2R) - 3 - (3 - DIMETILAMINO-1-ETIL- 2 -METILPROPIL) FENOL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con formas cristalinas sólidas de clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol, métodos para su producción, métodos de uso, uso como analgésico y composiciones farmacéuticas que las contienen. El tratamiento de condiciones de dolor es de gran importancia en medicina. Actualmente existe una necesidad mundial para tratamiento adicional del dolor. Las presiones de requerimiento por un tratamiento orientado hacia el objetivo de las condiciones de dolor el cual es el derecho para el paciente, lo cual debe entenderse como un tratamiento exitoso y satisfactorio del dolor para los pacientes, se documenta por la gran cantidad de investigaciones científicas las cuales recientemente y durante los años han aparecido en el campo de analgésicos aplicados o sobre la búsqueda básica de anticoncepción. El objetivo subyacente de la presente invención es encontrar formas sólidas nuevas de clorhidrato de (-)- (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol útiles en el tratamiento de dolor. Las patentes de E.U.A. números 6,248,737 y 6,344,558 así como la patente Europea EP 693 475 Bl describen la sustancia y síntesis de clorhidrato de (-)-(IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol en el ejemplo 25. Como se demuestra por difracción de rayos X, la configuración IR, 2R, como se muestra en el dibujo de la estructura en el ejemplo 25 es correcta, aunque la configuración se reporta como (-)-(lR,2S) en el documento de E.U.A. 6,248,737 y (-) (1S,2S) en el documento de E.U.A. 6,344,558 así como en EP 693 475 Bl . Ahora se ha encontrado sorprendentemente que el clorhidrato de (- ) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol se puede elaborar de una manera reproducible en dos formas cristalinas diferentes. La presente invención proporciona una forma nueva (forma A) de clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol , la cual es diferente de la forma ya conocida (forma B) que se obtiene por el procedimiento descrito en el ejemplo 25 de los documentos E.U.A. 6,248,737 y 6,344,558 así como EP 693 475 Bl . Esta forma A nueva de clorhidrato de ( - ) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol es muy estable en condiciones ambientales y por lo tanto es útil para producir una composición farmacéutica. La forma cristalina nueva A de clorhidrato de (- ) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol se puede identificar por difracción en polvo de rayos X. Los patrones de difracción de rayos X ("XRPD" ) se muestran en la figura 1 con una lista de picos que se muestra en la tabla 1. Las líneas de rayos X más importantes (valores 2T) en términos de intensidad caracterizantes de la forma A de clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol muestra uno o una combinación de lo siguiente en una medición de difracción de polvo cuando se mide utilizando radiación Cu K^ a temperatura ambiente y son de 14.5 + 0.2, 18.2+ 02, 20.4 + 0.2, 21.7 + 0.2 y 25.5 + 0.2. Para discriminar la forma cristalina A de clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3 -dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol de la forma B, es más ventajoso buscar los picos únicos en el diagrama de difracción de rayos X, es decir, por ejemplo, las líneas con intensidad suficiente en valores 2-?, en donde la forma B no muestra líneas con intensidad significativa. Tales líneas de rayos X características (valores 2-?) de la forma A en un patrón de difracción en polvo cuando se miden utilizando radiación CUKQ a temperatura ambiente son: 15.1 + 0.2, 16.0 + 0.2, 18.9 + 0.2, 20.4 + 0.2,, 22.5 + 0.2, 27.3 + 0.2, 29.3 + 0.2, y 30.4 + 0.2. Otro método de identificar la forma A cristalina de clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2- etilpropil) fenol de espectroscopia IR. El espectro IR de la forma A se muestra como la figura 2 con una lista de picos que se muestra en la comparación a la forma B como la tabla 2. En el espectro de IR es característica para la forma A cristalina del clorhidrato de ( -) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol mostrar una combinación de las siguientes bandas IR: 3180 +_ 4 cm"1, 2970 + 4 cm"1, 2695 + 4 cm"1, 2115 + 4 cm"1, 1698 + 4 cm"1, 1462 + 4 cm"1, 1032 + 4 cm"1 y/o 972 + 4 cm"1. También se puede utilizar la técnica RAMAN para identificar la forma A cristalina de clorhidrato de (-)- (IR, 2R) -3- (3 -dimetilamino-1-etil-2 -metilpropil) fenol . Especialmente, el intervalo entre 800 cm"1 y 200 cm"1, el cual se muestra en la figura 3, se utiliza ventajosamente también por medio de microscopia RAMAN. El análisis de estructura cristalina de la forma A del clorhidrato de (- ) - (IR, 2R) -3- (3 -dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenol muestra cristales monoclínicos con los siguientes parámetros de la celda elemental (longitud del lado y el ángulo) : a: 7.11 Á b: 11,62 Á c: 17.43 Á ß: 95.0°. La celda elemental del cristal de la forma A cristalina tiene un volumen de 1434 + 5 Á3 y una densidad calculada de 120 + 0.01 g/cm3. La invención se relaciona adicionalmente con un procedimiento para la preparación de la forma A cristalina de clorhidrato de (- ) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol . El procedimiento comienza a partir de la forma B cristalina de clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol preparada de acuerdo con las patentes de E.U.A. números 6,248,737 o 6,344,558 o la patente Europea EP 693 475 Bl, incorporada en la presente como referencia. En una modalidad del procedimiento, el clorhidrato de (- ) - (IR, 2R) -3- (3 -dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol de la forma A cristalina se produce al disolver el clorhidrato de (- ) - (IR, 2R) -3 - (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol de la forma B cristalina en acetona, acetonitrilo o isopropanol, opcionalmente seguido por filtrado, dejando la solución que cristalice y aislando los cristales de clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol de la forma A cristalina preferiblemente por filtración nuevamente. Si se utiliza acetona o acetonitrilo, se prefiere que durante el procedimiento la temperatura se mantenga por debajo de +40°C, de manera más preferible por debajo de +25°C, especialmente después del filtrado. Se prefiere adicionalmente que en este procedimiento se disuelvan, por ml de solvente, entre 5 mg y 1 mg, de manera más preferible entre 2.5 mg y 1.4 mg, especialmente entre 2.0 mg y 1.4 mg de clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3 -dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol . Se prefiere el uso de isopropanol, si están disponibles los cristales de siembra de clorhidrato de (-)- (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol de la forma A cristalina. El isopropanol utilizado preferiblemente contiene aproximadamente 0.5% en volumen de agua. La disolución del clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol de la forma B cristalina en isopropanol se realiza a temperaturas superiores a la temperatura ambiente, de manera preferible superiores a 65°C, pero que no excedan de 80°C. Después de disolución completa se apaga el calentador y los cristales sembrados se agregan durante una primera fase de enfriamiento. Posteriormente, la mezcla resultante se enfría a l5°C, preferiblemente <10°C, y especialmente <5°C. Opcionalmente, es posible reducir el solvente por evaporación, preferiblemente en un evaporador bajo presión reducida. Preferiblemente, el volumen remanente de la solución después de la evaporación no debe ser menor de 20% del volumen al inicio del procedimiento. Opcionalmente, también es posible agregar carbón activado a la solución preparada originalmente . En una modalidad preferida de la invención, el clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2 -metilpropil) fenol de la forma A cristalina obtenido por el procedimiento descrito en lo anterior se vuelve a disolver en acetona, acetonitrilo o isopropanol, preferiblemente en el solvente ya utilizado en la primera etapa, opcionalmente se filtra para eliminar cualquier residuo insoluble y, opcionalmente después de reducir la cantidad de solvente por evaporación, se deja cristalizar. Se prefiere que en la última etapa de cristalización se mantenga la temperatura a <15°C, de manera más preferible <10°C y especialmente <5°C. En una modalidad adicional del procedimiento de acuerdo con la invención, el clorhidrato de (- ) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de la forma A cristalina se produce en estado sólido al enfriar clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3 -dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de la forma B cristalina entre 24 h y 168 h a una temperatura entre -4°C y -80°C. Se prefiere que en este procedimiento la temperatura de enfriamiento esté entre -10°C y -60°C, de manera preferible entre -15°C y -50°C, especialmente entre -25°C y -40°C y el enfriamiento se lleva a cabo durante un tiempo entre 24 h y 120 h, de manera preferible entre 24 h y 72 h, especialmente entre 24 h y 48 h. Esta invención se relaciona adicionalmente con una nueva forma A cristalina de clorhidrato de (-)-(lR,2R)-3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol que se puede obtener al disolver clorhidrato de ( - ) - (IR, 2R) -3 - (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de la forma B en acetonitrilo junto con carbón activado, calentar la solución al punto de ebullición, separar el carbón activado por filtración, agitar la solución a una temperatura inferior a 40 °C, separar el residuo insoluble por filtración y separar parte del