CN101326192B - 新型二氢伪红霉素衍生物 - Google Patents

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Abstract

通式[I]所示的化合物或其药理学上可接受的盐、以及含有该化合物作为有效成分的药物组合物。式中，各符号的定义如说明书中所记载。

Description

新型二氢伪红霉素衍生物
技术领域
本发明涉及新型二氢伪红霉素(dihydropsedoerythromycin)衍生物。本发明特别是涉及抗炎作用优异、且稳定的新型二氢伪红霉素衍生物。
背景技术
红霉素(14元环大环内酯)因同时具有抗炎作用和抗菌作用而难以用作抗炎症药。为了解决上述问题，有人报道了具有抗炎作用而不具有抗菌作用的伪红霉素衍生物(12元环，参照北里研究所EM700系列，WO2002/14338和WO2004/39823)。代表性的化合物有下式所示的EM703。
Figure S2006800462555D00011
上述伪红霉素衍生物遇酸则部分分解，比较不稳定，因此存在通过口服给药其药理作用可能未充分发挥的问题。
为了解决上述问题而还原得到的二氢物对酸稳定，通过口服给药显示良好的药理作用。在Faghih R，Nellans HN，Lartey PA，PetersenA，Marsh K，Bennani YL，Plattner JJ.Preparation of 9-deoxo-4”-deoxy-6，9-epoxyerythromycin lactams(9-去氧-4”-脱氧-6，9-环氧红霉素内酰胺的制备)“motilactides”：potent and orally active prokinetic agents(有力的口服有效的促动力剂).Bioorg Med Chem Lett.1998，8(7)：805-10中记载有二氢伪红霉素衍生物，但是均为克拉定糖(3位的糖)的4”-去羟基物。该文献中记载该二氢伪红霉素衍生物显示弱胃肠道运动促进活性，但并没有记载抗炎作用。
发明内容
本发明的目的在于避免红霉素的抗菌作用，开发只具有抗炎作用的化合物，特别是开发稳定的伪红霉素衍生物。
本发明人等鉴于上述课题进行了深入研究，结果：通过形成12元环，可以避免抗菌作用；通过进一步还原成二氢物，成功提高了对酸的稳定性，从而完成了本发明。即本发明如下。
下述通式[I]所示的化合物或其药理学上可接受的盐：
Figure S2006800462555D00021
[式中，Me表示甲基；
R1和R2相同或不同，分别表示氢原子、烷基、酰基、磺酰基、取代或未取代的芳基取代烷基、芳基取代烷氧基羰基、烯基或炔基；或者R1和R2一起与相邻的氮原子一同形成的取代或未取代的脂环式杂环基；
R3表示氢原子、取代或未取代的酰基或芳基取代烷氧基羰基；
A为氢原子，B为羟基或下述通式[II]所示的基团：
Figure S2006800462555D00031
(式中，Me表示甲基；R4表示氢原子或酰基)；或者A和B一起表示＝O；
R为下述通式[III]所示的基团：
Figure S2006800462555D00032
(式中，Me表示甲基；R5和R6相同或不同，分别表示氢原子或酰基；
或者R5和R6一起表示羰基或者取代或未取代的亚烷基)、下述通式[IV]所示的取代基：
(式中，Me表示甲基；D表示O或N-OH，或者D表示氢原子和羟基(-H、-OH))、或者下述式[V]所示的取代基：
Figure S2006800462555D00034
(式中，Me表示甲基)]。
上述[1]的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R为下述通式[III]所示的基团：
Figure S2006800462555D00035
(式中，Me表示甲基；R5和R6相同或不同，分别表示氢原子或酰基；或者R5和R6一起表示羰基或取代或未取代的亚烷基)。
上述[1]或[2]的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A和B一起表示＝O。
上述[1]或[2]的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A为氢原子，B为羟基。
上述[1]或[2]的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A为氢原子，B为下述通式[II]所示的基团：
Figure S2006800462555D00041
(式中，Me表示甲基；R4表示氢原子或酰基)。
上述[5]的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4为氢原子。
上述[1]～[6]中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同，分别表示氢原子、烷基、取代或未取代的苄基或苄氧基羰基；或者R1和R2一起表示与相邻的氮原子一同形成的取代或未取代的脂环式杂环基。
上述[7]的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同，分别表示氢原子、碳原子数为1～3的低级烷基或卤素取代的苄基。
上述[7]的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2一起与相邻的氮原子一同形成的取代或未取代的脂环式杂环基为：取代或未取代的吗啉环、哌啶环、哌嗪环或吡咯烷环。
上述[1]～[9]中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3表示氢原子、乙酰基、取代或未取代的苯甲酰基或苄氧基羰基。
上述[10]的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3为氢原子、取代或未取代的乙酰基或苯甲酰基。
以下的化合物或其药理学上可接受的盐：
(1)9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(2)去(3’-N-甲基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(3)去(3’-N-甲基)-3’-N-苄基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(4)双去(3’-N-甲基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(5)双去(3’-N-甲基)-双(3’-N-苄基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(6)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(7)去[12-(1-羟丙基)]-9-二氢-12-氧代-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(8)去[12-(1-羟丙基)]-9-二氢-12-羟基肟-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(9)去[12-(1-羟丙基)]-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(10)12，13-环氧基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(11)去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(12)4”，13-O-二乙酰基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(13)2’-O-乙酰基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(14)去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(15)2’-O-乙酰基-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；
(16)去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；
(17)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(18)2’-O-乙酰基-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；
(19)去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；
(20)去(3’-N-甲基)-2’-O-3’-N-双(苄氧基羰基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；
(21)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；
(22)去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；
(23)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-异亚丙基缩醛；
(24)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物。
以下的化合物或其药理学上可接受的盐：
(1)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(2)去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(3)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯。
药物组合物，该组合物含有上述[1]～[13]中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
上述[14]的药物组合物，该组合物用于炎症性疾病的预防或治疗。
上述[15]的药物组合物，其中炎症性疾病为炎症性肠病。
炎症性疾病的预防或治疗方法，该方法包含对有需要的患者给予有效量的上述[1]～[13]中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
上述[17]的方法，其中炎症性疾病为炎症性肠病。
上述[1]～[13]中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐在制备用于炎症性疾病的预防或治疗的药物中的应用。
上述[19]的应用，其中炎症性疾病为炎症性肠病。
商品包装，该商品包装包括：含有上述[1]～[13]中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的炎症性疾病的预防或治疗药；和记载了该药物能够用于或应该用于炎症性疾病的预防或治疗的文件。
发明的详细说明
在上述通式[I]所示的化合物中，对8位和9位的立体结构没有特别限定。本发明的化合物包含8位和9位的所有立体异构体。
本说明书中，“烷基”表示碳原子数为1～12的直链或支链烷基或者碳原子数为3～10的环状烷基。可以列举如：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、2-己基、叔辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-金刚烷基等，优选为碳原子数为1～3的低级烷基(甲基、乙基、正丙基等)。
本说明书中，“酰基”表示甲酰基、具有碳原子数为1～12的直链或支链烷基或者碳原子数为3～10的环状烷基的酰基、具有碳原子数为2～12的直链或支链烯基或者碳原子数为3～10的环状烯基的酰基、或具有碳原子数为6～14的芳基的酰基。其中，芳基是指碳原子数为6～14的单环～三环式芳族烃基，其例子有：苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基等。酰基的例子有：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、苯甲酰基、萘甲酰基等，优选为乙酰基、苯甲酰基。
本说明书中，“取代或未取代的酰基”意思是指未取代的酰基(定义同上)或取代的酰基。该取代基的例子有：卤素(碘、溴、氯、氟)、烷基(定义同上)、烷氧基、羟基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基等，优选为卤素。其中，烷氧基是指具有碳原子数为1～12的直链或支链烷基或者碳原子数为3～10的环状烷基的烷氧基，其例子有：甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。卤素取代的烷基或卤素取代的烷氧基分别是指：一个或多个卤素(定义同上)取代的烷基(定义同上)或烷氧基(定义同上)。
本说明书中，“取代或未取代的芳基取代烷基”意思是指未取代的芳基取代烷基或取代的芳基取代烷基。“芳基取代烷基”是指被“芳基”(定义同上)取代的烷基(定义同上)，其例子有：苯甲基(苄基)、二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、苯基乙基(苯乙基)、3-苯基丙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基、联苯基甲基、萘基甲基等，优选为苄基。作为芳基取代烷基的取代基，可以列举如：烷氧基(定义同上)、卤素(定义同上)、烷基(定义同上)、羟基、卤素取代的烷基(定义同上)、卤素取代的烷氧基(定义同上)等，优选为卤素。
只要没有特别说明，则上述取代基的位置和数目是任意的，没有特别限定。当被两个以上的取代基取代时，这些取代基可以相同也可以不同。
本说明书中，“芳基取代烷氧基羰基”意思是指被芳基(定义同上)取代的、具有碳原子数为1～12的直链或支链烷基或者碳原子数为3～10的环状烷基的烷氧基羰基。其例子有：苄氧基羰基、三苯甲基氧基羰基、二苯基甲基氧基羰基、苯乙基氧基羰基等，优选为苄氧基羰基。
本说明书中，“烯基”意思是指具有1个不饱和键(双键)的碳原子数为2～12的直链或支链烯基或者碳原子数为3～10的环状烯基，其例子有：烯丙基、丙烯基、丁烯基、环己烯基等。优选为烯丙基。
本说明书中，“炔基”意思是指具有1个不饱和键(三键)的碳原子数为2～12的直链或支链炔基或者碳原子数为3～10的环状炔基，其例子有：炔丙基、1-戊炔基。
本说明书中，“取代或未取代的脂环式杂环基”意思是指未取代的脂环式杂环基或取代的脂环式杂环基。“脂环式杂环”是指碳原子和至少一个以上的氧原子、氮原子、硫原子等杂原子结合形成的、不含最多数目的共轭双键的单环，具体例子有：吡咯啉环、吡咯烷环、咪唑啉环、四氢咪唑环、吡唑啉环、吡唑烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环等，优选为吗啉环、哌啶环、哌嗪环、吡咯烷环；特别优选为吗啉环、哌嗪环。作为脂环式杂环基的取代基，可以列举如：烷基(定义同上)、芳基(定义同上)、羰基(例如上述的芳基取代烷氧基羰基)等。
