JP3148256B2 - 高用量難溶性薬物用持続放出マトリックス - Google Patents

高用量難溶性薬物用持続放出マトリックス

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 制御放出物質の利点は医薬分野において周知であり、
比較的長い時間にわたって薬物の適切な血液レベルを達
成するのに必要な投与回数を少なくすることによって患
者のコンプライアンスを高めながら該血液レベルを維持
する能力が含まれる。これらの利点は、広範囲の種々の
方法によって得られている。
経口による放出制御デリバリーシステムは、理想的に
は、放出の速度およびプロファイルが生理学的および時
間治療の要件に適合し得るように適応されるべきであ
る。経口による多くの制御放出製剤および持続放出製剤
がすでに知られているが、水に比較的難溶であり、さら
に、比較的高用量（体重に対して）を必要とするある種
の薬物は、製剤化が困難であり、そのため、持続放出製
剤に含めるのには不適切である。難溶性薬物の適切な持
続放出製剤の製造における困難性は、所望の期間にわた
って治療効果を示すように送達させたい難溶性薬物の用
量が比較的高いとき、例えば500mg以上であると、大き
くなる。
高用量の難溶性薬物の例として、非ステロイド系の抗
炎症剤（NSAID:non−steroidal anti−inflammatory ag
ent）であるイブプロフェンが挙げられる。速時放出型
のイブプロフェンがいくつか市販されており、例えば、
Motrin （Upjohn製）およびBrufen （the Boots Comp
any PLC製）が挙げられ、持続放出イブプロフェン製剤
としては、Brufen Retard がthe Boots Company PLCか
ら市販されている。別の高用量難溶性NSAIDであるイン
ドメタシンは、Merck ＆ Co.,Inc.からIndocin SRTMと
して持続放出型で市販されている。
しかし、当技術分野では、生物学的利用能があり、持
続的に、例えば約12〜約24時間にわたってその剤形から
のNSAIDの適切な放出プロファイルを提供する難溶性NSA
IDの持続放出剤形が依然として必要とされている。
発明の目的および概要 本発明の目的は、NSAIDの作用の早期開始および持続
放出が得られる難溶性NSAIDの持続放出剤形を提供する
ことである。
本発明の別の目的は、そのような生物学的利用能があ
る持続放出NSAID剤形の製造法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、持続放出難溶性NSAID剤
形の提供に適する持続放出賦形剤を提供することであ
る。
上述した目的および他の目的は、その一部が、約500m
g〜約1000mgの難溶性NSAIDおよび所望の持続時間中にNS
AIDを放出するのに有効な量の持続放出担体を含む持続
放出剤形に関し、この剤形は擬似胃腸液にその剤形を暴
露して約２時間後にNSAIDの少なくとも約６重量％を放
出し、約12〜約16時間後にt50（すなわち、NSAIDの50重
量％を放出する）を与える本発明によって達成される。
本発明はまた、活性物質としてイブプロフェンを含む
持続放出経口剤形にも関し、その剤形は、作用の早期開
始を与える。例えば、その剤形は、擬似胃腸条件に暴露
した（例えば、in vitro溶解試験法による）約２時間で
イブプロフェンの少なくとも約６重量％を放出し、およ
び／または約４時間でイブプロフェンの少なくとも約20
重量％を放出し、他方、約12〜約16時間後にはt50を与
える。
本発明はまた、約500mg〜約1000mgの難溶性NSAIDおよ
び持続放出担体を含む持続放出経口固体剤形にも関し、
それは、擬似胃液にその剤形を暴露して約４時間でNSAI
Dの少なくとも20重量％を放出し、約12〜約16時間後に
はt50を与える。
本発明に係るNSAIDの持続放出剤形は、難溶性NSAIDの
治療効果の迅速な開始を提供するという望ましい進歩性
のある利点を有し、さらに、投与間隔全体、例えば約24
時間にわたってイブプロフェンの有効な血漿レベルが提
供されるようなNSAIDの持続放出を与える。そのような
イブプロフェンの持続放出経口剤形を、例えばUSPの溶
解装置（パドルII型）によって測定すると、２時間後に