solvente dejando el clorhirato de (- ) - (IR, 2R) -3- (3 -dimetilamino-l-etil-2- etilpropil) -fenol de la forma A que cristalice, redisolver los cristales obtenidos de esta manera en acetonitrilo, separar el residuo insoluble por filtración y separar parte del solvente dejando que el clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de la forma A cristalice . La forma A cristalina de acuerdo con la invención tiene la misma actividad farmacológica que la forma B pero es más estable bajo condiciones ambientales. Ventajosamente se puede utilizar como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas . Por lo tanto, la invención se relaciona adicionalmente con una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo clorhidrato de (-)-(IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de la forma cristalina A de acuerdo con la invención y por lo menos una sustancia aditiva o auxiliar adecuada. Dicha composición farmacéutica de acuerdo con la invención contiene, además de la forma A cristalina de clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol , una o más sustancias aditivas o auxiliares adecuadas tales como, por ejemplo, materiales portadores, materiales de relleno, solventes, diluyentes, agentes colorantes o aglutinantes, y se puede administrar como preparaciones de medicamento líquido en forma de soluciones inyectables, gotas o jugos, como preparaciones de medicamento semisólido en forma de granulos, comprimidos, pellas, parches, cápsulas, emplastos o aerosoles. La selección de las sustancias auxiliares, etc., así como las cantidades de las mismas para ser utilizadas dependen de si el medicamento se va a administrar por vía oral, peroralmente, por vía parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o tópica, por ejemplo, a la piel, membranas mucosas o a los ojos. Para aplicación oral, las preparaciones adecuadas están en forma de comprimidos, pildoras recubiertas con azúcar, cápsulas, granulos, gotitas, jugos y jarabes, mientras que para la aplicación parenteral, tópica y por inhalación, las formas adecuadas son soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles así como aspersiones. La forma A, en una forma de deposición, en forma disuelta o en un emplasto, opcionalmente con la adición de agentes que promueven la penetración por la piel, son preparaciones de aplicación percutáneas adecuadas. Las formas de preparación que se pueden administrar por vía oral o percutáneas se pueden proporcionar para la liberación retrasada de la forma A cristalina de acuerdo con la invención. En principio, se pueden agregar a los medicamentos de acuerdo con la invención constituyentes activos adicionales conocidos por las personas expertas en la técnica. Las formulaciones preferidas para la forma A cristalina del clorhidrato de ( - ) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol , de acuerdo con la invención, están presentadas en la solicitud PCT WO 03/035054, incorporada en la presente como referencia. La cantidad de constituyente activo que se va a administrar al paciente varía dependiendo del peso del paciente, del tipo de aplicación, de la indicación médica y la gravedad de la condición. Normalmente, se administran 0.005 a 1000 mg/kg, preferiblemente 0.05 a 5 mg/kg de la forma A cristalina de acuerdo con la invención. Preferiblemente, la forma A cristalina de acuerdo con la invención se utiliza para el tratamiento de dolor o el tratamiento de incontinencia urinaria. En consecuencia, la invención también se relaciona con el uso de la forma A cristalina de acuerdo con la invención para el tratamiento de dolor o el tratamiento de incontinencia urinaria. De manera adicional, la invención se relaciona con un método de tratamiento utilizando una cantidad suficiente de forma A cristalina de acuerdo con la invención para el tratamiento de una enfermedad, especialmente dolor o incontinencia urinaria. Los siguientes ejemplos ilustrarán adicionalmente la invención sin limitación de la misma.
Ejemplo 1; Receta maestra para la preparación de la forma A La receta maestra es válida para una escala de 50 ml. Se cargan 1.9 g ( -) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol preparado de acuerdo con el Ejemplo 25 de la patente europea EP 693 475 Bl en un matraz de fondo redondo de 50 ml de vidrio con un agitador superior de 3 aspas con deflectores.
Se cargan 25 ml de isopropanol y agua 0.5% (v/v) Se agita a 800 rpm Se calienta a 80°C Se mantiene la temperatura mientras se agita durante 10 minutos Se enfría a 65°C Se cargan semillas de 0.056 g (Peso cuadrado medio, CL = 58 µm2, mediana No. Wt CL = 22 µm) Se enfría a 0°C durante 1 h Se filtra la suspensión a través de una columna de filtro PTFE (tamaño de poro, 5 µm) Se seca el material sólido bajo vacío ligero hasta peso constante (aproximadamente 24 h) Se repite el mismo procedimiento con el material sólido seco obtenido.
Ejemplo 2: Preparación de la forma A(l) Se prepara clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de acuerdo con el ejemplo 25 de la patente europea EP 693 475 Bl . 32.2 mg del clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol sintetizado de esta manera se disuelve -por calentamiento ligero hasta 40 °C o agitación en un agitador orbital durante 30 min - en 20 ml de acetona. Después de que la solución se filtra a través de un filtro de jeringa de nylon que tiene una malla de 0.20 µm y la solución se deja que cristalice por evaporación lenta del solvente. La forma A cristalina del clorhidrato de (-)-(IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol se genera como se demuestra por difracción en polvo de rayos X y por análisis microscópico RAMAN .
Ejemplo 3; Preparación de la forma A (2) Se prepara clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de acuerdo con el ejemplo 25 de la patente europea EP 693 475 Bl . Se disuelven en 20 ml de acetona 32.2 mg del clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol sintetizado de esta manera se disuelve - si es necesario por agitación, por ejemplo, durante 30 min. Después de que la solución se filtra con un filtro de jeringa de nylon que tiene una malla de 0.20 µm y la solución se deja que cristalice por evaporación lenta del solvente. En ninguna etapa después y que incluye la disolución, se permite que la temperatura se incremente por encima de 25 °C. La forma A cristalina del clorhidrato de ( - ) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol se genera como se demuestra por el experimento de difracción en polvo de rayos X y por análisis microscópico RAMA?.
Ejemplo 4: Preparación de la forma A (3) Se prepara clorhidrato de (- ) - (IR, 2R) -3 - (3-dimetilamino-l-etil-2 -metilpropil) -fenol de acuerdo con el ejemplo 25 de la patente europea EP 693 475 Bl . Se disuelven en 50 ml de acetonitrilo en un matraz de 250 ml, 350 mg del clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol sintetizado de esta manera. La mezcla se agita durante 1.5 h en un baño maría calentado a 37 °C + 1°C. Se separa por filtración cualquier residuo insoluble. De la solución clara, se separan 35 ml en un evaporador de rotación a 70-80 mbar y a una temperatura de baño maría de 30°C +1°C. El compuesto sólido que precipita se filtra por vacío. Se genera la forma A cristalina de clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol como se demuestra por difracción en polvo de rayos X y por análisis microscópico RAMAN.
Ejemplo 5: Preparación de la forma A (4) Se prepara clorhidrato de ( - ) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de acuerdo con el ejemplo 25 de la patente europea EP 693 475 Bl . El clorhidrato de (- ) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol sintetizado de esta manera se almacena durante 72 h a -40°C. Se genera la forma A cristalina del clorhidrato de (- ) - (IR, 2R) -3- (3 -dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol como se demuestra por difracción en polvo de rayos X y por análisis microscópico RAMAN.
Ejemplo 6: Preparación de la forma A (5) C?4H24C I NO C14H24C INO Pe s o mo l e cul ar : 257 , 80 Pe s o mo lecu l ar : 257 , 80 Se prepara clorhidrato de (-) - ( IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de acuerdo con el ejemplo 25 de la patente europea EP 693 475 Bl. 370 mg del clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil ) -fenol sintetizado de esta manera se agregan a 40 ml de acetonitrilo y 100 mg de carbón activado en un matraz de 100 ml y se calientan a punto de ebullición. El carbón activo se separa por filtración de la solución caliente por medio de un papel filtro y el filtrado se concentra hasta un volumen aproximadamente de 10 ml en un evaporador giratorio a 150 + 10 mbar y 50°C. La solución se hace girar lentamente durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de que se permite que la solución repose durante 30 minutos a temperatura ambiente y después durante 1 hora a 4°C. Los cristales se filtran por vacío a través de un filtro de vidrio (276 mg de rendimiento) . Se disuelven 266 mg de estos cristales a temperatura ambiente en 45 ml de acetonitrilo, se separan por filtración los residuos insolubles y la solución se hace girar durante 1.5 h a 35-40°C a presión atmosférica en un evaporador giratorio. Después la solución se concentra a 50 °C y 15 + 10 mbar hasta un volumen de aproximadamente 10 ml y posteriormente se hace girar lentamente durante 30 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente se permite que el matraz repose durante 12 h a 4°C. El sólido que precipita se filtra por vacío a través de un filtro de vidrio y se seca al aire.
Rendimiento: 151 mg (40.8% del teórico en relación al producto usado) de una forma sólido microcristalina blanca.