优选R1和R2相同或不同，分别表示氢原子、烷基、取代或未取代的苄基、苄氧基羰基，或者R1和R2一起与相邻的氮原子一同形成的取代或未取代的脂环式杂环基；进一步优选R1和R2相同或不同，分别表示氢原子、碳原子数为1～3的低级烷基、卤素取代的苄基，或者R1和R2一起与相邻的氮原子一同形成的取代或未取代的吗啉环、哌啶环、哌嗪环或吡咯烷环(优选吗啉环、哌嗪环)。作为脂环式杂环基的取代基，可以列举如：烷基(定义同上)、芳基(定义同上)、羰基(定义同上)等，优选为芳基取代烷氧基羰基，更优选为苄氧基羰基。
R3优选氢原子、乙酰基、取代或未取代的苯甲酰基或苄氧基羰基，进一步优选氢原子或乙酰基。
A为氢原子，B为羟基或下述通式[II]所示的基团：
Figure S2006800462555D00091
(式中，Me表示甲基；R4表示氢原子或酰基)，或者优选A和B一起表示＝O。特别优选R4为氢原子。
R优选为下述通式[III]所示的基团：
Figure S2006800462555D00101
(式中，Me表示甲基；R5和R6相同或不同，分别表示氢原子或酰基；或者R5和R6一起表示羰基或者取代或未取代的亚烷基)。
本发明的优选化合物的具体例子如下表所示，但本发明的化合物并不限于这些。本说明书中的各符号的定义如下。Me：甲基；Et：乙基；iPr：异丙基；nHex：正己基；Ac：乙酰基；Bzl：苄基；pCl-Bzl：对位被氯取代的苄基；pBr-Bzl：对位被溴取代的苄基；pF-Bzl：对位被氟取代的苄基；pI-Bzl：对位被碘取代的苄基；oCl-Bzl：邻位被氯取代的苄基；mCl-Bzl：间位被氯取代的苄基；pCF3-Bzl：对位被三氟甲基取代的苄基；pOMe-Bzl：对位被甲氧基取代的苄基；Cbz：苄氧基羰基；pBr-Bz：对位被溴取代的苯甲酰基；pMe-Bzl：对位被甲基取代的苄基。
                            表1
Figure S2006800462555D00102
  化合物编号(EM)(实施例编号)   R1   R2   R3   R4   R5   R6
  903(实施例4)   H   H   H   H   H   H
  901(实施例2)   H   Me   H   H   H   H
  912(实施例13)   H   Bzl   H   H   H   H
  928(实施例29)   H   pCl-Bzl   H   H   H   H
  900(实施例1)   Me   Me   H   H   H   H
  933(实施例34)   Me   Et   H   H   H   H
  940(实施例41)   Me   iPr   H   H   H   H
  962(实施例62)   Me   nHex   H   H   H   H
  902(实施例3)   Me   Bzl   H   H   H   H
  904(实施例5)   Bzl   Bzl   H   H   H   H
  905(实施例6)   Me   pCl-Bzl   H   H   H   H
  919(实施例20)   Me   pCF3-Bzl   H   H   H   H
  920(实施例21)   Me   pBr-Bzl   H   H   H   H
  921(实施例22)   Me   pF-Bzl   H   H   H   H
  922(实施例23)   Me   oCl-Bzl   H   H   H   H
  923(实施例24)   Me   mCl-Bzl   H   H   H   H
  924(实施例25)   Me   pI-BzI   H   H   H   H
  959(实施例59)   Me   pOMe-Bzl   H   H   H   H
  957(实施例57)   Me   烯丙基   H   H   H   H
  929(实施例30)   Me   丙炔基   H   H   H   H
  958(实施例58)   Me   pMe-Bzl   H   H   H   H
  961(实施例61)   Me   SO2Me   H   H   H   H
  960(实施例60)   Me   Ac   H   H   H   H
                            表2
Figure S2006800462555D00111
Figure S2006800462555D00112
  956(实施例56)   吡咯烷   H   H   H   H
  965(实施例63)   N-Cbz-哌嗪   H   H   H   H
  966(实施例64)   哌嗪   H   H   H   H
                    表3
Figure S2006800462555D00121
                    表4
                    表5
Figure S2006800462555D00133
Figure S2006800462555D00141
特别优选的化合物为：(1)9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；(2)去(3’-N-甲基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；(3)去(3’-N-甲基)-3’-N-苄基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；(4)双去(3’-N-甲基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；(5)双去(3’-N-甲基)-双(3’-N-苄基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；(6)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；(7)去[12-(1-羟丙基)]-9-二氢-12-氧代-伪红霉素A 6，9-环氧化物；(8)去[12-(1-羟丙基)]-9-二氢-12-羟基肟-伪红霉素A 6，9-环氧化物；(9)去[12-(1-羟丙基)]-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；(10)12，13-环氧基-9-二氢-伪红霉素A6，9-环氧化物；(11)去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；(12)4”，13-O-二乙酰基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；(13)2’-O-乙酰基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；(14)去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；(15)2’-O-乙酰基-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；(16)去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；(17)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；(18)2’-O-乙酰基-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；(19)去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；(20)去(3’-N-甲基)-2’-O-3’-N-双(苄氧基羰基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；(21)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；(22)去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；(23)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A6，9-环氧化物12，13-异亚丙基缩醛；(24)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物。
进一步优选的化合物为：去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯。
对本发明化合物的制备方法没有特别限定，例如可以按照下述方法等进行制备。另外，在本说明书的实施例中，关于本发明中的优选化合物更具体地例示了制备方法。本领域技术人员通过参照以下的一般说明和实施例的具体说明，根据需要适当修饰或改变起始原料、反应条件、反应试剂等，可以制备本发明化合物的任一种。
例如，上述通式[I]所示的化合物中，A为氢原子、B为上述通式[II]所示基团的化合物可以按照下述流程图所示的方法进行制备。
Figure S2006800462555D00161
即，按照文献(a)I.O.Kibwage，R.Busson，G.Janssen，J.Hoogmartens，H.Vanderhaeghe，Translactonization of Erythromycins，J.Org.Chem.，52，990-996，1987，(b)H.A.Kirst，J.A.Wind，J.W.Paschal，Synthesis of Ring-Constracted Derivatives of Erythromycin(红霉素环状衍生物的合成)，J.Org.Chem.52，4359-4362，1987，首先将红霉素A用冰醋酸进行处理，得到8，9-无水红霉素A 6，9-半缩酮(EM201)。接着，在碳酸钾的存在下，通过在甲醇中加热回流，得到8，9-无水伪红霉素A 6，9-半缩酮(EM701)。
然后，通过使用氧化铂和二氟乙酸在乙酸中进行接触氢还原，来合成9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM900)。
接着，用碘和乙酸钠进行处理，得到去(3’-N-甲基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM901)，通过进一步用碘和甲醇钠进行处理，得到双去(3’-N-甲基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM903)。
使用上述的EM901或EM903，进行各种烷基化、酰基化等，可以合成例如去(3’-N-甲基)-3’-N-苄基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM902)等作为本发明化合物的各种衍生物。
另一方面，上述通式[I]所示的化合物中，A和B一起表示＝O或A为氢原子、B为羟基的化合物，例如可以利用下述流程图所示的方法进行制备。
Figure S2006800462555D00171
即，以上述9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM900)为起始原料，用苄氧基羰基氯进行处理，得到去(3’-N-甲基)-2’-O-3’-N-双(苄氧基羰基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM930)，之后通过在乙腈中用盐酸进行处理，得到去(3’-N-甲基)-2’-O-3’-N-双(苄氧基羰基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM931)。在氢氧化钯催化剂的存在下对上述EM931进行接触氢还原，可以合成去(3-O-克拉定糖基)-去(3’-N-甲基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM934)。另外，将EM931在吡啶中用三光气进行处理，得到去(3’-N-甲基)-2’-O-3’-N-双(苄氧基羰基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯(EM936)，用Dess-Martin试剂将其氧化，得到去(3’-N-甲基)-2’-O-3’-N-双(苄氧基羰基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯(EM937)，进一步在氢氧化钯催化剂的存在下进行接触氢还原，可以合成去(3-O-克拉定糖基)-去(3’-N-甲基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯(EM938)。
使用上述EM934、EM938等，进行各种烷基化、酰基化等，可以合成例如去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM925)等作为本发明化合物的各种衍生物。
本发明化合物能够形成的药学上可接受的盐的例子有：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐；琥珀酸盐、富马酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等有机酸盐；钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；铵盐、烷基铵盐等铵盐等。
另外，本发明还包含上述化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其溶剂的例子有：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯等。
本发明的化合物或其药理学上可接受的盐对人以及牛、马、狗、小鼠、大鼠等哺乳动物具有优异的抗炎作用，因此能够适用于炎症性疾病的预防或治疗。适应症的例子有：克罗恩病、溃疡性大肠炎等炎症性肠病(IBD)；慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、呼吸道疾病、囊肿性纤维化、弥漫性全细支气管炎(DPB)、肺炎、肺纤维化、副鼻窦炎、支气管扩张、鼻窦支气管综合征、间质性肺炎、渗出性中耳炎、牛皮癣、尿频、间质性膀胱炎等。
本发明的药物的有效成分可以使用一种或两种以上选自上述化合物及其盐以及它们的水合物和溶剂合物的物质。对本发明的药物的给药途径没有特别限定，可以口服给药或非口服给药。作为本发明的药物，可以将上述物质直接给予患者，但优选应该作为包含有效成分、和药理学和制剂学上可接受的添加剂的药物组合物的形式的制剂进行给药。作为药理学和制剂学上可接受的添加剂，例如可以使用：赋形剂、崩解剂或崩解辅助剂、结合剂、包衣剂、色素、稀释剂、基质、溶解剂或助溶剂、等渗剂、pH调节剂、稳定化剂、喷射剂、粘合剂等。适合口服给药的制剂的例子有：片剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、液体制剂、糖浆剂等；适合非口服给药的制剂的例子有：注射剂、点滴剂、软膏剂、霜剂、经皮吸收剂、滴眼剂、滴耳剂、吸入剂、栓剂等，但制剂形式并不限于这些。