少なくとも６重量％のイブプロフェンが放出され、およ
びまたは４時間後に少なくとも約20重量％のイブプロフ
ェンが放出されるというin vitro溶解速度が得られ、ま
た、約12〜約16時間後にはt50が得られる。
好ましい態様では、難溶性NSAIDがイブプロフェンで
あり、それは、好ましくは、剤形の約500mg〜約1000mg
を含む。本発明に従って使用できる他の難溶性NSAIDと
しては、それらに限定されないが、エトドラック、フェ
ノプロフェン（カルシウム塩として）、ナプロキセン、
メフェナム酸、ナブメトン、トルメチンなどが挙げられ
る。
他の好ましい態様では、持続放出担体として、キサン
タンガムおよび架橋剤（例えばガラクトマンナン）が挙
げられる。好ましい態様では、持続放出担体として、1:
20〜約20:1の重量比のキサンタンガムおよびローカスト
ビーンガムが挙げられる。好ましい態様では、キサンタ
ンガムが、持続放出担体の約５〜約95重量％を構成す
る。他の好ましい態様では、ローカストビーンガムが持
続放出担体の約50〜約95重量％を構成する。
好ましい態様では、その剤形は、約500mg〜約1000mg
の難溶性NSAIDを含み、それは、１日につき２回の投与
に適する。他の好ましい態様では、その剤形は、約500m
g〜約1000mgの難溶性NSAIDを含み、１日につき１回の投
与に適する。１日１回の投与の場合、500mg〜1000mgの
難溶性NSAIDを含む２錠以上の錠剤を１回分の用量とし
て患者に投与するのが好ましい。
上記した態様の各々において、剤形は、好ましくは錠
剤である。
本発明はまた、高用量の難溶性NSAID錠剤の経口持続
放出剤形を製造する方法に関し、該方法は、キサンタン
ガム、ローカストビーンガム、不活性希釈剤および難溶
性NSAIDの混合物を湿式造粒により顆粒状にする工程
と、得られた顆粒を約500mg〜約1000mgの難溶性NSAIDを
含む錠剤に打錠する工程とを含み、錠剤中の難溶性NSAI
Dの全重量のキサンタンガムおよびローカストビーンガ
ムの合計重量に対する割合は約1:0.06〜約1:0.4であ
る。
本発明の別の側面は、キサンタンガム、架橋剤および
約20〜約35重量％の不活性希釈剤（例えば、デキストロ
ース）を含む難溶性NSAIDの持続放出経口固体剤形にお
いて使用するための持続放出薬剤賦形剤に関する。
好ましい態様では、キサンタンガムおよび架橋剤の合
計重量が賦形剤の約65〜約80％である。好ましい態様で
は、架橋剤がローカストビーンガムである。
本発明の別の好ましい態様では、持続放出イブプロフ
ェン錠剤が提供され、それは、約500mg〜約1000mgのイ
ブプロフェンならびに約７〜約40％の親水性ガムマトリ
ックスを含んでなる。この親水性ガムマトリックスは、
錠剤を水性環境に暴露したときにキサンタンガムを架橋
することができる。好ましい態様では、架橋剤が、例え
ば、ローカストビーンガムなどのホモ多糖類、イオン化
可能なゲル強度増強剤またはそれらの混合物である。
本発明のさらに別の態様は、キサンタンガムおよび架
橋剤を含む持続放出マトリックス中に約500mg〜約1000m
gの難溶性NSAIDを含む持続放出錠剤に関し、錠剤の全重
量は難溶性NSAIDの約110〜約140重量％であり、キサン
タンガムおよび架橋剤は、錠剤の約７〜約40重量％を構
成する。錠剤中のNSAID、例えばイブプロフェンの重量
が約800mgである態様では、ガムの合計重量が難溶性NSA
IDの約119〜約136％である。
本発明はまた、錠剤を水性環境に暴露した場合にキサ
ンタンガムを含む持続放出イブプロフェン錠剤からのイ
ブプロフェンの放出を遅らせる方法を提供し、該方法
は、持続放出イブプロフェン錠剤中のキサンタンガムの
約５〜約95重量％を等重量の架橋剤、例えばローカスト
ビーンガムで置き換える工程を含み、該キサンタンガム
と該ローカストビーンガムとの比は、約1:20〜約20:1で
ある。
架橋剤が本明細書で定義するイオン化可能なゲル強度
増強剤を含む態様では、イオン化可能なゲル強度増強剤
が、持続放出担体、例えばキサンタンガム、ガラクトマ
ンナンガムおよびイオン化可能なゲル強度増強剤の総重
量の約１〜約20％を構成し得る。
本発明のさらに別の側面は、約500mg〜約1000mgの難
溶性NSAID、キサンタンガム、ローカストビーンガムお
