RS56527B1

RS56527B1 - Tableta za trenutno oslobađanje leka rezistentna na zloupotrebu

Info

Publication number: RS56527B1
Application number: RS20171148A
Authority: RS
Inventors: Sebastian Schwier; Marcel Haupts; Udo Rüttgers; Lutz Barnscheid; Jana Denker
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2011-07-29
Filing date: 2012-07-27
Publication date: 2018-02-28
Also published as: AU2012292418A1; HRP20171458T1; ECSP14013169A; BR112014001091A2; US20180369149A1; EA201400173A1; CY1119503T1; EP2736497B1; WO2013017242A1; MX2014001167A; CN103857386A; PE20141650A1; KR20140053158A; NZ619016A; DK2736497T3; JP6316394B2; US20160199306A1; ZA201309299B; IL229516A0; JP2014524926A

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na tablete rezistentne na zloupotrebu, koje se sastoje od matrice koju čini mnoštvo zrnastog materijala u kome je sadržano farmakološki aktivno jedinjenje, koje formira diskontinualnu fazu sa materijalom matrice.

STANJE TEHNIKE

Veliki broj farmakološki aktivnih supstanci poseduje potencijal zloupotrebe ili da se pogrešno upotrebi, tj. iste se mogu upotrebiti za izazivanje efekata koji nisu saglasni sa njihovom namenjenom upotrebom. Tako npr. opioidi, koji pokazuju odličnu efikasnost u kontrolisanju jakog ili ekstremno jakog bola, često se zlouptrebljavaju za izazivanje euforičnih stanja, sličnih intoksikaciji. Na taj način, naročito se zloupotrebljavaju supstance koje imaju psihotropni efekat.

Da bi se omogućila zloupotreba, odgovarajući oblici za doziranje, kao što su tablete ili kapsule, prestupnik mrvi, na primer melje, pa ekstrahuje aktivnu supstancu iz tako dobijenog praha, korišćenjem neke pogodne tečnosti na bazi vode, pa se posle opcionog filtriranja kroz sloj pamuka, vate ili neki celulozni tampon, dobijeni rastvor ordinira oralno, ili naročito, intravenozno. Ova vrsta doze dovodi do brže difuzije aktivne supstance, nego u poređenju sa oralnom zloupotrebom, tako da prestupnik postiže željeni efekat, zapravo udarno dejstvo. Ovo udarno dejstvo ili euforično stanje nalik intoksikaciji, postiže se takođe nazalnim ordiniranjem praha, tj. ušmrkavanjem.

Razvijeni su različiti koncepti izbegavanja zloupotrebe leka.

Predloženo je da se u oblike za doziranje ugrade averzivni agensi i/ili antagonisti, tako da oni izazivaju samo njihove averzivne ili antagonističke efekte, kada se zloupotrebe takvi oblici za doziranje. Međutim, prisustvo ovih averzivnih agenasa u principu nije poželjno, pa postoji potreba za dobijanjem dovoljne rezistentnosti prema zloupotrebi, bez oslanjanja na averzivne agense ili antagoniste.

Sledeći koncept sprečavanja zloupotrebe zasniva se na mehaničkim svojstvima farmaceutskih oblika za doziranje, posebno na povećanje jačine upotrebljene za lomljenje (rezistentnost prema mrvljenju). Glavna prednost takvih farmaceutskih oblika za doziranje je da se onemogući ili bar da se učini suštinski nemogućim sitnjenje, naročito pretvaranje u prah, ili pulverizovanje, konvencionalnim načinima, kao što su mrvljenje u avanu ili razbijanje pomoću čekića,. Tako se predupređuje ili bar komplikuje pulverizacija, neophodna za zloupotrebu ovih oblika za doziranje, na načine koji su obično dostupni potencijalnom prestupniku.

Takvi farmaceutski oblici za doziranje korisni su za izbegavanje zloupotrebe farmakološki aktivnog jedinjenja sadržanog u njima, zato što se ne mogu sprašiti konvencionalnim načinima, pa se stoga ne mogu ordinirati u obliku praha, npr. nazalno. Mehanička svojstva, naročito povećana jačina na lom, ovih farmaceutskih oblika za doziranje, čini ih rezistentnim na zloupotrebu. U ovom kontekstu, ovakvi farmaceutski oblici za doziranje rezistentni na zloupotrebu, navode se u dokumentima, kao što su npr., WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/ 063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099, i WO2009/092601.

Ovi oblici za doziranje obezbeđeni su protiv zloupotrebe time što se razlikuju po kontrolisanom, poželjno uzdržanom oslobađanju aktivne supstance, koja ima potencijal za zloupotrebu. Međutim, u brojnim terapeutskim primenama neophodno je brzo oslobađanje aktivne supstance, na primer za ublažavanje bola, upotrebom neke aktivne supstance koja ima potencijal za zloupotrebu.

U dokumentu WO 2010/140007 opisani su oblici za doziranje koji sadrže zrnasti materijal leka, ekstrudiran u rastopljenom stanju, pri čemu pomenuti zrnasti materijal leka ekstrudiranog u rastopljenom stanju predstavlja diskontinualnu fazu u nekoj matrici. Ovi oblici za doziranje obezbeđuju produženo oslobađanje leka.

U dokumentu WO 2008/107149 opisani su zrnasti oblici za doziranje sa otežanom zloupotrebom, koji sadrže jednu ili više aktivnih supstanci koje imaju potencijal za zloupotrebu, najmanje jedan sintetički ili prirodni polimer i najmanje jedan dezintegrant, sa pojedinačnim česticama u tableti, koja ima jačinu loma od najmanje 500 N, a oslobađanje aktivne supstance iznosi najmanje 75%, posle 45 min. Kapsule, uzete kao primer, obezbeđuju brzo oslobađanje farmakološki aktivnog jedinjenja.

U dokumentu US 2010/0092553 opisani su čvrsti višezrnasti oralni farmaceutski oblici čiji sastav i struktura omogućavaju izbegavanje zlopupotrebe. Ove mikročestice imaju ekstremno debeo pokrivni sloj, koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje leka, a istovremeno daje rezistentnost prema mrvljenju ovih obloženih mikročestica, tako da se izbegava zloupotreba.

U dokumentu WO 2008/033523 opisana je jedna farmaceutska kompozicija koja može da sadrži neki granulat, u kome kao sastojak može da bude bar jedna aktivna supstanca podložna zloupotrebi. Ta čestica sadrži materijal koji je rastvoran i nerastvoran u alkoholu i bar delimično rastvoran u vodi. Oba materijala su granulirana u prisustvu alkohola i vode. Ovaj granulat može takođe sadržati i neku oblogu preko granulata, koja poseduje rezistentnost prema lomljenju. Taloženje materijala po granuli obavlja se korišćenjem nekog rastvarača na bazi alkohola.

U dokumentu US 2009/004267 opisan je jedan višezrnasti oblik za doziranje, koji je formulisan tako da pogrešnu upotrebu učini otežanom, jer sadrži najmanje jednu aktivnu supstancu sa potencijalom za pogrešnu upotrebu, najmanje jedan sintetski ili prirodni polimer, opciono, najmanje jedan prirodni, polu-sintetski ili sintetski vosak, najmanje jedan dezintegrant i opciono, jedan ili više fiziološki kompatibilnih ekscipijenata, pri čemu pojedinačne čestice ovog oblika za doziranje, poseduju jačinu na lom od najmanje 500 N, a oslobađaju najmanje 75% aktivne supstance posle 45 min, mereno u skladu sa Ph.Eur., u mikseru sa visećom lopaticom, u 600 mL rastvora pufera u vodi, sa pH vrednošću 1.2, na 37°C i sa 75 o/min.

Dokument US 2010/151028 se odnosi na oblik za doziranje koji sadrži neku fiziološki aktivnu količinu neke fiziološki aktivne supstance, neki sintetski, polu-sintetski ili prirodni polimer, opciono jedan ili više fiziološki prihvatljivih pomoćnih supstanci i opciono neki sintetski, polu-sintetski ili prirodni vosak, pri čemu ovaj oblik za doziranje pokazuje rezistentnost prema mrvljenju od najmanje 400 N, a pri tome, pod fiziološkim uslovima, oslobađanje fiziološki aktivne supstance se bar delimično odlaže.

U dokumentu US 2008/311205 opisana je jedna farmaceutska kompozicija koja obuhvata obloženi zrnasti materijal, koji možće sadržati najmanje jedan farmaceutski aktivan sastojak, posebno jedan koji je podložan zloupotrebi od nekog pojedinca. Obložene čestice mogu sadržati neku masnoću/vosak i imati poboljšano kontrolisano oslobađanje i/ili rezistentnost prema mrvljenju.

Međutim, svojstva kapsula nisu zadovoljavajuća, s obzirom na vreme dezintegracije, prihvatanje od strane pacijenta (npr. mogućnost gutanja) i jednostavnost proizvodnje. Dalje, kapsule često sadrže želatin, što izaziva rizik od goveđe spužvaste encefalopatije (BSE ili TSE). U odnosu na oblike za doziranje koji su rezistentni na zloupotrebu, kapsule su nepogodne zato što se tipično mogu jednostavno otvoriti i time osloboditi sastojke, koji su po pravilu u praškastom ili zrnastom obliku, tako da nema potrebe za mehaničkim delovanjem. Ukoliko su u kapsuli sadržane različite komponente, npr. čestice koje sadrže lek, pored čestica bez leka, potencijalni prestupnik bi mogao biti u stanju da vizuelno razlikuje nedirnute, neoštećene komponente raznih vrsta (npr. prema boji, veličini ili drugim makroskopskim svojstvima) čime se omogućava njihovo manuelno razdvajanje.

Svojstva ovih oblika za doziranje, rezistentnih prema zlopupotrebi, nisu zadovoljavajuća u svakom pogledu. Postoji potreba za oblicima za doziranje rezistentnim prema zloupotrebi, koji poseduju rezistentnost prema lomu, a da oslobađaju farmakološki aktivno jedinjenje što je moguće brže (trenutno oslobađanje), tj. koje bi moglo da pokaže postepeno oslobađanje koje dostiže 85% do 100%, za oko 30 do 45 min, ili ranije. Ovaj oblik za doziranje, trebalo bi da ima oblik, veličinu i masu, pogodne za oralno uzimanje. Naravno, ovaj oblik za doziranje trebalo bi da se lako pravi, po pristupačnoj ceni. Kada se oblik za doziranje zloupotrebljava sa namerom dobijanja neke formulacije pogodne za zloupotrebu intravenoznim ordiniranjem, tečni deo ove formulacije, koji se može odvojiti od ostalog pomoću šprica, treba da je najmanji moguuć, npr. treba da sadrži ne više od 20 mas% farmakološki aktivnog jedinjenja sadržanog u obliku za doziranje.

Predmet ovog pronalaska je davanje farmaceutskog oblika za doziranje, rezistentnog prema zlopuotrebi, koji pruža brzo oslobađanje farmakološki aktivnog jedinjenja i ima prednosti u poređenju sa farmaceutskim oblicima za doziranje rezistentnim prema zloupotrebi u stanju tehnike.

Ovaj cilj je postignut u patentnim zahtevima.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na tabletu rezistentnu prema zloupotrebi, poželjno za oralno ordiniranje, koju čini:

(i) materijal matrice, u sadržaju od najmanje 40 mas%, računato na ukupnu masu tablete; i

(ii) mnoštvo zrnastog materijala, sa sadržajem od najviše 60 mas% od ukupne mase tablete; pri čemu ovaj pomenuti zrnasti materijal sadrži neko farmakološki aktivno jedinjenje i neki polialkilen oksid; i formira diskontinualnu fazu unutar materijala matrice;

pri čemu ovaj polialkilen oksid ima molarnu masu veću od 20,000 g/mol;

ova tableta, pod uslovima in vitro, daje trenutno oslobađanje farmakološki aktivnog jedinjenja, u skladu sa Ph. Eur.; i

ovo farmakološko jedinjenje je neki opioid.

Sa iznenađenjem je pronađeno da profil oslobađanja in vitro ovog oblika za doziranje rezistentnog prema zloupotrebi, može da se ubrza oblaganjem čestica koje sadrže farmakološki aktivno jedinjenje sa materijalom matrice i povećavanjem relativnog masenog odnosa materijala matrice prema obloženom zrnastom materijalu.

Pored toga, sa iznenađenjem je pronađeno da smeše materijala matice, opciono u prethodno kompaktiranom ili prethodno granuliranom obliku, mogu da se pomešaju sa zrnastim materijalom, a zatim da se kompaktiraju u tablete, koje za uzvrat pokazuju odlična, tj. ubrzana vremena dezintegracije i karakteristike oslobađanja in vitro.

Uz to, sa iznenađenjem je pronađeno da se oralni oblici za doziranje mogu dizajnirati tako da daju najbolji kompromis između rezistentnosti prema zloupotrebi, vremena dezintegracije i oslobađanja leka, količine leka, procesuiranja (posebno tabletiranja) i prihvatanja od strane pacijenta.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

Slika 1 shematski ilustruje poželjnu realizaciju tableta u skladu sa ovim pronalaskom. Slika 2 shematski ilustruje sledeću poželjnu realizaciju tableta u skladu sa ovim pronalaskom.

Slika 3 prikazuje profile oslobađanja in vitro različitih tableta, u skladu sa ovim pronalaskom, koje imaju različite kompozicije i veličine zrnastog materijala.

Slika 4 prikazuje profile oslobađanja in vitro različitih tableta, u skladu sa ovim pronalaskom, koje imaju različite kompozicije.

Slika 5 ilustruje ponašanje zrnastog materijala sadržanog u tabletama, u skladu sa ovim pronalaskom, kada se podrvrgava testu jačine na lom, a posebno ilustruje njihovu deformabilnost.

Slika 6 ilustruje ponašanje konvencionalnog zrnastog materijala kada se podvrgava testu jačine na lom.

Slika 7 prikazuje dijagram rastojanje-sila, dobijen merenjem mehaničkih svojstava konvencionalnih zrnastih materijala.

Slika 8 prikazuje dijagram rastojanje-sila, dobijen merenjem mehaničkih svojstava zrnastih materijala u skladu sa ovim pronalaskom.

Slika 9 prikazuje dijagram rastojanje-sila, dobijen merenjem mehaničkih svojstava zrnastih materijala u skladu sa ovim pronalaskom.

Kako se ovde koristi, termin "tableta" se odnosi na farmaceutski proizvod koji se sastoji od nekog farmakološki aktivnog jedinjenja, koje se u današnje vreme ordinira ili daje pacijentu. Ona u proizvodnji može biti komprimovana ili presovana u kalupu, a može biti bilo koje veličine, oblika, mase i boje. Većina tableta u celini je namenjena gutanju, pa su prema tome, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjne tablete koje su dizajnirane za oralno ordiniranje. Međutim, alternativno, tablete se mogu rastvarati u ustima, žvakati, ili rastvoriti u tečnosti pre gutanja, a neke se mogu stavljati u neki od telesnih otvora. Dakle, tableta u skladu sa ovim pronalaskom se može alternativno prilagoditi za bukalno, lingvalno, rektalno ili vaginalno ordiniranje. Mogući su takođe i implanti.

Tableta u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno se može smatrati formulacijom MUPS (od engleski, multiple unit pellet system, što znači sistem sa velikim brojem peleta). U jednoj poželjnoj realizaciji, tableta u skladu sa ovim pronalaskom je monolitna. U sledećoj poželjnoj realizaciji, tableta u skladu sa ovim pronalaskom nije monolitna. U ovom pogledu, poželjno je da reč monolitno označava da je tableta formirana ili sačinjena od materijala bez spojeva ili šavova ili da je čini jeinstvena celina.

Poželjno je da tableta u skladu sa ovim pronalaskom sadrži sve sastojke u jednoj zbijenoj, kompaktnoj celini, koja, u poređenju sa kapsulama ima veliku gustinu.

Tablete u skladu sa ovim pronalaskom sadrže pod-celine, koje imaju različitiu morfologiju i svojstva, zapravo to su zrnasti materijal koji sadrži lek i materijal matrice, pri čemu ovaj zrnasti materijal formira diskontinualnu fazu unutar materijala matrice. Ovaj zrnasti materijal tipično ima mehanička svojstva koja se razlikuju od mehaničkih svojstava materijala matrice. Poželjno je da ovaj zrnasti materijal ima veću mehaničku čvrstoću nego materijal matrice. Zrnasti materijal unutar tablete u skladu sa ovim pronalaskom može se registrovati na konvencionalne načine, kao što su spektroskopija nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja, raster elektronska mikroskopija, teraherc spektroskpija i slično.

Prednost tablete u skladu sa ovim pronalaskom je u tome da se isti zrnasti materijal može mešati sa materijalom matrice u različitim količinama, dajući tako tablete različite jačine.

Tableta u skladu sa ovim pronalaskom poželjno je da ima ukupnu masu u opsegu 0.01 do 1.5 g, poželjnije u opsegu 0.05 do 1.2 g, još poželjnije u opsegu 0.1 g do 1.0 g, još poželjnije u opsegu 0.2 g do 0.9 g, i najpoželjnije u opsegu 0.3 g do 0.8 g. U jednoj poželjnoj realizaciji, ukupna masa tablete je unutar opsega 500±450 mg, poželjnije 500±300 mg, još poželjnije 500±200 mg, još poželjnije 500±150 mg, najpoželjnije 500±100 mg, a naročito 500±50 mg.

Sa iznenađenjem je pronađeno da ukupna masa tablete, koja je funkcija ukupne veličine tablete, može da se optimizuje sa ciljem da se obezbedi najbolji kompromis između rezistentnosti na zloupotrebu, vremena dezintegracije i oslobađanja leka, količine leka, procesuiranja (naročito tabletiranja) i prihvatanja od strane pacijenta.

U jednoj poželjnoj realizaciji, tableta u skladu sa ovim pronalaskom je okrugla tableta. Tablete iz ove realizacije poželjno je da imaju prečnik u opsegu od oko 1 mm do oko 30 mm, naročito u opsegu od oko 2 mm do oko 25 mm, poželjnije od 5 mm do oko 23 mm, još poželjnije od oko 7 mm do oko 13 mm; a debljinu u opsegu oko 1.0 mm do oko 12 mm, naročito u opsegu od oko 2.0 mm do oko 10 mm, poželjnije od 3.0 mm do oko 9.0 mm, još poželjnije od oko 4.0 mm do oko 8.0 mm.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, tableta u skladu sa ovim pronalaskom je duguljasta tableta. Tablete iz ove realizacije poželjno je da se po dužini protežu (uzdužna dimenzija) od oko 1 mm do oko 30 mm, naročito u opsegu od oko 2 mm do oko 25 mm, poželjnije od oko 5 mm do oko 23 mm, još poželjnije oko 7 mm do oko 20 mm; a po širini, u opsegu od oko 1 mm do oko 30 mm, naročito u opsegu oko 2 mm do oko 25 mm, poželjnije oko 5 mm do oko 23 mm, još poželjnije oko 7 mm do oko 13 mm; i po debljini, u opsegu oko 1.0 mm do oko 12 mm, naročito u opsegu oko 2.0 mm do oko 10 mm, poželjnije od 3.0 mm do oko 9.0 mm, još poželjnije od oko 4.0 mm do oko 8.0 mm.

Tablete u skladu sa ovim pronalaskom mogu opciono da se daju delimično ili potpuno obložene sa nekom konvencionalnom prevlakom. Tablete u skladu sa ovim pronalaskom poželjno je da su obložene sa nekim filmom, sa konvencionalnim kompozicijama za oblaganje filmom. Pogodni materijali za oblaganje su komercijalno dostupni, npr. pod zaštićenim imenom Opadry<®>i Eudragit<®>.

Primeri pogodnih materijala su estri celuloze i etri celuloze, kao što su metilceluloza (MC), hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), hidroksietilceluloza (HEC), natrijum karboksimetilceluloza (Na-CMC), poli(met)-akrilati, kao što su aminoalkilmetakrilatni kopolimeri, kopolimeri metakrilne kiseline i metilmetakrilata, kopolimeri metakrilne kiseline i metilmetakrilata; vinilni polimeri, kao što su polivinilpirolidon, polivinil alkohol, polivinilacetat; i materijali koji prirodno formuraju filmove.

U posebno poželjnoj realizaciji, ova prevlaka je rastvorna u vodi. U jednoj poželjnoj realizaciji, prevlaka je zasnovana na polivinil alkoholu, kao što je polivinil alkohol koji je delimično hidrolizovan, a može dodatno da sadrži polietlen glikol, kao što je Macrogol 3350, i/ili pigmente. U sledećoj poželjnoj realizaciji, prevlaka je zasnovana na hidroksipropilmetilcelulozi, poželjno na Hipromelozi tip 2910, koja ima viskoznost od 3 do 15 mPas.

Ova obloga može biti rezistentna prema želludačnim sokovima i da se rastvara zavisno od pH vrednosti sredine u kojoj se oslobađa. Pomoću ovakve prevlake moguće je obezbediti da tableta u skladu sa ovim pronalaskom prođe kroz stomak nerastvorena, a da se aktivno jedinjenje oslobađa jedino u crevima. Prevlaka koja je rezistentna prema želudačnim sokovima poželjno je da se rastvara na vrednostima pH između 5 i 7.5.

Oblaganje se takođe može koristiti za poboljšanje estetskog utiska i/ili ukusa tableta, kao i lakoće sa kojom se može gutati. Oblaganje tablete u skladu sa ovim pronalaskom može takođe poslužitii drugim svrhama, npr. poboljšanju stabilnosti i vremena skladištenja. Pogodne formulacije ovih obloga mogu sadržati neki polimer za formiranje filma, kao što je na primer, polivinil alkohol ili hidroksipropil metilceluloza, npr. hipromeloza, neki plastifikator, kao što je, na primer, neki glikol, npr. propilen glikol ili polietlen glikol, neki zamućivač, kao što je, na primer, titanijumdioksid, i sjaj za film, kao što je, na primer, talk. Pogodni rastvarači za oblaganje su voda i organski rastvarači. Primeri organskih rastvarača su alkoholi, npr. etanol ili izopropanol, ketoni, npr. aceton, ili halogennovani ugljovodonici, npr. metilen hlorid. Obložene tablete u skladu sa ovim pronalaskom poželjno je da se dobijaju prvo pravljenjem jezgara, a zatim oblaganjem pomenutih jezgara konvencionalnim tehnikama, kao što je oblaganje u bubnjevima za prevlake.

Kako se ovde koristi, termin "rezistentan na zloupotrebu" odnosi se na tablete koje su rezistentne prema konverziji u oblik koji je pogodan za pogrešnu upotrebu ili zloupotrebu, naročito za nazalna i/ili intravenozna ordiniranja, konvencionalnim načinima, kao što su mrvljenje u avanu ili razbijanje pomoću čekića. U tom pogledu, tablete kao takve mogu da se mrve na konvencionalne načine. Međutim, zrnasti materijali, sadržani u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, pokazuju takva mehanička svojstva da se one ne mogu dalje sprašiti bilo kojim od konvencionalnih načina. Pošto su ovi zrnasti materijali makroskopske veličine, a sadrže farmakološki aktivno jedinjenje, oni se ne mogu ordinirati nazalno, pa stoga čine ove tablete rezistentnim na zloupotrebu. Poželjno je, kada se pokuša sa zloupotrebom ovog oblika za doziranje, sa namerom da se dobije neka formulacija pogodna za zloupotrebu intravenoznim ordiniranjem, da je tečni deo te formulacije, koji se može izdvojiti iz ostatka, uz pomoć šprica, najmanji moguć, a poželjno je da ne sadrži više od 20 mas%, poželjnije ne više od 15 mas%, još poželjnije ne više od 10 mas%, a najpoželjnije ne više od 5 mas% originalnog sadržaja farmakološki aktivnog jedinjenja. Poželjno je da se ovo svojstvo testira: (i) rastvaranjem tablete, koja je ili intaktna ili je ručno izmrvljena, u dve kašike od 5 mL prečišćene vode, (ii) zagrevanjem ove tečnosti do temperature ključanja, (iii) ključanja ove tečnosti u pokrivenom sudu tokom 5 min, bez dodavanja još prečišćene vode, (iv) izvlačenjem ove vruće tečnosti u špric (igla 21 G, opremljen sa filterom za cigarete), (v) određivanjem zapremine farmakološki aktivnog jedinjenja sadržanog u tečnosti unutar šprica.

Dalje, kada se pokušava lomljenje tableta pomoću nekog čekića ili avana, znasti materijal teži da adherira jedan za drugi, formirajući agregate i aglomerate, respektivno, koji su po veličini veći od netretiranog zrnastog materijala.

Subjekti kojima se tablete u skladu sa ovim pronalaskom mogu ordinirati nisu posebno ograničene. Poželjno je da ti subjekt predstavljaju animalna, poželjnije humana bića.

U tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, zrnasti materijali su ugrađeni u neki materijal matrice. Iz makroskopske perspektive, poželjno je da ovaj materijal matrice formira kontinualnu fazu, u koju je ugrađen zrnasti materijal kao diskontinualna faza.