Ejemplo 7; Preparación de la forma B (1) Se prepara el clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de acuerdo con el ejemplo 25 de la patente Europea EP 693 475 Bl . La forma B cristalina del clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol se genera como se demuestra por difracción en polvo de rayos X y por análisis microscópicos RAMAN .
Ejemplo 8; Preparación de la forma B (2) El clorhidrato de (- ) - (IR, 2R) -3- (3 -dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol preparado de acuerdo con uno de los ejemplos 1 a 5 se muele durante por lo menos 20 minutos. Después se mantiene a 130°C en un horno durante 80 min. Se genera la forma B cristalina del clorhidrato de (-) - (1R,2R) -3- (3 -dimetilamino- 1-etil-2 -metilpropil) -fenol como se demuestra por difracción en polvo de rayos X y por análisis microscópicos RAMA?.
Ejemplo 9; Preparación de la forma B (3) El clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3 -dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol preparado de acuerdo con uno de los ejemplos 1 a 5 se criomuele durante por lo menos 15 minutos. Después se mantiene a 125°C en TGA durante 30 min. Se genera la forma B cristalina del clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3 -dimetilamino- 1-etil-2 -metilpropil) -fenol como se demuestra por difracción en polvo de rayos X y por análisis microscópicos RAMA?.
Ejemplo 10; Patrones de difracción en polvo de rayos X de las formas A (1) y B (1) Se realiza recolección de datos de polvo con un equipo STOE Stadi P Transmission Powder Diffractometer equipado con un monocromador de germanio curvo y un detector sensible a posición lineal. Los polvos molidos muy cuidadosamente se preparan como muestras planas. Como fuente del haz se utiliza un tubo de rayos X de cobre con radiación monocromatizada de Cu Kcci (? = 1.54051 Á) generada a 50kV y 30 mA. El área 2? para las mediciones es de 5o - 40°. La anchura de etapa utilizada es de 0.02 grados en 2?. Los datos se recolectan a una temperatura de 23 ± Io . El patrón de rayos X para la forma A se muestra en la figura 1, el patrón de rayos X para la forma B en la figura 4. Los datos se muestran en la tabla 1. Tabla 1: Lista de intensidad pico y relativa (°2?, picos con I/Il valor de 10 y superior) Ejemplo 11; espectro IR de las formas A y B Se adquieren los espectros IR medios en un espectrofotómetro IR se transforma de Fourier Nicolet modelo 860 equipado con una fuente globar, un divisor de haz Ge/KBr y un detector de sulfato de triglicina deterado (DTGS) . Se utiliza para el muestreo un accesorio de reflectante difusa Spectra-Tech, Inc. Cada espectro representa 256 exploraciones coagregadas a una resolución espectral de 4 cm"1. El conjunto de datos de fondo después se adquiere con un espejo de alineación en el lugar. Posteriormente se adquiere un conjunto de datos de muestra de haz único. Subsecuentemente, se adquiere el espectro Log 1/R (R = reflectancia) al racionalizar los dos conjuntos de datos entre sí. El espectrofotómetro se calibra (longitud de onda) con poliestireno en el momento de uso. El espectro para la forma A se muestra en la figura 2. El espectro para la forma B se muestra en la figura 5. Los datos se muestran en la tabla 2 Tabla 2; Lista de picos IR Ejemplo 12; Análisis de estructura de cristal única de la forma A Un cristal incoloro de clorhidrato de (-)- (IR, 2R) -3- (3 -dimetilamino-1-etil-2 -metilpropil) -fenol preparado de acuerdo con uno de los ejemplos 2 a 6 que tiene dimensiones aproximadas de 0.6 x 0.60 x 0.50 mm se monta sobre una fibra de vidrio en orientación aleatoria. El examen preliminar y la recolección de datos se realizan con radiación CU K« (1.54184 Á) en una computadora Enraf- Nonius CAD4 que controla a un difractrómetro de eje kappa equipado con un cristal de grafito, con un monocromador de haz incidente. Las constantes de celda y una matriz de orientación para la recolección de datos se obtienen del refinamiento de mínimos cuadrados utilizando los ángulos de ajuste de 25 reflexiones en el intervalo 16° < ? < 24°, medido por el método de ranura diagonal controlada por computadora de centrado. Los parámetros de celda monoclínica y el volumen calculado son: a = 7.110(3), b = 11.615(4), c = 17.425(6) Á, ß = 95.00(3), V = 1433.5(10)Á3. Para Z = 4 y el peso de la fórmula de 257.79, la densidad calculada es 1.20 g • cm"3. El grupo de espacio se determina que es P2? (No. 19) . Los datos se recolectan a una temperatura de -103 ± 5°C utilizando la técnica de exploración ? - ? . La tasa de exploración varía de 4 a 20°/min (en ?) .La velocidad de exploración variable permite una recolección rápida de datos para reflexiones intensas en donde se utiliza una velocidad de exploración rápida y asegura buenas conteo de estadísticas para reflexiones débiles en donde se utiliza una velocidad de exploración lenta. Se recolectan los datos a un máximo de 2? de 75.11°. Se determina el intervalo de exploración (en °) como una función de ? para corregir la separación del doblete Ka. La anchura de exploración se calcula como sigue: ? anchura de exploración = 0.8 + 0.140 tan ? Las cuentas de fondo contra movimiento, de cristal en movimiento, se realizan por exploración de 25% adicional por encima y por debajo de este intervalo. De esta manera, la proporción del tiempo de cuenta pico respecto al tiempo de cuenta de fondo es de 2:1. También se ajusta la abertura del contador como una función de ?. La anchura de abertura horizontal varía de 2.4 a 2.5 mm; la abertura vertical se ajusta a 4.0 mm. Los datos para la forma A, como se recolectan en un documento ".cif" conocido comúnmente para referencia completa de las distancias dentro de la molécula se muestran en la tabla 3. Tabla 3 _audit_creation_raetho SHELXL-97 _chßmical_i_name_8ystemacic _chemical_ name_comraon _chemical_ melt ing_point _chemical_ forp?ula_moiety chemical forraula~ßum • C14 H24* Cl N 0'~ chemical íorraula_weight 257.79 loop_ _atora_type_symbol ~atopTtype~deßcription atora~type_ßcat_disperßion_real ~acop _type~ßcat~dißperßion i«wg ~atom~typß-ßcat source ~ ~Cl' ~'C1'~ 0.3839 0.7018 'International Tablea Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4 'O' 'O' 0.0492 0.0322 'International Tablee Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4 C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4 'H' 'H' 0.0000 0.0000 'International Tables vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4 _ßymmetry_cell_ßetting _s yrrme t ry^6 Pa ce_9 r ouP_name_H " M loop_ _syiñ?ne t ry_equ i v jpos_a s_xy z ~x, y, z '~ • -x, y+1/2 , - i ' _cell_lengch_a 7.110(3) ~cell_length~b 11.615(4) "cell'length^c 17.425(6) _cell_angle_alpha 90.00 _cell_angle~beta 95.00(3) _cell~angle~gama 90.00 _cell_volume 1433.5(10) ~cell formula_units_Z 4 _cell~ easurement_ten?perature 170(2) _cell_measurement_reflns_used 7 ~cell_measurement_theta_min ? _ce1l_meaßure ent_theta_max ? _ex?tl_crystal_deßcription ? _exptl_crystal_colour 7 ~exptl_crystal~size_max ? ~exptl_cryßtal_ßize~mid ? _ex?tl_crystal_size_min 7 _exptl_crystal_density_meaß 7 ~exptl2cryßtal~denßity~diffrn 1.195 ~exptl~crystal~density nethod ' not measured ' ~exptl~crysta ?'_000 ~ 560 _exptl_abßorpt_coef£icient_mu 2 .230 ~exptl_absorpt_correction_type ? _exp l_absorpt_correction_T_ in "exptl_absorpt_correction_T_max ? ~exptl_absorptjproceBß_details ? _exptl_special_detailß ocus ßealed tube' e reflns_threshold_expression >2sigma (I) _computing_data_collection "comput ing~cell~ref inement _computing_data_reduction _comput ing_ßtructure_ßolution • SHE XS- 86 (Sheldrick, 1990 ) __comput ing_structure_ref inement ' SHELXL- 97 (Sheldrick, 1997) "compu ing_molecular_graphics 7 _computing j>ublica ion_material ? _ref ine_special_details Refinamiento de FA2A contra TODAS las reflexiones. El factor R ponderado, wR y lo adecuado del ajuste S se basan en R factores R convencionales FA2A que se basan en F, en donde F se establece en cero para FA2 negativo. La expresión umbral de FA2A > 2sigma (FA2A) se utiliza únicamente para calcular factores R (gt) , etcétera y no es relevante para la selección de las reflexiones para refinamiento. Los factores R basados en FA2A son estadísticamente aproximadamente dos veces tan grandes como aquellos basados en F, y los factores R basados en TODOS los datos serán incluso mayores. refine_ls_etructure_factor_coef Fsqd 2Fc*2A)/3' N2 N 0.5722(5) 0.2083(3) 1.0053(2) 0.0269(7) Uani l i d . . . H2A H 0.4770 0.2536 0.9841 0.032 Uiso 1 1 cale R . . Cl C 0.2263(6) 0.3215(4) 0.4667(2) 0.0331(10) Uani l i d . . . HIA H 0.1737 0.2848 0.4189 0.043 Uißo 1 1 cale R . . H1B H 0.2630 0.2622 0.5051 0.043 Uiso 1 1 cale R . . HIC H 0.3374 0.3671 0.4564 0.043 Uiso 1 1 cale R . . C2 C -0.0085(6) 0.4736(4) 0.4336(2) 0.0313(9) Uani l i d . . . H2A H 0.0838 0.5299 0.4182 0.041 Uiso 1 1 cale R . . H2B H -0.1162 0.5141 0.4525 0.041 Uiso 1 1 cale R . . H2C H -0.0523 0.4261 0.3891 0.041 Uiso 1 1 cale R . . C3 C 0.1580(5) 0.4713(3) 0.5628(2) 0.0224(7) Uani l d . . . H3A H 0.0525 0.5130 0.S827 0.029 Uiso 1 1 cale R . . H3B H 0.2438 0.5287 0.5439 0.029 Uiso 1 1 cale R . . C4 C 0.2627(5) 0.4056(3) 0.6291(2) 0.0207(7) Uani l i . . . H4 H 0.3700 0.3668 0.6086 0.027 Uiso 1 1 cale R . . CS C 0.1401(6) 0.3130(4) 0.6613(2) 0.0290(8) Uani l d . . .