在适合口服给药的制剂中，添加剂例如可以使用：葡萄糖、乳糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素等赋形剂；羧甲基纤维素、淀粉、羧甲基纤维素钙等崩解剂或崩解辅助剂；羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶等结合剂；硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂；羟丙基甲基纤维素、白糖、聚乙二醇、明胶、高岭土、甘油、纯净水、固体脂肪等基质。适于注射或点滴用的制剂中可以使用：水性或使用时能够构成溶解型注射剂的溶解剂或助溶剂(注射用蒸馏水、生理盐水、丙二醇等)；等渗剂(葡萄糖、氯化钠、D-甘露醇、甘油等)；pH调节剂(无机酸、有机酸、无机碱或有机碱等)等制剂用添加剂。
本发明的药物的给药量应该根据适用的疾病种类、预防或治疗的目的、患者的年龄、体重、症状等条件适当增减，通常成人每天的给药量以有效成分的量计，口服给药时约0.05～500mg左右。通常可以将上述给药量每天分为1次～数次进行给药，可以每几天给药一次。当有效成分为两种以上时，其总量设定在该范围内。
实施例
以下，通过原料合成例、实施例和实验例以及处方例来进一步详细说明本发明，但这些实施例并不对本发明的范围有任何限定。整篇申请所引用的所有出版物均以参照的形式纳入本说明书中。另外，本发明中使用的试剂、装置、材料只要没有特别言及，则可以从市场上获取。
原料合成例1
8，9-脱水红霉素A 6，9-半缩酮(EM201)的合成
Figure S2006800462555D00201
将104.4g(16.90mmol)红霉素A(EMA)的710.0mL冰醋酸溶液在室温下搅拌2小时，之后缓慢加入NaHCO3水溶液进行中和。反应液用CHCl3进行提取，将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到99.30g粗产物。所得粗产物溶解在250mL CHCl3中，加入50mL己烷进行重结晶，得到74.50g(71％)白色粉末EM201。
EM201
Rf＝0.63(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝15∶1∶0.2)
原料合成例2
8，9-脱水伪红霉素A 6，9-半缩酮(EM701)的合成
Figure S2006800462555D00202
向7.600g(10.60mmol)EM201的150.0mL MeOH溶液中加入1.400g(10.60mmol)K2CO3，加热回流2小时。回复至室温后馏去溶剂，将残余物溶解在NaHCO3水溶液中。反应液用CHCl3进行提取，将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到9.300g粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(flash column chromatography)(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝10∶0.5∶0.01～10∶1∶0.05)进行分离纯化，得到5.900g(78％)白色粉末EM701。
EM701
Rf＝0.47(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝15∶1∶0.2)
实施例1
9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM900)的合成
Figure S2006800462555D00211
向7.000mL乙酸(AcOH)中加入476.2mg(2.100mmol)PtO2和299.0μl(4.750mmol)CF2HCOOH，在H2环境下、5大气压、室温下搅拌1小时，加入1.000g(1.400mmol)EM701的7.000mL AcOH溶液，在H2环境下、5大气压、室温下搅拌4小时。之后，加入7.000gCH3CO2NH4进行搅拌，之后过滤、浓缩。浓缩液用CHCl3进行提取，并用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤。洗涤的有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到968.4mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.02～30∶1∶0.02)进行分离纯化，得到767.7mg(76％)白色粉末EM900。
EM900
Rf＝0.53(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝15∶1∶0.2)；
HR-MS m/z：718.4767[M+H]+，以C37H68NO12计：718.4742[M+H]
实施例2
去(3’-N-甲基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM901)的合成
Figure S2006800462555D00221
向706.3mg(0.984mmol)EM900的9.840mL甲醇(MeOH)溶液中加入403.6mg(4.920mmol)乙酸钠(AcONa)、499.5mg(1.968mmol)I2、饱和NaHCO3溶液后，用通用试纸确认为碱性，在50℃下搅拌20分钟。搅拌后加入400.0mg Na2S2O3，回复至室温。用CHCl3从反应液中提取，并用盐水和NH4OH水溶液的混合溶液进行洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到700.0mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1～30∶1∶0.1)进行分离纯化，得到546.5mg(79％)白色粉末EM901。
EM901
Rf＝0.53(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝10∶1∶0.2)
HR-MS m/z：704.4615[M+H]+，以C36H66NO12计：704.4585[M+H]
实施例3
去(3’-N-甲基)-3’-N-苄基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM902)的合成
Figure S2006800462555D00222
向60.00mg(0.0852mmol)EM901的850.0μl CHCl3溶液中加入74.00μl(0.426mmol)二异丙基乙基胺(i-Pr2NEt)、51.00μl(0.426mmol)苄基溴(BnBr)，在Ar环境下、室温下搅拌1小时。搅拌后加入10.00mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到70.10mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到62.30mg(92％)白色粉末EM902。
EM902
HR-MS m/z：794.5073[M+H]+，以C43H72NO12计：794.5055[M+H]
实施例4
双去(3’-N-甲基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM903)的合成
将21.80mg(0.9480mmol)Na的15.80mL MeOH溶液冷却至0℃，加入111.5mg(0.1580mmol)EM901、200.5mg(0.7900mmol)I2，在Ar环境下、0℃下搅拌40分钟。搅拌后加入100.0mg Na2S2O3，回复至室温。用CHCl3从反应液中提取，并用盐水和NH4OH水溶液的混合溶液洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到100.0mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1～10∶1∶0.1)进行分离纯化，得到98.40mg(90％)白色粉末EM903。
EM903
Rf＝0.43(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝10∶1∶0.2)
HR-MS m/z：690.4431[M+H]+，以C35H64NO12计：690.4429[M+H]
实施例5
双去(3’-N-甲基)-双(3’-N-苄基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM904)的合成
Figure S2006800462555D00241
在Ar环境下将20.00mg(0.0290mmol)EM903的580.0μl 1，2-二氯乙烷溶液冷却至0℃，加入3.100μl(0.0300mmol)苯甲醛、2.500μl(0.0440mmol)AcOH、9.300mg(0.0440mmol)NaBH(OAc)3，在0℃下搅拌2.5小时。搅拌后追加14.80μl(0.1430mmol)苯甲醛、8.300μl(0.1460mmol)AcOH、31.00mg(0.1460mmol)NaBH(OAc)3，之后升至室温，搅拌1小时。搅拌后加入7.000mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到23.00mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1～50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到15.80mg(63％)白色粉末EM904。
EM904
HR-MS m/z：870.5385[M+H]+，以C49H76NO12计：870.5368[M+H]
实施例6
去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM905)的合成
Figure S2006800462555D00251
向20.00mg(0.0280mmol)EM901的280.0μl CHCl3溶液中加入24.40μl(0.14mmol)i-Pr2NEt、28.80mg(0.1400mmol)对氯苄基溴(p-ClBnBr)，在N2环境下、室温下搅拌2小时。搅拌后加入7.000mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到24.10mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到21.60mg(93％)白色粉末EM905。
EM905
Rf＝0.59(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝30∶1∶0.2)
HR-MS m/z：828.4657[M+H]+，以C43H71NO12Cl计：828.4665[M+H]
实施例7
去[12-(1-羟丙基)]-9-二氢-12-氧代-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM906)的合成
Figure S2006800462555D00252
在N2环境下将301.4mg(0.420mmol)EM900的14.00mL CH2Cl2溶液冷却至0℃，加入300.0mg(0.6720mmol)Pb(OAc)4，在0℃下搅拌3小时。搅拌后加入25.00mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到305.0mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1～50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到154.7mg(56％)白色粉末EM906。
EM906
HR-MS m/z：658.4172[M+H]+，以C34H60NO11计：658.4166[M+H]
实施例8
去[12-(1-羟丙基)]-9-二氢-12-羟基肟-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM907)的合成
Figure S2006800462555D00261
在N2环境下将147.6mg(0.2250mmol)EM906的1.100mL EtOH溶液冷却至0℃，加入48.00mg(0.6750mmol)NH2OH·HCl，滴加1.1mL(13.60mmol)吡啶，在0℃下搅拌4小时。搅拌后加入5mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到162.0mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝30∶1∶0.1～10∶1∶0.1)进行分离纯化，得到140.4mg(93％)白色粉末EM907。
EM907
HR-MS m/z：673.4256[M+H]+，以C34H61N2O11计：673.4275[M+H]
实施例9
去[12-(1-羟丙基)]-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM908)的合成
Figure S2006800462555D00271
在N2环境下将39.00mg(0.0593mmol)EM906的3.000mL MeOH溶液冷却至-78℃，加入22.40mg(0.5930mmol)NaBH4，在-78℃下搅拌1.5小时。搅拌后回复至室温，用CHCl3稀释后加入30.00mL盐水，用CHCl3进行提取，并用水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到40.30mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝30∶1∶0.1～10∶1∶0.1)进行分离纯化，得到30.80mg(79％)白色粉末EM908。
EM908
HR-MS m/z：660.4319[M+H]+，以C34H62NO11计：660.4323[M+H]
实施例10
12，13-环氧基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM909)的合成
Figure S2006800462555D00272
在N2环境下向106.8mg(0.1490mmol)EM900的1.500mLCH2Cl2溶液中加入250.0mg(0.3720mmol)Martin’s硫酸盐，搅拌1.0小时。搅拌后追加50.00mg(0.0740mmol)Martin’s硫酸盐，搅拌0.5小时。搅拌后加入5.000mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到110.0mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝40∶1∶0.1～10∶1∶0.1)进行分离纯化，得到34.60mg(33％)白色粉末EM909。
EM909
HR-MS m/z：700.4655[M+H]+，以C37H66NO11计：700.4636[M+H]
实施例11
去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM910)的合成