Poželjno je da materijal matrice predstavlja neka homogeno koherentna masa, poželjno neka homogena smeša čvrstih konstituenata, u koju se ugrađuje zrnasti materijal, a time se prostorno razdvajaju zrna jedno od drugog. Ukoliko je moguće da su površine zrnastog materijala u kontaktu, ili vrlo blizu jedna drugioj, mnoštvo čestica zrnastog materijala se ne može više smatrati jedinstvenom, kontinualnom, koherentnom masom unutar tablete.

Drugim rečima, tableta u skladu sa ovim pronalaskom sadrži zrnasti materijal kao zapreminski element ili element prve vrste, u kome su sadržani farmakološki aktivno jedinjenje i polielkilen oksid, poželjno homogeno, i materijal matrice, kao zapreminski element druge vrste, koji se razlikuje od materijala od koga je formiran zrnasti materijal, a poželjno je da on ne sadrži ni farmakološki aktivno jedinjenje, niti polialkilen oksid, nego samo opciono polietlen glikol, koji se razlikuje od polietilen oksida po molarnoj masi.

Svrha materijala matrice u tableti u skladu sa ovim pronalaskom je da obezbedi brzu dezintegraciju i naknadno oslobađanje farmakološki aktivnog jedinjenja iz dezintegrisane tablete, tj. iz zrnastog materijala. Prema tome, poželjno je da materijal matrice ne sadrži bilo kakakv ekscipijent koji bi mogao imati nekakav usporavajući efekat na dezintegraciju i oslobađanje leka, respektivno. Prema tome, poželjno je da materijal matrice ne sadrži bilo kakav polimer, koji se tipično koristi u materijalima matrice, u formulacijama za produženo oslobađanje.

Slika 1 shematski ilustruje jednu poželjnu realizaciju tablete u skladu sa ovim pronalaskom. Tableta (1) sadrži mnoštvo čestica (2) koje formiraju diskontinuelnu fazu unutar materijala matrice (3), koja za sebe formira kontinualnu fazu.

Tableta rezistentna na zloupotrebu, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži materijal matrice koji po količini iznosi više od jedne trećine ukupne mase tablete.

Sa iznenađenjem je pronađeno da se sadržaj materijala matrice u tableti može optimizovatiIt sa ciljem da se dobije najbolji kompromis između rezistentnosti na zloupotrebu, vremena dezintegracije i oslobađanja leka, količine leka, procesuiranja (naročito, tabletiranja) i prihvatanja od strane pacijenta.

Poželjno je da materijala matrice čini najmanje 35 mas%, najmanje 37.5 mas%; poželjnije najmanje 42.5 mas%, najmanje 45 mas%, najmanje 47.5 mas% ili najmanje 50 mas%; još poželjnije najmanje 52.5 mas%, najmanje 55 mas%, najmanje 57.5 mas% ili najmanje 60 mas%; još poželjnije najmanje 62.5 mas%, najmanje 65 mas%, najmanje 67.5 mas% ili najmanje 60 mas%; najpoželjnije najmanje 72.5 mas%, najmanje 75 mas%, najmanje 77.5 mas% ili najmanje 70 mas%; a naročito najmanje 82.5 mas%, najmanje 85 mas%, najmanje 87.5 mas% ili najmanje 90 mas% sadržaja tablete; računato na ukupnu masu tablete.

Poželjno je da materijal matrice čini najviše 90 mas%, najviše 87.5 mas%, najviše 85 mas%, ili najviše 82.5 mas%; poželjnije, najviše 80 mas%, najviše 77.5 mas%, najviše 75 mas% ili najviše 72.5 mas%; još poželjnije, najviše 70 mas%, najviše 67.5 mas%, najviše 65 mas% ili najviše 62.5 mas%; još poželjnije, najviše 60 mas%, najviše 57.5 mas%, najviše 55 mas% ili najviše 52.5 mas%; najpoželjnije, najviše 50 mas%, najviše 47.5 mas%, najviše 45 mas% ili najviše 42.5 mas%; a naročito, najviše 40 mas%, najviše 37.5 mas%, ili najviše 35 mas% sadržaja tablete; računato na ukupnu masu tablete.

U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj materijala matrice je u opsegu 40±5 mas%, poželjnije 40±2.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U sledećoj poželjnoj realizaciji, sadržaj materijala matrice je u opsegu 45±10 mas%, poželjnije 45±7.5 mas%, još poželjnije 45±5 mas%, a najpoželjnije 45±2.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj materijala matrice je u opsegu 50±10 mas%, poželjnije 50±7.5 mas%, još poželjnije 50±5 mas%, a najpoželjnije 50±2.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj materijala matrice je u opsegu 55±10 mas%, poželjnije 55±7.5 mas%, još poželjnije 55±5 mas%, a najpoželjnije 55±2.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

Poželjno je da materijal matrice predstavlja neka smeša, poželjno neka homogena smeša najmanje dva različita konstituenta, a poželjnije, od najmanje tri različita konstituenta. U jednoj poželjnoj realizaciji, svi konstituenti materijala matrice su homogeno raspodeljeni u kontinualnoj fazi, koju formira materijal matrice.

U jednoj poželjnoj realizaciji, smeša svih konstituenata materijala matrice se meša, pa koristi kao prah, tj. kao prethodno ne-kompaktiran oblik, pa se zatim pomeša sa zrnastim materijalom koji sadrži farmakološki aktivno jedinjenje i polialkilen oksid, pa se zatim komprimuje u tablete. Tablete imaju vrednost prihvatljivosti između oko 5 i 6, u skladu sa Ph. Eur. 2.9.40 "Uniformity of Dosage Units" (UDU), i mogu se dobiti kada se ispravno podesi presa za tablete. Do maksimalne mere moraju se izbeći vibracije (npr. dekuplovanjem hranilice i prese za tablete), a zazor između delova opreme treba da je što je moguće manji. Na primer, na rotacionoj presi za tablete IMA S250 plus, sa 26 ulaza, pogodni su sledeći parametri: okrugli kalupi prečnika 10 mm, poluprečnik krivine 8 mm, bez ornamenata; krivina punjenja 13 mm; masa tablete 500 mg; brzina: 13700 - 13800 tableta na sat; sila prethodne kompresije 4.7 kN; sila glavne kompresije 6.7 kN i 8.7 kN; dubina punjenja 14.5 mm i 15 mm; visina od podloge tablete (pre kompresije): 3.5 mm; visina od podloge tablete (glavna kompresija): 3.3 mm i 3.1 mm; brzina obrtanja hranilice (Filomat): 40 o/min.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, materijal matrice se takođe daje u zrnastom obliku, tj. tokom proizvodnje tablete u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da se konstituenti materijala matrice oblikuju u zrna, koja se zatim mešaju sa zrnastim materijalom koji sadrži farmakološki aktivno jedinjenje i polialkilen oksid, pa se zatim komprimuju u tablete.

Poželjna prosečna veličina zrna u materijalu matrice je u opsegu 66,0%, poželjnije 65,0%, još poželjnije 64,0%, još poželjnije 63,0%, najpoželjnije 62,0%, a naročito 61,0% u odnosu na prosečnu veličinu zrnastog materijala, koji sadrži farmakološki aktivno jedinjenje i polialkilen oksid.

Sa iznenađenjem je pronađeno da kada se postupa na ovaj način, da se fenomen razdvajanja čestica prilikom mešanja može smanjiti ili čak potpuno suzbiti, čime se u suštini poboljšava uniformnost sadržaja tablete u skladu sa ovim pronalaskom.

Ovo posebno iznenađuje, zato, što su veća zrna u zrnastom materijalu, koji treba da se meša i komprimuje u tablete, tipično je teže zadovoljiti zahteve za uniformnost sadržaja. U poređenu sa konvencionalnim tabletama, tablete u skladu sa ovim pronalaskom se proizvode iz komparativno krupnih zrnastih materijala i opciono, iz komparativno krupnog prethodno kompaktiranog materijala matrice. Poželjno je da parametar AV (od engleski: acceptance value, što znači prihvatljiva vrednost), koji se odnosi na uniformnost sadržaja tablete u skladu sa ovim pronalaskom, bude najviše 15, poželjnije najviše 14, još poželjnije najviše 13, još poželjnije najviše 12, čak poželjnije, najviše 11, najpoželjnije najviše 10 i posebno, najviše 9. Postupci za određivanje parametra AV poznati su verziranom stručnjaku. Poželjno je da se AV određuje u skladu sa Eur. Ph.

Ova poželjna realizacija tablete u skladu sa ovim pronalaskom shematski je ilustrovana na Slici 2. Tableta (1) sadrži mnoštvo zrnastog materijala (2), koji formira diskontinualnu fazu sa materijalom matrice (3), koja za uzvrat formira kontinualnu fazu, a takođe se daje u zrnastom obliku, gde su pojedinačni zrnasti materijali u bliskom kontaktu jedan sa drugim, na granicama dodira (4). Pošto zrna materijala matrice tipično imaju manju mehaničku čvrstoću nego zrnasti materijal (2), zrna materijala matrice se deformišu tokom proizvodnje tablete kompresijom.

Zrna materijala matrice se mogu proizvesti konvencionalnim postupcima za dobijanje agregata i aglomerata iz smeša prahova, kao što su granuliranje i kompaktiranje.

U jednoj poželjnoj realizaciji, smeša svih konstituenata materijala matrice se meša i prethodno kompaktira, dajući tako prethodno kompaktiran materijal matrice.

Pogodni postupci za proizvodnju takvog prethodno kompaktiranog mateirjala matrice poznati su verziranoj osobi u stanju tehnike. Poželjno je da se prethodno kompaktiranje odigrava prvo suvom granulacijom, poželjno trešenjem ili kompaktiranjem pomoću valjaka. Kada se odigrava na ovaj način, parametri postupka tipično treba da se podešavaju sa ciljem postizanja željenih svojstava (videti niže). Tipčni procesni parametri su: sila kompaktiranja (poželjno je da se podešava unutar opsega od 2 do 12 kN), razmak valjaka (poželjno je da se podešava unutar opsega 2 do 5 mm) i sito za granule (poželjno se podešava u opsegu 1.0 do 2.0 mm). Ţeljena svojstva prethodno kompaktiranog materijala obuhvataju prvenstveno veličinu čestica i sadržaj finih čestica. Gustina takođe može da igra ulogu. Poželjna veličina čestica je u opsegu veličine zrnastog materijala (poželjno, da je najmanje 60% > 700 µm za zrnasti materijal koji ima dimenzije 0.8 × 0.8 mm). Sadržaj finih čestica (tj. čestica koje ima veličinu manju od 600 µm) poželjno je da bude najviše 40%, poželjnije najviše 30%, najpoželjnije najviše 20%. Efekat pomenutih parametara postupka na pomenuta željena svojstva može lako da odredi verzirana osoba, rutinskim eksperimentima.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, smeša svih konstituenata materijala matrice dobija se suvom granulacijom, dajući tako granulirani materijal matrice. U još jednoj poželjnoj realizaciji, smeša svih konstituenata materijala matrice dobija se vlažnom granulacijom, uz pomoć nekog ne-vodenog rastvarača, npr. etanola, dajući tako drugi granulirani materijal matrice. Granulacija sa vodom, poželjno je da se izbegava, zato što tipično ima štetan uticaj na na dezintegraciju tablete. U još jednoj poželjnoj realizaciji, smeša svih konstituenata materijala matrice se granulira iz rastopa, npr. pomoću nekog ekstrudera, nekog miksera sa visokim smicanjem i grejanjem ili nekog granulatora.

Kao što je već pomenuto gore, materijal matrice u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, treba da obezbedi brzu dezintegraciju i zatim oslobađanje farmakološki aktivnog jedinjenja iz dezintegrisanih tableta, tj. iz zrnastog materijala. Prema tome, poželjno je da materijal matrice ne sadrži neki ekscipijent koji bi mogao da ima usporavajući efekat na dezintegraciju i oslobađanje leka, respektivno. Pored toga, poželjno je da materijal matrice ne sadrži bilo kakvo farmakološki aktivno jedinjenje.

Poželjno je da materijal matrice sadrži neki dezintegrant. Pogodni dezintegranti su poznati verziranoj osobi u stanju tehnike, a poželjno je da se biraju iz grupe koju čine umrežena natrijum karboksimetilceluloza (Na-CMC) (npr. Crosscarmellose, Ac-Di-Sol<®>); umreženi kazein (npr. Esma-Spreng<®>); smeše polisaharida, dobijene iz soje (npr. Emcosoy<®>); prethodno tretirani kukuruzni skrob (npr. Amijel<®>); natrijum-alginat; polivinilpirolidon (PVP) (npr. Kollidone<®>, Poliplasdone<®>, Polidone<®>); umreženi polivinilpirolidon (PVP CI) (npr. Poliplasdone<®>XL); skrob i prethodno tretirani skrob, kao što je natrijum karboksimetil skrob (npr. Explotab<®>, Prejel<®>, Primotab<®>ET, Starch<®>1500, Ulmatryl<®>). Naročito su poželjni umreženi polimeri, a posebo su poželjni dezintegranti, naročito umrežena natrijum karboksimetilceluloza (Na-CMC) ili umreženi polivinilpirolidon (PVP CI).

Poželjno je da se u materijalu matrice sadrži dezintegrant, ali ne i u zrnastom materijalu tableta, u skladu sa ovim pronalaskom.

U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj dezintegranta u materijalu matrice je u opsegu 5±4 mas%, poželjnije 5±3 mas%, još poželjnije 5±2.5 mas%, još poželjnije 5±2 mas%, najpoželjnije 5±1.5 mas%, a naročito 5±1 mas%, računato na ukupnu masu materijala matrice. U sledećoj poželjnoj realizaciji, safržaj dezintegranta u materijalu matrice je u opsegu 7.5±4 mas%, poželjnije 7.5±3 mas%, još poželjnije 7.5±2.5 mas%, još poželjnije 7.5±2 mas%, najpoželjnije 7.5±1.5 mas%, a naročito 7.5±1 mas%, računato na ukupnu masu materijala matrice. U još jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj dezintegranta u materijalu matrice je u opsegu 10±4 mas%, poželjnije 10±3 mas%, još poželjnije 10±2.5 mas%, još poželjnije 10±2 mas%, najpoželjnije 10±1.5 mas%, a naročito 10±1 mas%, računato na ukupnu masu materijala matrice. U sledećoj poželjnoj realizaciji, sadržaj dezintegranta u materijalu matrice je u opsegu 12.5±4 mas%, poželjnije 12.5±3 mas%, još poželjnije 12.5±2.5 mas%, još poželjnije 12.5±2 mas%, najpoželjnije 12.5±1.5 mas%, a naročito 12.5±1 mas%, računato na ukupnu masu materijala matrice.

U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj dezintegranta u tableti je u opsegu 2±1.8 mas%, poželjnije 2±1.5 mas%, još poželjnije 2±1.3 mas%, još poželjnije 2±1.0 mas%, najpoželjnije 2±0.8 mas%, a naročito 2±0.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U sledećoj poželjnoj realizaciji, sadržaj dezintegranta u tableti je u opsegu 4±1.8 mas%, poželjnije 4±1.5 mas%, još poželjnije 4±1.3 mas%, još poželjnije 4±1.0 mas%, najpoželjnije 4±0.8 mas%, a naročito 4±0.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj dezintegranta u tableti je u opsegu 6±1.8 mas%, poželjnije 6±1.5 mas%, još poželjnije 6±1.3 mas%, još poželjnije 6±1.0 mas%, najpoželjnije 6±0.8 mas%, a naročito 6±0.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U sledećoj poželjnoj realizaciji, sadržaj dezintegranta u tableti je u opsegu 8±1.8 mas%, poželjnije 8±1.5 mas%, još poželjnije 8±1.3 mas%, još poželjnije 8±1.0 mas%, najpoželjnije 8±0.8 mas%, a naročito 8±0.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

Poželjno je da materijal matrice sadrži neki dezintegrant u kombinaciji sa jednim od u vodi rastvornih farmaceutskih ekscipijenata, poželjno punilaca/veziva i/ili lubrikanata.

Poželjno je da materijal matrice sadrži neki punilac ili neko vezivo. Pošto se mnogi punioci mogu smatrati vezivima, i obrnuto, za potrebe ove prijave pojam "punilac/vezivo" se odnosi na bilo koji ekscipijent koji je pogodan kao punilac, kao vezivo ili kao oba. Dakle, poželjno je da materijal matrice sadrži neki punilac/vezivo.

Poželjni punioci (=punilac/vezivo) biraju se iz grupe koju čine silicijum-dioksid (npr. Aerosil<®>), mikrokristalna celuloza (npr. Avicel<®>, Elcema<®>, Emocel<®>, ExCel<®>, Vitacell<®>); etar celuloze (npr. Natrosol<®>, Klucel<®>, Methocel<®>, Blanose<®>, Pharmacoat®, Viscontran<®>); manitol; dekstrini; dekstroza; kalcijumhidrogen-fosfat (npr. Emcompress<®>); maltodekstrin (npr. Emdex<®>); laktoza (npr. Fast-Flow Lactose<®>; Ludipress<®>, Tablettose<®>, Zeparox<®>); polivinilpirolidon (PVP) (npr. Kollidone<®>, Poliplasdone<®>, Polidone<®>); saharoza (npr. Nu-Tab<®>, Sugar Tab<®>); magnezijumove soli (npr. MgCO3, MgO, MgSiO3); skrobovi i prethodno tretirani skrobovi (npr. Prejel<®>, Primotab<®>ET, Starch<®>1500). Poželjna veziva se biraju iz grupe koju čine alginati; hitozani; i bilo koji od punilaca pomenutih gore (= punioci/veziva).

Neki punioci/veziva mogu takođe da služe u druge svrhe. Poznato je, na primer, da silicijum-dioksid poseduje odličnu funkciju glidanta. Stoga je poželjno da materijal matrice sadrži neki glidant, kao što je silicijum-dioksid.

U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj punilac/vezivo ili smeše punioci/veziva u materijalu matrice je u opsegu 50±25 mas%, poželjnije 50±20 mas%, još poželjnije 50±15 mas%, još poželjnije 50±10 mas%, najpoželjnije 50±7.5 mas%, a naročito 50±5 mas%, računato na ukupnu masu materijala matrice. U sledećoj poželjnoj realizaciji, sadržaj punilac/vezivo ili smeše punioci/veziva u materijalu matrice je u opsegu 65±25 mas%, poželjnije 65±20 mas%, još poželjnije 65±15 mas%, još poželjnije 65±10 mas%, najpoželjnije 65±7.5 mas%, a naročito 65±5 mas%, računato na ukupnu masu materijala matrice. U još jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj punilac/vezivo ili smeše punioci/veziva u materijalu matrice je u opsegu 80±19 mas%, poželjnije 80±17.5 mas%, još poželjnije 80±15 mas%, još poželjnije 80±10 mas%, najpoželjnije 80±7.5 mas%, a naročito 80±5 mas%, računato na ukupnu masu materijal matrice. U sledećoj poželjnoj realizaciji, sadržaj punilac/vezivo ili smeše punioci/veziva u materijalu matrice je u opsegu 90±9 mas%, poželjnije 90±8 mas%, još poželjnije 90±7 mas%, još poželjnije 90±6 mas%, najpoželjnije 90±5 mas%, a naročito 90±4 mas%, računato na ukupnu masu materijala matrice.

U jednoj poželjnoj realizaciji, deo (npr. 10% od ukupne mase tablete) matrice je granuliran u zrnastom materijalu (poželjno vlažna granulacija u nevodenoj sredini, npr. sa izopropil alkoholom), a preostali materijal matrice se dodaje ovako granuliranom zrnastom materijalu, pa se meša pre komprimovanja/procesuiranja do tablete. Stoga, u skladu sa ovom realizacijom, zrnasti materijali su obloženi delom materijala matrice, dok je poželjno da se ostatak materijala matrice koristi u neganuliranom obliku.

Poželjno je da materijal matrice sadrži neki diluent ili lubrikant, koji je poželjno da se bira iz grupe koju čine kalcijum-stearat; magnezijum-stearat; glicerin monobehenat (npr. Compritol<®>); Myvatex<®>; Precirol<®>; Precirol<®>Ato5; natrijum-stearilfumarat (npr. Pruv<®>); i talk. Magnezijum-stearat je naročito poželjan. Poželjno je da sadržaj lubrikanta u materijalu matrice bude najviše 10.0 mas%, poželjnije najviše 7.5 mas%, još poželjnije najviše 5.0 mas%, još poželjnije najviše 2.0 mas%, čak i poželjnije najviše 1.0 mas%, a najpoželjnije najviše 0.5 mas%, računato na ukupnu masu materijala matrice i računato na ukupnu masu tablete.

U naročito poželjnoj realizaciji, materijal matrice sadrži neku kombinaciju dezintegranta, punioca/veziva i lubrikanta.

Naročito poželjni sadržaji dezintegranta, punioca/veziva i lubrikanta u materijalu matrice, relativno prema ukupnoj masi materijala matrice, sabrani su kao realizacije A<1>do A<6>u tabeli u nastavku:

pri čemu je poželjno da dezintegrant bude umrežena natrijum karboksimetil celuloza (Na-CMC) ili umreženi polivinilpirolidon (PVP CI); poželjan punilac/vezivo je mikrokristalna celuloza ili neka kombinacija mikrokristalne celuloze sa koloidnim silicijum-dioksidom; a poželjan lubrikant je magnezijum-stearat.

Materijal matrice tablete, u skladu sa ovim pronalaskom, može da sadrži još i druge ekscipijente koji su konvencionalni u stanju tehnike, npr. diluente, veziva, pomoćna sredstva za granuliranje, kolorante, aditive za ukus, aditive za formiranje pora, surfaktante, glidante, neki agens za regulisanje vlage i dezintegrante. Verzirana osoba u stanju tehnike može da lako odredi odgovarajuće količine svakog od ovih ekscipijenata.

Poželjni aditivi za formiranje pora su, ali ne i njima ograničeni, glukoza, fruktoza, manitol, manoza, galaktoza, sorbitol, pululan, dekstran, u vodi rastvorni hidrofilni polimeri, hidroksialkilceluloze, karboksialkilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, etri celuloze, akrilne smole, polivinilpirolidon, umreženi polivinilpirolidon, polietilen oksid, karbovoskovi, carbopol, dioli, polioli, poli-alkoholi, polialkilen glikoli, polietilen glikoli, polipropilen glikoli ili njihovi blok polimeri, poliglikoli, poli( α- ω)alkilenedioli; neorganska jedinjenja; soli alkalnih metala; soli zemnoalkalnih metala, ili njihove kombinacije.

Poželjni surfaktantu su nejonski, anjonski, katjonski ili amfoterni surfaktanti.

U jednoj poželjnoj realizaciji, materijal matrice sadrži neki jonski surfaktant, naročito neki anjonski surfaktant.

Pogodni anjonski surfaktanti su, ali ne i njima ograničeni, estri sumporne kiseline, kao što su natrijum lauril sulfat (natrijum dodecil sulfat, npr. Texapon<®>K12), natrijum cetil sulfat (npr. Lanette E®), natrijum cetilstearil sulfat, natrijum stearil sulfat, natrijum dioktilsulfosukcinat (docuzat natrijum); i njihove odgovarajuće kalijumove ili kalcijumove soli.

Poželjno je da anjonski surfaktant ima opštu formulu (II-a)

CnH2n+1O-SO3-M<+>(II-a),

gde

n predstavlja ceo broj od 8 do 30, poželjno 10 do 24, poželjnije 12 do 18; a

M se bira između Li<+>, Na<+>, K<+>, NH4<+>, 1/2 Mg<2+>i 1/2 Ca<2+>.