H5A H 0.2110 0.2747 0.7048 0.038 Uiso 1 1 cale R . . H5B H 0.10400.2563 0.6210 0.038 Uiso 1 1 cale R . . K5C H 0.0262 0.3484 0.6788 0.038 Uiso 1 1 cale R . . C6 C 0.3437(5) 0.4902(3) 0.6925(2) 0.0218(7) Uani l i d .
H6 H 0.4100 0.4422 0.7324 0.028 Uiso 1 1 cale R . . C7 C 0.4927(5) 0.5729(4) 0.6656(2) 0.0272(8) Uani l i d .
H7A H 0.4328 0.6227 0.6252 0.035 Uißo 1 1 cale R . . H7B H 0.5381 0.6223 0.7090 0.035 Uiso 1 1 cale R . . Cß C 0.6603(6) 0.5138(4) 0.6351(3) 0.0378(10) Uani l i d .
HBA H 0.7S80 0.5710 0.6270 0.049 Uiso 1 1 cale R . . HBB H 0.6204 0.4761 0.5860 0.049 Uiso 1 1 cale R . . H8C H 0.7111 0.4561 0.6723 0.049 Uiso 1 1 cale R . . C9 C 0.1930(5) 0.5552(3) 0.7326(2) 0.0213(7) Uani l i d .
CÍO C 0.1188(6) 0.6603(3) 0.7050(2) 0.0249(8) Uani l i d .
H10 H 0.1604 0.6936 0.6577 0.032 Uiso 1 1 cale R . . Cll C -0.0137(6) 0.7175(3) 0.7448(2) 0.0281(8) Uani l i d Hll K -0.0656 0.7908 0.7248 0.036 Uiso 1 1 cale R . .
C12 C -0.0739(6) 0.6733(4) 0.8117(2) 0.0278(8) Uani l i d H12 H -0.1670 0.7153 0.8392 0.036 Uiso 1 1 cale R . .
C13 C -0.0019(6) 0.5686(4) 0.8404(2) 0.0265(8) Uani l i d C14 C 0.1313(5) 0.5102(3) 0.8001(2) 0.0234(8) Uani l i .
H14 H 0.1819 0.4364 0.8198 0.030 Uiso 1 1 cale R . . C20 C 0.7093(7) 0.2841(5) 1.0502(3) 0.0414(11) Uani l i d H20A H 0.6484 0.3193 1.0927 0.054 Uiso 1 1 cale R . H20B H 0.7521 0.3445 1.0166 0.054 Uiso 1 1 cale R . H20C H 0.8179 0.2384 1.0710 0.054 Uiso 1 1 cale R . C21 C 0.4877(7) 0.1235(5) 1.0570(3) 0.0410(11) Uani l i d H21A H 0.4403 0.1642 1.1006 0.053 Uiso 1 1 cale R . H21B H 0.5842 0.0677 1.0760 0.053 Uiso 1 1 cale R . H21C H 0.3833 0.0830 1.0281 0.053 Uiso 1 1 cale R . C22 C 0:6542(6) 0.1458(3) 0.9408(2) 0.0248(8) Uani l i d H22A H 0.5532 0.1026 0.9118 0.032 Uiso 1 1 cale R . H22B H 0.7472 0.09000.96290.032 Uiso 1 1 cale R . C23 C 0.7484(5) 0.2230(3) 0.8856(2) 0.0221(7) Uani i d .
H23 H 0.8433 0.2688 0.9162 0.029 Uiso 1 1 cale R . . C24 C 0.6086(6) 0.3070(4) 0.8447(2) 0.0290(8) Uani l i .
H24A H 0.5114 0.26390.8133 0.038 Uiso 1 1 cale . .
H24B H 0.6755 0.35800.B11S 0.038 Uiso 1 1 cale R . . H24C H 0.5491 0.3530 0.8830 0.038 Uiso 1 1 cale R . .
C25 C 0.8541(5) 0.1512(3) 0.8274(2) 0.0201(7) Uani l i d .
H25 H 0.9081 0.2070 0.7933 0.026 Uieo 1 1 cale R . . C26 C 1.0222(6) 0.0857(4) 0.8681(2) 0.0283(8) Uani l i .
H26A H 1.0938 0.13790.9040 0.037 Uiso 1 1 cale R . .
H26B H 0.9748 0.0224 0.8982 0.037 Uiso 1 1 cale R . .
C27 C 1.1528(6) 0.0374(4) 0.8118(3) 0.0356(10) Uani l i d H27A H 1.0856 -0.0210 0.7794 0.046 Uiso 1 1 cale R . .
H27B H 1.2632 0.0024 0.8403 0.046 Uiso 1 1 cale R . .
H27C H 1.1941 0.0997 0.7792 0.046 Uißo 1 1 cale R . .
C28 C 0.7250(5) 0.0740(3) 0.7756(2) 0.0220(7) Uani l i d .
C29 C 0.6682(5) -0.0349(3) 0.7991(2) 0.0238(8) Uani l i H29 H 0.7118 -0.0637 0.8505 0.031 Uiso 1 1 cale R . .
C30 C 0.5507(5) -0.1019(3) 0.7501(2) 0.0263(8) Uani l i H30 H 0.5114 -0.1776 0.7677 0.034 Uiso 1 1 cale R . .
C31 C 0.4871(6) -0.0654(3) 0.6769(2) 0.0260(8) Uani l i d Hll H 0.4048 -0.1144 0.6428 0.034 Uiso 1 1 cale R . .
C32 C 0.5427(6) 0.0430(4) 0.6529(2) 0.0258(8) Uani l i d .
C33 C 0.6604(5) 0.1116(4) 0.7018(2) 0.0240(8) Uani l i d .