Figure S2006800462555D00281
向100.0mg(0.1390mmol)EM900的1.390mL MeOH溶液中加入48.60mg(0.2090mmol)樟脑磺酸(CSA)，搅拌3小时。搅拌后加入10.00mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到99.00mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1～10∶1∶0.1)进行分离纯化，得到18.70mg(24％)白色粉末EM910。
EM910
HR-MS m/z：560.3813[M+H]+，以C29H54NO9计：560.3799[M+H]
实施例12
4”，13-O-二乙酰基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM911)的合成
Figure S2006800462555D00291
在N2环境下向100.0mg(0.1390mmol)EM900的1.390mL吡啶溶液中加入1.698mg(0.0139mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶(DMAP)、78.69μl(0.8340mmol)Ac2O，搅拌1小时。搅拌后加入1.698mg(0.0139mmol)DMAP、78.69μl(0.8340mmol)Ac2O，搅拌2小时。搅拌后加入10.00mL 10％枸橼酸溶液，用AcOEt进行提取，并用饱和NaHCO3溶液洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到120.0mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到116.0mg白色粉末产物。将116.0mg该产物的1.390mL MeOH溶液在50℃下搅拌12小时，搅拌后浓缩，得到117.1mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1～10∶1∶0.1)进行分离纯化，得到104.5mg(94％)白色粉末EM911。
EM911
HR-MS m/z：802.4973[M+H]+，以C41H72NO14计：802.4953[M+H]
实施例13
双去(3’-N-甲基)-3’-N-苄基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM912)的合成
Figure S2006800462555D00301
在Ar环境下将20.00mg(0.0290mmol)EM903的580.0μl 1，2-二氯乙烷溶液冷却至0℃，向其中加入3.100μl(0.0300mmol)苯甲醛、2.500μl(0.0440mmol)AcOH、9.300mg(0.0440mmol)NaBH(OAc)3，在0℃下搅拌2.5小时。搅拌后追加14.80μl(0.1430mmol)苯甲醛、8.300μl(0.1460mmol)AcOH、31.00mg(0.1460mmol)NaBH(OAc)3，之后升至室温，搅拌1小时。搅拌后加入7.000mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到23.00mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1～50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到6.900mg(31％)白色粉末EM912。
EM912
HR-MS m/z：780.4900[M+H]+，以C42H70NO12计：780.4898[M+H]
实施例14
2’-O-乙酰基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM913)的合成
Figure S2006800462555D00302
在N2环境下向641.9mg(0.8950mmol)EM900的8.950mL丙酮溶液中加入506.7μl(5.370mmol)Ac2O，搅拌0.5小时。搅拌后加入100.0mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和NaHCO3溶液洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到670.0mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1～20∶1∶0.1)进行分离纯化，得到602.3mg(89％)白色粉末EM913。
EM913
HR-MS m/z：760.4879[M+H]+，以C39H70NO13计：760.4847[M+H]
实施例15
去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM914)的合成
Figure S2006800462555D00311
在Ar环境下向24.20mg(0.0350mmol)EM903的7.000mLCH3CN溶液中加入61.00μl(0.3500mmol)i-Pr2NEt、44.00μl(0.3500mmol)双(2-溴乙基)醚，在80℃下搅拌2小时。搅拌后追加61.00μl(0.3500mmol)i-Pr2NEt、44.00μl(0.3500mmol)双(2-溴乙基)醚，在80℃下搅拌6小时。搅拌后加入7.000mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到36.50mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1～30∶1∶0.1)进行分离纯化，得到23.60mg(89％)白色粉末EM914。
EM914
Rf＝0.44(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝30∶1∶0.2)
HR-MS m/z：760.4885[M+H]+，以C39H70NO13计：760.4847[M+H]
实施例16
2’-O-乙酰基-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM915)的合成
Figure S2006800462555D00321
向104.5mg(0.1380mmol)EM913中加入1.380mL 1.0N的HCl水溶液，搅拌5小时。搅拌后加入20.00mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到91.10mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1～20∶1∶0.1)进行分离纯化，得到37.60mg(46％)白色粉末EM915。
EM915
HR-MS m/z：602.3899[M+H]+，以C31H56NO10计：602.3904[M+H]
实施例17
2’-O-乙酰基-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯(EM916)的合成
Figure S2006800462555D00322
在N2环境下将32.90mg(0.0547mmol)EM915的1.100mLCH2Cl2溶液冷却至-78℃，加入79.10μl(0.6560mmol)吡啶，滴加32.30mg(0.1090mmol)三光气的2.200mL CH2Cl2溶液，在-78℃下搅拌2小时。搅拌后追加106.2μl(1.312mmol)吡啶，升至室温，搅拌0.5小时。搅拌后加入15.00mL饱和NH4Cl溶液，用CH2Cl2进行提取，并用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到35.00mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1～10∶1∶0.1)进行分离纯化，得到25.00mg(73％)白色粉末EM916。
EM916
HR-MS m/z：628.3697[M+H]+，以C32H54NO11计：628.3697[M+H]
实施例18
2’-O-乙酰基-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯(EM917)的合成
Figure S2006800462555D00331
在N2环境下向24.50mg(0.0391mmol)EM916的782.0μl CH2Cl2溶液中加入165.8mg(0.3910mmol)Dess-Martin氧化剂(Dess-MartinPeriodinane)，搅拌2小时。搅拌后追加165.8mg(0.3910mmol)Dess-Martin氧化剂，搅拌41小时。搅拌后加入15.00mL饱和Na2S2O3溶液，用EtOAc进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到31.00mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到19.50mg(80％)白色粉末EM917。EM917
MS m/z：626[M+H]+
实施例19
去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯(EM918)的合成
Figure S2006800462555D00341
将14.10mg(0.0225mmol)EM917的225.0μl MeOH溶液升温至50℃，搅拌30小时。搅拌后浓缩，得到14.20mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝30∶1∶0.1)进行分离纯化，得到12.20mg(92％)白色粉末EM918。
EM918
HR-MS m/z：584.3452[M+H]+，以C30H50NO10计：584.3435[M+H]
实施例20
去(3’-N-甲基)-9-二氢-3’-N-(对三氟甲基苄基)-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM919)的合成
Figure S2006800462555D00342
在N2环境下向36.70mg(0.0522mmol)EM901的520.0μl CHCl3溶液中加入45.50μl(0.2610mmol)i-Pr2NEt、62.40mg(0.2610mmol)对三氟甲基苄基溴(p-CF3BnBr)，在室温下搅拌1小时。搅拌后追加45.50μl(0.2610mmol)i-Pr2NEt、62.40mg(0.2610mmol)p-CF3BnBr，搅拌2小时。搅拌后加入10.00mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到50.00mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到33.30mg(74％)白色粉末EM919。
EM919
HR-MS m/z：862.4966[M+H]+，以C44H71NO12F3计：862.4928[M+H]
实施例21
去(3’-N-甲基)-3’-N-(对溴苄基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM920)的合成
在N2环境下向40.40mg(0.0574mmol)EM901的574.0μl CHCl3溶液中加入50.00μl(0.2870mmol)i-Pr2NEt、71.70mg(0.2870mmol)对溴苄基溴(p-BrBnBr)，在室温下搅拌1小时。搅拌后追加50.00μl(0.2870mmol)i-Pr2NEt、71.70mg(0.2870mmol)p-BrBnBr，在室温下搅拌1小时。搅拌后加入50.00mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到53.00mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到33.30mg(67％)白色粉末EM920。
EM920
HR-MS m/z：872.4158[M+H]+，以C43H71NO12Br计：872.4160[M+H]
实施例22
去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氟苄基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM921)的合成
Figure S2006800462555D00361
在N2环境下向42.70mg(0.0607mmol)EM901的607.0μl CHCl3溶液中加入53.00μl(0.3040mmol)i-Pr2NEt、37.90μl(0.3040mmol)对氟苄基溴(p-FBnBr)，在室温下搅拌1小时。搅拌后加入53.00μl(0.3040mmol)i-Pr2NEt、37.90μl(0.3040mmol)p-FBnBr，在室温下搅拌1.5小时。搅拌后加入40.00mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到50.00mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到42.40mg(86％)白色粉末EM921。
EM921
HR-MS m/z：812.4985[M+H]+，以C43H71FNO12计：812.4960[M+H]
实施例23
去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM922)的合成
在N2环境下向42.00mg(0.0597mmol)EM901的597.0μl CHCl3溶液中加入77.50μl(0.8960mmol)i-Pr2NEt、104.0μl(0.5970mmol)o-ClBnBr，在室温下搅拌2小时。搅拌后加入38.80μl(0.2990mmol)i-Pr2NEt、52.00μl(0.2990mmol)o-ClBnBr，在室温下搅拌0.5小时。搅拌后加入40.00mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到50.00mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到48.60mg(98％)白色粉末EM922。
EM922
HR-MS m/z：828.4646[M+H]+，以C43H71ClNO12计：828.4665[M+H]
实施例24
去(3’-N-甲基)-3’-N-(间氯苄基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM923)的合成
Figure S2006800462555D00371