Pored toga, pogodni anjonski surfaktanti su soli holne kiseline, uključujući natrijum glikoholat (npr. Konakion<®>MM, Cernevit<®>), natrijum tauroholat i odgovarajuće kalijumove ili amonijumove soli.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, materijal matrice sadrži neki ne-jonski surfaktant. Pogodni ne-jonski surfaktanti su, ali ne i njima ograničeni,

- masni alkoholi, koji mogui biti linearni ili račvasti, kao što su cetil alkohol, stearil alkohol, cetil-stearil alkohol, 2-oktildodekan-1-ol i 2-heksildekan-1-ol; - steroli, kao što je holesterol;

- delimični estri masnih kiselina i sorbitana, kao što je sorbitanmonolaurat, sorbitanmonopalmitat, sorbitanmonostearat, sorbitantristearat, sorbitanmonooleat, sorbitanseskvioleat i sorbitantrioleat;

- delimični estri masnih kiselina i polioksietilen sorbitana (estri polioksietilensorbitan-masna kiselina), poželjan je monoestar masne kiseline i polioksietilen sorbitana, neki diestar masne kiseline i polioksietilen sorbitana, ili neki triestar masne kiseline i polioksietilen sorbitana; npr. mono- i tri-lauril, palmitil, stearil i oleil estri, kao što je vrsta poznata pod imenom "polisorbat", a komercijalno dostupan pod zaštićnim imenom "Tween", uključujući Tween<®>20 [polioksietilen(20)sorbitan monolaurat], Tween<®>21 [polioksietilen(4)sorbitan monolaurat], Tween<®>40 [polioksietilen(20) sorbitan monopalmitat], Tween<®>60 [polioksietilen(20)sorbitan monostearat], Tween<®>65 [polioksietilen(20)sorbitan tristearat], Tween<®>80 [polioksietilen(20)sorbitan monooleat], Tween 81 [polioksietilen(5)sorbitan monooleat] i Tween<®>85 [polioksietilen(20)sorbitan trioleat]; poželjan je neki monoestar masne kiseline i polioksietilensorbitana, u skladu sa opštom formulom (II-b)

gde je (w+x+y+z) u opsegu od 15 do 100, poželjno 16 do 80, poželjnije 17 do 60, još poželjnije 18 do 40 a najpoželjnije 19 do 21; a alkilen je neka opciono nezasićena alkilen grupa, koja sadrži 6 do 30 atoma ugljenika, poželjnije 8 do 24 atoma ugljenika, a najpoželjnije 10 do 16 atoma ugljenika;

- estri polioksietilenglicerin masne kiseline, kao što su smeše mono-, di- i triestara glicerina, i di- i mono-estri makrogola, koji imaju molarnu masu u opsegu od 200 do 4000 g/mol, npr., makrogolglicerinkaprilokaprat, makrogolglicerinlaurat, makrogolglicerinokokoat, makrogolglicerinlinoleat, makrogol-20-glicerinmonostearat, makrogol-6-glicerinkaprilokaprat, makrogolglicerinoleat; makrogolglicerinstearat, makrogolglicerinhidroksistearat (npr. Cremophor<®>RH 40), i makrogol-glicerinrizinoleat (npr. Cremophor<®>EL);

- estri masnih kiselina i polioksietilena, gde je poželjno da masna kiselina ima od oko 8 do oko 18 atoma ugljenika, npr. makrogololeat, makrogolstearat, makrogol-15-hidroksistearat, estri polioksietilena i 12-hidroksistearinske kiseline, kao što je vrsta poznata pod imenom, a komercijalno dostupna pod zaštićenim imenom, "Solutol HS 15"; poželjno u skladu sa opštom formulom (II-c)

CH3CH2-(OCH2CH3)n-O-CO-(CH2)mCH3(II-c)

gde

n predstavlja ceo broj od 6 do 500, poželjno 7 do 250, poželjnije 8 do 100, još poželjnije 9 do 75, još poželjnije 10 do 50, čak poželjnije od 11 do 30, najpoželjnije 12 do 25, a naročito 13 do 20; i gde

m predstavlja ceo broj od 6 do 28; poželjnije 6 do 26, još poželjnije 8 do 24, još poželjnije 10 do 22, čak poželjnije 12 do 20, najpoželjnije 14 do 18, a naročito 16;

- etri polioksietilena i masnih alkohola, npr. makrogolcetilsteariletar, makrogollauriletar, makrogololeiletar, makrogolsteariletar;

- polioksipropilen-polioksietilen blok kopolimeri (poloksameri);

- estri masnih kiselina i saharoze; npr. saharoza distearat, saharoza dioleat, saharoza dipalmitate, saharoza monostearat, saharoza monooleat, saharoza monopalmitat, saharoza monomiristat i saharoza monolaurat;

- estri masnih kiselina i poliglicerina, npr. poliglicerinoleat;

- estri polioksietilena i alfa-tokoferil sukcinata, npr. D-alfa-tokoferil-PEG-1000-sukcinat (TPGS);

- poliglikolizovani gliceridi, kao što su oni koji su poznati i komercijalno dostupni, pod zaštićenim imenima "Gelucire 44/14", "Gelucire 50/13 i "Labrasol";

- proizvodi reakcije prirodnog ili hidrogenovanog kastor ulja i etilen oksida, kao što su razni tečni surfaktanti, poznati i komecijalno dostupni pod zaštićenim imenom "Cremophor"; i

- delimični estri masne kiseline i multifunkcionalnih alkohola, kao što su estri glicerina i masnih kiselina, npr. mono- i tri-lauril, palmitil, stearil i oleil estri, na primer glicerin monostearat, glicerin monooleat, npr. gliceril monooleat 40, poznat i komercijalno dostupan pod zaštićenim imenom "Peceol"; glicerin dibehenat, glicerin distearat, glicerin monolinoleat; etileneglikol monostearat, etileneglikol monopalmitostearat, pentaeritritol monostearat.

U jednoj poželjnoj realizaciji, materijal matrice u skladu sa ovim pronalaskom sadrži neki surfaktant ili smešu različitih surfaktanata, koji se mogu dobiti

(i) esterifikovanjem zasićenih ili nezasićenih C12-C18-masnih kiselina, koje opciono imaju neku hidroksilnu grupu, sa nekim polietlen glikolom, i opciono, glicerinom; pri čemu je poželjno da polietlen glikol sadrži 10 do 40 jedinki etilen oksida (-CH2CH2O-); i/ili

(ii) eterifikovanjem triglicerida zasićenih ili nezasićenih C12-C18-masnih kiselina koje imaju neku hidroksilnu grupu, sa etilen oksidom, tako da je ostatak polietlen glikola povezan sa tom hidroksilnom gupom ovih C12-C18-masnih kiselina preko etarske veze; pri čemu ovaj ostatak polietlen glikola poželjno je da sadrži 30 do 50 jedinki etilen oksida (-CH2CH2O-).

U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj surfaktanta je najmanje 0.001 mas% ili najmanje 0.005 mas%, poželjnije najmanje 0.01 mas%, ili najmanje 0.05 mas%, još poželjnije najmanje 0.1 mas%, najmanje 0.2 mas%, ili najmanje 0.3 mas%, još poželjnije najmanje 0.4 mas%, najmanje 0.5 mas%, ili najmanje 0.6 mas%, a naročito, najmanje 0.7 mas%, najmanje 0.8 mas%, najmanje 0.9 mas%, ili najmanje 1.0 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

Međutim, u jednoj poželjnoj realizaciji, materijal matrice tableta, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži jedan ili više dezintegranata, jedan ili više punilaca/veziva i jedan ili više lubrikanata, ali ne sadrži bilo kakve druge konstituente.

U jednoj naročito poželjnoj realizaciji, materijal matrice tableta, u skladu sa ovim pronalaskom, ne sadrži jedan ili više agenasa za formiranje gela i/ili neki silikon.

Kako se ovde koristi, termin "agens za formiranje gela" koristi se da označi neko jedinjenje koje, nakon kontakta sa rastvaračem (npr. voda), absorbuje taj rastvarač i bubri, formirajući tako jednu viskoznu ili polu-viskoznu supstancu. Poželjni agensi za formiranje gelova nisu umreženi. Ova supstanca može da podešava oslobađanje farmakološki aktivnog jedinjenja iz obloženih zrnastih materijala i u vodenoj i u alkohol-voda sredini. Nakon potpune hidratacije, tipično nastaje jedan gust viskozni rastvor ili disperzija, koji značajno umanjuju ili svode na minimum količinu slobodnog rastvarača, koji može sadržati neku količinu solubilizovanog farmakološki aktivnog jedinjenja, koja bi se mogla usisati u špric. Formirani gel može takođe da smanji ukupnu količinu farmakološki aktivnog jedinjenja koja može da se ekstrahuje sa rastvaračem, zahvatanjem farmakološki aktivnog jedinjenja strukturom samog gela. Prema tome, agens za formiranje gela može igrati značajnu ulogu u davanju rezistentnosti prema zloupotrebi tablete u skladu sa ovim pronalaskom.

Poželjno je da agensi za formiranje gela nisu sadržani u materijalu matrice, a to su farmaceutski prihvatljivi polimeri, tipično hidrofilni polimeri, kao što su hidrogelovi. Reprezentativni primeri agensa za formiranje gela su polietilen oksid, polivinil alkohol, hidroksipropilmetil celuloza, karbomeri, poli(uronske) kiseline i njihove smeše.

Prema tome, polialkilen oksid, koji se sadrži u zrnastom materijalu tablete u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da se ne sadrži u materijalu matrice.

Poželjno je takođe, da se farmakološki aktivno jedinjenje, koje je sadržano u zrnastom materijalu tablete, u skladu sa ovim pronalaskom, ne sadrži u materijalu matrice.

Prema tome, u jednoj poželjnoj realizaciji, ukupna količina farmakološki aktivnog jedinjenja sadržanog u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, prisutna je u zrnastom materijalu, koji formira diskontinualnu fazu u materijalu matrice; a materijal matrice, koji formira kontinualnu fazu, ne sadrži farmakološki aktivno jedinjenje.

Tableta u skladu sa ovim pronalaskom sadrži mnoštvo čestica. Zrnasti materijal sadrži farmakološki aktivno jedinjenje i neki polialkilen oksid. Poželjno je da farmakološki aktivno jedinjenje bude dispergovano u polialkilen oksidu.

Za potrebe ove prijave, termin "zrnasti materijal" se odnosi na određenu masu materijala koja je čvrsta, npr. na 20°C ili na sobnoj temperaturi, ili na temperaturi okoline. Poželjno je da je ovaj zrnasti materijal čvrst na 20°C. Poželjno je da je ovaj oobloženi zrnasti materijal monolitan. Poželjno je da su farmakološki aktivno jedinjenje i polialkilen oksid intimno i homogeno raspodeljeni u zrnastom materijalu, tako da ovaj zrnasti materijal ne sadrži bilo koji segment u kome je farmakološki aktivno jedinjenje prisutno u odsustvu polialkilen oksida, ili gde je polialkilen oksid prisutan u odsustvu farmakološki aktivnog jedinjenja.

Kada je zrnasti materijal obložen filmom, poželjno je da polialkilen oksid bude homogeno raspodeljen u jezgru farmaceutskog oblika za doziranje (tableta), tj. poželjno je da ovaj obloženi film nije polialkilen oksid, nego, opciono, polialkilen glikol, koji se razlikuje od polialkilen oksida po nižoj molarnoj masi. Ipak, ovaj obloženi film, kao takav, može naravno, da sadrži jedan ili više polimera, koji se međutim, razlikuju od polialkilen oksida, sadržanog u jezgru.

Zrnasti materijal je mikroskopske veličine, tipičan prosečni prečnik je u opsegu od 100 µm do 1500 µm, poželjno 200 µm to 1500 µm, poželjnije 300 µm do 1500 µm, još poželjnije 400 µm do 1500 µm, najpoželjnije 500 µm do 1500 µm, a naročito 600 µm do 1500 µm. Tablete u skladu sa ovim pronalaskom sadrže zrnasti materijal kao diskontinualnu fazu, tj. zrnasti materijal formira diskontinualnu fazu u materijalu matrice, za koji je poželjno da formira kontinualnu fazu. U tom pogledu, diskontinualno označava da nije svaka i bilo koja čestica u intimnom kontaktu sa drugom česticom, nego da je zrnasti materijal bar delimično razdvojen jedan od drugog materijalom matrice, koji okružuje zrnasti materijal. Drugim rečima, poželjno je da zrnasti materijal ne formira jedinstvenu koherentnu masu unutar tablete u skladu sa ovim pronalaskom.

Tableta u skladu sa ovim pronalaskom sadrži zrnasti materijal u iznosu manjem od dve trećine ukupne mase tablete.

Sa iznenađenjem je pronađeno da se sadržaj zrnastog materijala u tableti može optimizovati, da bi se postigao najbolji kompromis imeđu rezistentnosti prema zloupotrebi, vremena dezintegracije i oslobađanja leka, količine leka, procesuiranja (naročito, tabletiranja) i prihvatanja od strane pacijenta.

Poželjno je da sadržaj zrnastog materijala u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, bude najviše 65 mas%, poželjnije najviše 62.5 mas%, još poželjnije najviše 57.5 mas%, najpoželjnije najviše 55 mas%, a naročito najviše 52.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

Poželjno je da sadržaj zrnastog materijala u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, bude najmanje 10 mas%, najmanje 12.5 mas%, najmanje 15 mas% ili najmanje 17.5 mas%; poželjnije najmanje 20 mas%, najmanje 22.5 mas%, najmanje 25 mas% ili najmanje 27.5 mas%; najpoželjnije najmanje 30 mas%, najmanje 32.5 mas%, najmanje 35 mas%, ili najmanje 37.5 mas%; a naročito najmanje 40 mas%, najmanje 42.5 mas%, najmanje 45 mas% ili najmanje 47.5 mas%; računato na ukupnu masu tablete.

Poželjno je da sadržaj zrnastog materijala u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, bude u opsegu 35±30 mas%, poželjnije 35±25 mas%, još poželjnije 35±20 mas%, još poželjnije 35±15 mas%, najpoželjnije 35±10 mas%, a naročito 35±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U sledećoj poželjnoj realizaciji, sadržaj zrnastog materijala u tableti u skladu sa ovim pronalaskom je u opsegu 40±30 mas%, poželjnije 40±25 mas%, još poželjnije 40±20 mas%, još poželjnije 40±15 mas%, najpoželjnije 40±10 mas%, a naročito 40±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj zrnastog materijala u tableti u skladu sa ovim pronalaskom je u opsegu 45±30 mas%, poželjnije 45±25 mas%, još poželjnije 45±20 mas%, još poželjnije 45±15 wet.-%, mas%, najpoželjnije 45±10 mas%, a naročito 45±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj zrnastog materijala u tableti u skladu sa ovim pronalaskom je u opsegu 50±30 mas%, poželjnije 50±25 mas%, još poželjnije 50±20 mas%, još poželjnije 50±15 mas%, najpoželjnije 50±10 mas%, a naročito 50±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U sledećoj poželjnoj realizaciji, sadržaj zrnastog materijala u tableti u skladu sa ovim pronalaskom je u opsegu 55±30 mas%, poželjnije 55±25 mas%, još poželjnije 55±20 mas%, još poželjnije 55±15 mas%, najpoželjnije 55±10 mas%, a naročito 55±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj zrnastog materijala u tableti u skladu sa ovim pronalaskom je u opsegu 60±30 mas%, poželjnije 60±25 mas%, još poželjnije 60±20 mas% još poželjnije 60±15 mas%, najpoželjnije 60±10 mas%, a naročito 60±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

Oblik zrnastog materijala nije posebno ograničen. Pošto je poželjno da se zrnasti materijal proizvodi ekstruzijom iz rastopa, poželjan zrnasti materijal, prisutan u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, obično je cilindričnog oblika. Prema tome, prečnik ovog zrnastog materijala je određen njegovim kružnim presekom. Cilindričan oblik je posledica postupka ekstruzije, postupka prema kome je prečnik kružnog poprečnog preseka funkcija dizne ekstrudera, a dužina cilindara je funkcija sečenja po dužini, na koju se ekstrudirani struk materijala seče na komadiće, poželjno manje-više unapred određene dužine.

Neočekivana je pogodnost cilindričnog, tj. sferičnog zrnastog materijala za proizvodnju tableta u skladu sa ovim pronalaskom. Tipično, smatra se da je aspekt odnosa značajan za meru sferičnog oblika. Ovaj aspekt odnosa se definiše kao odnos maksimalnog prečnika (dmax) i njegovog ortogonalnog Feret-ovog prečnika. Za asferične zrnaste materijale, ovaj aspekt odnosa ima vrednosti iznad 1. Što je manja ova vrednost, zrnasti materijal je sferičniji. Aspekt odnosa ispod 1.1 tipično se smatra zadovoljavajućim, međutim aspekt odnosa iznad 1.2, tipično se smatra nepogodnim za proizvodnju konvencionalnih tableta. Ovi pronalazači su sa iznenađenjem pronašli da kada se proizvode tablete u skladu sa ovim pronalaskom, da i zrnasti materijali koji imaju aspekt odnosa iznad 1.2, mogu da se procesuiraju bez teškoća i da nije neophodno da je zrnasti materijal sferičan. U jednoj poželjnoj realizaciji, ovaj aspekt odnosa zrnastog materijala je najviše 1.40, poželjnije najviše 1.35, još poželjnije najviše 1.30, još poželjnije najviše 1.25, čak poželjnije najviše 1.20, najpoželjnije najviše 1.15, a naročito, najviše 1.10. U sledećoj poželjnoj realizaciji, ovaj aspekt odnosa zrnastog materijala je najmanje 1.10, poželjnije najmanje 1.15, još poželjnije najmanje 1.20, još poželjnije najmanje 1.25, čak poželjnije najmanje 1.30, najpoželjnije najmanje 1.35 a naročito najmanje 1.40.

Zrnasti materijal u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, je makroskopske veličine, tj. tipično ima prosečan prečnik veličine od najmanje 50 µm, poželjnije najmanje 100 µm, još poželjnije najmanje 150 µm ili najmanje 200 µm, još poželjnije najmanje 250 µm ili najmanje 300 µm, najpoželjnije najmanje 400 µm ili najmanje 500 µm, a naročito najmanje 550 µm, ili najmanje 600 µm.

Prosečan zrnasti materijal ima prosečnu dužinu i prosečan prečnik od oko 1000 µm ili manje. Kada se zrnasti materijal proizvodi tehnologijom ekstrudiranja, "dužinu" zrnastog materijala predstavlja dimenzija zrnastog materijala koja je paralelna sa smerom ekstrudiranja. Ovaj "prečnik" zrnastog materijala je najveća dimenzija normalna na smer ekstrudiranja.

Naročito poželjni zrnasti materijali imaju prosečan prečnik manji od oko 1000 µm, poželjnije manji od oko 800 µm, još poželjnije mani od oko 650 µm. Naročito poželjni zrnasti materijali imaju prosečan prečnik manji od 700 µm, posebno manji od 600 µm, još poželjnije, manji od 500 µm, npr. manji od 400 µm. Naročito poželjni zrnasti materijali imaju prosečan prečnik u opsegu 200-1000 µm, poželjnije 400-800 µm, još poželjnije 450-700 µm, još poželjnije 500-650 µm, npr. oko 500-600 µm. Pored toga, poželjni zrnasti materijali imaju prosečan prečnik između oko 300 µm i oko 400 µm, između oko 400 µm i 500 µm, ili između oko 500 µm i 600 µm, ili između 600 µm i 700 µm ili između 700 µm i 800 µm.

Poželjni zrnasti materijali, koji su prisutni u tabletama, u skladu sa ovim pronalaskom, imaju prosečnu dužinu manju od oko 1000 µm, poželjno prosečnu dužinu manju od oko 800 µm, još poželjnije prosečnu dužinu manju od oko 650 µm, npr. dužinu od oko 800 µm, oko 700 µm, oko 600 µm, oko 500 µm, oko 400 µm ili oko 300 µm. Naročito poželjni zrnasti materijali imaju prosečnu dužinu manju od 700 µm, naročito manju od 650 µm, još više, naročito manju od 550 µm, npr. manju od 450 µm. Prema tome, naročito poželjni zrnasti materijali imaju prosečnu dužinu u opsegu od 200-1000 µm, poželjnije 400-800 µm, još poželjnije 450-700 µm, još poželjnije 500-650 µm, npr. oko 500-600 µm. Minimalna prosečna dužina zrnastog materijala određena je korakom sečenja, i može biti npr.500 µm, 400 µm, 300 µm ili 200 µm.

U jednoj poželjnoj realizaciji; ovaj zrnasti materijal ima (i) prosečan prečnik od oko 750±300 µm, poželjnije 750±250 µm, još poželjnije 750±200 µm, još poželjnije 750±150 µm, najpoželjnije 750±100 µm, a naročito 750±50 µm; i/ili (ii) prosečnu dužinu od oko 750±300 µm, poželjnije 750±250 µm, još poželjnije 750±200 µm, još poželjnije 750±150 µm, najpoželjnije 750±100 µm, a naročito 750±50 µm.

Sa iznenađenjem je pronađeno da veličina zrnastog materijala u tableti može da se optimizuje, tako da se dobije najbolji kompromis između rezistentnosti prema zloupotrebi, vremena dezintegracije i oslobađanja leka, količine leka, procesuiranja (naročito, tabletiranja) i prihvatanja od strane pacijenta.

Veličina zrnastog materijala se može odrediti bilo kojom od konvencionalnih procedura poznatih u stanju tehnike, npr. rasipanjem laserske svetlosti, analizom sejanja kroz sita, svetlosnim mikroskopom ili analizom izgleda.

Poželjno je da mnoštvo zrnastog materijala, sadržanog u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, ima prosečnu aritmetičku težinu, koja će se u nastavku navoditi kao ”aaw” (od egleski, arithmetic average weight), pri čemu, najmanje 70%, poželjnije najmanje 75%, još poželjnije najmanje 80%, još poželjnije najmanje 85%, najpoželjnije najmanje 90% a naročito najmanje 95% pojedinačnih čestica, sadržanih u pomenutom zrnastom materijalu, ima individualnu težinu unutar opsega individualne aaw±30%, poželjnije aaw±25%, još poželjnije aaw±20%, još poželjnije aaw±15%, najpoželjnije aaw±10%, a naročito aaw±5%. Na primer, ukoliko tableta u skladu sa ovim pronalaskom sadrži mnoštvo od 100 čestica, a aaw pomenutog mnoštva čestica je 1.00 mg, najmanje 75 pojedinačnih čestica (tj. 75%) ima individualnu težinu unutar opsega od 0.70 do 1.30 mg (1.00 mg ±30%).

U jednoj poželjnoj realizaciji, ovaj zrnasti materijal nije obložen filmom.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, zrnasti materijal je obložen filmom. Sa iznenađenjem je pronađeno da kada je zrnasti matrijal obložen filmom, da vreme dezintegracije i/ili oslobađanja leka iz ovih tableta može da se još ubrza, što je posebno značajno za tablete za trenutno oslobađanje leka.

Zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom se može opciono dobiti, delimično ili potpuno konvencionalno obložen. Poželjno je da zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom bude obložen filmom, sastava obloge nekog konvencionalnog filma. Pogodni materijali za oblaganje su kmercijalno dostupni, npr. pod zaštićenim imenima Opadry<®>i Eudragit<®>.

Primeri pogodnih materijala obuhvataju estre celuloze i etre celuloze, kao što su metilceluloza (MC), hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), hidroksietilceluloza (HEC), natrijum karboksimetilceluloza (Na-CMC), etilceluloza (EC), celuloza acetat ftalat (CAP), hidroksipropilmetilceluloza ftalat (HPMCP); poli(met)akrilati, kao što su kopolimeri aminoalkilmetakrilata, kopolimeri etilakrilata i metilmetakrilata, kopolimeri metakrilne kiseline i metilmetakrilata, kopolimeri metakrilne kiseline i metilmetakrilata; vinilni polimeri, kao što su polivinilpirolidon, polivinilacetatftalat, polivinil alkohol, graft kopolimeri polivinil alkohol-polietlen, polivinilacetat; i prirodno formirani filmovi.

Ovaj materijal za oblaganje može da sadrži ekscipijente, kao što su stabilizatori (npr. surfaktanti, kao što su makrogol cetosteariletar, natrijum dodecilsulfat, i slično). Pogodni ekscipijenti u materijalima za oblaganje filmom su poznati osobi verziranoj u stanju tehnike.

U jednoj, naročito poželjnoj realizaciji, oblaganje je rastvorno u vodi. U jednoj poželjnoj realizaciji, oblaganje je zasnovano na polivinil alkoholu, kao što je delimično hidrolizovan polivinil alkohol, a dodatno može da sadrži polietlen glikol, kao što je makrogol 3350, i/ili pigmente. U sledećoj poželjnoj realizaciji, oblaganje je zasnovano na hidroksipropilmetilcelulozi, poželjna je Hypromellose type 2910, koja ima viskoznost od 3 do 15 mPas.

Mada je manje poželjno, u principu obloga može biti otporna na želudačne sokove i da se rastvara u funkciji vrednosti pH sredine u kojoj se oslobađa. Pomoću ovakve prevlake može se obezbediti da tableta u skladu sa ovim pronalaskom prođe nerastvorena kroz stomak, a da se aktivno jedinjenje oslobađa samo u crevima. Prevlaka koja je rezistentna prema želudačnim sokovima, poželjno je da se rastvara na vrednosti pH između 5 i 7.5. Odgovarajući materijali i postupci odloženog oslobađanja aktivnih jedinjenja za aplikacije prevlaka koje su rezistentne prema želudačnim sokovima, poznate su osobi verziranoj u stanju tehnike, na primer u dokumentu "Coated Pharmaceutical doage forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials", Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1st edition, 1998, Medpharm Scientific Publishers.

Naročito poželjna prevlaka sadrži polivinil alkohol i opciono dodatne ekscipijente, kao što su ksantan guma i/ili talk.

Kada je zrnasti materijal obložen, sadržaj suvog filma u oblozi poželjno je da bude najviše 5 mas%, poželjnije najviše 4 mas%, još poželjnije, najviše 3.5 mas%, još poželjnije, najviše 3 mas%, najpoželjnije, najviše 2.5 mas%, a naročito, najviše 2 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala. U jednoj naročito poželjnoj realizaciji, porast mase, relativno prema ukupnoj masi zrnastog materijala (neobloženi polazni materijal), je u opsegu od 3.0 do 4.7 mas%, poželjnije 3.1 do 4.6 mas%, još poželjnije 3.2 do 4.5 mas%, još poželjnije 3.3 do 4.4 mas%, najpoželjnije 3.4 do 4.3 mas%, a naročito 3.5 do 4.2 mas%.