H33 H 0.6986 0.1876 0.6842 0.031 Uißo 1 1 cale R . . loop_ _a tóm_ß i te_ani ßo_l abe 1 _a tom_s i te_anißo_U_l 1 _atom_site_aniso_U_22 ~atom_ß i te_aniso_U_33 _atom_s ite_anißo_U_23 _atom_site_anißo~U~13 atom site aniso U 12 Cll 0.0230(5) 0.0271(5) 0.0358(5) -0.0027(4) -0.0009(3) 0.0042(3) C12 0.0231(4) 0.0250(4) 0.0353(5) -0.0018(4) -0.0017(3) -0.0047(3) 01 0.0351(18) 0.0412(18) 0.0333(16) 0.0069(14) 0.0084(13) 0.0127(14) NI 0.0190(15) 0.0277(16) 0.0181(14) 0.0011(12) -0.0043(11) -0.0050(12) 02 0.0330(17) 0.052(2) 0.0214(13) 0.0053(14) -0.0109(11) -0.0124(15) N2 0.0224(17) 0.0311(17) 0.0272(16) 0.0015(14) 0.0018(13) 0.0078(14) Cl 0.029(2) 0.044(2) 0.0261(19) -0.0056(18) 0.0013(16) 0.0060(18) C2 0.025(2) 0.041(2) 0.0259(18) 0.0107(17) -0.0083(15) -0.0045(17) C3 0.0200(18) 0.0203(17) 0.0259(17) 0.0015(14) -0.0042(14) -0.0042(13) C4 0.0188(18) 0.0229(17) 0.0198(16) -0.0007(14) -0.0019(13) 0.0026(14) C5 0.033(2) 0.0253(19) 0.0280(19) 0.0018(15) -0.0032(16) -0.0035(16) C6 0.0174(18) 0.0263(18) 0.0203(16) -0.0021(14) -0.0064(13) 0.0059(14) C7 0.0176(19) 0.030(2) 0.032(2) -0.0103(17) -0.0063(14) 0.0003(15) C8 0.020(2) 0.040(2) 0.054(3) -0.011(2) 0.0051(18) -0.0026(18) C9 0.0175(18) 0.0256(18) 0.0194(16) -0.0055(14) -0.0067(13) 0.0009(14) CIO 0.0233(19) 0.0245(18) 0.0257(18) 0.0002(15) -0.0039(14) 0.0005(14) Cll 0.023(2) 0.0279(19) 0.032(2) 0.0003(16) -0.0088(15) 0.0054(15) C12 0.0196(19) 0.031(2) 0.032(2) -0.0052(17) -0.0005(15) 0.0054(15) C13 0.022(2) 0.033(2) 0.0236(17) 0.0001(16) -0.0024(14) 0.0030(16) C14 0.0202(18) 0.0237(19) 0.0250(18) 0.0001(15) -0.0051(14) 0.0046(14) C20 0.040(3) 0.051(3) 0.032(2) -0.012(2) -0.0028(19) -0.001(2) C21 0.039(3) 0.049(3) 0.037(2) 0.010(2) 0.0164(19) 0.010(2) C22 0.027(2) 0.0229(18) 0.0249(18) -0.0006(15) 0.0024(15) 0.0020(15) C23 0.0209(18) 0.0224(17) 0.0221(17) -0.0019(14) -0.0027(13) 0.0025(13) C24 0.032(2) 0.0271(19) 0.0274(19) 0.0020(16) -0.0009(16) 0.0077(16) C25 0.0148(16) 0.0245(17) 0.0200(16) 0.0009(14) -0.0032(12) 0.0011(13) C26 0.0207(19) 0.033(2) 0.0301(19) -0.0017(17) -0.0040(15) 0.0065(16) C27 0.025(2) 0.039(2) 0.043(2) 0.001(2) 0.0045(17) 0.0067(18) C28 0.0179(18) 0.0271(18) 0.0209(17) -0.0011(15) 0.0006(13) 0.0049(14) C29 0.0215(19) 0.0248(18) 0.0251(17) -0.0013(15) 0.0014(14) 0.0032(14) C30 0.024(2) 0.0218(18) 0.033(2) -0.0042(16) 0.0055(15) -0.0009(15) C31 0.0188(19) 0.031(2) 0.0283(19) -0.0104(16) 0.0013(14) -0.0021(15) C32 0.0212(19) 0.035(2) 0.0213(17) -0.0022(15) 0.0023(14) -0.0019(16) C33 0.0173(18) 0.0299(19) 0.0246(18) 0.0005(15) 0.0014(13) -0.0043(14) _geom_ßpecial-details Todos los esds (excepto el esd en el ángulo dihédrico entre dos l.s. planos) se calculan utilizando la matriz de covarianza completa. Los esds de celda se toman en cuenta individualmente en el cálculo de los esds en distancias, ángulos y ángulos de torsión; las relaciones entre esds en los parámetros de celda únicamente se utilizan cuando se definen por simetría de cristal . Un tratamiento aproximado (isotrópico) de la celda esds se utiliza para calcular esds que involucra planos l.s. loop_ _geora_bond_atom_ßite_label_l ~geopTbond_atom_site_labe1_2 "geom~bond_distance ~geom~bond_ßite_symmetry_2 "geopTbond~publ_f1ag 01 C13~1.355(5) . ? 01 Hl 0.86(11) • ? NI Cl 1.482(5) . NI C3 1.499(5) 7 N C2 1.504(5) . ? NI HIA 0.9100 . • 02 C32 1.374(5) . 02 H2 0.90(9) . ? N2 C20 1.485(6) . N2 C21 1.495(6) . N2 C22 1.497(5) . N2 H2A 0.9100 . ? Cl HIA 0.9801 . ? Cl H1B 0.9801 . 7 Cl HIC 0.9801 .
C2 H2A 0.9601 . ? C2 H2B 0.9801 . ? C2 H2C 0.9801 . ? ' C3 C4 1.524(5) . ? C3 H3A 0.9800 . ? C3 H3B 0.9800 . ? C4 CS 1.522 (5) . ? C4 C6 1.553(5) . ? C4 H4 0.9800 . ? C5 H5A 0.9801 . ? C5 HSB 0.9801 . ? CS H5C 0.9801 . 7 C6 C9 1.528(5) . 7 C6 C7 1.533(6) . 7 C6 H6 0.9800 . 7 C7 Cß 1.511(6) . 7 C7 H7A 0.9800 . 7 C7 H7B 0.9800 . 7 C8 HBA 0.9801 . ? Cß HBB 0.9801 . 7 C8 HTC 0.9801 . 7 C9 C14 1.392(5) . 7 C9 CIO 1.398(5) . 7 CIO Cll 1.386(6) . 7 10 CIO H10 0.9800 . 7 Cll C12 1.376(6) . 7 Cll Hll 0.9800 . ? C12 C13 1.395(6) . 7 C12 H12 0.9800 . 7 C13 C14 1.402(5) . 7 C14 H14 O.9B00 . 7 C20 H20A 0.9801 . 7 C20 H20B 0.9801 . 7 C20 H20C 0.9801 . 7 C21 H21A 0.9801 . 7 C21 H21B 0.9801 . 7 C21 H21C 0.9801 . 7 C22 C23 1.513(5) . 7 15 C22 H22A 0.9800 . 7 C22 H22B 0.9800 . 7 C23 C24 1.525(5) . 7 C23 C25 1.556(5) . 7 C23 H23 0.9800 . 7 C24 H24A 0.9801 . 7 C24 H24B 0.9801 . 7 C24 H24C 0.9801 . 7 C25 C28 1.523(5) . 7 C25 C26 1.537(5) . 7 C25 H25 0.9800 . ? C26 C27 1.517(5) . 7 C26 H26A 0.9800 . 7 C26 H26B 0.9800 . ? 20 C27 H27A 0.9801 . 7 C27 H27B 0.9801 . 7 C27 H27C 0.9801 . 7 C28 C33- 1.397(5) . 7 C2B C29 1.400(6) C29 C30 1.382(6) C29 H29 0.9800 . C30 C31 1.381(6) C30 H30 0.9800 . C31 C32 1.395(6) C31 H31 0.9800 . C32 C33 1.392(6) C33 H33 0.9800 . 25 loop _geora_angle_atom_? ßite_label_l _geom_angle-atom_? site" label_2 _geom_angle_atom_! site~label_3 _geop?_angle _geom~angle_ß i te ßy?wnetry_l _geom_angle_site_? synmetry 3 geom angle_publ~: flag C?3 01~H1 116(6) . Cl NI C3 113.4(3) Cl NI C2 111.2(3) C3 NI C2 109.4 (3) Cl NI HIA 107.5 . C3 NI HIA 107.5 . C2 NI HIA 107.5 . C32 02 H2 127(6) . C20 N2 C21 110.7(4 C20 N2 C22 113.7(3 C21 N2 C22 109.6(3 C20 N2 H2A 107.5 . C21 N2 H2A 107.5 . C22 N2 H2A 107.5 . NI Cl HIA 109.5 . NI Cl H1B 109.5 . HIA Cl H1B 109.5 . 10 NI Cl HIC 109.5 . Hl? Cl K1C 109.5 . H1B Cl HIC 109.5 . NI C2 H2A 109.5 . NI C2 K2B 109.5 . H2A C2 K2B 109.5 . NI C2 H2C 109.5 . H2A C2 H2C 109.5 . H2B C2 H2C 109.5 . NI C3 C4 114.8(3) NI C3 H3A 108.6 . C4 C3 H3A 108.6 . NI C3 K3B 108.6 . 15 C4 C3 H3B 108.6 . H3A C3 H3B 107.6 . C5 C4 C3 112.1(3) C5 C4 C6 111.9(3) C3 C4 C6 110.4(3) C5 C4 H4 107.4 . C3 C4 H4 107.4 . C6 C4 H4 107.4 . C4 C5 H5A 109.5 . C4 C5 H5B 109.5 . H5A C5 H5B 109.5 C4 C5 K5C 109.5 . HS? CS HSC 109.5 H5B C5 HSC 109.5 20 C9 C6 C7 111.2(3) C9 C6 C4 114.0(3) C7 C6 C4 113.7(3) C9 C6 H6 105.7 . C7 C6 H6 105.7 . C4 C6 K6 105.7 . Cß C7 C6 114.2(4) Cß C7 H7A 108.7 . C6 C7 H7A 108.7 . C8 C7 H7B 108.7 . C6 C7 H7B 108.7 . H7A C7 H7B 107.6 C7 Cß H8A 109.5 . C7 Cß HßB 109.5 . 25 HBA Cß HßB 109.5 C7 CB H8C 109.5 .