在N2环境下向44.60mg(0.0634mmol)EM901的634.0μl CHCl3溶液中加入55.20μl(0.3170mmol)i-Pr2NEt、41.60μl(0.3170mmol)m-ClBnBr，在室温下搅拌1小时。搅拌后追加55.20μl(0.3170mmol)i-Pr2NEt、41.60μl(0.3170mmol)m-ClBnBr，在室温下搅拌2小时。搅拌后加入40.00mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到55.00mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到45.10mg(86％)白色粉末EM923。
EM923
HR-MS m/z：828.4689[M+H]+，以C43H71ClNO12计：828.4665[M+H]
实施例25
去(3’-N-甲基)-9-二氢-3’-N-(对碘苄基)-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM924)的合成
在N2环境下向40.80mg(0.0580mmol)EM901的580.0μl CHCl3溶液中加入50.50μl(0.2900mmol)i-Pr2NEt、86.10mg(0.2900mmol)对碘苄基溴(p-IBnBr)，在室温下搅拌1小时。搅拌后追加50.50μl(0.2900mmol)i-Pr2NEt、86.10mg(0.2900mmol)p-IBnBr，在室温下搅拌2小时。搅拌后加入40.00mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到55.00mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到48.20mg(90％)白色粉末EM924。
EM924
HR-MS m/z：920.4011[M+H]+，以C43H71NO12I计：920.4021[M+H]
实施例26
去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM925)的合成
Figure S2006800462555D00382
在N2环境下向37.60mg(0.0689mmol)后述实施例35得到的EM934的689.0μl CHCl3溶液中加入120.0μl(0.6890mmol)i-Pr2NEt和141.6mg(0.6890mmol)p-ClBnBr，在室温下搅拌2小时。搅拌后加入40.00mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到50.00mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到33.00mg(72％)白色粉末EM925。
EM925
HR-MS m/z：670.3705[M+H]+，以C35H57ClNO9计：670.3722[M+H]
实施例27
去(3-O-克拉定糖基)-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-9-二氢-伪红霉素A6，9-环氧化物(EM926)的合成
Figure S2006800462555D00391
向71.20mg(0.0937mmol)EM914的937.0μl CH3CN溶液中加入937.0μl 1.0N的HCl水溶液，搅拌0.5小时。搅拌后加入50.00mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到60.00mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1～30∶1∶0.1)进行分离纯化，得到25.30mg(44％)白色粉末EM926。
EM926
HR-MS m/z：602.3884[M+H]+，以C31H56NO10计：602.3904[M+H]
实施例28
2’-O-(对溴苯甲酰基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM927)的合成
在N2环境下向100.8mg(0.1400mmol)EM900的4.200mLCH3CN溶液中加入58.30μl(0.4200mmol)Et3N、30.70mg(0.1400mmol)对溴苯甲酰基氯(p-BrBzCl)，搅拌1.0小时。搅拌后加入6.000mL NH3水溶液，浓缩，得到126.0mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1～30∶1∶0.1)进行分离纯化，得到107.4mg(85％)白色粉末EM927。
EM927
HR-MS m/z：900.4091[M+H]+，以C44H71NO13Br计：900.4109[M+H]
实施例29
双去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM928)的合成
Figure S2006800462555D00402
在N2环境下将49.60mg(0.0719mmol)EM903的1.440mL 1，2-二氯乙烷溶液冷却至0℃，加入10.60mg(0.0755mmol)对氯苯甲醛、6.180μl(0.1080mmol)AcOH、22.90mg(0.1080mmol)NaBH(OAc)3，在0℃下搅拌2.5小时，之后升至室温，搅拌1小时。搅拌后加入50.00mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到62.00mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1～10∶1∶0.1)进行分离纯化，得到32.30mg(55％)白色粉末EM928。
EM928
HR-MS m/z：814.4515[M+H]+，以C42H69ClNO12计：814.4508[M+H]
实施例30
去(3’-N-甲基)-3’-N-炔丙基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM929)的合成
Figure S2006800462555D00411
向909.3mg(1.267mmol)EM900的12.67mL MeOH溶液中加入519.7mg(6.335mmol)AcONa、643.2mg(2.534mmol)I2、饱和NaHCO3溶液，用通用试纸确认为碱性，在50℃下搅拌20分钟。搅拌后加入400.0mg Na2S2O3，回复至室温。用CHCl3自反应液中提取，并用盐水和NH4OH的混合溶液洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到粗产物。在N2环境下向所得的892.0mg(1.267mmol)粗产物的12.67mL CHCl3溶液中加入1.100mL(6.335mmol)i-Pr2NEt、471.9μl(6.335mmol)3-溴丙炔，在室温下搅拌1小时。搅拌后追加1.100mL(6.335mmol)i-Pr2NEt、471.9μl(6.335mmol)3-溴丙炔，在室温下搅拌12小时。搅拌后加入200.0mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到940.2mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到600.1mg(64％)白色粉末EM929。
EM929
HR-MS m/z：742.4730[M+H]+，以C39H68NO12计：742.4742[M+H]
实施例31
去(3’-N-甲基)-2’-O-3’-N-双(苄氧基羰基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM930)的合成
Figure S2006800462555D00421
向5.004g(6.975mmol)EM900的69.80mL EtOAc溶液中加入8.790g(104.6mmol)NaHCO3，滴加14.93mL(104.6mmol)苄氧基羰基氯(CbzCl)，升温至70℃，搅拌2小时。搅拌后加入Et3N，回复至室温。用EtOAc从反应液中提取，并用盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到7.000g粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到6.365g(94％)白色粉末EM930。
EM930
HR-MS m/z：994.5170[M+Na]+，以C52H77NO16Na计：994.5140[M+Na]
实施例32
去(3’-N-甲基)-2’-O-3’-N-双(苄氧基羰基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM931)的合成
Figure S2006800462555D00431
向5.081g(5.230mmol)EM930的104.6mL CH3CN溶液中加入52.30mL 1.0N的HCl水溶液，搅拌4小时。搅拌后加入400.0mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到4.312g粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到4.028g(95％)白色粉末EM931。
EM931
HR-MS m/z：814.4384[M+H]+，以C44H64NO13计：814.4378[M+H]
实施例33
2’-O-乙酰基-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯(EM932)的合成
在N2环境下向152.5mg(0.228mmol)后述实施例48得到的EM948的4.560mL CH2Cl2溶液中加入165.8mg(0.391mmol)Dess-Martin氧化剂，搅拌2小时。搅拌后加入50.00mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到160.0mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到151.1mg(90％)白色粉末EM932。
EM932
HR-MS m/z：668.3642[M+H]+，以C34H54NO12计：668.3646[M+H]
实施例34
去(3’-N-甲基)-3’-N-乙基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM933)的合成
Figure S2006800462555D00441
在N2环境下向41.20mg(0.0586mmol)EM901的586.0μl CH3CN溶液中加入102.1μl(0.5860mmol)i-Pr2NEt、43.70μl(0.5860mmol)溴乙烷，在室温下搅拌22小时。搅拌后升温至50℃，搅拌134小时，再追加102.1μl(0.5860mmol)i-Pr2NEt、43.70μl(0.5860mmol)溴乙烷，在50℃下搅拌14小时。搅拌后加入40.00mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到50.00mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到42.40mg(86％)白色粉末EM933。
EM933
HR-MS m/z：732.4911[M+H]+，以C38H70NO12计：732.4898[M+H]
实施例35
去(3-O-克拉定糖基)-去(3’-N-甲基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM934)的合成
Figure S2006800462555D00451
在N2环境下向108.4mg(0.1330mmol)EM931中加入21.70mgPd(OH)2、2.660mL EtOH，在H2环境下、室温下搅拌1小时。搅拌后过滤、浓缩，得到150.1mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝30∶1∶0.1～10∶1∶0.1)进行分离纯化，得到70.30mg(97％)白色粉末EM934。
EM934
HR-MS m/z：546.3622[M+H]+，以C28H54NO9计：546.3642[M+H]
实施例36
去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯(EM935)的合成
Figure S2006800462555D00452
将104.6mg(0.157mmol)EM932的6.280mL MeOH溶液升温至50℃，搅拌68小时。搅拌后浓缩，得到101.2mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到98.00mg(100％)白色粉末EM935。
EM935
HR-MS m/z：626.3533[M+H]+，以C32H52NO11计：626.3540[M+H]
实施例37
去(3’-N-甲基)-2’-O-3’-N-双(苄氧基羰基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯(EM936)的合成
Figure S2006800462555D00461
在N2环境下将2.027g(2.492mmol)EM931的49.80mL CH2Cl2溶液冷却至-78℃，加入2.420mL(29.90mmol)吡啶，滴加1.479g(4.984mmol)三光气的99.70mL CH2Cl2溶液，从-78℃升至室温，搅拌0.5小时。搅拌后加入400.0mL饱和NH4Cl溶液，用CH2Cl2进行提取，并用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到1.900g粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到1.882g(90％)白色粉末EM936。
EM936
HR-MS m/z：862.4000[M+Na]+，以C45H61NO14Na计：862.3990[M+Na]
实施例38
去(3’-N-甲基)-2’-O-3’-N-双(苄氧基羰基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯(EM937)的合成
Figure S2006800462555D00462
在N2环境下向1.718g(2.047mmol)EM936的40.80mL CH2Cl2溶液中加入4.343g(10.24mmol)Dess-Martin氧化剂，搅拌1.5小时。搅拌后加入300.0mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到1.700g粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到1.668g(97％)白色粉末EM937。
EM937
HR-MS m/z：838.4012[M+H]+，以C45H60NO14计：838.4014[M+H]
实施例39
去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-去(3’-N-甲基)-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯(EM938)的合成