Sa iznenađenjem je pronađeno da relativni maseni odnos materijal matrice : zrnasti materijal u tableti može da se optimizuje, sa ciljem da se obezbedi najbolji kompromis između rezistentnosti prema zloupotrebi, vremena dezintegracije i oslobađanja leka, količine leka, procesuiranja (naročito, tabletiranja) i prihvatanja od strane pacijenta.

Poželjno je da je pomenuti maseni odnos u opsegu 1 : 1.00±0.75, poželjnije 1 : 1.00±0.50, još poželjnije 1 : 1.00±0.40, još poželjnije 1 : 1.00±0.30, najpoželjnije 1 : 1.00±0.20, a naročito 1 : 1.00±0.10.

Zrnasti materijal sadrži najmanje neko farmakološki aktivno jedinjenje i neki polialkilen oksid. Međutim, poželjno je da ovaj zrnasti materijal sadrži i dodatne farmaceutske ekscipijente, kao što su antioksidanti i plastifikatori.

Farmakološki aktivno jedinjenje nije posebno ograničeno. Poželjno je da farmakološki aktivno jedinjenje bude neki opioid.

U jednoj poželjnoj realizaciji, zrnasti materijal i tableta, respektivno, sadrže samo jedno farmakološki aktivno jedinjenje. U sledećoj poželjnoj realizaciji, zrnasti materijal i tableta, respektivno, sadrže neku kombinaciju od dva ili više farmakološki aktivnih jedinjenja.

Poželjno je da farmakološki aktivno jedinjenje predstavlja neki aktivni sastojak sa potencijalom da bude zloupotrebljen. Aktivni sastojci sa potencijalom zloupotrebe su poznati osobi verziranoj u stanju tehnike, a sadrže npr. sedative, stimulante, barbiturate, narkotike, opijate ili derivate opijata.

Poželjno je da farmakološki aktivno jedinjenje pokazuje psihotropno delovanje.

Poželjno je da se farmakološki aktivno jedinjenje bira iz grupe koju čine opijati, stimulanti, sedativi i drugi narkotici.

Farmakološki aktivno jedinjenje je neki opioid. U skladu sa indeksom ATC, opioidi se dele na prirodne opijum alkaloide, derivate fenilpiperidina, derivate difenilpropilamina, derivate benzomorfana, derivate oripavina, derivate morfinana i druge.

Sledeći opijati, opioidi, sedativi ili drugi narkotici su supstance sa psihotropnim dejstvom, tj. poseduju potencijal za zloupotrebu, pa je stoga poželjno da se sadrže u tableti i zrnastom materijalu, respektivno: alfentanil, allobarbital, alilprodin, alfaprodin, alprazolam, amfepramon, amfetamin, amfetaminil, amobarbital, anileridin, apokodein, aksomadol, barbital, bemidon, benzilmorfin, bezitramid, bromazepam, brotizolam, buprenorfin, butobarbital, butorfanol, kamazepam, karfentanil, katin/D-norpseudoefedrin, hlordiazepoksid, klobazam klofedanol, klonazepam, klonitazen, klorazepat, klotiazepam, kloksazolam, kokain, kodein, ciklobarbital, ciklorfan, ciprenorfin, delorazepam, desomorfin, dekstromoramid, dekstropropoksifen, dezocin, diampromid, diamorfon, diazepam, dihidrokodein, dihidromorfin, dihidromorfon, dimenoksadol, dimefetamol, dimetilthiambuten, dioksafetilbutirat, dipipanon, dronabinol, eptazocin, estazolam, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etil loflazepat, etilmorfin, etonitazen, etorfin, fakseladol, fenkamfamin, fenetilin, fenpipramid, fenproporeks, fentanil, fludiazepam, flunitrazepam, flurazepam, halazepam, haloksazolam, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, hidroksimetilmorfinan, ketazolam, ketobemidon, levacetilmetadol (LAAM), levometadon, levorfanol, levofenacilmorfan, levoksemacin, lisdeksamfetamin dimezilat, lofentanil, loprazolam, lorazepam, lormetazepam, mazindol, medazepam, mefenoreks, meperidin, meprobamat, metapon, meptazinol, metazocin, metilmorfin, metamfetamin, metadon, metakvalon, 3-metilfentanil, 4-metilfentanil, metilfenidat, metilfenobarbital, metiprilon, metopon, midazolam, modafinil, morfin, mirofin, nabilon, nalbufen, nalorfin, narcein, nikomorfin, nimetazepam, nitrazepam, nordazepam, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, opijum, oksazepam, oksazolam, oksikodon, oksimorfon, Papaver somniferum, papaveretum, pemolin, pentazocin, pentobarbital, petidin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, folkodein, fenmetrazin, fenobarbital, fentermin, pinazepam, pipradrol, piritramid, prazepam, profadol, proheptazin, promedol, properidin, propoksifen, remifentanil, sekbutabarbital, secobarbital, sufentanil, tapentadol, temazepam, tetrazepam, tilidin (cis i trans), tramadol, triazolam, vinilbital, N-(1-metil-2-piperidinoetil)-N-(2-piridil)propionamid, (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)fenol, (1R,2R,4S)-2-(dimetilamino)-metil-4-(p-fluorobenziloksi)-1-(m-metoksi-fenil)cikloheksanol, (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-cikloheksil)fenol, (1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)fenol, (2R,3R)-1-dimetilamino-3(3-metoksifenil)-2-metilpentan-3-ol, (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoksifenil)-cikloheksan-1,3-diol, poželjno kao racemat, 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroksi-cikloheksil)fenil 2-(4-izobutilfenil)propionat, 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroksi-cikloheksil)fenil-2-(6-metoksinaftalin-2-il)propionat, 3-(2-dimetilaminometil-cikloheks-1-enil)-fenil 2-(4-izobutilfenil)propionat, 3-(2-dimetilaminometil-cikloheks-1-enil)-fenil 2-(6-metoksi-naftalin-2-il)propionat, (RR-SS)-2-acetoksi-4-trifluorometil-benzoeva kiselina 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroksicikloheksil)-fenil estar, (RR-SS)-2-hidroksi-4-trifluorometil-benzoeva kiselina 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroksi-cikloheksil)-fenil estar, (RR-SS)-4-hloro-2-hidroksibenzoeva kiselina 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroksi-cikloheksil)-fenil estar, (RR-SS)-2-hidroksi-4-metil-benzoeva kiselina 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroksi-cikloheksil)-fenil estar, (RR-SS)-2-hidroksi-4-metoksibenzoeva kiselina 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroksicikloheksil)-fenil estar, (RR-SS)-2-hidroksi-5-nitro-benzoeva kiselina 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroksi-cikloheksil)-fenil estar, (RR-SS)-2’,4’-difluoro-3-hidroksi-bifenil-4-karboksilna kiselina 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroksi-cikloheksil)-fenil estar, i odgovarajuća stereoizmerna jedinjenja, a u svakom slučaju, odgovarajući njihovi derivati, fiziološki prihvatljivi enantiomeri, stereoizomeri, dijastereomeri i racemati i njihovi fiziološki prihvatljivi derivati, npr. etri, estri ili amidi, i u svakom od slučajeva, njihova fiziološki prihvatljiva jedinjenja, posebno njihove kisele ili bazne adicione soli i solvati, npr. hidrohloridi.

U jednoj poželjnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje se bira iz grupe koju čine DPI-125, M6G (CE-04-410), ADL-5859, CR-665, NRP290 i sebakoil dinalbufin estar.

U jednoj poželjnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje se bira iz grupe koju čine oksimorfon, hidromorfon i morfijum.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje se bira iz grupe koju čine tapentadol, fakseladol i aksomadol.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, the farmakološki aktivno jedinjenje se bira iz grupe koju čine 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol, posebno njegov hemicitrat; 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)-pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol, posebno njegov citrat; i 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]-6-fluoroindol, posebno njegov hemicitrat. Ova jedinjenja su poznata npr., iz dokumenata WO 2004/043967, WO 2005/066183.

Farmakološki aktivno jedinjenje može biti prisutno u obliku neke fiziološki prihvatljive soli, npr. fiziološki prihvatljive kisele adicione soli.

Fiziološki prihvatljive kisele adicione soli sadrže oblike kisele adicione soli, koji se mogu konvencionalno dobiti tretiranjem baznog oblika aktivnog sastojka sa odgovarajućim organskim i neorganskim kiselinama. Aktivni sastojci koji sadrže neki kiselinski deo mogu se konvertovati u njihiove netoksične metalne ili aminske adicione soli, tretmanom sa orgovarajućom organskim i neorganskim bazama. Terminom adiciona so, obuhvaćeni su takođe hidrati i adicioni oblici rastvarača, koje su u stanju da formiraju aktivni sastojci. Primeri tih oblika su npr. hidrati, alkoholati i slično.

Sa iznenađenjem je pronađeno da sadržaj farmakološki aktivnog jedinjenja u tableti i u zrnastom materijalu, respektivno, može da se optimizuje sa ciljem da se obezbedi najbolji kompromis između rezistentnost prema zloupotrebi, vremenu dezintegracije i oslobađanja leka, količini leka, procesuiranja (naročito, tabletiranja) i prihvatanja od strane pacijenta.

Farmakološki aktivno jedinjenje je prisutno u tableti u nekoj terapeutski efikasnoj količini. Količina, koja predstavlja terapeutski efikasnu količinu, varira zavisno od aktivnih sastojaka koji se koriste, stanja koje treba da se tretira, ozbiljnosti pomenutog stanja, paciijenta koji treba da se tretira, i učestalosti ordiniranja.

Sadržaj farmakološki aktivnog jedinjenja u tableti nije ograničen. Doza farmakološki aktivnog jedinjenja, koje je prilagođeno za ordiniranje, poželjno je da bude u opsegu od 0.1 mg do 500 mg, poželjnije u opsegu 1.0 mg do 400 mg, čak poželjnije u opsegu 5.0 mg do 300 mg, a najpoželjnije u opsegu 10 mg do 250 mg. U jednoj poželjnoj realizaciji, ukupna količina farmakološki aktivnog jedinjenja sadržanog u tableti je u opsegu od 0.01 do 200 mg, poželjnije 0.1 do 190 mg, još poželjnije 1.0 do 180 mg, još poželjnije 1.5 do 160 mg, najpoželjnije 2.0 do 100 mg, a naročito 2.5 do 80 mg.

Poželjan sadržaj farmakološki aktivnog jedinjenja je u opsegu od 0.01 do 80 mas%, poželjnije 0.1 do 50 mas%, još poželjnije 1 do 25 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj farmakološki aktivnog jedinjenja je u opsegu od 5.0±4.5 mas%, ili 7.5±7.0 mas%, ili 10±9.0 mas%, ili 12.5±12.0 mas%, ili 15±14 mas%, ili 17.5±17.0 mas%, ili 20±19 mas%, ili 22.5±22.0 mas%, ili 25±24 mas%; poželjnije 5.0±4.0 mas%, ili 7.5±6.0 mas%, ili 10±8.0 mas%, ili 12.5±12.0 mas%, ili 15±12 mas%, ili 17.5±15.0 mas%, ili 20±19 mas%, ili 22.5±22.0 mas%, ili 25±24 mas%; još poželjnije 5.0±3.5 mas%, ili 7.5±5.0 mas%, ili 10±7.0 mas%, ili 12.5±10.0 mas%, ili 15±10 mas%, ili 17.5±13.0 mas%, ili 20±17 mas%, ili 22.5±19.0 mas%, ili 25±21 mas%; još poželjnije 5.0±3.0 mas%, ili 7.5±4.0 mas%, ili 10±6.0 mas%, ili 12.5±8.0 mas%, ili 15±8.0 mas%, ili 17.5±11.0 mas%, ili 20±15 mas%, ili 22.5±16.0 mas%, ili 25±18 mas%; još poželjnije 5.0±2.5 mas%, ili 7.5±3.0 mas%, ili 10±5.0 mas%, ili 12.5±6.0 mas%, ili 15±6.0 mas%, ili 17.5±9.0 mas%, ili 20±13 mas%, ili 22.5±13.0 mas%, ili 25±15 mas%; najpoželjnije 5.0±2.0 mas%, ili 7.5±2.0 mas%, ili 10±4.0 mas%, ili 12.5±4.0 mas%, ili 15±4.0 mas%, ili 17.5±7.0 mas%, ili 20±11 mas%, ili 22.5±10.0 mas%, ili 25±12 mas%; a naročito 5.0±1.5 mas%, ili 7.5±1.0 mas%, ili 10±3.0 mas%, ili 12.5±2.0 mas%, ili 15±2.0 mas%, ili 17.5±5.0 mas%, ili 20±9 mas%, ili 22.5±7.0 mas%, ili 25±9 mas%; u svakom slučaju, računato na ukupnu masu tablete.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, sadržaj farmakološki aktivnog jedinjenja je u opsegu od 20±6 mas%, poželjnije 20±5 mas%, još poželjnije 20±4 mas%, najpoželjnije 20±3 mas%, a naročito 20±2 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U sledećoj poželjnoj realizaciji, sadržaj farmakološki aktivnog jedinjenja je u opsegu od 25±6 mas%, poželjnije 25±5 mas%, još poželjnije 25±4 mas%, najpoželjnije 25±3 mas%, a naročito 25±2 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

Verzirana osoba može lako da odredi odgovarajuću količinu farmakološki aktivnog jedinjenja koje treba da sadrži tableta. Na primer, u slučaju analgetika, ukupna količina farmakološki aktivnog jedinjenja u tableti je ona koja je dovoljna da izazove analgeziju. Ukupna količina farmakološki aktivnog jedinjenja, koje se ordinira nekom pacijentu u obliku neke doze, variraće zavisno od brojnih faktora, uključujući prirodu farmakološki aktivnog jedinjenja, masu pacijenta, ozbiljnost bola, prirodu drugih terapeutskih agenasa koji se ordiniraju, itd.

U jednoj poželjnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je sadržano u tableti u iznosu od 7.5±5 mg, 10±5 mg, 20±5 mg, 30±5 mg, 40±5 mg, 50±5 mg, 60±5 mg, 70±5 mg, 80±5 mg, 90±5 mg, 100±5 mg, 110±5 mg, 120±5 mg, 130±5, 140±5 mg, 150±5 mg, 160±5 mg, 170±5 mg, 180±5 mg, 190±5 mg, 200±5 mg, 210±5 mg, 220±5 mg, 230±5 mg, 240±5 mg, 250±5 mg, 260±5 mg, 270±5 mg, 280±5 mg, 290±5 mg, ili 300±5 mg. U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenj se sadrži u tableti u iznosu od 5±2.5 mg, 7.5±2.5 mg, 10±2.5 mg, 15±2.5 mg, 20±2.5 mg, 25±2.5 mg, 30±2.5 mg, 35±2.5 mg, 40±2.5 mg, 45±2.5 mg, 50±2.5 mg, 55±2.5 mg, 60±2.5 mg, 65±2.5 mg, 70±2.5 mg, 75±2.5 mg, 80±2.5 mg, 85±2.5 mg, 90±2.5 mg, 95±2.5 mg, 100±2.5 mg, 105±2.5 mg, 110±2.5 mg, 115±2.5 mg, 120±2.5 mg, 125±2.5 mg, 130±2.5 mg, 135±2.5 mg, 140±2.5 mg, 145±2.5 mg, 150±2.5 mg, 155±2.5 mg, 160±2.5 mg, 165±2.5 mg, 170±2.5 mg, 175±2.5 mg, 180±2.5 mg, 185±2.5 mg, 190±2.5 mg, 195±2.5 mg, 200±2.5 mg, 205±2.5 mg, 210±2.5 mg, 215±2.5 mg, 220±2.5 mg, 225±2.5 mg, 230±2.5 mg, 235±2.5 mg, 240±2.5 mg, 245±2.5 mg, 250±2.5 mg, 255±2.5 mg, 260±2.5 mg, ili 265±2.5 mg.

U jednoj naročito poželjnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje predstavlja tapentadol, poželjno kao HCl so, a tableta je prilagođena za ordiniranje jedanput na dan, dvaput na dan, triput na dan, ili češće. U ovoj realizaciji, poželjno je da se farmakološki aktivno jedinjenje sadrži u tableti u masi od 25 do 100 mg.

U jednoj naročito poželjnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je oksimorfon, poželjno njegova HCl so, a tableta je prilagođena za ordiniranje jedanput na dan, dvaput na dan, triput na dan, ili češće. U ovoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje poželjno je da se sadrži u tableti u količini od 5 do 40 mg. U sledećoj naročito poželjnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je oksimorfon, poželjno njegova HCl so, a tableta je prilagođena za ordiniranje jedanput na dan. U ovoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje poželjno je da se sadrži u tableti u količini od 10 do 80 mg.

U sledećoj, naročito poželjnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je oxycodone, poželjno njegova HCl so, a tableta je prilagođena za ordiniranje jedanput na dan, dvaput na dan, triput na dan, ili češće. U ovoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje poželjno je da se sadrži u tableti u količini od 5 do 80 mg.

U još jednoj, naročito poželjnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je hidromorfon, poželjno njegova HCl so, a tableta je prilagođena za ordiniranje jedanput na dan, dvaput na dan, triput na dan, ili češće. U ovoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje poželjno je da se sadrži u tableti u količini od 2 do 52 mg. U sledećoj naročito poželjnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je hidromorfon, poželjno njegova HCl so, a tableta je prilagođena za ordiniranje jedanput na dan, dvaput na dan, triput na dan, ili češće. U ovoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje poželjno je da se sadrži u tableti u količini od 4 do 104 mg.

Zrnasti materijal, prisutan u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da sadrži 3 do 75 mas% farmakološki aktivnog jedinjenja, poželjnije 5 do 70 mas% farmakološki aktivnog jedinjenja, još poželjnije 7.5 do 65 mas% farmakološki aktivnog jedinjenja, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

Poželjan sadržaj farmakološki aktivnog jedinjenja je najmanje 25 mas%, poželjnije najmanje 30 mas%, još poželjnije najmanje 35 mas%, još poželjnije najmanje 40 mas%, najpoželjnije najmanje 45 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

Poželjan sadržaj farmakološki aktivnog jedinjenja je najviše 70 mas%, poželjnije najviše 65 mas%, još poželjnije najviše 60 mas%, još poželjnije najviše 55 mas%, najpoželjnije najviše 50 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj farmakološki aktivnog jedinjenja je u opsegu 35±30 mas%, poželjnije 35±25 mas%, još poželjnije 35±20 mas%, još poželjnije 35±15 mas%, najpoželjnije 35±10 mas%, a naročito 35±5 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala. U sledećoj poželjnoj realizaciji, sadržaj farmakološki aktivnog jedinjenja je u opsegu 45±30 mas%, poželjnije 45±25 mas%, još poželjnije 45±20 mas%, još poželjnije 45±15 mas%, najpoželjnije 45±10 mas%, a naročito 45±5 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala. U još jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj farmakološki aktivnog jedinjenja je u opsegu 55±30 mas%, poželjnije 55±25 mas%, još poželjnije 55±20 mas%, još poželjnije 55±15 mas%, najpoželjnije 55±10 mas%, a naročito 55±5 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

Farmakološki aktivno jedinjenje, koje je uključeno u dobijanje tablete u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da ima prosečnu veličinu čestica manju od 500 µm, još poželjnije manju od 300 µm, još poželjnije manju od 200 ili 100 µm. Nema donje granice za prosečnu veličinu česica, pa ona može biti i, na primer, 50 µm. Veličina čestica farmakološki aktivnog jedinjenja može se odrediti bilo kojom konvencionalnom tehnikom iz stanja tehnike, npr. rasejavanjem laserskog zraka, analizom sejanja pomoću sita, svetlosnim mikroskopom ili analizom izgleda. Obično je poželjno da najveća dimenzija čestica farmakološki aktivnog jedinjenja bude manja od veličine zrnastog materijala (npr. manja od najmanje dimenzije zrnastog materijala).

Verzirana osoba zna kako se određuju farmakokinetički parametri, kao što su t1/2, Tmax, Cmax, AUC i biodostupnost. Za potrebe ovog opisa, farmakokinetički parametri, koji se mogu odrediti iz koncentracija 3-(2-dimetilaminometilcikloheksil)fenola u krvnoj plazmi, definisani su kao što sledi:

Gornji parametri, u svakom od navedenih slučajeva, su srednje vrednosti pojedinačnih vrednosti za sve ispitivane pacijente/testirane subjekte.

Osoba verzirana u stanju tehnike zna kako se farmakokinetički parametri aktivnog sastojka izračunavaju iz izmerenih koncentracija aktivnog sastojka u krvnoj plazmi. U vezi sa tim, može se navesti, na primer, dokument Willi Cawello (ed.) Parameters for Compartment-free Pharmacokinetics, Shaker Verlag Aachen (1999).

U jednoj poželjnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je tapentadol ili neka njegova fiziološki prihvatljiva so, npr. hidrohlorid. Poželjno je da tableta u skladu sa ovim pronalaskom daje srednju absolutnu biodostupnost za tapentadol od najmanje 22%, poželjnije najmanje 24%, još poželjnije najmanje 26%, još poželjnije Cmax, izmerenu maksimalnu koncentraciju aktivnog sastojka u plazmi, posle samo jednog ordiniranja, od najmanje 28%, najpoželjnije najmanje 30%, a naročito najmanje 32%. Tmaxtapentadola poželjno je da bude unutar opsega 1.25±1.20 h, poželjnije 1.25±1.00 h, još poželjnije 1.25±0.80 h, još poželjnije 1.25±0.60 h, najpoželjnije 1.25±0.40 h, a naročito 1.25±0.20 h. Vrednost t1/2za tapentadol poželjno je da bude unutar opsega 4.0±2.8 h, poželjnije 4.0±2.4 h, još poželjnije 4.0±2.0 h, još poželjnije 4.0±1.6 h, najpoželjnije 4.0±1.2 h, a naročito 4.0±0.8 h. Poželjno je da kada se taopentadol normalizuje na dozu od 100 mg, da Cmaxtapentadola poželjno bude unutar opsega 90±85 ng/mL, poželjnije 90±75 ng/mL, još poželjnije 90±65 ng/mL, još poželjnije 90±55 ng/mL, najpoželjnije 90±45 ng/mL, a naročito 90±35 ng/mL; i/ili AUC tapentadola je poželjno da bude unutar opsega 420±400 ng/mL·h, poželjnije 420±350 ng/mL·h, još poželjnije 420±300 ng/mL·h, još poželjnije 420±250 ng/mL·h, najpoželjnije 420±200 ng/mL·h, a naročito 420±150 ng/mL·h.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je oksimorfon (Oxymorphone) ili neka njegova fiziološki prihvatljiva so, npr. hidrohlorid. Poželjno je da tableta u skladu sa ovim pronalaskom ima srednju absolutnu biodostupnost za oksimorfon od najmanje 1%, poželjnije najmanje 2%, još poželjnije najmanje 4%, još poželjnije najmanje 6%, najpoželjnije najmanje 8%, a naročito, najmanje 10%. Poželjna vrednost Tmaxza oksimorfon je unutar opsega 0.5±0.45 h, poželjnije 0.5±0.40 h, još poželjnije 0.5±0.35 h, još poželjnije 0.5±0.30 h, najpoželjnije 0.5±0.25 h, a naročito 0.5±0.20 h. Vrednost t1/2za oksimorfon je poželjno unutar opsega 9.5±8.0 h, poželjnije 9.5±7.0 h, još poželjnije 9.5±6.0 h, još poželjnije 9.5±5.0 h, najpoželjnije 9.5±4.0 h, a naročito 9.5±3.0 h. Poželjno je da kada se oksimorfon normalizuje na dozu od 20 mg oksimorfona, da Cmaxoksimorfona poželjno bude unutar opsega 4.4±3.5 ng/mL, poželjnije 4.4±3.0 ng/mL, još poželjnije 4.4±2.5 ng/mL, još poželjnije 4.4±2.0 ng/mL, najpoželjnije 4.4±1.5 ng/mL, a naročito 4.4±1.0 ng/mL; i/ili, poželjno je da AUC oksimorfona bude unutar opsega 20.0±15.0 ng/mL·h, poželjnije 20.0±12.5 ng/mL·h, još poželjnije 20.0±10.0 ng/mL·h, još poželjnije 20.0±7.5 ng/mL·h, najpoželjnije 20.0±6.0 ng/mL·h, a naročito 20.0±5.0 ng/mL·h.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je oksikodon (Oxycodone) ili neka njegova fiziološki prihvatljiva so, npr. the hidrohlorid. Poželjno je da tableta u skladu sa ovim pronalaskom daje srednju absolutnu biodostupnost oxycodone-a od najmanje 40%, poželjnije najmanje 45%, još poželjnije najmanje 50%, još poželjnije najmanje 55%, najpoželjnije najmanje 60%, a naročito, najmanje 70%. Poželjno je da vrednost Tmaxoxycodone-a is bude unutar opsega 2.6±2.5 h, poželjnije 2.6±2.0 h, još poželjnije 2.6±1.8 h, još poželjnije 2.6±0.1.6 h, najpoželjnije 2.6±1.4 h, a naročito 2.6±1.20 h. Vrednost t1/2za oxycodone poželjno je da bude unutar opsega 3.8±3.5 h, poželjnije 3.8±3.0 h, još poželjnije 3.8±2.5 h, još poželjnije 3.8±2.0 h, najpoželjnije 3.8±1.5 h, a naročito 3.8±1.0 h. Poželjno je da kada se oxcodone normalizuje na dozu od 30 mg oxycodone-a, da Cmaxoxycodone-a bude u opsegu 40±35 ng/mL, poželjnije 40±30 ng/mL, još poželjnije 40±25 ng/mL, još poželjnije 40±20 ng/mL, najpoželjnije 40±15 ng/mL, a naročito 40±10 ng/mL; i/ili je poželjno da vrednost AUC za oxycodone bude unutar opsega 270±250 ng/mL·h, poželjnije 270±200 ng/mL·h, još poželjnije 270±150 ng/mL·h, još poželjnije 270±100 ng/mL·h, najpoželjnije 270±75 ng/mL·h, a naročito 270±50 ng/mL·h.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je morfijum ili neka njegova fiziološki prihvatljiva so, npr. sulfat. Poželjno je da tableta u skladu sa ovim pronalaskom daje srednju absolutnu biodostupnost za morfijum od najmanje 15%, poželjnije najmanje 20%, još poželjnije najmanje 25%, još poželjnije najmanje 30%, najpoželjnije najmanje 35%, a naročito, najmanje 40%. Vrednost Tmaxza morfijum je poželjno unutar opsega 0.625±0.60 h, poželjnije 0.625±0.50 h, još poželjnije 0.625±0.40 h, još poželjnije 0.625±0.30 h, najpoželjnije 0.625±0.20 h, a naročito 0.625±0.15 h. Poželjno je da kada se morfijum normalizuje na dozu od 30 mg morfijum sulfata, da Cmaxza morfijum poželjno bude unutar opsega 25±20 ng/mL, poželjnije 25±15 ng/mL, još poželjnije 25±10 ng/mL, još poželjnije 25±5 ng/mL; i/ili AUC za morfijum je poželjno da bude unutar opsega 50±45 ng/mL·h, poželjnije 50±40 ng/mL·h, još poželjnije 50±35 ng/mL·h, još poželjnije 50±30 ng/mL·h, najpoželjnije 50±25 ng/mL·h, a naročito 50±20 ng/mL·h.