HßA Cß H8C 109. S . . 7 K8B C? H8C 109.5 . . ? C14 C9 CIO 118.7(3) . . 7 C14 C9 C6 119.0(3) . . ? CIO C9 C6 122.2(3) . . 7 Cll CIO C9 119.9(4) . . 7 Cll CIO H10 120.0 . . 7 C9 CIO H10 120.0 . . 7 C12 Cll CIO 121.3(4) . . ? C12 Cll Hll 119.3 . . 7 CIO Cll Hll 119.3 . . 7 5 Cll C12 C13 119. ß (4) . . 7 Cll C12 H12 120.1 . . 7 C13 C12 H12 120.1 . . 7 01 C13 C12 118.6(4) . . 7 01 C13 C14 122.3(4) . . 7 C12 C13 C14 119.0(4) . . 7 C9 C14 C13 121.2(3) . . 7 C9 C14 H14 119.4 . . 7 C13 C14 H14 119.4 . . 7 N2 C20 K20A 109.5 . . 7 N2 C20 H20B 109.5 . . 7 H20A C20 H20B 109.5 . . 7 N2 C20 H20C 109.5 . . 7 10 H20A C20 H20C 109.5 . . 7 H20B C20 H20C 109.5 . . 7 N2 C21 H21A 109.5 . . 7 N2 C21 H21B 109.5 . . 7 H21A C21 H21B 109.5 . . ? N2 C21 H21C 109.5 . . 7 H21A C21 H21C 109.5 . . 7 H21B C21 H21C 109.5 . . ? N2 C22 C23 114.4(3) . . 7 N2 C22 H22A 108.7 . . 7 C23 C22 H22A 108.7 . . ? N2 C22 H22B 108.7 . . 7 C23 C22 H22B 108.7 . . 7 H22A C22 K22B 107.6 . . 7 15 C22 C23 C24 111.7(3) . . 7 C22 C23 C2S 111.3(3) . . 7 C24 C23 C2S 111. ß(3) . . 7 C22 C23 H23 107.3 . . 7 C24 C23 H23 107.3 . . 7 C25 C23 H23 107.3 . . 7 C23 C24 K24A 109.5 . . ? C23 C24 H24B 109.5 . . 7 H24A C24 K24B 109.5 . . 7 C23 C24 H24C 109.5 . . 7 H24A C24 H24C 109.5 . . 7 H24B C24 H24C 109.5 . . 7 C28 C25 C26 112.8(3) . . 7 20 C ß C25 C23 113.7(3) . . 7 C26 C25 C23 111.4(3) . . 7 C2T C25 H2S 106.1 . . 7 C26 C2S H25 106.1 . . ? C23 C25 H25 106.1 . . 7 C27 C26 C25 112.3(3) . . 7 C27 C26 H26A 109.1 . . 7 C2S C26 H26A 109.1 . . 7 C27 C26 H26B 109.1 . . ? C25 C26 H26B 109.1 . . 7 H26A C26 H26B 107.9 . ..? C26 C27 H27A 109.5 . . 7 C26 C27 H27B 109.5 . . 7 H27A C27 H27B 109.5 . . 7 25 C26 C27 H27C 109.5 . . 7 H27A C27 H27C 109.5 . . 7 H27B C27 K27C 109.5 . . 7 C33 C28 C29 118.2(4) 7 C33 C28 C25 119.6(3) . 7 C29 C28 C25 122.2(3) , 7 C30 C29 C20 120.1(4) 7 C30 C29 H29 120.0 . . ? C28 C29 H29 120.0 . . C31 C30 C29 122.0(4) . , ? C31 C30 H30 119.0 . . ? C29 C30 H30 119.0 . . 7 C30 C31 C32 118.4(4) 7 C30 C31 H31 120. B . . ? C32 C31 H31 120.8 . . ? 02 C32 C31 117.4(4) . . ? 02 C32 C33 122.3(4) . , 7 C31 C32 C33 120.3(4) , , 7 C28 C33 C32 121.1(4) . 7 C2ß C33 H33 119.5 . . 7 C32 C33 H33 119.5 . . 7 _diffrn_measured_fraction_theta_max 0.775 _diffrn~reflns_theta_full ~ 75.11 10 ~diffrnjneasured_fraction_theta_full 0.77S ~refine_ iiff_denßity_ma? ~ 0.686 _refine~diff_denßity_min -0.696 ~ref ine_dif f denßity_pns 0.072 Ejemplo 13; Análisis de Estructura de Cristal Única de la forma B i5 Se prepara un tocón de clorhidrato de (-)- (IR, 2R) -3- (dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol incoloro, de acuerdo con uno de los ejemplos 7 a 9 que tiene dimensiones aproximadas de 0.44 x 0.40 x 0.35 mm montado sobre una fibra de vidrio en orientación aleatoria. 20 El examen preliminar y la recolección de datos se realizan con radiación Mo Ka (? = 0-71073 Á) en un difractómetro Nonius KappaCCD. Las constantes de celda y la matriz de orientación para la recolección de datos se obtienen del 25 refinamiento de mínimos cuadrados utilizando los ángulos ajustados de 6172 reflexiones en el intervalo 5 < ? < 27°. Los parámetros de celda ortorrómbicos y el volumen calculado son: a = 7.0882(3), b = 11,8444(6), c = 17.6708(11) A, V = 1483.6(2) A3. Para Z = 4 y peso fórmula de 257.79, la densidad calculada es 1.15 g • cm"3. El mosaicado refinado de DENZO/SCALPEPACK es 0.68° (<1 mod, <2 pobre) lo que indica calidad de cristal moderada. El grupo de espacio se determina por el programa ABSEN. A partir de la presencia sistemática de: hOO h = 2n OkO k = 2n 001 1 = 2n y de refinamientos subsecuentes de mínimos cuadrados, el grupo de espacio se determina que es V -LZ -LI -L (número 19) . Los datos de recolectan a un valor máximo 2T de 55.0°, a una temperatura de 343 + 1°K. Los datos de los ejemplos 12 y 13 se comparan en la tabla 3.
Tabla 3 Forma A Forma B (monocílica) (ortorrómbica) Fórmula C13 H24 Cl N 0 C14 H24 Cl N 0 Peso 257.79 257.79 molecular/g/mol Los datos para la forma B se recolectan en un documento ".cif" conocido comúnmente para referencia completa de las distancias dentro de la molécula y se muestran a continuación en la tabla .