Figure S2006800462555D00471
在N2环境下向1.461g(1.745mmol)EM937中加入292.2mgPd(OH)2、34.90mL EtOH，在H2环境下、室温下搅拌3小时。搅拌后在N2环境下追加292.2mg Pd(OH)2，在H2环境下、室温下搅拌2.5小时。搅拌后，在N2环境下再追加146.1mg Pd(OH)2，在H2环境下、室温下搅拌1小时。过滤、浓缩，得到1.302g粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1～30∶1∶0.1)进行分离纯化，得到967.3mg(97％)白色粉末EM938。
EM938
HR-MS m/z：570.3307[M+H]+，以C29H48NO10计：570.3278[M+H]
实施例40
去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯(EM939)的合成
Figure S2006800462555D00481
向303.4mg(0.533mmol)EM938的5.330mL CHCl3溶液中加入928.4μl(5.330mmol)i-Pr2NEt、1.095g(5.330mmol)p-ClBnBr，在N2环境下、室温下搅拌2小时。搅拌后加入50.00mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到350.1mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到342.5mg(93％)白色粉末EM939。EM939
HR-MS m/z：694.3353[M+H]+，以C36H53NO10Cl计：694.3358[M+H]
实施例41
9-二氢-去(3’-N-甲基)-3’-N-异丙基-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM940)的合成
Figure S2006800462555D00482
在N2环境下向39.70mg(0.0564mmol)EM901的564.0μl CH3CN溶液中加入98.20μl(0.5840mmol)i-Pr2NEt、56.30μl(0.5640mmol)2-碘丙烷(i-PrI)，在50℃下搅拌134小时。搅拌后追加98.20μl(0.5840mmol)i-Pr2NEt、56.30μl(0.5640mmol)i-PrI，在50℃下搅拌26.5小时。进一步追加196.4μl(1.128mmol)i-Pr2NEt、112.6μl(1.128mmol)i-PrI，在50℃下搅拌97.5小时。搅拌后加入30.00mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到50.00mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1～50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到16.10mg(38％)白色粉末EM940。
EM940
HR-MS m/z：746.5043[M+H]+，以C39H72NO12计：746.5055[M+H]
实施例42
去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-双去(3’-N-甲基)伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM941)的合成
Figure S2006800462555D00491
将222.2mg(9.666mmol)Na的161.1mL MeOH溶液冷却至0℃，在N2环境下加入878.6mg(1.611mmol)EM934、2.044g(8.055mmol)I2，在0℃下搅拌1小时。搅拌后加入6.000g Na2S2O3，回复至室温。用CHCl3从反应液中提取，并用盐水和NH4OH的混合溶液洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到870.2mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝30∶1∶0.1～10∶1∶0.1)进行分离纯化，得到549.7mg(64％)白色粉末EM941。
EM941
HR-MS m/z：532.3509[M+H]+，以C27H50NO9计：532.3486[M+H]
实施例43
去(3’-N-甲基)-2’-O-3’-N-双(苄氧基羰基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-异亚丙基缩醛(EM942)的合成
向686.5mg(0.843mmol)EM931的8.434mL二甲基甲酰胺(DMF)溶液中加入2.120g(8.434mmol)对甲苯磺酸吡啶鎓盐(PPTS)、5.497mL(44.70mmol)丙酮缩二甲醇(Me2C(OMe)2)，在N2环境下、室温下搅拌21小时。搅拌后加入100.0mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用H2O洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩。将该浓缩物溶解在己烷∶AcOEt＝1∶1中，用H2O洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到700.2mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到697.6mg(97％)白色粉末EM942。
EM942
HR-MS m/z：876.4503[M+Na]+，以C47H67NO13Na计：876.4510[M+Na]
实施例44
去(3’-N-甲基)-2’-O-3’-N-双(苄氧基羰基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-异亚丙基缩醛(EM943)的合成
Figure S2006800462555D00502
在N2环境下向482.6mg(0.565mmol)EM942的11.30mL CH2Cl2溶液中加入479.3mg(1.130mmol)Dess-Martin氧化剂，搅拌2小时。搅拌后加入100.0mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到1.700g粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到480.0mg(100％)白色粉末EM943。
EM943
HR-MS m/z：874.4383[M+Na]+，以C47H65NO13Na计：874.4354[M+Na]
实施例45
去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-去(3’-N-甲基)伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-异亚丙基缩醛(EM944)的合成
Figure S2006800462555D00511
在N2环境下向406.8mg(0.478mmol)EM943中加入81.4mgPd(OH)2、9.56mL EtOH，在H2环境下、室温下搅拌2小时。过滤、浓缩，得到300.0mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1～10∶1∶0.1)进行分离纯化，得到275.6mg(99％)白色粉末EM944。
EM944
HR-MS m/z：584.3795[M+H]+，以C31H54NO9计：584.3799[M+H]
实施例46
去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-伪红霉素A6，9-环氧化物12，13-碳酸酯(EM946)的合成
Figure S2006800462555D00521
在N2环境下将259.3mg(0.431mmol)EM926的8.620mL CH2Cl2溶液冷却至-78℃，加入418.3μl(5.172mmol)吡啶，滴加255.8mg(0.862mmol)三光气的17.24mL CH2Cl2溶液，从-78℃升至室温，搅拌1小时。搅拌后加入100.0mL饱和NH4Cl溶液，用CH2Cl2进行提取，并用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到285.3mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1～50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到265.7mg(98％)白色粉末EM946。
EM946
HR-MS m/z：628.3669[M+H]+，以C32H54NO11计：628.3697[M+H]
实施例47
去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-异亚丙基缩醛(EM947)的合成
Figure S2006800462555D00522
向230.9mg(0.396mmol)EM943的3.960mL CHCl3溶液中加入689.8μl(3.960mmol)i-Pr2NEt、813.7mg(3.960mmol)p-ClBnBr，在N2环境下、室温下搅拌2小时。搅拌后加入30.00mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到279.1mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1～50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到250.0mg(89％)白色粉末EM947。
EM947
HR-MS m/z：708.3847[M+H]+，以C38H59NO9Cl计：708.3878[M+H]
实施例48
2’-O-乙酰基-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯(EM948)的合成
在N2环境下向209.7mg(0.334mmol)EM946的3.340mL丙酮溶液中加入189.0μl(2.004mmol)Ac2O，搅拌2小时。搅拌后进一步追加189.0μl(2.004mmol)Ac2O，搅拌4小时。搅拌后加入100.0mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到210.1mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到202.9mg(91％)白色粉末EM948。HR-MS m/z：670.3809[M+H]+，以C34H56NO12计：670.3803[M+H]
实施例49
去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM949)的合成
Figure S2006800462555D00541
在N2环境下向75.3mg(0.106mmol)EM947的2.120mL四氢呋喃(THF)溶液中加入41.30mg(0.217mmol)对甲苯磺酸(TsOH)，搅拌1小时。搅拌后追加41.30mg(0.217mmol)TsOH，搅拌4小时。搅拌后再追加201.4mg(1.059mmol)TsOH，搅拌12小时。搅拌后加入20.00mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到80.12mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到43.2mg(61％)白色粉末EM949。
EM949
HR-MS m/z：690.3353[M+Na]+，以C35H54NO9ClNa计：690.3385[M+Na]
实施例50
去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-伪红霉素A6，9-环氧化物12，13-异亚丙基缩醛(EM950)的合成
Figure S2006800462555D00542
向235.3mg(0.391mmol)EM926的3.910mL DMF溶液中加入982.0mg(3.910mmol)PPTS、2.550mL(20.72mmol)Me2C(OMe)2，在N2环境下、室温下搅拌5小时。搅拌后加入30.00mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩。将浓缩物溶解在己烷∶AcOEt＝1∶1中，用H2O洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到250.2mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1～50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到236.6mg(94％)白色粉末EM950。
EM950
HR-MS m/z：642.4221[M+H]+，以C34H60NO10计：642.4217[M+Na]
实施例51
2’-O-乙酰基-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-异亚丙基缩醛(EM951)的合成
Figure S2006800462555D00551
在N2环境下向181.1mg(0.282mmol)EM950的2.820mL丙酮溶液中加入79.80μl(0.846mmol)Ac2O，搅拌2小时。再追加425.6μl(4.512mmol)Ac2O，搅拌1小时。搅拌后加入25.00mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到210.1mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到192.0mg(100％)白色粉末EM951。
EM951
HR-MS m/z：684.4318[M+H]+，以C36H62NO11计：684.4323[M+H]
实施例52
2’-O-乙酰基-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-异亚丙基缩醛(EM952)的合成
Figure S2006800462555D00561
在N2环境下向132.3mg(0.194mmol)EM951的3.900mL CH2Cl2溶液中加入164.4mg(0.388mmol)Dess-Martin氧化剂，搅拌1小时。搅拌后加入25.00mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到151.0mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1～50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到121.6mg(92％)白色粉末EM952。