Tablete u skladu sa ovim pronalaskom mogu sadržati jedan ili više dodatnih farmakološki aktivnih jedinjenja. Ovo dodatno farmakološki aktivno jedinjenje može biti osetljivo na zloupotrebu ili na neki drugi farmaceutski agens. Dodatna farmakološki aktivna jedinjenja mogu biti prisutna unutar zrnastog materijala ("intragranularno") ili unutar materijala matrice ("ekstragranularno"). Ukoliko je neko dodatno farmakološki aktivno jedinjenje prisutno intragranularno, ono može biti prisutno u kombinaciji sa jednim ili više farmakološki aktivnih jedinjenja unutar istog zrnastog materijala, ili kao posebna populacija zrnastog materijala, razdvojena od bilo kog drugog farmakološki aktivnog jedinjenja prisutnog u tableti.

U jednoj poželjnoj realizaciji, tablete u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da zrnasti materijal sadrži neki opioid (agonist), kao i neki opioid antagonist.

Prisutan može biti bilo koji konvencionalni opioid antagonist, npr. naltrexone ili naloxone ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Naročito je poželjan naloxone, uključujući njegove soli. Opioid antagonist može biti prisutan unutar zrnastog materijala ili unutar matrice. Alternativno, opioid antagonist može biti u odvojenom delu zrnastog materijala u odnosu na farmakološki aktivno jedinjenje. Poželjna kompozicija takvog zrnastog materijala je ista kao što je opisana za farmakološki aktivno jedinjenje sadržano u zrnastom materijalu.

Odnos opioidnog agonista prema opioidnom antagonistu u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da bude od 1:1 do 3:1 po masi, na primer, oko 2:1 po masi.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, ni zrnasti materijal niti tableta ne sadrže bilo kakav opioidni antagonist.

Zrnasti materijali u skladu sa ovim pronalaskom sadrže neki polialkilen oksid.

Poželjno je da se polialkilen oksid bira između polimetilen oksida, polietilen oksida i polipropilen oksida, ili njihovih kopolimera. Poželjan je polietilen oksid.

U jednoj poželjnoj realizaciji, polialkilen oksid ima maseni prosek molarne mase (Mw) ili viskoznost prosečne molarne mase (Mη) od najmanje 200,000 ili najmanje 500,000 g/mol, poželjno najmanje 1,000,000 g/mol ili najmanje 2,500,000 g/mol, poželjnije u opsegu od oko 1,000,000 g/mol do oko 15,000,000 g/mol, a najpoželjnije u opsegu od oko 5,000,000 g/mol do oko 10,000,000 g/mol. Pogodni postupci za određivanje Mw i Mηsu poznati osobi koja je verzirana u stanju tehnike. Poželjno je da se Mηodređuje pomoću reoloških merenja, dok se Mwmože odrediti hromatografijom sa permeacijom gela (GPC).

Polialkilen oksid može sadržati samo jedan polialkilen oksid, koji ima određenu prosečnu molarnu masu, ili neku smešu (mešavinu) različitih polimera, kao što su dva, tri, četri ili pet polimera, npr., polimera iste hemijske prirode, ali različite prosečne molarne mase, polimera različite hemijske prirode, ali iste prosečne molarne mase, ili polimera različite hemijske prirode, a različitih molarnih masa.

Za potrebe ove prijave, polialkilen glikol ima molarnu masu do 20,000 g/mol. Polialkilen oksid ima molarnu masu veću od 20,000 g/mol. U jednoj poželjnoj realizaciji, prosečna masa molarnih masa svih polialkilen oksida sadržaih u tableti iznosi najmanje 200,000 g/mol. Stoga, polialkilen glikoli, ukoliko ih ima, poželjno je da se ne uzimaju u razmatranje, kada se određuje prosečna masena molarna masa polialkilen oksida.

U jednoj poželjnoj realizaciji, polialkilen oksid je homogeno raspodeljen unutar zrnastog materijala, u skladu sa ovim pronalaskom. Poželjno je da su farmakološki aktivno jedinjenje i polialkilen oksid intimno homogeno raspodeljeni u zrnastom materijalu, tako da ovaj zrnasti materijal ne sadrži bilo koji segment unutar koga je ili farmakološki aktivno jedinjenje prisutno u odsustvu polialkilen oksida ili je polialkilen oksid prisutan u odsustvu farmakološki aktivnog jedinjenja.

Kada su zrnasti materijali obloženi filmom, poželjno je da fiziološki prihvatljiv polimer, poželjno polialkilen oksid bude homogeno raspodeljen u jezgru zrnastog materijala, tj. da je poželjno da obloženi film ne polialkilen oksid. Ipak, obloženi film kao takav,naravno da može da sadrži jedan ili više polimera, koji se, poželjno je, razlikuju od polialkilen oksida sadržanog u jezgru.

Polialkilen oksid se može kombinovati sa jednim ili više različitih polimera, koji se biraju iz grupe koju čine polialkilen oksid, poželjno polimetilen oksid, polietilen oksid, polipropilen oksid; polietilen, polipropilen, polivinil hlorid, polikarbonat, polistiren, polivinilpirolidon, poli(alk)akrilat, poli(hidroksi masne kiseline), kao što su, na primer, poli(3-hidroksibutirat-ko-3-hidroksivalerat) (Biopol<®>), poli(hidroksivalerijanska kiselina); polikaprolakton, polivinil alkohol, poliesteramid, polietilen sukcinat, polilakton, poliglikolid, poliuretan, poliamid, polilaktid, poliacetal (na primer polisaharidi opciono sa modifikovanim bočnim lancima), polilaktid/glikolid, polilakton, poliglikolid, poliortoestar, polianhidrid, blok polimer polietlen glikola i polibutilen tereftalata (Poliactive<®>), polianhidrid (Polifeprosan), njihovi kopolimeri, njihovi blokkopolimeri (npr., Poloxamer<®>), i smeše najmanje dva od navedenih polimera, ili drugih polimera sa gornjim karakteristikama.

Poželjno je da je disperznost molarne mase Mw/Mηpolialkilen oksida u opsegu 2.5±2.0, poželjnije 2.5±1.5, još poželjnije 2.5±1.0, još poželjnije 2.5±0.8, najpoželjnije 2.5±0.6, a naročito 2.5±0.4.

Poželjno je da fiziološki prihvatljiv polimer, poželjno polialkilen oksid ima viskozost na 25°C od 30 do 17,600 cP, poželjnije 55 do 17,600 cP, još poželjnije 600 do 17,600 cP, a najpoželjnije 4,500 do 17,600 cP, merenu u 5 mas% vodenom rastvoru, korišćenjem instrumenta model RVF Brookfield viscosimeter (lopatica no. 2, brzina rotacije 2 o/min); od 400 do 4,000 cP, poželjnije 400 do 800 cP ili 2,000 do 4,000 cP, merenu u 2 mas% vodenom rastvoru, korišćenjem navedenog viskozimetra (lopatice no. 1 ili 3 / brzina rotacije 10 o/min); ili od 1,650 do 10,000 cP, poželjnije 1,650 do 5,500 cP, 5,500 do 7,500 cP ili 7,500 do 10,000 cP, mereno u 1 mas% vodenom rastvoru, korišćenjem navedenog viskozimetra (lopatica no. 2 / brzina rotacije 2 o/min).

Polietilen oksid koji je pogodan za upotrebu u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, komercijalno je dostupan iz firme Dow. Na primer, Poliox WSR N-12K, Poliox N-60K, Poliox WSR 301 NF ili Poliox WSR 303NF, mogu se koristiti u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom. Za detalje koji se odnose na svojstva ovih proizvoda, treba pogledati u specifikacije tih proizvoda.

Poželjno je da sadržaj polialkilen oksida bude u opsegu od 1 do 60 mas%, poželjnije 3 do 55 mas%, još poželjnije 5 do 50 mas%, još poželjnije 7 do 45 mas%, najpoželjnije 10 do 40 mas%, a naročito 15 do 35 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj polialkilen oksida je najmanje 2 mas%, poželjnije najmanje 5 mas%, još poželjnije najmanje 10 mas%, još poželjnije najmanje 15 mas%, a naročito, najmanje 20 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

U jednoj poželjnoj realizaciji, ukupni sadržaj polialkilen oksida je u opsegu 10±8 mas%, poželjnije 10±6 mas%, najpoželjnije 10±4 mas%, a naročito 10±2 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U sledećoj poželjnoj realizaciji, ukupni sadržaj polialkilen oksida je u opsegu 15±12 mas%, poželjnije 15±10 mas%, najpoželjnije 15±7 mas%, a naročito 15±3 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj poželjnoj realizaciji, ukupni sadržaj polialkilen oksida je u opsegu 20±16 mas%, poželjnije 20±12 mas%, najpoželjnije 20±8 mas%, a naročito 20±4 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj poželjnoj realizaciji, ukupni sadržaj polialkilen oksida je u opsegu 25±20 mas%, poželjnije 25±15 mas%, najpoželjnije 25±10 mas%, a naročito 25±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U sledećoj poželjnoj realizaciji, ukupni sadržaj polialkilen oksida je u opsegu 30±20 mas%, poželjnije 30±15 mas%, najpoželjnije 30±10 mas%, a naročito 30±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj poželjnoj realizaciji, ukupni sadržaj polialkilen oksida je u opsegu 35±20 mas%, poželjnije 35±15 mas%, najpoželjnije 35±10 mas%, a naročito 35±5 mas%. U još jednoj od poželjnih realizacija, ukupni sadržaj polialkilen oksida je u opsegu 40±20 mas%, poželjnije 40±15 mas%, a najpoželjnije 40±10 mas%, a naročito 40±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

Poželjno je da sadržaj polialkilen oksida bude u opsegu od 1 do 99 mas%, poželjnije 5 do 95 mas%, još poželjnije 10 do 90 mas%, još poželjnije 15 do 85 mas%, najpoželjnije 20 do 80 mas%, a naročito, 25 do 75 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala. U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj polialkilen oksida je najmanje 10 mas%, poželjnije najmanje 15 mas%, još poželjnije najmanje 20 mas%, još poželjnije najmanje 25 mas% a naročito, najmanje 30 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

U jednoj poželjnoj realizaciji, ukupni sadržaj polialkilen oksida je u opsegu 30±20 mas%, poželjnije 30±15 mas%, najpoželjnije 30±10 mas%, a naročito 30±5 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala. U sledećoj poželjnoj realizaciji, ukupni sadržaj polialkilen oksida je u opsegu 35±20 mas%, poželjnije 35±15 mas%, najpoželjnije 35±10 mas%, a naročito 35±5 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala. U još jednoj poželjnoj realizaciji, ukupni sadržaj polialkilen oksida je unutar opsega od 40±20 mas%, poželjnije 40±15 mas%, najpoželjnije 40±10 mas%, a naročito 40±5 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala. U još jednoj poželjnoj realizaciji, ukupni sadržaj polialkilen oksida je u opsegu 45±20 mas%, poželjnije 45±15 mas%, najpoželjnije 45±10 mas%, a naročito 45±5 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala. U sledećoj poželjnoj realizaciji, ukupni sadržaj polialkilen oksida je u opsegu 50±20 mas%, poželjnije 50±15 mas%, najpoželjnije 50±10 mas%, a naročito 50±5 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala. U još jednoj poželjnoj realizaciji, ukupni sadržaj polialkilen oksida je u opsegu 55±20 mas%, poželjnije 55±15 mas%, najpoželjnije 55±10 mas%, a naročito 55±5 mas%. U još jednoj od poželjnih realizacija, ukupni sadržaj polialkilen oksida je u opsegu 60±15 mas%, poželjnije 60±10 mas%, najpoželjnije 60±5 mas%, a naročito 60±5 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

Poželjno je da je relativni maseni odnos polialkilen oksida prema farmakološki aktivnom jedinjenju u opsegu 1 : 1.00±0.75, poželjnije 1 : 1.00±0.50, još poželjnije 1 : 1.00±0.40, još poželjnije 1 : 1.00±0.30, najpoželjnije 1 : 1.00±0.20, a naročito 1 : 1.00±0.10.

Zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom može sadržati dodatne farmaceutske ekscipijente koji se konvencionalno sadrže u tabletama, u konvencionalnim sadržajima, kao što su antioksidanti, prezervativi, lubrikanti, plastifikatori, punioci, veziva, i slično.

Verzirana osoba je u stanju da lako odredi odgovarajuće dodatne ekscipijente, kao i količine svakog od tih ekscipijenata. Specifični primeri farmaceutski prihvatljivih nosača i ekscipijenata koji se mogu koristiti u formulisanju tablete, u skladu sa ovim pronalaskom, opisani su u Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).

U jednoj poželjnoj realizaciji, zrnasti materijal ne sadrži neki dezintegrant.

Poželjno je da zrnasti materijal sadrži još i neki antioksidant. Pogodni antioksidanti su askorbinska kiselina, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), soli askorbinske kiseline, monotioglicerin, fosforna kiselina, vitamin C, vitamin E i njihovi derivati, koniferil benzoat, nordihidroguajaretimska kiselina, estri žučne kiseline, natrijum-bisulfit, a naročito su poželjni butilhidroksitoluen ili butilhidroksianizol i α-tokoferol. Poželjno je da antioksidant bude prisutan u sadržajima 0.01 mas% do 10 mas%, poželjnije of 0.03 mas% do 5 mas%, najpoželjnije of 0.05 mas% do 2.5 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

U jednoj poželjnoj realizaciji, zrnasti materijal sadrži još i neku kiselinu, poželjno limunsku kiselinu. Poželjno je da količina kiseline bude u opsegu 0.01 mas% do oko 20 mas%, poželjnije u opsegu 0.02 mas% do oko 10 mas%, a još poželjnije u opsegu 0.05 mas% do oko 5 mas%, i najpoželjnije u opsegu 0.1 mas% do oko 1.0 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

U jednoj poželjnoj realizaciji, zrnasti materijal sadrži još i neki polimer, koji se bira, poželjno, između estara celuloze i etara celuloze, a to je naročito hidroksipropil metilceluloza (HPMC).

Drugi poželjni polimeri su graft ko-polimeri polivinil kaprolaktam-polivinil acetatpolietlen glikol, kao što je onaj koji je komercijalno dostupan pod zaštićenim nazivom Soluplus<®>.

Količina ovog dodatnog polimera, poželjno hidroksipropil metilceluloze, poželjno je da se kreće od 0.1 mas% do oko 30 mas%, poželjnije u opsegu 1.0 mas% do oko 20 mas%, najpoželjnije u opsegu 2.0 mas% do oko 15 mas%, a naročito u opsegu 3.5 mas% do oko 10.5 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

U jednoj poželjnoj realizaciji, relativni maseni odnos polialkilen oksida prema ovom dodatnom polimeru je u opsegu 4.5±2 : 1, poželjnije 4.5±1.5 : 1, još poželjnije 4.5±1 : 1, još poželjnije 4.5±0.5 : 1, najpoželjnije 4.5±0.2 : 1, a naročito 4.5±0.1 : 1. U sledećoj poželjnoj realizaciji, relativni maseni odnos polialkilen oksida prema ovom dodatnom polimeru je u opsegu 8±7 : 1, poželjnije 8±6 : 1, još poželjnije 8±5 : 1, još poželjnije 8±4 : 1, najpoželjnije 8±3 : 1, a naročito 8±2 : 1. U još jednoj poželjnoj realizaciji, relativni maseni odnos polialkilen oksida prema ovom dodatnom polimeru je u opsegu 11±8 : 1, poželjnije 11±7 : 1, još poželjnije 11±6 : 1, još poželjnije 11±5 : 1, najpoželjnije 11±4 : 1, a naročito 11±3 : 1.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom ne sadrži bilo kakav dodatni polimer pored polialkilen oksida i opciono, polietlen glikola.

U jednoj poželjnoj realizaciji, zrnasti materijal sadrži najmanje jedan lubrikant. U sledećoj poželjnoj realizaciji, zrnasti materijal ne sadrži lubrikant. Naročito poželjni lubrikanti se biraju između:

- magnezijum-stearata i stearinske kiseline;

- glicerida masnih kiselina, uključujući monogliceride, digliceride, trigliceride i njihove smeše; poželjne su C6do C22masne kiseline; a naročito su poželjni delimični gliceridi C16do C22masnih kiselina, kao što su glicerin behenat, glicerin palmitostearat i glicerin monostearat;

- estara polioksietilen glicerina i masne kiseline, kao što su smeše mono-, di- i triestara glicerina i di- i monoestara makrogola, koji imaju molarnu masu unutar opsega od 200 do 4000 g/mol, npr., makrogolglicerinkaprilokaprat, makrogolglicerinlaurat, makrogolglicerinokokoat, makrogolglicerinlinoleat, makrogol-20-glicerinmonostearat, makrogol-6-glicerinkaprilokaprat, makrogolglicerinoleat; makrogolglicerinstearat, makrogolglicerinhidroksistearat i makrogolglicerinrizinoleat;

- poliglikolizovanih glicerida, kao onaj što je poznat i komercijalno dostupan pod zaštićenim nazivom "Labrasol";

- masnih alkohola, koji mogu biti linearni ili račvasti, kao što su cetil alkohol, stearil alkohol, cetilstearil alkohol, 2-oktildodekan-1-ol i 2-heksildekan1-ol; - polietlen glikola, koji imaju molarnu masu između 10.000 i 60.000 g/mol; i - prirodnih polu-sintetskih ili sintetskih voskova, poželjni su voskovi sa temperaturom omekšavanja od najmanje 50°C, poželjnije 60°C, a naročito karnauba vosak i pčelinji vosak.

Poželjno je da se količina lubrikanta kreće od 0.01 mas% do oko 10 mas%, poželjnije u opsegu 0.05 mas% do oko 7.5 mas%, najpoželjnije u opsegu 0.1 mas% do oko 5 mas%, a naročito u opsegu 0.1 mas% do oko 1 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

Poželjno je da ztnasti materijal sadrži još i neki plastifikator. Ovaj plastifikator poboljšava procesuiranje polialkilen oksida. Poželjan plastifikator je polialkilen glikol, kao što je polietlen glikol, triacetin, masne kiseline, estri masnih kiselina, voskovi i/ili mikrokristalni voskovi. Naročito poželjni plastifikatori su polietlen glikoli, kao što je PEG 6000.

Poželjan sadržaj plastifikatora je u opsegu od 0.5 do 30 mas%, poželjnije 1.0 do 25 mas%, još poželjnije 2.5 mas% do 22.5 mas%, još poželjnije 5.0 mas% do 20 mas%, najpoželjnije 6 to 20 mas%, a naročito 7 mas% do 17.5 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

U jednoj poželjnoj realizaciji, plastifikator je neki polialkilen glikol, sa sadržajem unutar opsega 7±6 mas%, poželjnije 7±5 mas%, još poželjnije 7±4 mas%, još poželjnije 7±3 mas%, najpoželjnije 7±2 mas%, a naročito 7±1 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, plastifikator je neki polialkilen glikol, sa sadržajem u opsegu 10±8 mas%, poželjnije 10±6 mas%, još poželjnije 10±5 mas%, još poželjnije 10±4 mas%, najpoželjnije 10±3 mas%, a naročito 10±2 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

U jednoj poželjnoj realizaciji, relativni maseni odnos polialkilen oksida prema polialkilen glikolu je u opsegu 5.4±2 : 1, poželjnije 5.4±1.5 : 1, još poželjnije 5.4±1 : 1, još poželjnije 5.4±0.5 : 1, najpoželjnije 5.4±0.2 : 1, a naročito 5.4±0.1 : 1. Ovaj odnos udovoljava zahtevima za relativno visok sadržaj polialkilen oksida i dobre mogućnosti ekstrudiranja.

Plastifikatori ponekad mogu da deluju i kao lubrikant, a lubrikanti mogu ponekad da deluju kao plastifikator.

Zrnasti materijal i materijal matrice tablete u skladu sa ovim pronalaskom poželjno je da ne sadrži bilo koje polimere, koji se biraju iz grupe koju čine

• akrilati (kao što su akrilni i metakrilni polimeri, uključujući akrilnu kiselinu i kopolimere metakrilne kiseline, kopolimere metil metakrilata, etoksietil metakrilate, cijanoetil metakrilat, poli(akrilna kiselin), poli(metakrilna kiselina), kopolimer metakrilna kiselina alkilamid, poli(metilmetakrilat), polimetakrilat, kopolimer poli(metilmetakrilata), poliakrilamid, kopolimer aminoalkil metakrilata, poli(anhidrid metakrilne kiseline) i kopolimeri glicidil metakrilata; npr., Eudragit<®>NE, NM, RS ili RL).

• alkilceluloze i hidroksi alkilceluloze (kao što su metilceluloza, etilceluloza, hidroksi propil celuloza i hidroksilpropil metilceluloza); i

• agensi za geliranje, koji se hidratišu formirajući gelove, koji kontrolišu kretanje vode, kao što je hidroksipropilmetil celuloza (HPMC) visoke molarne mase (visoke viskozosti), pektin, guma koštica rogača i ksantan guma.

U jednoj poželjnoj realizaciji, tableta u skladu sa ovim pronalaskom ne sadrži supstance koje iritiraju nosnu šupljinu i/ili farinks, tj. supstance koje, kada se ordiniraju kroz nosnu šupljinu i/ili farinks, dovode do fizičke reakcije koja je ili neprijatna za pacijenta, koju on/ona ne želi, ili ne može nastaviti ordiniranje, na primer pečenje, ili fiziološka kontra dejstva koja izazove odgovarajuće aktivno jedinjenje, na primer usled povećanog lučenja ili šmrcanja iz nosa. Dodatni primeri supstanci koje iritiraju nosnu šupljinu i/ili farinks su one koje izazivaju pečenje, svrab, potrebu za šmrcanjem, povećano stvaranje sekreta, ili neka kombinacija najmanje dva ovakva stimulansa. Osobi koja je verzirana u stanju tehnike poznate su odgovarajuće supstance i njihove količine. Neke od supstanci koje iritiraju nosnu šupljinu i/ili farinks, zasnivaju se na nekom leku sa jednim ili više konstituenata, ili jednim ili više delova biljaka sa ljutom supstancom. Odgovarajuće ljute supstance lekova, kao takve, su poznate osobi koja je verzirana u stanju thenike, a opisane su na primer u dokumentu "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd., obnovljeno izdanje, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, strana 82 i dalje. Odgovarajući opis ovde je priključen kroz citat i smatra se delom ovog opisa.