Tabla 4: _audit_creation_method SHE X -97 _chemical_name_systematic _chemi ca l_name_co?wnon _chemical_melting_point _chemical_formula_moiety _chemi ca l_f ormula_sum ~'C14 H2 H22 Cl N O* _chepúcal_formula_ eight 257.79 loop_ _a tom_type_symbol _atom_type_description _atom_type_scat_disperßion_real ~atom__type_scat~dispersion~imag "atom_type_ßcat-source _ ~C ' ~C ~0.0033 0.0016 ' International Tables Vol C Tables 4 .2.6.8 and 6. 1 . 1 .4 • Cl ' ' Cl ' 0 . 1484 0.1585 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.B and 6.1.1.4 •0> 'O' 0.0106 0.0060 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4 'N< 'N' 0.0061 0.0033 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4 •H' 'H' 0.0000 0.0000 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4 •H' 'H* 0.0000 0.0000 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4 _symmetr _cell_ßetting 7 _symmetry_space_group_name_H-M 7 loop_ _cell_length_a 7.0882(3) _cell_length_b 11.8444(6) _cell~length_c 17.6708(11) _cell_angle_alpha 90.00 ~cell_angle_beta 90.00 _ce1l_angle_gamma 90.00 _cell_volume 1483.56(13) 2cell_formula_unitß_2 4 ~cell_meaßurement_te perature 343 (2) _cell~?neaßurep?ent_reflnß_used •> _cell_measurement_theta_min _ce1l_ easurement_thßta_max _exptl_crystal_description 7 "exptl'erystal^colour 7 2exptl2cryßtal~ßi2e_max 7 _exptl_crystal_ßize_mid 7 _exptl_crystal_size_min 7 _exptl~crystal~density_meaß 7 _exptl_cryßtal_denßity_diffrn 1.154 _exptl_crystal_denßity_method 'not measured' _exptl_crystal~F_??? S60 _expel abßorpt~coefficient_mu 0.244 _exptl_absorpt_correction_type ? _expel_absorpt_correction_T_min 7 _exptl_abßorpt_corrßction_T_max 7 _exptl_absorpt_procesß_detailß _exptl_ß?ecial_details _diffrn_ambient_temperature 343 (2) _diffrn_radiation_wavelength 0.71073 _diffrn_radiation_typß M0K\a - ' _diff n_radiation_source 'fine-focus ßealed tube' _diffrn_radiation~monochromator graphite _dif£rn_measurement_device_type 7 dif rn measurement~method~ 7 _diffrn_detector_area_reßol_mean _di £ f rn_s tanda rds_nu ber _di f f m_ß t andards_in terva l_count _di££rn standarda_interval~time 7 _diffrn_standardß_decay_% - 7 _di£frn_re£lnß_number " 3207 2di£frn_reflnß_av_R_ßquivalentß 0.0000 _di£frn_reflns_av_sigmal/netl 0.0554 ~di£frn2re£lns_limit_h_tnin -9 _di££rn~reflnß~limit_h~max 9 _diff rn_reflnß~limit_ _ nin -15 _di£frn~re£lnB~lirait~k2p?ax 15 _di£f rn_re£lnß_limit_ljmin -22 _diffrn_re£lns_limi ~l~max 22 _di£f rn_reflnß_theta_min 5.04 _di££rn_reflnß_theta_max 27.49 _re f lns_numbe r_total~ 3207 _ref lns_number_gt 2527 _re£lns_t reshold_expression »2sigma (I) _computing_datß_collection _comput i ng_ce 1 l_re£ i ne ent _computing_data_reduction _coraputing_structure_ßolution 'SHELXS-97 (Sheldrick, 1990) _comput i ng_ß t ructure_re f i nement •SHELXL-97 (Sheldrick, 1997) _computing_roolecular~graphic8 _computing_publication_material _re£ine_special_detailß ref inamiento de F 2 ? contra TODAS las ref lexiones . El factor R ponderado, wR y lo adecuado del aj uste S se basan en R factores R convencionales F 2 que se basan en F, en donde F se establece en cero para F 2 negativo . La expresión umbral de FA2 > 2sigma ( FA2 A ) se utili za únicamente para calcular factores R ( gt ) , etcétera y no es relevante para la selección de las reflexiones para refinamiento . Los factores R basados en FA2 A son estadísticamente aproximadamente dos veces tan grandes como aquellos basados en F, y los factores R basados en TODOS los datos serán incluso mayores . where P- (FoA2A+2FcA2A) /3 ' Cl Cl 0.79778(8) -0.19590(5) 0.76458(4) 0.0741(2) Uani l i d 033 O 0.4870(3) 0.0085(2) 0.34428(12) 0.0944(7) Uani l i d . H33 H 0.516(4) 0.066(2) 0.329(2) 0.080(10) Uiso l i d . . . N6 N 0.5522(3) 0.15710(17) 0.75449(11) 0.0635(5) Uani l i d H6 H 0.471(3) 0.1983(17) 0.7365(13) 0.054(6) Uiso l i d . . Cl C 1.1558(4) -0.0160(3) 0.5596(2) 0.0984(9) Uani l i d . . HIA H 1.0962 -0.0753 0.5313 0.148 Uißo 1 1 cale R . . H1B H 1.2620 -0.0460 0.5867 0.148 Uiso 1 1 cale R . . HIC H 1.1980 0.0419 0.5256 0.148 Uiso 1 1 cale R . . C2 C 1.0168(3) 0.0333(2) 0.61491(17) 0.0746(7) Uani i d . H2A H 1.0815 0.0871 0.6472 0.090 Uiso 1 1 cale R . . H2B H 0.9682 -0.0266 0.6469 0.090 UÍSO 1 1 cale R . . C3 C 0.8514(3) 0.09247(19) 0.57579(13) 0.0585(5) Uani l i d H3 H 0.9079 0.1455 0.5398 0.070 Uiso 1 1 cale R . . C4 C 0.7395(3) 0.16542(17) 0.63274(13) 0.0585(5) Uani l i d K4 H 0.8312 0.2119 0.6602 0.070 Uiso 1 1 cale R . . C5 C 0.6394(3) 0.09217(18) 0.69087(13) 0.0635(5) Uani l i d H5A H 0.5415 0. 0492 0.6655 0.076 Uiso 1 1 cale R . HSB H 0.7293 0.0388 0.7117 0.076 UißO 1 1 cale R . C6 C 0.4611(5) 0.0782(3) 0..80888(19) 0.0960(9) Uani l i d H6A H 0.3594 0..0393 0.7842 0.144 Uiso 1 1 cale R . HßB H 0.4128 0.,1200 0.8512 0.144 Uiso 1 1 cale R . H6C H 0.5524 0. 0243 0.8264 0.144 Uiso 1 1 cale R . C7 C 0.6834(5) 0.2342(3) 0..79430(17) 0.0952(9) Uani l i d H7A H 0.7907 0.1923 0.8120 0.143 Uiso l 1 cale R . H7B H 0.6200 0, 26B0 0.8366 0.143 Uiso 1 1 cale R . H7C H 0.7246 0.2922 0.7601 0.143 Uiso 1 1 cale R . C31 C 0.7273(3) 0.01306(18) 0.52863(12) 0.0569(5) Uani l d . C32 0.6643(3) 0.04721(19) 0.45831(13) 0.0613(5) Uani l i d . H32 0.6984 0.1181 0.4403 0.074 Uiso 1 1 cale R . . C33 0.5509(3) -0.0219(2) 0.41378(14) 0.0679(6) Uani l i d . C34 0.5050(3) -0.1291(2) 0.43950(16) 0.0735(7) Uani l d . H34 H 0.4325 -0..1772 0.4097 0.088 Uiso 1 1 cale R . . C35 C 0.5679(4) -0.1637(2) 0.50977(16) 0.0750(7) Uani l i . H35 H 0.5352 -0..2351 0.5274 0.090 Uißo 1 1 cale R . . C36 C 0.6782(3) -0.09456(19) 0.55416(14) 0.0658(6) Uani l i H36 H 0.7200 -0..1195 0.6012 0.079 Uiso 1 1 cale R . . C41 C 0.6029(4) 0.2461(2) 0.59309(16) 0.0802(7) Uani l i . . H41A H 0.5030 0.2036 0.5700 0.120 Uiso 1 1 cale R . . H41B H 0.6693 0.2879 0.5549 0.120 Uiso 1 1 cale R . . H41C H 0.5506 0.2975 0.6295 0.120 Uiso 1 1 cale R loop_ __atom_site_aniso_label _atom_site_aniso_U_ll _atom_site_aniso_U_22 _atom_site_anieo_U_33 _atom_site_aniso_U_23 _atom_site~anißo_U_13 _atom_site aniso U 12 C? 0.0707(37 0.065673) 0.0860(4) 0.0046(3) -0.0013(3) -0.0128(3) 033 0.1018(14) 0.1073(16) 0.0741(13) 0.0123(12) -0.0167(10) -0.0428(12) N6 0.0630(10) 0.0682(10) 0.0594(12) 0.0060(8) 0.0034(9) 0.0149(9) Cl 0.0675(14) 0.106(2) 0.122(3) -0.0124(19) 0.0145(15) 0.0174(15) C2 0. 0520(11) 0.0864(16) 0.0854(17) -0.0006(13) -0.0005(11) 0.0117(11) C3 0. 0520(10) 0.0639(11) 0.0597(12) 0.0054(9) 0.0044(9) -0.0018(9) C4 0. 0619(11) 0.0541(10) 0.0594(12) 0.0039(8) -0.0006(9) 0.0009(8) C5 0. 0679(12) 0.0575(11) 0.0650(13) 0.0048(10) 0.0092(11) 0.0092(10) C6 1016(19) 0.100(2) 0.087(2) 0.0228(17) 0.0333(17) 0.0144(17) C7 0951(18) 0.118(2) 0.0731(17) -0.0210(15) -0.0121(16) -0.0001(18) C31 .0529(9) 0.0585(11) 0.0592(12) 0.0021(9) 0.0123(9) 0.0037(9) C32 .0597(11) 0.0633(12) 0.0609(13) 0.0000(9) 0.0078(10) -0.0083(9) C33 .0645(11) 0.0813(15) 0.0578(13) -0.0030(11) 0.0069(10) -0.0135(12) C34 .0689(13) 0.0707(14) 0.0809(17) -0.0113(13) 0.0153(12) -0.0161(11) C35 .0866(15) 0.0585(12) 0.0799(17) 0.0007(11) 0.0238(14) -0.0033(12) C36 .0717(13) 0.0584(11) 0.0672(13) 0.0039(10) 0.0129(12) 0.0062(11) C41 .0963(17) 0.0707(14) 0.0734(16) 0.0141(12) 0.0053(14) 0.0239(13) _geom_special_detailß Todos los esds (excepto el esd en el ángulo dihédrico entre dos l.s. planos) se calculan utilizando la matriz de covarianza completa. Los esds de celda se toman en cuenta individualmente en el cálculo de los esds en distancias, ángulos y ángulos de torsión; las relaciones entre esds en los parámetros de celda únicamente se utilizan cuando se definen por simetría de cristal. Un tratamiento aproximado (isotrópico) de la celda esds se utiliza para calcular esds que involucra planos l.s. loop_ _geom_bond_>atom_ßite_labe1_1 __geora_bond_>atom_site_labe1_2 ~geom_bond~dis nee __geop»_bond_ßite_ßy?n etry_2 _geom_bond publ flag 033 H33 0.76(3) T ? 033 C33 1.358(3) . ? N6 H6 0.82(2) . ? M6 C7 1.481(4) . ? N6 C6 1.488(3) . ? N6 C5 1.496(3) . ? Cl C2 1.505(4) . ? C2 C3 1.531(3) . ? C3 C31 1.534(3) . ? C3 C4 1.546(3) . ? C4 C5 1.520(3) . ? C4 C41 1.530(3) • ? C31 C32 1.381(3) . ? C31 C36 1.396(3) . ? C32 C33 1.391(3) . ? C33 C34 1.387(4) . ? C34 C35 1.382(4) . ? C35 C36 1.377(4) . ? loop__ _geóra_angle_atom_site>>_label_l _geop»_angle_atom_ßite_label_2 _geom_ang 1 e__a tom_ ß i t e_label_3 _geop?