EM952
HR-MS m/z：682.4163[M+H]+，以C36H60NO11计：682.4166[M+H]
实施例53
去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-异亚丙基缩醛(EM953)的合成
Figure S2006800462555D00562
将92.4mg(0.136mmol)EM952的5.440mL MeOH溶液升温至50℃，搅拌36小时。搅拌后浓缩，得到101.2mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1～50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到85.50mg(98％)白色粉末EM953。
EM953
HR-MS m/z：640.4053[M+H]+，以C34H58NO10计：640.4061[M+H]
实施例54
去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM954)的合成
Figure S2006800462555D00571
在N2环境下向56.6mg(0.0885mmol)EM953的THF和H2O(4∶1)的1.770mL混合溶液中加入33.70mg(0.177mmol)TsOH，搅拌28小时。搅拌后加入10.00mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到60.12mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到44.9mg(85％)白色粉末EM954。
EM954
HR-MS m/z：600.3749[M+H]+，以C31H54NO10计：600.3748[M+Na]
实施例55
去(3’-二甲氨基)-3’-哌啶基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM955)的合成
在N2环境下向109.5mg(0.159mmol)EM903的31.80mL CH3CN溶液中加入554.0μl(3.180mmol)i-Pr2NEt、433.0μl(3.180mmol)1，5-二溴戊烷，在80℃下搅拌0.5小时。搅拌后追加1.300mL(9.540mmol)i-Pr2NEt、1.660mL(9.540mmol)1，5-二溴戊烷，在80℃下搅拌21小时。搅拌后加入100.0mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到102.7mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到98.20mg(82％)白色粉末EM955。
EM955
HR-MS m/z：758.5054[M+H]+，以C40H72NO12计：758.5055[M+H]
实施例56
去(3’-二甲氨基)-3’-吡咯烷基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM956)的合成
在N2环境下向112.9mg(0.164mmol)EM903的32.80mL CH3CN溶液中加入571.3μl(3.280mmol)i-Pr2NEt、388.7μl(3.280mmol)1，4-二溴丁烷，在80℃下搅拌2小时。搅拌后追加1.710mL(9.840mmol)i-Pr2NEt、1.170mL(9.840mmol)1，4-二溴丁烷，在80℃下搅拌22小时。搅拌后加入100.0mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到100.7mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1～30∶1∶0.1)进行分离纯化，得到75.10mg(62％)白色粉末EM956。
EM956
HR-MS m/z：744.4893[M+H]+，以C39H70NO12计：744.4898[M+H]
实施例57
去(3’-N-甲基)-3’-N-烯丙基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM957)的合成
Figure S2006800462555D00591
在N2环境下向106.4mg(0.151mmol)EM901的1.510ml CHCl3溶液中加入263.0μl(1.510mmol)i-Pr2NEt、137.1μl(1.510mmol)烯丙基碘，搅拌3小时。搅拌后追加263.0μl(1.510mmol)i-Pr2NEt、137.1μl(1.510mmol)烯丙基碘，搅拌3小时。搅拌后加入10.00mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到80.50mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1～30∶1∶0.1)进行分离纯化，得到60.50mg(54％)白色粉末EM957。
EM957
HR-MS m/z：744.4911[M+H]+，以C39H70NO12计：744.4898[M+H]
实施例58
去(3’-N-甲基)-9-二氢-3’-N-(对甲基苄基)-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM958)的合成
Figure S2006800462555D00601
在N2环境下向47.80mg(0.0680mmol)EM901的680.0μl CHCl3溶液中加入236.9μl(1.360mmol)i-Pr2NEt、178.7μl(1.360mmol)p-MeBnCl，在室温下搅拌0.5小时。搅拌后加入203.9mg(1.360mmol)NaI，在室温下搅拌22小时。搅拌后加入15.00mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和Na2S2O3溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到40.30mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到24.20mg(45％)白色粉末EM958。
EM958
HR-MS m/z：808.5217[M+H]+，以C44H74NO12计：808.5211[M+H]
实施例59
去(3’-N-甲基)-9-二氢-3’-N-(对甲氧基苄基)-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM959)的合成
Figure S2006800462555D00602
在N2环境下将112.1mg(0.159mmol)EM901的3.180mL 1，2-二氯乙烷溶液冷却至0℃，加入39.50μl(0.326mmol)对茴香醛、27.30μl(0.477mmol)AcOH、101.1mg(0.477mmol)NaBH(OAc)3，升至室温，搅拌2.5小时。搅拌后加入20.00mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到100.00mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1～10∶1∶0.1)进行分离纯化，得到63.40mg(48％)白色粉末EM959。
EM959
HR-MS m/z：824.5173[M+H]+，以C44H74NO13计：824.5160[M+H]
实施例60
去(3’-N-甲基)-9-二氢-3’-N-乙酰基伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM960)的合成
Figure S2006800462555D00611
在N2环境下将124.9mg(0.177mmol)EM901的3.540mL CH2Cl2溶液冷却至0℃，加入25.10μl(0.266mmol)Ac2O，搅拌10分钟，之后升至室温，搅拌0.5小时。搅拌后加入10.00mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到140.2mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到132.0mg(100％)白色粉末EM960。
EM960
HR-MS m/z：768.4538[M+Na]+，以C38H67NO13Na计：768.4510[M+Na]
实施例61
去(3’-N-甲基)-9-二氢-3’-N-甲磺酰基-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM961)的合成
Figure S2006800462555D00621
在N2环境下将107.0mg(0.152mmol)EM901的3.040mL CH2Cl2溶液冷却至0℃，加入23.50μl(0.304mmol)MsCl，搅拌0.5小时，之后升至室温，搅拌1.5小时。搅拌后追加47.00μl(0.608mmol)MsCl，搅拌4小时。搅拌后加入20.00mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到111.1mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到75.80mg(64％)白色粉末EM961。
EM961
HR-MS m/z：804.4183[M+Na]+，以C37H67NO14SNa计：804.4180[M+Na]
实施例62
去(3’-N-甲基)-9-二氢-3’-N-正戊基-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM962)的合成
Figure S2006800462555D00622
在N2环境下将131.5mg(0.189mmol)EM901的3.780mL 1，2-二氯乙烷溶液冷却至0℃，加入41.10μl(0.387mmol)正戊醛、32.50μl(0.567mmol)AcOH、120.2mg(0.567mmol)NaBH(OAc)3，升至室温，搅拌2小时。搅拌后加入20.00mL饱和NaHCO3溶液，用CHCl3进行提取，并用盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥后过滤、浓缩，得到120.5mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH4OH水溶液＝50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到118.8mg(81％)白色粉末EM962。
EM962
HR-MS m/z：774.5383[M+H]+，以C41H76NO12计：774.5368[M+H]
实施例63
去(3’-二甲氨基)-3’-(4”’-N-苄氧基羰基哌嗪基)-9-二氢-伪红霉素A6，9-环氧化物(EM965)的合成
Figure S2006800462555D00631
在N2环境下向213mg(0.308mmol)EM903的61.6mL CH3CN溶液中加入537μl(3.08mmol)i-Pr2NEt、760mg(2.08mmol)双(2-溴乙基)氨基甲酸苄酯，在80℃下搅拌12小时。搅拌后加入60.0mL饱和Na2S2O3溶液，用CHCl3进行提取，并用饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，之后将有机层经Na2SO4干燥。干燥后过滤、浓缩，得到250mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶30％NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1)进行分离纯化，得到169mg(61％)白色粉末EM965。
IR(KBr)νcm-1；3469，2971，2935，2883，1708，1625，1455，1378，1267，1166，1110，1054，1022
13C NMR(67.5MHz，CDCl3)δ(ppm)：177.2(C-1)，139.1(2C，4″′-NCO2CH2Ph，4″′-NCO2CH2PhC-1)，128.9(4″′-NCO2CH2PhC-3，5)，128.4(4″′-NCO2CH2PhC-2，6)，127.1(4″′-NCO2CH2PhC-4)，104.1(C-1′)，97.9(C-1″)，83.9(C-9)，83.2(C-6)，82.9(C-5)，80.5(C-3)，78.1(C-4″)，77.3(C-12)，75.9(C-13)，74.8(C-11)，72.3(C-3″)，70.8(C-2′)，68.9(C-5′)，65.3(2C，C-5″，C-3′)，60.1(4″′-NCO2 CH2Ph)，53.6(2C，3′-N(CH2CH2)2NZ)，49.2(3″-OCH3)，46.7(2C，C-2，3′-N(CH2 CH2)2NZ)，41.7(C-7)，36.6(C-4)，35.2(C-2″)，33.8(C-10)，33.7(C-8)，22.5(13-CH2CH3)，22.3(6-CH3)，21.5(3″-CH3)，21.1(5′-CH3)，18.0(5″-CH3)，17.6(8-CH3)，16.9(12-CH3)，16.1(10-CH3)，14.1(2-CH3)，12.0(13-CH2 CH3)，9.6(4-CH3)
实施例64
去(3’-二甲氨基)-3’-哌嗪基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物(EM966)的合成
Figure S2006800462555D00641
在N2环境下向122mg(0.137mmol)EM965中加入24.2mgPd(OH)2、2.70mL EtOH，在H2环境下、室温下搅拌4小时。搅拌后浓缩，得到150mg粗产物。所得粗产物用快速柱色谱法(CHCl3∶MeOH∶30％NH4OH水溶液＝100∶1∶0.1～50∶1∶0.1)进行分离纯化，得到54.2mg(52％)白色粉末EM966。
IR(KBr)νcm-1；3451，2973，2935，2884，2786，1706，1631，1457，1382，1270，1166，1078，1018
13C NMR(67.5MHz，CDCl3)δ(ppm)：177.3(C-1)，103.3(C-1′)，98.0(C-1″)，83.9(C-9)，83.2(C-6)，82.6(C-5)，80.4(C-3)，78.1(C-4″)，77.2(C-12)，75.9(C-13)，74.8(C-11)，72.4(C-3″)，68.6(2C，C-2′，C-5′)，65.4(2C，C-5″，C-3′)，52.1(2C，3′-N(CH2CH2)2NH)，49.1(3″-OCH3)，46.6(C-2)，41.8(C-7)，40.6(2C，3′-N(CH2 CH2)2NH)，36.4(C-4)，35.2(C-2″)，33.7(C-10，C-8)，33.5(C-4′)，22.5(13-CH2CH3)，22.1(6-CH3)，21.5(3″-CH3)，20.8(5′-CH3)，18.1(5″-CH3)，17.6(8-CH3)，17.0(12-CH3)，16.0(10-CH3)，13.9(2-CH3)，12.0(13-CH2 CH3)，10.2(4-CH3)