Poželjnije je da tableta u skladu sa ovim pronalaskom ne sadrži antagoniste farmakološki aktivnog jedinjenja, poželjno je da to nisu antagonisti psihotropnih supstanci, a naročito da to nisu antagonisti opioida. Antagonisti koji su pogodni za neko farmakološki aktivno jedinjenje poznati su osobi verziranoj u stanju tehnike, a kao takvi mogu biti prisutni u obliku odgovarajućih derivata, naročito estara ili etara, ili, u svakom slučaju, u obliku odgovarajućih fiziološki prihvatljivih jedinjenja, naročito u obliku njihovih soli ili solvata. Tableta u skladu sa ovim pronalaskom poželjno je da ne sadrži antagoniste koji se biraju iz grupe koju čine naloxone, naltrexone, nalmefene, nalide, nalmexone, nalorphine ili naluphine, u svakom slučaju, opciono u obliku odgovarajućeg fiziološki prihvatljivog jedinjenja, naročito u obliku neke baze, neke soli ili solvata; i da ne sadrži neuroleptike, na primer neko jedinjenje koje se bira iz grupe koju čine haloperidol, promethacine, fluphenazine, perphenazine, levomepromazine, thioridazine, perazine, chlorpromazine, chlorprothixine, zuclopenthixol, flupentixol, prothipendyl, zotepine, benperidol, pipamperone, melperone i bromperidol.

Dalje, poželjno je da tableta u skladu sa ovim pronalaskom ne sadrži emetik. Emetici su poznati osobi verziranoj u stanju tehnike, a mogu biti prisutni kao takvi ili u obliku odgovarajućih derivata, naročito estara ili etara, ili u svakom slučaju, u obliku odgovarajućih fiziološki prihvatljivih jedinjenja, naročito u obliku njihovih soli ili solvata. Tableta u skladu sa ovim pronalaskom poželjno je da ne sadrži emetik na bazi jednog ili više konstituenata korena ipekakuane (ipekak), na primer na bazi emetina, kao što su, na primer, oni koji su opisani u "Pharmazeutische Biologie -Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd, revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982. Ovaj odgovarajući opis iz literature je ovde priključen kroz citat i smatra se delom ovog opisa. Tableta u skladu sa ovim pronalaskom poželjno je takođe da ne sadrži apomorfijum kao emetik.

Konačno, tableta u skladu sa ovim pronalaskom poželjno je takođe da ne sadrži gorke supstance. Gorke supstance i njihove efikasne količine za upotrebu mogu se naći u dokumentu US-2003/0064099 A1, čiji se odgovarajući opis smatra opisom u prijavi ovog pronalaska, pa je stoga priključen kroz citat. Primeri gorkih supstanci su aromatična ulja, kao što su ulje peperminta, ulje eukaliptusa, ulje gorkog badema, mentol, supstance sa aromom voća, supstance sa romom limuna, pomorandže, limete, grejpfruta, ili njihove smeše, i/ili denatonijum benzoat.

Tableta u skladu sa ovim pronalaskom poželjno je da ne sadrži ni supstance koje iritiraju nosnu šupljinu i/ili farinks, niti antagoniste farmakološki aktivnog jedinjenja, niti emetike, niti gorke supstance.

Naročito poželjni sadržaji farmakološki aktivnog jedinjenja, polialkilen oksida, plastifikatora i antioksidanta u znastom materijalu, relativno prema ukupnoj masi zrnastog materijala, sabrani su u realizacijama B<1>do B<6>u tabeli u nastavku:

gde farmakološki aktivno jedinjenje poželjno je da predstavlja neki opioid, naročito je poželjan tapentadol ili neka njegova fiziološki prihvatljiva so; poželjno je da fiziološki prihvatljiv polimer, poželjno polialkilen oksid predstavlja neki polietilen oksid, koji ima prosečnu masenu molarnu masu od najmanje 500,000 g/mol; poželjan plastifikator, poželjno je da predstavlja neki polietilen glikol; a poželjan antioksidant je α-tokoferol.

Pored zrnastog materijala i poželjno prethodno kompaktiranog ili granuliranog materijala matrice, tableta u skladu sa ovim pronalaskom može sadržati jedan ili više farmaceutskih ekscipijenata, kao što su veziva, punioci, lubrikanti i slično.

U jednoj poželjnoj realizaciji, tableta još sadrži i neki lubrikant. Poželjan je magnezijum-stearat. Ostali poželjni lubrikanti su opisani gore, pa stoga neće biti više ponavljani.

Ukoliko tableta sadrži neki dodatni lubrikant, izvan poželjno prethodno kompaktiranog ili prethodno granuliranog materijala matrice, poželjno je da njegov sadržaj nije veći od 1 mas%, poželjnije da nije veći od 0.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

Iako je poželjno da zrnasti materijal, sadržan u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, poseduje povećanu mehaničku čvrstoću, poželjno je da tableta kao takva poseduje konvencionalna mehanička svojstva. Tipično, tableta u skladu sa ovim pronalaskom se može razbiti npr. pomoću nekog čekića, dajući tako razbijenu kompoziciju koja sadrži materijal matrice, zrnasti materijal i bilo koji od drugih sastojaka sadržanih u tableti. Međutim, poželjno je da se ovako dobijen zrnasti materijal, u manje-više izolovanom obliku, ne može dalje mrviti i usitnjavati pomoću čekića.

Poželjno je da je zrnasti materijal ekstrudiran na toplo, iz rastopa i/ili da ima jačinu na lom od najmanje 300 N.

Tableta u skladu sa ovim pronalaskom je rezistentna na zloupotrebu. Poželjno je da se rezistentnost prema zloupotrebi postiže na osnovu mehaničkih svojstava zrnastog materijala, tako da se izbegne usitnjavanje, ili bar da se suštinski uspori. U skladu sa ovim pronalaskom, termin usitnjavanje, označava pulverizaciju zrnastog materijala korišćenjem konvencionalnih načina, koji su obično dostupni prestupniku, na primer tučak i avan, čekić, drveni malj ili druga konvencionalna sredstva za pulverizaciju pod dejstvom sile. Stoga, rezistentnost prema zloupotrebi poželjno je da znači da je pulverizacija zrnastog materijala konvencionalnim načinima onemogućena ili bar bitno usporena.

Poželjno je da se mehanička svojstva zrnastog materijala u skladu sa ovim pronalaskom, posebno njegova jačina na kidanje i deformabilnost u suštini oslanjaju na prisustvo prostorne raspodele polialkilen oksida, mada samo njegovo prisustvo nije dovoljno da se postignu ta svojstva. Pogodna mehanička svojstva zrnastog materijala, u skladu sa ovim pronalaskom, ne mogu se automatski postići jednostavnim procesuiranjem farmakološki aktivnog jedinjenja, polialkilen oksida i opciono ostalih ekscipijenata, pomoću konvencionalnih postupaka za dobijanje tableta. Zapravo, aparati, koji se obično koriste, za dobijanje i kritično procesuiranje parametara, moraju se podešavati, naročito u pogledu pritiska/sile, temperature i vremena. Stoga, čak i ako se koriste konvencionalni aparati, protokoli postupka se moraju prilagoditi, da bi se udovoljilo zahtevanim kriterijumima.

Obično, zrnasti materijal koji poseduje ova željena svojstva, može se dobiti samo ukoliko se prilkom dobijanja zrnastog materijala,

- pogodne komponente

- u pogodnim količinama,

podvrgnu

- dovoljnom pritisku

- na dovoljnoj temperaturi

- dovoljno dugo vremena.

Prema tome, bez obzira na upotrebljeni aparat, protokol postupka se mora prilagoditi da bi se udovoljilo zahtevanim kriterijumima za mas% aktivnog jedinjenja u B<1>, B<2>B<3>, B<4>, B<5>i B<6>od 45±30, 45±25, 45±20, 45±15, 45±10 i 45±5, polialkilen oksida od 45±30, 45±25, 45±20, 45±15, 45±10 i 45±5, plastifikatora od 8±6, 8±5, 8±4, 8±3, 8±2 i 8±1, i antioksidanta od 0.10±0.08, 0.10±0.06, 0.10±0.04, 0.10±0.03, 0.10±0.02 i 0.10±0.01. Stoga, jačina na kidanje i deformabilnost zrnastog materijala su odvojeni od kompozicije.

Poželjno je da zrnasti materijal, sadržan u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, ima jačinu na kidanje od najmanje 300 N, najmanje 400 N, ili najmanje 500 N, poželjno najmanje 600 N, poželjnije najmanje 700 N, još poželjnije najmanje 800 N, još poželjnije najmanje 1000 N, najpoželjnije najmanje 1250 N, a naročito, najmanje 1500 N.

U cilju provere da li zrnasti materijal pokazuje neku posebnu jačinu na kidanje, od npr. 300 N ili 500 N, tipično nije neophodno da se pomenuti zrnasti materijal podvrge sili mnogo većoj od 300 N i 500 N, respektivno. Prema tome, test jačine na kidanje se obično može završiti, kada sila, koja odgovara željenoj jačini na kidanje, bude blago povećana, npr. pri silama od npr.330 N i 550 N, respektivno.

"Jačina na kidanje" (rezistentnost prema mrvljenju) tablete i nekog zrnastog materijala poznata je verziranoj osobi. U tom pogledu može se pozvati na, npr. dokument, W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002; H Liebermann et al., Tablets: Tablets, Vol. 2, Informa Healthcare; 2 edition, 1990; i Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare; 1 edition.

Za potrebe ove prijave, jačina na kidanje je poželjno da se definiše kao sila koja je neophodna da bi se razbio zrnasti materijal (= jačina kidanja). Prema tome, za potrebe ove prijave nije poželjno da zrnasti materijal pokaže da su zrna razdvojena jedno od drugog. U sledećoj poželjnoj realizaciji, međeutim, smatra se da je zrnasti materijal razbijen ukoliko se sila smanji 2550% (vrednost praga) od najveće izmerene sile tokom merenja (videti niže).

Zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom se razlikuje od konvencionalnog zrnastog materijala koji je sadržan u tabletama, po njegovoj jačini na kidanje, zato što se ne može pulverizovati primenom sile na konvencionalan način, kao što je, na primer, u avanu sa tučkom, sa čekićem, sa drvenim maljem ili drugim uobičajenim načinima, koji su posebno razvijeni u tu svrhu (krckala za tablete). U ovom slučaju "pulverizacija" znači mrvljenje u sitne čestice. Izbegavanje pulverizacije stvarno isključuje oralnu ili parenteralnu, a naročito nazalnu zloupotrebu.

Konvencionalni zrnasti materijal tipično ima jačinu na kidanje znatno ispod 200 N.

Jačina na kidanje konvencionalne okrugle talete/zrnastog materijala može se odrediti pomoću sledeće empirijske formule:

Jačina na kidanje [u N] = 10 × prečnik (tablete/zrnastog materijala) [u mm]. Prema tome, u skladu sa pomenutom empirijskom formulom, okrugla tableta/zrnasti materijal, koji imaju jačinu na kidanje od najmanje 300 N, treba da zahtevaju prečnik od najmanje 30 mm. Međutim, takav zrnasti materijal ne bi mogao da se proguta sam, nego kao tableta, koja sadrži mnoštvo takvog zrnastog materijala. Gornja empirijska formula poželjno je da se ne primenjuje na zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom, jer on nije konvencionalan, već specijalan.

Pored toga, stvarna srednja sila žvakanja je oko 220 N (videti, npr., P.A. Proeschel et al., J Dent Res, 2002, 81(7), 464-468). To značii da konvencionalni zrnasti materijal ima jačinu na kidanje znatno ispod 200 N, da bi mogao da se smrvi pri spontanom žvakanju, dok je poželjno da zrnasti materijal, u skladu sa ovim pronalaskom, to ne može.

Pored toga, kada se primeni gravitaciono ubrzanje od oko 9.81 m/s<2>, 300 N odgovara gravitacionoj sili većoj od 30 kg, tj. zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom poželjno je da izdrži težinu veću od 30 kg, a da se ne pulverizuje.

Postupci za merenje jačine na kidanje tablete su poznati verziranom stručnjaku. Pogodni uređaji su komercijalno dostupni.

Na primer, jačina na kidanje (rezistentnost prema lomljenju) može se meriti u skladu sa dokumentom Eur. Ph. 5.0, 2.9.8 ili 6.0, 2.09.08 "Resistance to Crushing of Tablets". Ovaj test je namenjen određivanju, pod definisanim uslovima, rezistentnosti na lomljenje tableta i zrnastog materijala, respektivno, merenjem sile potrebne da se razbiju lomljenjem. Ovaj aparat se sastoji od 2 naspramne preklopne čeljusti, gde se jedna kreće prema drugoj. Ravne površine ovih čeljusti su vertikalne u odnosu na smer kretanja. Površine za lomljenje u ovim čeljustima su ravne i veće od zone kontakta sa tabletom i zrnastim materijalom, respektivno. Aparat se kalibriše upotrebom nekog sistema, sa preciznošću od 1 N. Tableta, ili zrnasti materijal, respektivno, se stavi između ovih čeljusti, uzimajući u obzir oblik, ukoliko je to neophodno, oznaku za lom i zapis; u svakom merenju tableta i zrnasti materijal, respektivno, se orijentišu na isti način u odnosu na smer delovanja sile (i smer naprezanja sa kojim se jačina na kidanje treba da izmeri). Ovo merenje se obavi na 10 tableta i zrnastom materijalu, respektivno, vodeći računa da se uklone svi fragmenti pre svakog sledećeg određivanja. Rezultat se iskazuje kao srednja, minmalna i maksimalna vrednost izmerene sile, a sve se iskazuju u Njutnima.

Sličan opis jačine na kidanje (sile kidanja) može se naći u USP. Alternativno, jačina na kidanje se može meriti u skladu sa postupkom koji je ovde opisan, gde se navodi da jačinu na kidanje predstavlja sila potrebna da se na tableti i zrnastom materijalu, respektivno, izazove oštećenje (tj., kidanje) u nekoj specifičnoj ravni. Tablete i zrnasti materijal, respektivno, se obično stavljaju između dve ploče, od kojih se jedna kreće, da bi se primenilo dovoljno sile koja u tableti i zrnastom materijalu, respektivno, izaziva frakturu. Za konvencionalne, okrugle (kružnog poprečnog preseka) tablete i zrnasti materijal, respektivno, opterećenje se dešava popreko na njhov prečnik (ponekad se naziva dijametarsko opterećenje), a fraktura se dešava u toj ravni. Sila lomljenja tableta i zrnastog materijala, respektivno, obično se u farmaceutskoj literaturi naziva tvrdoćom; međutim, upotreba ovog termina je pogrešna. U nauci o materijalima, termin tvrdoća se odnosi na rezistentnost neke površine na penetraciju ili usecanje pomoću neke male probe. Ovaj termi, jačina loma, se često koristi da se opiše rezistentnost tablete i zrnastog materijala, respektivno, na primenu nekog opterećenja pritiskom. Mada ovaj termin tačnije opisuje prirodu ovog testa, nego tvrdoća, on podrazumeva da su tablete i zrnasti materijal, respektivno, stvarno polomljeni tokom testa, što često nije slučaj.

Alternativno, jačina na kidanje (rezistentnost prema lomu) može da se meri u skladu sa dokumentom WO 2008/107149, koji se može smatrati modifikacijom postupka opisanog u Eur. Ph. Aparat koji se koristi u ovom merenju, poželjno je da bude neki "Zwick Z 2.5" za testiranje materijala, sa Fmax= 2.5 kN, sa maksimalnim pomeranjem 1150 mm, koji se pože podešavati sa jednim stubom i jednim vretenom, sa razmakom većim od 100 mm i podesivom brzinom testa između 0.1 i 800 mm/min, zajedno sa softverom testControl. Vezirana osoba zna kako da se ispravno podesi brzina testa, npr. na 10 mm/min, 20 mm/min, ili 40 mm/min. Merenje se obavja korišćenjem klipa pod pritiskom, koji kroz zavoj ulazi u otvore, i cilindra (prečnik 10 mm), transducera sile, Fmax1 kN, prečnika = 8 mm, za klasu 0.5 od 10 N, za klasu 1 od 2 N, u skladu sa ISO 7500-1, sa proizvođačevim sertifikatom M, u skladu sa DIN 55350-18 (veličina sile Zwick Fmax= 1.45 kN) (svi aparati su iz firme Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Germany), sa narudžinom No BTC-FR 2.5 TH. D09 za tester, nanrudžbinom No BTC-LC 0050N. P01 za transducer sile, i narudžbinom No BO 70000 S06 za uređaj za centriranje.

Kada se koristi softver testControl (testXpert V10.11), pokazalo se da su korismna sledeća egzemplarna podešavanja i parametri: LE-polžaj: dužina kleme 150 mm. LE-brzina: 500 mm/min, dužina kleme posle prethodnog pomeranja: 195 mm, brzina prethodnog pomeranja: 500 mm/min, kontrola prethodne sile: prethodna-sila 1N, prethodna-brzina sile 10 mm/min – podatak uzorka: bez formulara za uzorak, izmerena dužina pređenog rastojanja 10 mm, bez potrebe za ulaznim dejstvom pre testiranja - testiranje / kraj testa; brzina testa: kontrola položaja 10 mm/min, pomeranje odložene brzine: 1, sila prekidanja na pragu 50% Fmax, bez sile praga u testovima loma, bez varijacije maksimalne dužine, gornja granica sile: 600N – kompenzacija širenja: bez korekcije merenja dužine – dejstva posle testiranja: LE da se podesi posle testa, bez rasterećenja uzorka - TRS: podaci za memoriju: TRS interval rastojanja do loma 1 mm, TRS interval vremena 0.1s, TRS interval sile 1N -mašina; kontrolor poprečnog rastojanja: gornji mekani kraj 358 mm, donji mekani kraj 192 mm – donji prostor testa. Paralelni raspored gornje ploče i treba da se osigura – ovi delovi se ne smeju dodirivati tokom i posle testiranja. Posle testiranja, treba da postoji mali zazor (npr.0.1 ili 0.2 mm) između dva držača koji su u intimnom kontaktu sa testiranim zrnastim materijalom, koji predstavlja zaostaluu debljinu deformisanog zrnastog materijala.

U jednoj poželjnoj realizaciji, zrnasti materijal se smatra polomljenim ukoliko se rasprsne na najmanje dva odvojena komada uporedive morfologije. Odvojeni predmet koji ima različitu morfologiju od one deformisanog zrnastog materijala, npr. prašina, ne smatra se komadom koji se kvalifikuje za definiciju loma.

Zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom poželjno je da pokazuje mehaničku jačinu unutar šireg opsega temperature, pored jačine na kidanje (rezistentnost na lom), opciono takođe dovoljnu tvrdoću, jačinu na naprezanje, jačinu na zamor, rezistentnost na udar, elastičnost pri udaru, jačinu naprezanja, jačinu kompresije i/ili modul elastičnosti, opciono takođe na niskim temperaturama (npr. ispod -24 °C, ispod -40 °C, ili po mogućstvu čak i u tečnom azotu), tako da je praktično nemoguće pulverizovanje spontanim žvakanjem, mrvljenjem u avanu, udaranjem itd. Dakle, poželjno je da se komparativno visoka jačina loma zrnastog materijala, u skladu sa ovim pronalaskom, održava i na niskim, čak i vrlo niskim temperaturama, npr., kada se tableta prvo rashladi da se poveća krtost, na primer na temperature ispod -25°C, ispod -40°C ili čak u tečnom azotu.

Zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom karakteriše izvestan stepen jačine loma. To ne znači da ovaj zrnasti materijal mora da pokazuje neki stepen tvrdoće. Tvrdoća i jačina loma su različita fizička svojstva. Stoga, rezistentnost prema zloupotrebi tablete ne mora neophodno da zavisi od tvrdoće zrnastog materijala. Na primer, zahvaljujući njegovim jačini loma, jačini na udar, modulu elastičnosti i jačini na naprezanje, respektivno, poželjno je da se zrnasti materijal može deformisati, npr. plastično, kada se izloži spoljnoj sili, na primer upotrebom čekića, ali da se ne može pulverizovati, tj., razbitiu veliki broj fragmenata. Drugim rečima, zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom karakteriše izvestan stepen jačine loma, ali nije neophodno da takođe poseduje određeni stepen stabilnosti oblika.

Stoga, u smislu ove prijave, zrnasti materijal koji se deformiše kada se izloži nekoj sili, posebno u smeru naprezanja, ali se ne slomi (plastična deormacija ili plastično tečenje), poželjno je da se smatra da ima željenu jačinu loma u pomenutom smeru širenja.

Poželjni zrnasti materijali, prisutni u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, su oni koji imaju pogodnu jačinu na kidanje, određenu postupkom testiranja koji je danas prihvaćen u stanju tehnike. Ostali poželjni zrnasti materijali su oni koji imaju Youngov modul, koji se određuje metodom testiranja u stanju tehnike. Dodatni poželjni zrnasti materijali su oni koji imaju prihvatljivo povećanje prilikom loma.

Bez obzira da li zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom ima povećanu jačinu loma ili ne, zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom poželjno je da pokazuje izvestan stepen deformabilnosti. Zrnasti materijal, koji se sadrži u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da ima takvu deformabilnost da pokazuje povećanje, poželjno suštinski ravnomerni porast sile pri odgovarajućem smanjenju pomeranja u dijagramu sila-rastojanje/sila-pomeranje, kada se podvrgava testu jačine na lom, kao što je opisano gore.

Ovo mehaničko svojstvo, tj. deformabilnost pojedinačnog zrnastog materijala, ilustrovano je na Slikama 5 i 6.

Slika 5 shematski ilustruje merenje i odgovarajući dijagram sila-rastojanje/silapomeranje. Posebno, Slika 5A pokazuje početnu situaciju na početku merenja. Uzorak zrnastog materijala (9) se stavlja između gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti, (8b), koje su u intimnom dodiru sa površinom zrnastog materijala (9). Početno rastojanje d0između gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti (8b), odgovara ortogonalnom širenju zrnastog materijala, u odnosu na površinu gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti (8b). U ovom treuntku, sila uopšte nije primenjena, pa stoga nije na grafiku prikazana na dijagramu sila-rastojanje/sila-pomeranje u nastavku. Kada se obavlja merenje, gornja čeljust se pomera u pravcu donje čejusti (8b), poželjno konstantnom brzinom. Slika 5B pokazuje situaciju kada se usled pomeranja gornje čeljusti (8a) prema donjoj čeljusti (8b), ispoljava sila na zrnasti materijal (9). Zbog njegove deformabilnosti, zrnasti materijal (9) se tanji, ali se ne lomi. Dijagram silarastojanje/sila-pomeranje pokazuje da se, posle smanjenja rastojanja d0od gorje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b), za rastojanje x1, tj. za pomeranje od d1= d0- x1, izmeri sila F1. Slika 5C pokazuje situaciju kada se usled kontinualnog pomeranja gornje ćeljusti (8a) prema donjoj čeljusti (8b), sila koja deluje na zrnasti materijal (9) izaziva dalju deformaciju, mada se zrnasti materijal (9) ne lomi. DIjagram silarastojanje/sila-pomeranje pokazuje da se posle smanjenja pomeranja d0gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti (8b) za rastojanje x2, tj. za pomeranje d2= d0- x2, izmeri sila F2. Pod ovim okolnostima, zrnasti materijal (9) nije bilo slomljen (polomjen), a izmereno je suštinski ravnomerno povećanje sile u dijagramu sila-rastojanje/silapomeranje.

Suprotno tome, Slika 6 shematski ilustruje merenje i odgovarajući dijagram silarastojanje/sila-pomeranje za konvencionalni komparativni zrnasti materijal, koji nema stepen deformabilnosti zrnastog materijala u skladu sa ovim pronalaskom. Slika 6A prikazuje početnu situaciju, na početku merenja. Komparativni uzorak zrnastog materijala (9) se stavi između gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti (8b), koje su, svaka u intimnom dodiru sa površinom komparativnog zrnastog materijala (9). Inicijalno rastojanje d0, između gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti (8b) odgovara širenju komparativnog zrnastog materijala ortogonalno prema površini gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti (8b). U ovom trenutku, na ove uopšte ne deluje sila, pa stoga nije prikazano na dijagramu sila-rastojanje/sila-pomeranje, u nastavku. Kada počne merenje, gornja čeljust se pomera u smeru ka donjoj čeljusti (8b), poželjno konstantnom brzinom. Slika 6B prikazuje situaciju kada usled pomeranja gornje čeljusti (8a) prema donjoj čeljusti (8b), sila deluje na komparativni zrnasti materijal (9). Zahvaljujući nekoj deformabilnosti, komparativni zrnasti materijal (9) se blago istanji, ali bez lomljenja. Dijagram sila-rastojanje/sila-pomeranje pokazuje da posle smanjenja pomeranja d0gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti (8b), za rastojanje x1, tj. pomeranja jednakog d1= d0- x1, izmeri se sila F1. Slika 6C prikazuje situaciju kada usled kontinualnog pomeranja gornje čeljusti (8a) prema donjoj čeljusti (8b), sila koja deluje na zrnasti materijal (9) izaziva iznenadni lom komparativnog zrnastog materijala (9). Dijagram sila-rastojanje/sila-pomeranje pokazuje da posle smanjenja pomeranja d0gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti (8b), za rastojanje x2, tj. za pomeranje d2= d0- x2, izmerena sila F2iznenada opadne, kada se zrnasti materijal polomi. Pod ovim okolnostima, zrnasti materijal (9) je polomljen (razbijen), pa se ne meri ravnomerno povećanje sile na dijagramu sila-rastojanje/sila-pomeranje. Ovaj iznenadni pad (smanjenje) sile se prepoznaje i nema potrebe da se kvantitativno iskaže tokom merenja. Ravnomeran porast na dijagramu sila-rastojanje/silapomeranje završava se sa pomeranjem d2= d0- x2kada se slomi zrnasti materijal.