_angle~ _geora_angle__ßite__8y?ranetry_l _geom_angle_ßite_ßymmetry_3 _geom_angle_publ_flag H33 033 C33 118(3) . • • H6 N6 C7 104.9(15) . . ? H6 N6 C6 108.8(16) . C7 N6 C6 110.7(2) . •> H6 N6 C5 107.8(16) . -j C7 N6 C5 114.5(2) . . ? C6 N6 C5 110.0(2) . ? Cl C2 C3 112.7(3) . . ? C2 C3 C31 113.8(2) . C2 C3 C4 110.8(2) . . C31 C3 C4 113.71(16) C5 C4 C41 111.75(18) C5 C4 C3 111.13(17) . C41 C4 C3 112.08(19) N6 CS C4 114.03(18) . C32 C31 C36 118.5(2) C32 C31 C3 119.66(19) C36 C31 C3 121.8(2) . C31 C32 C33 121.6(2) 033 C33 C34 117.5(2) 033 C33 C32 123.2(2) C34 C33 C32 119.3(2) C35 C34 C33 119.3(2) C36 C35 C34 121.2(2) C3S C36 C31 120.0(2) diffm neasured fraction_theta_max 0 .977 ~diffrn_reflns_theta_full~ 27 .49 dif£rn_measuréd_fraction_theta_full 0 .977 refine dif£_denáity_max ~ 0.265 ~refine"diff~denßityjnin -0.202 ~refine] iiff~density~rms 0.061 Ejemplo 14 : Espectro RAMAN de las formas A y B Se investigaron la forma A y B utilizando espectroscopia RAMAN. El espectrómetro RAMAN utilizado es Bruker RAMAN FT 100. El microscopio RAMAN es Renishaw 1000 System, 20x Obj. distancia de trabajo larga, diodo láser de 785 nm. La espectroscopia RAMAN es capaz de distinguir claramente entre las formas A y B. Las diferencias entre los espectros de las dos formas aparecen en el intervalo espectral completo (3200-50 cm"1) , pero la diferencia en el intervalo entre 800-200 cm"1 es la más significativa. Los resultados de la forma A se muestran en la figura 3, los resultados de la forma B en la figura 6. Además, se investigan las muestras por microscopia RAMAN. El espectro de ambas formas también es distinguible. Aquí, los espectros se toman en el intervalo de número de onda de Ejemplo 16: Experimento de difracción de polvo de rayos X de temperatura variable Se lleva a cabo un experimento de difracción de polvo de rayos X de temperatura variable por lo que se produce la forma B a partir de la forma A. La forma A convertida a la forma B a partir de 40-50°C durante el experimento. El resultado es reversible con la forma B que cambia a la forma A a una temperatura menor.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Forma A cristalina de clorhidrato de (-)-(1R,2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol, que muestra por lo menos líneas de rayos X (valores 2-?) en un patrón de difracción en polvo cuando se mide utilizando radiación Cu K« a 15. l± 0.2, 16.0 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 27.3 ± 0.2 y 30.4 ± 0.
2. 2. Forma A cristalina de clorhidrato de (-)- (1R,2R) -3- (3 -dimetilamino- l-etil-2 -metilpropil) -fenol , como se describe en la reivindicación 1, que muestra además por lo menos líneas de rayos X (valores 2-?) en una difracción en polvo cuando se mide utilizando radiación Cu KQ a 14.5 ± 0.2, 18.2 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 21.7 + 0.2 y 25.5 ± 0.2.
3. Forma A cristalina de clorhidrato de (-)- (1R,2R) -3- (3 -dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol, como se describe en la reivindicación 1, que muestra un patrón de rayos X (valores 2-?) en una difracción en polvo cuando se mide utilizando radiación Cu Ko¡ esencialmente como se muestra en la figura 1.
4. Forma A cristalina de clorhidrato de (-)- (IR, 2R) -3- (3 -dimetilamino-1-etil-2 -metilpropil) -fenol , como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque las celdas elementales tienen una forma monoclínica.
5. Procedimiento para la elaboración de clorhidrato de ( -) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de la forma A cristalina al disolver el clorhidrato de ( -) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de la forma B cristalina en acetona, acetonitrilo o isopropanol, dejando la solución que cristalice y aislando los cristales de clorhidrato de (-)- (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de la forma A cristalina.
6. Procedimiento para elaboración de clorhidrato de ( -) - (IR, 2R) -3 - (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de la forma A cristalina, como se describe en la reivindicación 5, caracterizada porque durante el procedimiento la temperatura se mantiene por debajo de ± 40 °C, de manera preferible por debajo de +25 °C.
7. Procedimiento como se describe en la reivindicación 5, caracterizado por disolución de clorhidrato de ( -) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de la forma B en acetonitrilo, agitar la solución, separar el residuo insoluble por filtración y evaporar el solvente lo que deja el clorhidrato de (-)- (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de la forma A para que cristalice.
8. Procedimiento como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el clorhidrato de (- ) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de la forma B cristalina se disuelve en isopropanol a temperaturas por encima de la temperatura ambiente, preferiblemente por encima de 65 °C, pero que no excede de 80°C, después de disolución completa se apaga el calor y se siembran sales de clorhidrato de ( - ) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de la forma A cristalina que se agregan y posteriormente la mezcla se enfría < 15°C, preferiblemente <10°C, y especialmente < 5°C.
9. Procedimiento como se describe en una de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque el clorhidrato de (-) - (1R,2R) -3- (3 -dimetilamino- 1-etil-2 -metilpropil) -fenol de la forma A cristalina que se obtiene se vuelve a disolver en acetona, acetonitrilo o isopropanol, preferiblemente en el solvente ya utilizado en la primera etapa, opcionalmente se filtra para separar cualquier residuo insoluble y opcionalmente, después de reducir la cantidad de solvente por evaporación, se deja que cristalice .
10. Procedimiento como se describe en una de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado porque en la última etapa de cristalización se mantiene la temperatura en < 15 °C, de manera más preferible < 10 °C y especialmente < 5°C.
11. Procedimiento para la producción de la forma A cristalina de clorhidrato de ( -) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol, caracterizada por enfriamiento de clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de la forma B entre 24 h y 168 h a una temperatura entre -4°C y -80°C.
12. Procedimiento como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque la temperatura de enfriamiento está entre -10°C y -60°C, de manera preferible entre -15°C y -50°C, especialmente entre -25°C y -40°C.
13. Procedimiento como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque el enfriamiento se lleva a cabo durante un tiempo durante 24 h y 120 h, preferiblemente entre 24 h y 72 h, especialmente entre 24 h y 48 h.
14. Forma A cristalina de clorhidrato de (-)- (IR, 2R) -3- (3 -dimetilamino-1-etil-2 -metilpropil) -fenol, que se puede obtener al disolver clorhidrato de ( - ) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de la forma B en acetonitrilo junto con carbón activado, calentar la solución hasta el punto de ebullición, separar el carbón activado por filtración, agitar la solución a una temperatura inferior a 40°C, separar el residuo insoluble por filtración y separar parte del solvente dejando que el clorhidrato de ( -) - (IR, 2R) -3 - (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de la forma A cristalice, volver a disolver los cristales obtenidos de esta manera en acetonitrilo, separar el residuo insoluble por filtración y separar parte del solvente dejando que el clorhidrato de (-) - (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) -fenol de forma A cristalice.
15. Composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo la forma A cristalina de clorhidrato de (-)-(lR,2R)-3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) -fenol como se describe en la reivindicación 1 ó 14 y por lo menos un aditivo o sustancia auxiliar adecuada.
16. Uso de la forma A cristalina, como se describe en la reivindicación 1 a 14 para la producción de un medicamento para tratar dolor o incontinencia urinaria.
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