实验例1
作为本发明化合物的抗炎作用的一个指标，测定THP-1细胞的分化诱导促进活性。测定如下进行。
将THP-1细胞(ATCC No.TIB-202)用培养基(RPMI 1640)调整为2×105细胞/ml的浓度，添加PMA使最终浓度为1～2μM，向96孔平板的每孔中注入100μl。向各孔中添加100μl用培养基调整至适当浓度的含受试物质的溶液，轻轻缓慢搅拌后，在37℃、5％CO2条件下温育72～96小时。用PBS洗涤各孔，之后按100μl/孔添加含活细胞数测定试剂SF(Nacalai Tesque)的培养基，在37℃、5％CO2条件下温育3～5小时。使用平板读数仪(plate reader)进行吸光度测定。
如上操作测定的THP-1分化诱导促进活性的结果如表6所示。应说明的是，表中的活性值为受试化合物相对于本试验中红霉素A在100μM下的活性值显示50％活性值的最低浓度。
                 表6
  化合物编号(EM)   THP-1分化诱导促进活性
  900   30
  901   30
  902   30
  903   30
  904   10
  905   3
  906   30
  907   30
  908   10
  909   30
  910   100
  911   10
  913   30
  914   100
  917   30
  918   30
  925   30
  932   10
  935   30
  936   10
  939   3
  946   100
  947   10
  949   10
THP-1分化诱导促进活性：以各化合物相对于红霉素A在100μM下的活性值显示50％活性的最低浓度(μM)表示。
实验例2
作为本发明化合物对溃疡性大肠炎和克罗恩病的治疗效果的指标，研究对大鼠的由三硝基苯磺酸(以下记作TNBS)诱发的大肠炎的作用。
使用8周龄的雄性SD系大鼠，对24小时以上断食和5小时以上断水的动物在戊巴比妥麻醉下向直肠内注入TNBS溶液。注入后，将有机硅制塞子塞入肛门中，处置3.5～4小时，制作大肠炎模型。TNBS给药两天后，根据便潜血分数(便潜血玻片5shionogi II，Shionogi制药(株))、体重和体重变化、摄食状态、肛门周围的观察分数和出血状况选择模型动物。对该模型动物经口给予受试药物6天、每天2次。最终给药的第二天断头放血后采取自肛门起至约15cm的大肠，按照Wallace等人的方法(Wallace，J.L.等，Inhibition of leukotrienesynthesis markedly accelerates healing in a rat model of inflammatorybowel disease(大鼠炎症性肠病模型中抑制白三烯合成显著促进治愈).Gastroenterology 96，2936(1989))对损伤程度进行打分，来评价药效。
结果如表7所示。可知：本发明化合物具有改善由TNBS诱发的大肠溃疡的效果。
                                 表7
  试验组   用量(mg/kg)/天   例数 溃疡中的炎症分数
  对照(0.5％CMC-Na)   -   15   4.27±0.38
  EM905   10×2   14   3.29±0.22
  EM905   30×2   15   2.67±0.40*
  EM914   10×2   15   2.93±0.41
  EM914   30×2   13   2.69±0.33*
                                                                *：p＜0.05
实验例3
按照美国临床检查标准委员会(NCCLS)的抗菌感受性测定方法测定本发明化合物和红霉素的抗菌作用。结果如表8所示。记载各化合物对菌的最低抑制浓度(MIC)(μg/ml)的值。可知：本发明化合物不具有红霉素所具有的抗菌作用。
                        表8
Figure S2006800462555D00671
处方例
本发明的药物组合物可以使用该技术领域惯用的方法和制剂用添加剂进行制备。本发明药剂的典型处方例如下所示，但本发明的药物组合物并不受限于此。
(1)片剂
每片中含有1～500mg各实施例化合物。
添加剂包括：枸橼酸钠、玉米淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、醋酸邻苯二甲酸纤维素、丙二醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蓖麻油。
(2)软膏
1g中含有10mg(效价)各实施例化合物。
添加剂包括：轻质液体石蜡、白凡士林。
(3)注射剂
向500mg(效价)各实施例化合物中加入10ml注射用蒸馏水，制成5％溶液，用葡萄糖注射液、生理盐水(注射用)等进行稀释，制成点滴静注溶液。
产业实用性
根据本发明，可以提供具有优异的抗炎作用、且稳定的新型二氢伪红霉素衍生物。
以上，详细说明了本发明的若干具体方案，该领域技术人员可以在实质上不脱离本发明的指教和优点的范围内对所示的特定方案进行各种修正和变更。因此，上述修正和变更均包括在后述的权力要求范围所请求的本发明的精神和范围内。
本申请以在日本申请的特愿2005-301070为基础，其全体内容均包含在本申请中。

Claims (18)

1.下述通式[I]所示的化合物或其药理学上可接受的盐：
Figure FSB00000647283500011
式中，Me表示甲基；
R1和R2相同或不同，分别表示氢原子、碳原子数为1～12的烷基、甲酰基、具有碳原子数为1～12的烷基的酰基、具有碳原子数为6～14的芳基的酰基、磺酰基、任选被选自碳原子数为1～12的烷氧基、卤素、碳原子数为1～12的烷基、羟基、卤素取代的碳原子数为1～12的烷基和卤素取代的碳原子数为1～12的烷氧基的取代基取代的碳原子数为6～14的芳基取代的碳原子数为1～12的烷基、碳原子数为6～14的芳基取代的碳原子数为1～12的烷氧基羰基、碳原子数为2～12的烯基或碳原子数为2～12的炔基；或者R1和R2一起与相邻的氮原子一同形成吗啉环、哌啶环、哌嗪环或吡咯烷环，所述环任选被碳原子数为6～14的芳基取代的碳原子数为1～12的烷氧基羰基取代；
R3表示氢原子、卤素取代或未取代的甲酰基、具有碳原子数为1～12的烷基的酰基、具有碳原子数为6～14的芳基的酰基、或者碳原子数为6～14的芳基取代的碳原子数为1～12的烷氧基羰基；
A为氢原子，B为羟基或下述通式[II]所示的基团，或者A和B一起表示＝O；
Figure FSB00000647283500021
式中，Me表示甲基；R4表示氢原子、甲酰基、具有碳原子数为1～12的烷基的酰基或具有碳原子数为6～14的芳基的酰基；
R为下述通式[III]所示的基团、下述通式[IV]所示的取代基或下述式[V]所示的取代基：
Figure FSB00000647283500022
式中，Me表示甲基；R5和R6相同或不同，分别表示氢原子、甲酰基、具有碳原子数为1～12的烷基的酰基或具有碳原子数为6～14的芳基的酰基；或者R5和R6一起表示羰基或者亚烷基；
式中，Me表示甲基；D表示O或N-OH，或者D表示氢原子和羟基；
Figure FSB00000647283500024
式中，Me表示甲基。
2.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R为下述通式[III]所示的基团：
Figure FSB00000647283500025
式中，Me表示甲基；R5和R6相同或不同，分别表示氢原子、甲酰基、具有碳原子数为1～12的烷基的酰基或具有碳原子数为6～14的芳基的酰基；或者R5和R6一起表示羰基或者亚烷基。
3.权利要求1或2的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A和B一起表示＝O。
4.权利要求1或2的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A为氢原子，B为羟基。
5.权利要求1或2的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A为氢原子，B为下述通式[II]所示的基团：
Figure FSB00000647283500031
式中，Me表示甲基；R4表示氢原子、甲酰基、具有碳原子数为1～12的烷基的酰基或具有碳原子数为6～14的芳基的酰基。
6.权利要求5的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4为氢原子。
7.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同，分别表示氢原子、碳原子数为1～12的烷基、任选被选自碳原子数为1～12的烷氧基、卤素、碳原子数为1～12的烷基、羟基、卤素取代的碳原子数为1～12的烷基和卤素取代的碳原子数为1～12的烷氧基的取代基取代的苄基或苄氧基羰基；或者表示R1和R2一起与相邻的氮原子一同形成吗啉环、哌啶环、哌嗪环或吡咯烷环，所述环任选被碳原子数为6～14的芳基取代的碳原子数为1～12的烷氧基羰基取代。
8.权利要求7的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同，分别表示氢原子、碳原子数为1～3的低级烷基或卤素取代的苄基。
9.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3表示氢原子、乙酰基、卤素取代或未取代的苯甲酰基或苄氧基羰基。
10.权利要求1或2的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3为氢原子、卤素取代或未取代的乙酰基或苯甲酰基。
11.以下的化合物或其药理学上可接受的盐：
(1)9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(2)去(3’-N-甲基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(3)去(3’-N-甲基)-3’-N-苄基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(4)双去(3’-N-甲基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(5)双去(3’-N-甲基)-双(3’-N-苄基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(6)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(7)去[12-(1-羟丙基)]-9-二氢-12-氧代-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(8)去[12-(1-羟丙基)]-9-二氢-12-羟基肟-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(9)去[12-(1-羟丙基)]-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(10)12，13-环氧基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(11)去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(12)4”，13-O-二乙酰基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(13)2’-O-乙酰基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(14)去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(15)2’-O-乙酰基-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；
(16)去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；
(17)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(18)2’-O-乙酰基-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；
(19)去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；
(20)去(3’-N-甲基)-2’-O-3’-N-双(苄氧基羰基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；
(21)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；
(22)去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯；
(23)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-异亚丙基缩醛；
(24)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物。
12.以下的化合物或其药理学上可接受的盐：
(1)9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(2)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(3)去(3’-二甲氨基)-3’-吗啉基-9-二氢-伪红霉素A 6，9-环氧化物；
(4)去(3’-N-甲基)-3’-N-(对氯苄基)-去(3-O-克拉定糖基)-9-二氢-3-酮-伪红霉素A 6，9-环氧化物12，13-碳酸酯。
13.药物组合物，该组合物含有权利要求1～12中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
14.权利要求13的药物组合物，该组合物用于炎症性疾病的预防或治疗。
15.权利要求14的药物组合物，其中炎症性疾病为炎症性肠病。
16.权利要求1～12中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐在制备用于炎症性疾病的预防或治疗的药物中的应用。
17.权利要求16的应用，其中炎症性疾病为炎症性肠病。
18.商品包装，该商品包装包括：含有权利要求1～12中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的炎症性疾病的预防或治疗药；和记载了该药物能够用于或应该用于炎症性疾病的预防或治疗的文件。
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