U jednoj poželjnoj realizaciji, zrnasti materijal, sadržan u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, ima deformabilnost, tako da pokazuje povećanje, poželjno suštinski ravnomerno povećanje sile pri odgovarajućem smanjenju pomeranja na dijagramu sila-rastojanje/sila-pomeranje, kada se podvrgne testu jačine na lom, kao što je opisano gore ("Zwick Z tester materijala od 2.5", konstantna brzina), poželjno najmanje dok se pomeranje d od gornje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b) smanji na 90% vrednosti prvobitnog pomeranja d0(tj. d = 0.9 d0), poželjno na pomeranje d od 80% od prvobitnog pomeranja d0, poželjnije na pomeranje d od 70% od prvobitnog pomeranja d0, još poželjnije na pomeranje d od 60% od prvobitnog pomeranja d0, još poželjnije na pomeranje d od 50% od prvobitnog pomeranja d0, još poželjnije na pomeranje d od 40% od prvobitnog pomeranja d0, najpoželjnije na pomeranje d od 30% od prvobitnog pomeranja d0, a naročito na pomeranje d od 20% od prvobitnog pomeranja d0, ili na pomeranje d od 15% od prvobitnog pomeranja d0, na pomeranje d od 10% od prvobitnog pomeranja d0, ili na pomeranje d od 5% od prvobitnog pomeranja d0.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, zrnasti materijal sadržan u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, ima takvu deformabilnost da pokazuje povećanje, poželjno suštinski ravnomerno povećanje sile pri odgovarajućem smanjenju rastojanja, na dijagramu sila-rastojanje/sila-pomeranje, kada se podvrgne testu jačine na kidanje, kao što je opisano gore ("Zwick Z, tester za metrijale od 2.5", konstantna brzina), poželjno bar dok se pomeranje d od gornje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b) smanji na 0.80 mm ili 0.75 mm, poželjno 0.70 mm ili 0.65 mm, poželjnije 0.60 mm ili 0.55 mm, još poželjnije 0.50 mm ili 0.45 mm, još poželjnije 0.40 mm ili 0.35 mm, čak poželjnije 0.30 mm ili 0.25 mm, najpoželjnije 0.20 mm ili 0.15 mm, a naročito 0.10 ili 0.05 mm.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, zrnasti materijal, sadržan u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, ima takvu deformabilnost da pokauje porast, poželjno suštinski ravnomerni porast sile, koja odgovara smanjenju pomeranja u dijagramu silarastojanje/sila-pomeranje, kada se podvrgne testu jačine na lom, kao što je opisano gore ("Zwick Z tester za materijale od 2.5", konstantna brzina), najmanje dok se pomeranje d od gornje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b) smanji na 50% prvobitnog pomeranja d0(tj. d = d0/2), pri čemu se sila meri na pomenutom pomeranju (d = d0/2), a iznosi najmanje 25 N ili najmanje 50 N, poželjno najmanje 75 N ili najmanje 100 N, još poželjnije najmanje 150 N ili najmanje 200 N, još poželjnije najmanje 250 N ili najmanje 300 N, još poželjnije najmanje 350 N ili najmanje 400 N, najpoželjnije najmanje 450 N ili najmanje 500 N, a naročito najmanje 625 N, ili najmanje 750 N, ili najmanje 875 N, ili najmanje 1000 N, ili najmanje 1250 N, ili najmanje 1500 N.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, zrnasti materijal, sadržan u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, ima takvu deformabilnost da pokazuje porast, poželjno suštinski ravnomeran porast sile, koja odgovara smanjenju pomeranja u dijagramu silarastojanje/sila-pomeranje, kada se podvrgne testu jačine na lom, kao što je opisano gore ("Zwick Z tester za materijale od 2.5", konstantna brzina), najmanje dok se pomeranje d od gornje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b) smanji za najmanje 0.1 mm, poželjnije najmanje 0.2 mm, još poželjnije najmanje 0.3 mm, još poželjnije najmanje 0.4 mm, čak poželjnije najmanje 0.5 mm, najpoželjnije najmanje 0.6 mm, a naročito najmanje 0.7 mm, dok je sila merena pri pomenutom pomeranju u opsegu od 5.0 N do 250 N, poželjnije od 7.5 N do 225 N, još poželjnije od 10 N do 200 N, još poželjnije od 15 N do 175 N, čak poželjnije od 20 N do 150 N, najpoželjnije od 25 N do 125 N, a naročito od 30 N do 100 N.

U još jednoj realizaciji, zrnasti materijal, sadržan u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, ima takvu defiormabilnost da se deformiše bez loma, kada se podvrgne konstantnoj sili od npr.50 N, 100 N, 200 N, 300 N, 400 N, 500 N ili 600 N u testu jačine na kidanje, opisanom gore ("Zwick Z tester za materijale od 2.5", konstantna sila), dok se pomeranje d od gornje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b) smanjuje tako da se ne odigrava dalja deformacija pri pomenutoj konstantnoj sili, pri čemu je ovo ravnotežno stanje pomeranja d gornje čeljusti (8a) od donje čeljusti (8b) jednako najviše 90% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.9 · d0), poželjno najviše 80% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.8 · d0), poželjnije najviše 70% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.7 · d0), još poželjnije najviše 60% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.6 · d0), još poželjnije najviše 50% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.5 · d0), još poželjnije najviše 40% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.4 · d0), najpoželjnije najviše 30% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.3 · d0), a naročito, najviše 20% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.2 · d0), ili najviše 15% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.15 · d0), najviše 10% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.1 · d0), ili najviše 5% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.05 · d0).

Poželjno je da zrnasti materijal, sadržan u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, ima takvu deformabilnost da se deformiše bez loma, kada se podvrgne konstantnoj sili od npr. 50 N, 100 N, 200 N, 300 N, 400 N, 500 N ili 600 N u testu za jačinu loma, kao što je opisano gore ("Zwick Z tester materijala od 2,5”, konstantna sila), dok se pomeranje d od gornje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b) smanjuje, tako da se ne odigrava dalja deformacija pri pomenutoj konstantnoj sili, pri čemu je ravnotežno stanje pomeranja d od gornje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b) jednako najviše 0.80 mm ili najviše 0.75 mm, poželjno najviše 0.70 mm ili najviše 0.65 mm, poželjnije najviše 0.60 mm ili najviše 0.55 mm, još poželjnije najviše 0.50 mm ili najviše 0.45 mm, još poželjnije najviše 0.40 mm ili najviše 0.35 mm, čak poželjnije najviše 0.30 mm ili najviše 0.25 mm, najpoželjnije najviše 0.20 mm ili najviše 0.15 mm, a naročito najviše 0.10 ili najviše 0.05 mm.

U sledećoj realizaciji, zrnasti materijal, sadržan u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, ima takvu deformabilnost da se deformiše bez loma, kada se podvrgne konstantnoj sili od npr.50 N, 100 N , 200 N, 300 N, 400 N, 500 N ili 600 N, u testu za jačinu loma, kao što je opisano gore ("Zwick Z tester materijala od 2,5”, konstantna sila), dok se pomeranje d od gornje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b) smanjuje tako, da se ne odigrava dalja deformacija pri pomenutoj konstantnoj sili, pri čemu je ravnotežno stanje pomeranja d od gornje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b) jednako najmanje 5% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≥ 0.05 · d0), poželjno najmanje 10% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≥ 0.1 · d0), poželjnije najmanje 15% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≥ 0.15 · d0), još poželjnije najmanje 20% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≥ 0.2 · d0), još poželjnije najmanje 30% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≥ 0.3 · d0), čak poželjnije najmanje 40% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≥ 0.4 · d0), najpoželjnije najmanje 50% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≥ 0.5 · d0), a naročito, najmanje 60% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≥ 0.6 · d0), ili najmanje 70% od prvobitnog pomeranja d0tj. d≥ 0.7 · d0), najmanje 80% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d≥ 0.8 · d0), ili najmanje 90% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d≥ 0.9 · d0).

Poželjno je da zrnasti materijal, sadržan u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, ima takvu deformabilnost da se deformiše bez loma, kada se podvrgne konstantnoj sili od npr. 50 N, 100 N, 200 N, 300 N, 400 N, 500 N ili 600 N u testu za jačinu loma, kao što je opisano gore ("Zwick Z tester materijala od 2,5”, konstantna sila), dok se pomeranje d od gornje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b) smanjuje tako da se ne odigrava dalja deformacija pri pomenutoj konstantnoj sili, pri čemu je ravnotežno stanje pomeranja d od gornje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b) jednako najmanje 0.05 mm ili najmanje 0.10 mm, poželjno najmanje 0.15 mm ili najmanje 0.20 mm, poželjnije najmanje 0.25 mm ili najmanje 0.30 mm, još poželjnije najmanje 0.35 mm ili najmanje 0.40 mm, još poželjnije najmanje 0.45 mm ili najmanje 0.50 mm, čak poželjnije najmanje 0.55 mm ili najmanje 0.60 mm, najpoželjnije najmanje 0.65 mm ili najmanje 0.70 mm a naročito najmanje 0.75 ili najmanje 0.80 mm.

Tableta u skladu sa ovim pronalaskom ima pod in vitro uslovima trenutno oslobađanje farmakološki aktivnog jedinjenja, u skladu sa Ph. Eur.

Termin "trenutno oslobađanje" primenjen na tablete, kako ga podrazumevaju osobe verzirane u stanju tehnike, ima strukturne implikacije za respektivne tablete. Ovaj termin je definisan, na primer, u tekućoj svesci US Pharmacopoeia (USP), General Chapter 1092, "THE DISSOLUTION PROCEDURE: DEVELOPMENT AND VALIDATION", pod naslovom "STUDY DESIGN", "Time Points". Za oblike za doziranje sa trenutnim oslobađanjem, trajanje procedure je tipično 30 do 60 min; a u većini slučajeva za potrebe Farmakopeje, adekvatna je specifikacija samo jedne vremenske tačke. Industrijski i regulacioni kompleksi komparabilnosti i performansi proizvoda mogu zahtevati dodatne vremenske tačke, koje takođe mogu da se zahtevaju i prilkom registrovanja i prihvatanja proizvoda. Treba da se odabere dovoljan broj vremenskih tačaka da bi se adekvatno okarakterisale narastajuće faze i plato krive rastvaranja. Prema uputstvima koja daje Biopharmaceutics Classification System, koji se navodi u nekoliko uputstava regulacionog tela FDA, visoko rastvorni, veoma permeabilni lekovi, formulisani za brzo rastvaranje proizvoda, ne treba da se podvrgavaju poređenju profila, ukoliko se može pokazati da oslobađaju 85% ili više supstance aktivnog leka za 15 min. Za ovu vrstu proizvoda dovoljan je test sa samo jednom tačkom. Međutim, većina proizvoda ne spada u ovu kategoriju. Profili rastvaranja za proizvode sa trenutnim oslobađanjem tipično pokazuju postepeni porast rastvaranja, koji dostiže 85% do 100% za oko 30 do 45 min. Stoga, vremenske tačke rastvaranja u opsegu 15, 20, 30, 45, i 60 min, su uobičajene kod većine proizvoda sa trenutnim oslobađanjem.

Poželjno je da pod fiziološkim uslovima, posle 30 min, tableta u skladu sa ovim pronalaskom oslobodi najmanje 70%, poželjnije najmanje 75%, još poželjnije najmanje 80%, još poželjnije najmanje 82%, najpoželjnije najmanje 84%, a naročito najmanje 86% farmakološki aktivnog jedinjenja prvobitno prisutnog u tableti.

Poželjno je da pod fiziološkim uslovima, posle 10 min, tableta u skladu sa ovim pronalaskom oslobodi najmanje 70%, poželjnije najmanje 73%, još poželjnije najmanje 76%, još poželjnije najmanje 78%, najpoželjnije najmanje 80%, a naročito, najmanje 82% farmakološki aktivnog jedinjenja prvobitno prisutnog u tableti.

Sledeći poželjni profili oslobađanja C<1>do C<10>sabrani su u tabeli u nastavku [svi podaci su u mas% oslobođenog farmakološki aktivnog jedinjenja]:

Poželjno je da je profil oslobađanja leka i farmaceutskih ekscipijenata, tableta u skladu sa ovim pronalaskom, stabilan pri skladištenju, poželjno pri skladištenju na povišenoj temperaturi, npr.40°C, u toku 3 meseca, u zaptivenim kontejnerima.

U vezi sa profilom oslobađanja, reč "stabilno" označava, da kada se poredi početni profil oslobađanja sa profilom oslobađanja posle skladištenja, u bilo kojoj vremenskoj tački, ovi priofili oslobađanja odstupaju jedan od drugog za ne više od 20%, poželjnije ne više od 15%, još poželjnije ne više od 10%, još poželjnije ne više od 7.5%, najpoželjnije ne više od 5.0%, a naročito ne više od 2.5%.

U vezi sa lekom i farmaceutskim ekscipijentima, reč "stabilan" označava da tablete zadovoljavaju zahteve EMEA, koji se odnose na vreme skladištenja farmaceutskih proizvoda.

Verziranom stručnjaku su poznati pogodni in vitro uslovi. U tom pogledu može se pozvati na npr., Eur. Ph. Poželjno je da se profil oslobađanja meri pod sledećim uslovima: Aparat sa lopaticom, opremljen sa sinkerom, 50 o/min, 37±5°C, 900 mL simulirano.

U jednoj poželjnoj realizaciji, tableta u skladu sa ovim pronalaskom je prilagođena za ordiniranje jedanput na dan. U sledećoj poželjnoj realizaciji, tableta u skladu sa ovim pronalaskom je prilagođena za ordiniranje dvaput na dan. U još jednoj poželjnoj realizaciji, tableta u skladu sa ovim pronalaskom je prilagođena za ordiniranje triput na dan. U još jednoj poželjnoj realizaciji, tableta u skladu sa ovim pronalaskom je prilagođena za ordiniranje češće nego triput na dan, na primer 4 puta dnevno, 5 puta dnevno, 6 puta dnevno, 7 puta dnevno ili 8 puta dnevno.

Za potrebe ove prijave, "dvaput na dan" označava jednake ili približno jednake vremenske intervale, tj., svakih oko 12 h, ili različite vremenske intervale, npr., 8 i 16 h ili 10 i 14 h, između pojedinih ordiniranja.

Za potrebe ove prijave, "triput na dan" označava jednake ili skoro jednake vremenske intervale, tj., svakih oko 8 h, ili različite vremenske intervale, npr., 6, 6 i 12 h; ili 7, 7 i 10 h, između pojedinih ordiniranja.

Poželjno je da tableta u skladu sa ovim pronalaskom ima vreme dezintegracije pod uslovima in vitro, mereno u saglasnosi sa Ph. Eur., od najviše 5 min, poželjnije najviše 4 min, još poželjnije najviše 3 min, još poželjnije najviše 2.5 min, najpoželjnije najviše 2 min, a naročito, najviše 1.5 min.

Sa iznenađenjem je pronađeno da se oralni oblici za doziranje mogu dizajnirati tako da predstavljaju najbolji kompromis između rezistentnosti prema zloupotrebi, vremenu dezintegracije i oslobađanja leka, količine leka, procesuiranja (naročito, tabletiranja) i prihvatanja od strane pacijenta.

Nađeno je da se na vreme dezintegracije tablete, u skladu sa ovim pronalaskom, može uticati preko relativnog masenog odnosa materijal matrice : zrnasti materijal. Obično se opaža da ukoliko je viši ovaj odnos da je brža dezintegracija. Međutim, ovaj odnos se ne može povećavati bezgranično, pošto se moraju uzimati u obzir i druga svojstva tablete, posebno, količina leka i ukupna veličina i masa tablete. Pošto za ordiniranje neke doze farmakološki aktivnog jedinjenja, sadržaj zrnastog materijala treba da bude visok, ukupna masa tablete ne sme da prevaziđe određenu granicu, jer bi se pogoršalo prihvatanje od strane pacijenta, na primer u vezi sa gutanjem.

Situaciju komplikuju trendovi u suprotnim smerovima. Pronađeno je, posebno, da se na mogućnosti tabletiranja tablete, u skladu sa ovim pronalaskom, može uticati preko relativnog masenog odnosa materijal matrice:zrnasti materijal. Obično se zapaža da ukoliko je ovaj odnos niži da je bolja mogućnost tabletiranja. Ovaj trend je paralelan sa trendom količine leka.

Prema tome, vreme dezintegracije, na jednoj strani, i mogućnost tabletiranja/količine leka, sa druge strane, mogu se optimizovati pronalaženjem najboljeg kompromisa.

Slično, rezistentnost prema zloupotrebi i oslobađanje leka, takođe su suprotstavljeni jedno drugom. Dok manji zrnasti materijal treba tipično da pokazuje brže oslobađanje farmakološki aktivnog jedinjenja, rezistentnost prema zloupotrebi zahteva izvesnu minimalnu veličinu zrnastog materijala da bi se efikasno sprečila zloupotreba, npr. i.v. ordiniranjem. Što je više većeg zrnastog materijala on je manje pogodan za nazalnu zloupotrebu. Manji zrnasti materijal brže formira gel.

Prema tome, oslobađanje leka, s jedne strane i rezistentnost prema zloupotrebi, s druge strane, mogu se optimizovati, traženjem najboljeg kompromisa.

Poželjne realizacije tablete, D<1>do D<4>, u skladu sa ovim pronalaskom, sabrane su u tabeli u nastavku:

Poželjno je da se zrnasti materijal, u skladu sa ovim pronalaskom, dobija ekstruzijom rastopa, mada se mogu koristiti i drugi postupci toplotnog formiranja, da bi se proizveo zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom, kao što su, livenje pod pritiskom na povišenoj temperaturi, ili zagrevanje zrnastog materijala, koji se u prvom koraku proizvodi konvencionalnom kompresijom, pa zatim, u drugom koraku zagreva iznad temperature omekšavanja polialkilen oksida u zrnastom materijalu, tako da se formiraju tvrde tablete. U ovom smislu, termoformiranje označava formiranje ili livenje neke mase, posle primene toplote. U jednoj poželjnoj realizaciji, zrnasti materijal se termoformira ekstruzijom vrućeg rastopa.

U jednoj poželjnoj realizaciji, zrnasti materijal se dobija ekstruzijom vrućeg rastopa, pomoću ekstrudera sa dvojnim pužem. Poželjno je da ekstruzija rastopa daje ekstrudirani struk iz rastopa, koji se, poželjno, seče u monolite, koji se opciono zatim komprimuju i formiraju zrnasti materijal. Poželjno je da se ova kompresija obavlja pomoću mlaznice [mas%, relativno prema masi tablete] D<1>, D<2>, D<3>i D<4>i probojca, poželjno iz monolitne mase, dobijene ekstruzijom rastopa. Ukoliko se dobija ekstruzijom iz rastopljenog materijala, poželjno je da se korak kompresije obavi na monolitnoj masi koja je na temperaturi okoline, to jest na temperaturi u opsegu od 20 do 25°C. Strukovi dobijeni ekstruzijom, mogu se podvrći koraku kompresije, takvi kakvi su, ili se mogu seći pre koraka kompresije. Ovo sečenje se može obavljati uobičajenim tehnikama, na primer korišćenjem rotacionih noževa ili komprimovanim vazduhom na povišenoj temperaturi, npr. dok je ekstrudirani struk još uvek topao, zahvaljujući ekstruziji iz rastopa na toplo, ili na temperaturi okoline, tj. kada se ekstrudirani struk ostavi da se ohladi. Kada je ekstrudirani struk još uvek topao, usitnjavanje ekstrudiranog struka u ekstrudirani zrnasti materijal, poželjno je da se obavlja sečenjem ekstrudiranog struka trenutno po izlasku iz mlaznice ekstrudera. Međutim, kada se ekstrudirani sruk seče u ohlađenom stanju, naknadno usitnjavanje ekstrudiranog struka u ekstrudirani zrnasti materijal, poželjno je da se obavlja, opciono, transportovanjem još uvek vrućeg ekstrudiranog struka pomoću trake konvejera, dozvoljavajući da se za to vreme ohladi i gelira, a zatim seče u ekstrudirani zrnasti materijal. Alternativno, ovo oblikovanje se može obaviti kao što je opisano u dokumentu EP-A 240 906, tako što se ekstrudat propušta između dva kalenderska valjka, koji se kreću u suprotnom smeru, i direktno oblikuje u zrnasti materijal. Naravno, moguće je da se ekstrudirani struk podvrgne koraku komprimovanja ili koraku sečenja, dok je još uvek topao, to jest, manje-više trenutno posle koraka ekstruzije. Poželjno je da se ekstruzijja obavlja pomoću ekstrudera sa dvojnim pužem.

Zrnasti materijal, u skladu sa ovim pronalaskom, može se dobiti različitim postupcima, od kojih su oni koji su naročito poželjni, detaljnije opisani u nastavku. Nekoliko pogodnih postupaka je već opisano u stanju tehnike. U tom smislu, mogu se navesti, npr., WO 2005/ 016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, i WO 2006/082099.

Obično je poželjno da se postupak za dobijanje zrnastog materijala, u skladu sa ovim pronalaskom, sastoji od sledećih koraka:

(a) mešanja svih satojaka;

(b) opciono, prethodnog formiranja smeše dobijene u koraku (a), poželjno primenom toplote i/ili sile na smešu dobijenu u koraku (a), a poželjna je količina toplote koja bi bila dovoljna da se polialkilen oksid zagreje do njegove tačke omekšavanja;

(c) stvrdnjavanje smeše primenom toplote ili sile, pri čemu treba da je moguće da se toplota dovodi tokom i/ili pre primene sile, a količina dovedene toplote je dovoljna da se polialkilen oksid zagreje najmanje do njegove tačke omekšavanja; a posle toga, ovaj materijal se ostavi da se ohladi i prestane se sa delovanjem sile;

(d) opciono, usitnjavanja otvrdnute smeše;

(e) opciono, oblikovanja zrnastog materijala; i

(f) opciono, obezbeđivanja oblaganja filmom.

Toplota se može dovoditi direktno, npr. kontaktom ili pomoću vrućeg gasa, kao što je vruć vazduh, ili pomoću ultrazvuka; ili se posredno dovoditi, preko frikcije i/ili smicanja. Sila se može primenjivati i/ili se zrnasti materijal može oblikovati, na primer direktnim tabletiranjem ili uz pomoć podesnog ekstrudera, naročito pomoću pužnog ekstrudera, opremljenog sa jednim ili dva puža (ekstruder sa jednim pužem i ekstruder sa dva puža, respektivno) ili pomoću ekstrudera sa planetarnom mešalicom.

Finalno oblikovanje zrnastog materijala može se obaviti ili prilikom očvršćavanja smeše, primenom sile (korak (c)) ili u narednom koraku (korak (e)). U oba slučaja, poželjno je da smeša svih komponenata bude u plastifikovanom stanju, tj. poželjno je da se oblikovanje obavlja na nekoj temperaturi, koja je bar iznad tačke omekšavanja polialkilen oksida. Međutim, moguća je takođe i ekstruzija na nižim temperaturama, npr. temperaturi okoline, koja čak može biti i poželjna.

Oblikovanje se na primer, može obaviti pomoću prese za tabletiranje, koja sadrži otvor i klipove odgovarajućeg oblika.

Naročito poželjan postupak za proizvodnju zrnastog materijala u skladu sa ovim pronalaskom je ekstruzija vrućeg rastopa. U ovom postupku, zrnasti materijal, u skladu sa ovim pronalaskom, se proizvodi termoformiranjem, uz pomoć ekstrudera, poželjno bez ikakvog primetnog obezbojavanja ekstrudata.

Ovaj postupak karakterističan je po tome što se

a) sve komponente pomešaju,

b) nastala smeša se zagreva u ekstruderu najmanje do tačke omekšavanja polialkilen oksida, pa se primenom sile ekstrudira kroz otvor ekstrudera, c) još plastičan, ekstrudat se usitnjava i formira u zrnasti materijal, ili d) ohlađeni, pa opciono ponovo zagrejani, usitnjeni ekstrudat se formira u zrnasti materijal.

Mešanje komponenata, u skladu sa ovim postupkom u koraku a), može takođe da se obavlja u ekstruderu.

Sve komponente se mogu takođe pomešati u nekom mikseru, što je poznato osobi verziranoj u stanju tehnike. Mikser može, na primer, biti neki mikser sa kotrljanjem, mikser sa mućkanjem, mikser sa smicanjem ili mikser sa prinudnim mešanjem.

Poželjno je da se, rastopljena smeša, koja se zagreje u ekstruderu najmanje do tačke omekšavanja polialkilen oksida, ekstrudira kroz otvor ekstrudera sa najmanje jednim kanalom.

Postupak u skladu sa ovim pronalaskom zahteva upotrebu pogodnog ekstrudera, poželjno pužnog ekstrudera. Poželjni su pužni ekstruderi, koji su opremljeni sa dva puža (ekstruderi sa dvojnim puževima).

Poželjno je da se ekstruzija obavlja u odsustvu vode, tj., bez dodavanja vode. Međutim, mogu biti prisutni tragovi vode (npr., zbog vlažnosti atmosfere).

Poželjno je da ekstruder ima najmanje dve temperaturne zone, stim da se u prvoj zoni obavlja zagrevanje smeše najmanje do tačke omekšavanja polialkilen oksida, a koja se nalazi u izlaznom smeru, idući od zone napaianja, i opciono, zone mešanja. Maseni protok ove smeše je poželjno od 1.0 kg do 15 kg/h. U jednoj poželjnoj realizaciji, ovaj protok je od 0.5 kg/h do 3.5 kg/h. U sledećoj poželjnoj realizaciji, ovaj protok je od 4 do 15 kg/h.

U jednoj poželjnoj realizaciji, pritisak na otvoru je u opsegu od 25 do 200 bar. Pritisak glave otvora se može podešavati, između ostalog, geometrijom otvora, profilom temperature, brzinom ekstruzije, brojem kanala u otvoru, konfiguracijom puža, prvim korakom napajanja ekstrudera, i slično.

Geometrija otvora ili geometrija pora kanala se slobodno izabire. Otvor ili kanali mogu biti u skladu sa okruglim, ovalnim, duguljastim ili ovalnim poprečnim presekom, pri čemu je poželjno da kružni poprečni presek ima prečnik od 0.1 mm do 2 mm. Poželjno je da otvor ili kanali, imaju okrugli poprečni presek. Kućište ekstrudera, u skladu sa ovim pronalaskom, može da se zagreva ili da se hladi. Odgovarajuća kontrola temperature, tj. zagrevanje ili hlađenje, podešava se tako da smeša koja treba da se ekstrudira pokazuje najmanje neku prosečnu temperaturu (temperatura proizvoda) koja odgovara temperaturi omekšavanja polialkilen oksida, a ne raste iznad temperature, na kojoj bi moglo da se ošteti farmakološki aktivno jedinjenje, koje treba da se procesuira. Poželjno je da se temperatura smeše, koja treba da se ekstrudira, podesi da bude ispod 180°C, poželjno ispod 150°C, ali najmanje na temperaturi omekšavanja polialkilen oksida. Tipične temperature ekstruzije su 120°C i 150°C.

U jednoj poželjnoj realizaciji, tork ekstrudera je u opsegu od 30 do 95%. Tork ekstrudera se može podešavati, između ostalog, geometrijom, profilom temperature, brzinom ekstruzije, brojem kanala u otvoru, konfiguracijom puža, prvim korakom napajanja ekstrudera, i slično.

Posle ekstruzije rastopljene smeše i opcionog hlađenja ekstrudiranog struka ili ekstrudiranih strukova, poželjno je da se ekstrudat usitnjava. Poželjno je da se ovo usitnjavanje obavlja sečenjem ekstrudata pomoću pokretnih ili rotacionih noževa, žica, oštrica ili pomoću laserskog sekača.

Poželjno je da se prolazno ili konačno skladištenje ovog opciono usitnjenog ekstrudata ili konačno oblikovanog zrnastog materijala, u skladu sa ovim pronalaskom, obavlja u atmosferi bez kiseonika, što se može postići, npr., pomoću čistača kiseonika.

Usitnjeni ekstrudat se može pod pritiskom formirati u zrnasti materijal, sa ciljem da zrnasti materijal ima konačni oblik.

Primena sile na bar plastificiranu smešu u ekstruderu, podešava se kontrolisanjem brzine rotacije transportnog uređaja u ekstruderu i njegovom geometrijom i dimenzioniranjem otvora dizne, na takav način, da se pritisak, neophodan za ekstrudiranje plastifikovane smeše, stvara u ekstruderu, poželjno trenutno pred ekstruziju. Parametri ekstruzije, koji za svaku posebnu kompoziciju treba da daju tabletu željenih mehaničkih svojstava, mogu se ustanoviti jednostavnim preliminarnim testiranjem.

Na primer, ali bez ograničavanja, ekstruzija se može obaviti pomoću ekstrudera sa dva puža, tipa ZSE 18 ili ZSE27 (Leistritz, Nürnberg, Germany), sa prečnikom puža od 18 ili 27 mm. Mogu se koristiti puževi sa ekscentričnim ili tupim krajevima. Koristi se okrugli otvor, koji se može zagrevati, sa mnoštvom kanala, od kojih svaki ima prečnik od 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 ili 1.0 mm. Parametri ekstruzije se mogu podešavati, npr. na sledeće vrednosti: brzina rotacije puževa: 120 o/min; brzina protoka mase 2 kg/h za aparat ZSE 18, ili 3 kg/h, 8 kg/h, ili čak 10 kg/h i više za model ZSE 27; temperatura prozvoda: ispred otvora, 125 °C, a iza otvora 135 °C; temperatura omotača: 110 °C. Protok mase obično može da se poveća sa porastom broja otvora na izlazu iz ekstrudera.

Poželjno je da se ekstruzija obavlja pomoću ekstrudera sa dva puža ili ekstrudera sa planetarnom mešalicom, a naročito su poželjni ekstruderi sa dva puža (sa korotacijom i kontra-rotacijom).

Zrnasti materijal, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da se dobija termooblikovanjem pomoću ekstrudera, bez primetne naknadne promene boje ekstrudata.

Poželjno je da se postupak za dobijanje zrnastog materijala, u skladu sa ovim pronalaskom, obavlja kontinualno. Poželjno je da ovaj postupak predstavlja ekstruzija homogene smeše svih komponenata. Naročito je pogodno, ako se dobija međuproizvod, npr. struk dobijen ekstruzijom, da ovaj pokazuje uniformna svojstva. Naročito su poželjni uniformna gustina, uniformna raspodela aktivnog jedinjenja, uniformna mehanička svojstva, uniformna poroznost, uniformni izgled površine, itd. Samo pod ovim okolnostima može da se obezbedi uniformnost farmakoloških svojstava, kao što je stabilnost profila oslobađanja, i održavanje niske količine škarta.

Poželjno je da se zrnast materijal, u skladu sa ovim pronalaskom, može smatrati "ekstrudiranim peletama". Termin "ekstrudirane pelete" ima strukturne implikacije, što shvataju osobe verzirane u stanju tehnike. Neka osoba, verzirana u stanju tehnike, zna da se peletizovani oblici za doziranje mogu dobiti brojnim tehnikama, uključujući:

• slojeve leka na sitnim perlicama šećera ili mikrokristalne celuloze,

• sušenje rasprskavanjem,

• geliranje rasprskavanjem,

• rotogranulaciju,

• ekstruziju iz vrućeg rastopa,

• sferonizaciju materijala niske temperature topljenja, ili

• ekstruziju-sferonizaciju vlažne mase.

U skladu sa tim, "ekstrudirane pelete" se mogu dobiti ili ekstruzijom vrućeg rastopa ili ekstruzijom-sferonizacijom.

"Ekstrudirane pelete" se mogu razlikovati od ostalih vrsta peleta, tako što ekstrudirane pelete tipično imaju različit oblik. Oblik ekstrudiranih peleta tipično je nalik seckanom štapu, pre nego perfektno zaobljenom oblutku.

"Ekstrudirane pelete" se mogu razlikovati od drugih vrsta peleta, zato što su strukturno različite. Na primer, sloj leka na sitnim česticama daje višeslojne pelete, koje imaju jezgro, dok ekstruzija daje tipično monolitnu masu, koja sadrži homogenu smešu svih sastojaka. Slično, sušenje raspršivanjem i kongeliranje raspršivanjem daju sfere, dok ekstruzija tipično daje cilindrične ekstrudate, koji se zatim mogu sferonizovati.

Strukturne razlike između "ekstrudiranih peleta" i "aglomerizovanih peleta" su značajne, zato što one mogu da utiču na oslobađanje aktivnih supstanci iz peleta i posledično da za rezultat daju različite farmakološke profile. Prema tome, osoba koja je verzirana u stanje tehnike farmaceutskog formulisanja neće smatrati da su "ekstrudirane pelete" ekvivalentne "aglomeroizovanim peletama".

Tablete u skladu sa ovim pronalaskom mogu se dobijati bilo kojim konvencionalnim postupkom. Međutim, poželjno je da se tablete dobijaju komprimovanjem. Stoga, zrnasti materijal, kako je ranije definisan, poželjno je da se pomeša, npr. maša i/ili granulira (npr. vlažnom granulacijom), sa materijalom matrice, pa se zatim dobijena smeša (npr. mešavina ili granulat) komprimuje, poželjno u kalupima, da se formiraju tablete. Predviđa se takođe, da se ovde opisani zrnasti materijal ugradi u neku matricu, korišćenjem drugih postupaka, kao što je granulacija rastopa (npr. upotrebom masnih alkohola i/ili voskova rastvornih u vodi i/ili voskova nerastvornih u vodi) ili granulacija sa visokim smicanjem, posle čega sledi komprimovanje.

Kada se tablete u skladu sa ovim pronalaskom proizvode pomoću neke ekscentar prese, poželjno je da je sila kompresije bude unutar opsega od 5 do 15 kN. Kada se tablete u skladu sa ovim pronalaskom proizvode pomoću neke rotacione prese, poželjno je da sila kompresije bude u opsegu od 5 do 40 kN, u nekim realizacijama >25 kN, a u drugim realizacijama oko 13 kN.

Tablete u skladu sa ovim pronalaskom mogu opciono saržati neku prevlaku, npr. neku kozmetičku prevlaku. Poželjno je da se ovo oblaganje obavlja posle formiranja tablete. Ovo oblaganje može da se obavi pre ili posle postupka pečenja. Poželjne prevlake su Opadry<®>prevlake, dostupne iz firme Colorcon. Druga poželjna prevlaka je Opaglos<®>prevlaka, takođe dostupna iz firme Colorcon.

Tabletu u skladu sa ovim pronalaskom karakteriše odlična stabilnost pri skladištenju. Poželjno, posle 4 nedelje skladištenja na 40°C i 75% rel. vlažnosti, sadržaj farmakološki aktivnog jedinjenja iznosi najmanje 98.0%, poželjnije najmanje 98.5%, još poželjnije najmanje 99.0%, a još poželjnije najmanje 99.2%, najpoželjnije najmanje 99.4%, a naročito, najmanje 99.6%, od početnog sadržaja pre skladištenja. Pogodni postupci za određivanje sadržaja farmakološki aktivnog jedinjenja u tableti poznati su verziranom stručnjaku. U tom smislu, može se pozvati na Eur. Ph. ili na USP, a posebno na analizu HPLC sa reversnom fazom. Poželjno je da se tableta čuva u zatvorenim, poželjno hermetički zatvorenim kontejnerima.

Sledeći aspekti, u skladu sa ovim pronalaskom, predstavljaju osnovu za dodatne kategorije patentnih zahteva.

Zrnasti materijal i tablete u skladu sa ovim pronalaskom mogu se koristiti u medicini, npr. kao analgetici. Stoga, zrnasti materijal i tablete su naročito pogodni za tretman i regulisanje bola. U tim tabletama, farmakološki aktivno jedinjenje poželjno je da predstavlja neki analgetik.

Sledeći aspekt, u skladu sa ovim pronalaskom, odnosi se na tabletu, kako je gore opisana, za upotrebu u tretmanu bola.

Sledeći aspekt, u skladu sa ovim pronalaskom, odnosi se na upotrebu tablete, kako je opisana gore, za izbegavanje ili sprečavanje zloupotrebe farmakološki aktivnog jedinjenja sadržanog u njoj.

Sledeći aspekt, u skladu sa ovim pronalaskom, odnosi se na upotrebu tablete, kako je opisana gore, za izbegavanje ili sprečavanje namernog predoziranja farmakološki aktivnog jedinjenja sadržanog u njoj.

U tom pogledu, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu farmakološki aktivnog jedinjenja, kako je opisano gore i/ili nekog polialkilen oksida, kako je opisan gore, za proizvodnju tablete u skladu sa ovim pronalaskom, za profilaksu i/ili tretman nekog poremećaja, čime se spečava predoziranje farmakološki aktivnog jedinjenja, naročito preko usitnjavanja tablete mehaničkim dejstvom.

PRIMERI

Primeri koji slede dalje ilustruju ovaj pronalazak, ali ne treba da se shvate kao ograničavanje njegovog obima.

Primer 1:

Ispitana je relevantnost veličine zrnastog materijala na rezistentnost prema zloupotrebi.

Nađeno je da već komparativno mali zrnasti materijal, npr. zrnasti materijal koji ima prečnik i dužinu od 0.5 mm × 0.5 mm, pruža izvestan stepen rezistentnosti prema zloupotrebi: kada se ordinira nazalno, on izaziva neprijatno osećanje, a pored toga, zahvaljujući nedostatku vode na membrani sluzokože, ne oslobađa farmakološki aktivno jedinjenje toliko brzo, kao kad se ordinira oralno. Stoga, nije verovatno da se udarno ili ubrzano dejstvo može postići nazalnim ordiniranjem takvog zrnastog materijala. Prema tome, čak i ako se ordinira nazalno, ovakav komparativno mali zrnasti materijal već pruža rezistentnost prema zloupotrebi, tj. izbegava zloupotrebu leka ili najmanje čini zloupotrebu leka u suštini otežanom. Pored toga, ovaj komparativno mali zrnasti materijal ima odlično svojsto bubrenja, čime efikasno sprečava konverziju u tečnu formulaciju za intravenozno ordiniranje.

Nađeno je da se rezistentnost prema zloupotrebi može još poboljšati povećavanjem veličine zrnastog materijala, npr. do prečnika i dužine odf 1.0 mm × 1.0 mm. Takav zrnasti materijal pruža još neprijatnije osećanje kada se ordinira nazalno i u odsustvu dovoljno vode, zato što se sporo oslobađa farmakološki aktivno jedinjenje. Dalje, isto tako se ne može lako konvertovati u tečnu formulaciju za intravenozno ordiniranje.

Pošto je ovakav usporavajući efekat štetan za željeno trenutno oslobađanje, nakon prepisivanja oralnog uzimanja tableta, mora se pronaći kompromis između rezistentnosti prema zloupotrebi, s jedne strane, i trenutnog oslobađanja leka, posle prepisivanja oralnog ordiniranja, s druge strane, naročito u pogledu vremena dezintegracije i kinetike oslobađanja leka. Pored toga, količina leka, procesuiranje (naročito, tabletiranje) i prihvatanje od strane pacijenta, takođe predstavljaju značajne zahteve koje treba zadovoljiti.

Prethodno pripremljeni zrnasti materijal, veličine 800 µm × 800 µm, smatra se najprimerenijim, tj. smatra se najpogodnijim za podešavanje prečnika otvora za ekstruziju, kao u dužine pri sečenju ekstrudiranih strukova na 800 µm, uzimajući u obzir da može da dođe do bubrenja na otvoru uređaja za ekstruziju, naročito kada struk izlazi iz otvora ekstrudera, tako da prečnik ekstrudiranog struka, zavisno od kompozicije i parametara ekstruzije, ustvari ekspandira na prečnik od oko 1000 µm. Stoga, kada se postupa na ovaj način, smatra se najprikladnijim da se proizvodi ekstrudirani zrnasti materijal koji ima prečnik od oko 1000 µm (posle bubrenja prečnika na otvoru ekstrudera od 800 µm) i dužinu od oko 800 mm.

Primer 2:

Ispitivane su različite kompozicije zrnastog materijala, a od njih je proizvođen zrnasti materijal različite veličine.

Kompozicije zrnastog materijala su sabrane u tabeli u nastavku:

Svim materijalima se odmeri masa, proseju se (ručno sito, 1 mm), mešaju (Bohle LM40 with MC5 ili MC10, zavisno od veličine kupatila) 15 min, sa 14 o/min, pa ekstrudiraju iz vrućeg rastopa (Leistritz-ov ekstruder Type ZSE18, sa različitom konfiguracijom puževa).

Kompozicije 1 do 9 su ekstrudirane pod sledećim uslovima ekstruzije:

Na većoj skali, konfiguracija puža se može prilagoditi, a temperature se mogu povisiti (npr., HZ 8 i 10: 130°C, HZ 11: 145°C; ili HZ 11: 150°C, kao i konfiguracija sa ekstremnim smicanjem, protok mase 25 g/min).

Karakteristike oslobađanja in vitro praćene su u zapremini od 900 mL 0.1 M HCl, na 37°C, korišćenjem aparata sa lopaticom i 50 o/min. Ove rezultate prikazuje Slika 3.

Primer 3:

Ispitan je uticaj sadržaja zrnastog materijala u tableti.

Testirane su sledeće kompozicije:

300 mg zrnastog materijala u tabletama ukupne mase 600 mg

250 mg zrnastog materijala u tabletama ukupne mase 600 mg

200 mg zrnastog materijala u tabletama ukupne mase 600 mg

Kompromis između mogućnosti dobijanja tablete i veličine, koji najviše obećava, pokazalo se da predstavlja 250 mg zrnastog materijala u tabletama koje imaju ukupnu masu 500 mg. Tablete koje imaju ukupnu masu 600 mg smatraju se suviše velikim, s obzirom na prihvatanje od strane pacijenata. Relativni maseni odnos zrnastog materijala prema materijalu matrice od oko 1:1, pokazao se pogodnim u pogledu vremena dezintegracije i vremena rastvaranja.

Primer 4-1:

Ispitan je uticaj materijala matrice na vlažnu granulaciju.

Granule, koje imaju sastav koji sledi, dobijene su za proizvodnju peleta-tableta. Granule za spoljnu fazu, tj. materijal matrice, proizvedene su vlažnom granulacijom. Granule i pelete se mešaju. Ispitana je segregacija (optički) i dezintegracija tableta posle komprimovanja. Tablete proizvedene "manuelno" (komponentama je odvojeno merena masa, za svaku tabletu, pa su mešane diektno pre tabletiranja) korišćenjem prese firme Korsch EK0:

Sa gornjim kompozicijama nije bilo moguće proizvesti tablete koje se brzo dezintegrišu, verovatno zato što dezintegranti gube kapacitet dezintegracije tokom procesa vlažne granulacije .

Primer 4-2:

Ispitan je uticaj materijal matrice – suva granulacija – kompaktiranje na valjcima.

Procesuirane su sledeće kompozicije mrvljenjem, uključujući korake:

• odmeravanje mase / izbor komponenata

• sejanje / mešanje

• proizvodnja bi-planarnih tableta prečnika 20 mm, korišćenjem jednostepene prese (Korsch EK0), sa silom kompresije 25 kN

• razbijanje tableta u delove (ručno), pa sejanje, korišćenjem uređaja Frewitt Sieving machine (1.5 mm veličina otvora)

• korišćenje granula, kao spoljne faze / materijala matrice, za pelete tableta

Eksperimentalni rezultati su sabrani u tabeli koja sledi:

(nastavak)

Jasno je iz eksperimentalnih podataka, datih u gornjoj tabeli (kolona 3, "oslobođeno posle 30 min") da je oblaganje zrnastog materijala izazvalo suštinsko ubrzavanje oslobađanja leka (m prema m’; n prema n’ i n"; o prema o’ i o"; p prema p’; q prema q’; r prema r’; u prema u’; v prema v’; i w prema w’).

Ispitane su karakteristike oslobađanja iz tableta, koje sadrže ovako kompaktiran materijal matrice. Rezultati su prikazani na Slici 4 (900 mL HCl, 50 o/min, aparat sa lopaticom, bez sinkera).

Primer 4-3:

Pošto postupak mrvljenja ne predstavlja stanje tehnike za suvu granulaciju, obavljeni su odgovarajući testovi, koji se odnose na suvu granulaciju, uz pomoć kompaktora sa valjcima. Prednost ovoga je da se svi relevantni parametri (razmak valjaka, sila kompresije, veličina granulatora) mogu podešavati, tako da se dobije granulat koji ima željena svojstva (veličina čestica, čvrstoća, kompresibilnost, gustina).

Parametri (Gerteis MiniPactor):

Razmak valjaka 2 do 3 mm

Brzina okretanja 2 do 5 o/min

Sila kompaktiranja 3 do 15 kN/cm

Veličina sita 1,0 do 1,25 do 1,5 do 2,0 mm

Ovako kompaktirani (suvi granulati) se mešaju sa zrnastim materijalom, pa se komprimuju u tablete. Posle mešanja doda se lubrikant (magnezijum-stearat i natrijum-stearilfumarat, respektivno) kao spoljni ekscipijent, koji se ne sadrži ni u ovom kompaktiranom materijalu, niti u zrnastom materijalu.

Eksperimenti su pokazali da tablete napavljene od kompaktiranog materijala i napravljene od mrvljenog granulata imaju slično brza oslobađanja.

Potvrda eksperimenata:

Primer 4-4:

Dobijene su tablete (500 mg) od zrnastog materijala, u skladu sa Primerom 2-5 (250 mg) i materijalom matrice, u skladu sa Primerom 4-3 #12 (250 mg).

Određeno je oslobađanje in vitro, u skladu sa Ph. Eur.:

Ovo oslobađanje iz tableta in vitro upoređeno je sa komercijalnim proizvodom, koji nije rezistentan na zloupotrebu, a koji sadrži Tapentadol HCl (tablete obložene filmom). Posle 30 min (u skladu sa Ph. Eur. 2.9.3), obe formulacije su oslobodile celokupnu količinu farmakološki aktivnog sastojka (100%).

Primer 5:

Ispitana su mehanička svojstva konvencionalnih, komercijalnih neutralnih peleta, pod sledećim uslovima:

Mereno je smanjenje pomeranja između ploče i postolja x, u mm, (= "kompresija [c]") i odgovarajuća sila f, u N. Maksimalna sila fmaxizmerena za vreme ovog merenja, i odgovarajuće smanjenje pomeranja xmax, sabrani su u tabeli u nastavku:

Iz gornjih podataka je jasno da se komparativni zrnasti materijal iz Primera 5-1 lomi pri vrlo malim silama, od samo oko 5 N i da se može deformisati manje od 0.1 mm. Nasuprot, pronađeni zrnasti materijal, iz Primera 5-2 i 5-3, uopšte se ne lomi, a može da se deformiše (spljošti) na više od 0.8 mm.

Odgovarajući dijagrami sila-pomeranje su prikazani na Slikama 7, 8 i 9, respektivno.

Ċ

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Tableta rezistentna na zloupotrebu, što se sastoji od

(i) nekog materijala matrice, u sadržaju od najmanje 40 mas%, računato na ukupnu masu tablete; i

(ii) mnoštva zrnastog materijala, u sadržaju od najviše 60 mas%, računato na ukupnu masu tablete; pri čemu pomenuti zrnasti materijal sadrži neko farmakološki aktivno jedinjenje i neki polialkilen oksid; i formira diskontinualnu fazu unutar materijala matrice;

a pri tome,

polialkilen oksid ima molarnu masu veću od 20,000 g/mol;

tableta pod uslovima in vitro, u skladu sa Ph. Eur., trenutno oslobađa farmakološki aktivno jedinjenje; a

farmakološki aktivno jedinjenje je neki opioid.

2. Tableta prema Zahtevu 1, što pod uslovima in vitro ima vreme dezintegracije, mereno u skladu sa Ph. Eur., od najviše 3 min.

3. Tableta prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što zrnasti materijal ima prosečan prečnik od oko 1000±250 µm i/ili prosečnu dužinu od oko 750±250 µm.

4. Tableta prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što je farmakološki aktivno jedinjenje dispergovano u polialkilen oksidu.

5. Tableta prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što sadržaj polialkilen oksida iznosi najmanje 25 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

6. Tableta prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što sadržaj farmakološki aktivnog jedinjenja iznosi najmanje 25 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

7. Tableta prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što je zrnasti materijal ekstrudiran iz vrućeg rastopa.

8. Tableta prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što je zrnasti materijal obložen filmom.

9. Tableta prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što je materijal matrice pakođe prisutan u zrnastom obliku.

10. Tableta prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što je materijal matrice suvo granuliran ili kompaktiran.

11. Tableta prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što materijal matrice sadrži vezivo, punilac, dezintegrant i/ili lubrikant.

12. Tableta prema Zahtevu 11, što je dezintegrant umrežen.