よび不活性希釈剤を含む持続放出難溶性NSAID錠剤に関
し、ここでキサンタンガムおよびローカストビーンガム
の合計重量が錠剤の最終重量の約７〜約40重量％であ
り、難溶性NSAIDとキサンタンガムおよびローカストビ
ーンガムの合計重量との比は約1:0.08〜約1:0.25であ
る。持続放出製剤を１日に２回ずつ投与する好ましい態
様では、該錠剤は、その剤形を擬似胃腸液に暴露して約
２時間後に少なくとも６重量％を放出し、該暴露の約５
〜約８時間後には難溶物の50重量％を放出する。他の好
ましい態様では、持続放出イブプロフェン錠剤が、その
剤形を擬似胃腸液に暴露して約４時間後に少なくとも20
重量％を放出し、該暴露の約12〜約16時間後には難溶性
NSAIDの50重量％を放出する。
「持続放出」とは、本発明の目的の場合、治療上活性
な物質、例えばイブプロフェンなどの高用量難溶性薬物
が、長時間にわたって薬物の治療上有効な血中レベル
（しかし、毒性レベル以下である）で維持されるように
制御された速度で製剤から放出される（例えば12時間ま
たは24時間剤形を提供する）ことを意味する。
「生物学的に有用」とは、本発明の目的の場合、治療
上活性な物質、例えばイブプロフェンが、持続放出製剤
から吸収されて、薬物の作用を意図する体内の部位で利
用され得ることを意味する。
「難溶性」とは、治療上活性な薬の水溶解度が約10g/
未満であることを意味する。
「環境液体」とは、本発明の目的の場合、例えば、in
vitro溶解媒体または胃腸液などの水性溶液を含むこと
を意味する。
「難溶性NSAID」は、本発明の目的の場合、難溶性NSA
ID、薬学的に許容されるその塩、複合体、エステル、薬
学的に許容されるその異性体、およびそれらの結晶を含
み、難溶性NSAIDの個々の形態は、本明細書で定義する
ように難溶性である。本明細書で引用する文献はすべ
て、それらの全体を参考文献として本明細書に組み入れ
るものとする。
「高用量」とは、本発明の目的の場合、難溶性NSAID
に言及するときは、NSAIDの一日の総用量を指す。剤形
または製剤に言及するときの「高用量」は、その剤形ま
たは製剤が、約500mg〜約1000mgの難溶性NSAIDを含むこ
とを意味する。
図面の簡単な説明 図１は、実施例４、５および６に従って製造した持続
放出イブプロフェン錠剤、Brufen RetardTM800mg錠剤
（The Boots Company PLC製）ならびにEP 234670A2の実
施例１に記載のイブプロフェン製剤の溶解プロファイル
をグラフで表したものである。
図２は、実施例７、８および９に従って製造した持続
放出イブプロフェン錠剤ならびにEP 234670A2の実施例
１に記載のイブプロフェン製剤の溶解プロファイルをグ
ラフで表したものである。
詳細な説明 非ステロイド系の抗炎症剤は、鎮痛、抗炎症および解
熱活性を示す。それらは、種々の病気および症状、例え
ば慢性関節リウマチ、炎症の治療に使用される。
イブプロフェン（α−メチル−４−（２−メチルプロ
ピル）ベンゼン酢酸）は、しばしば処方されるNSAIDで
ある。典型的には、イブプロフェンは、成人の場合、20
0mg〜800mgの用量で１日に３〜４回、すなわち約600mg
〜約3200mgイブプロフェン／日の用量で、速時放出型で
投与される。イブプロフェンは、しばしば、長期にわた
る治療の処方で使用され、例えば１日に必要な投与回数
を少なくしたり、患者のコンプライアンスを高めるため
には、持続放出剤形が望ましい。イブプロフェンは、事
実上、水には難溶であり、上述したように、高用量薬物
であり、それらの特徴は、特に特定のNSAIDの持続放出
剤形を必要とする場合、製剤における当業者に対してす
ら実質的に課題を与えるものである。
米国特許第4,994,276号、第5,128,143号、第5,135,75
7号、第5,554,387号、第5,512,297号、第5,478,574号、
第5,472,711号、第5,399,362号、第5,399,359号、第5,3
99,358号および第5,169,639号（以上、本発明の譲受人
に譲渡）は、持続放出製剤と、相乗作用を示すヘテロ及
びホモ多糖の両方のゲル化剤を含む持続放出剤形中で使
用するために好適な持続放出賦形剤とを記載する。この
賦形剤は、例えば、いずれか一方のガムのみによって予
期されるよりも粘度が高く水和速度が速い２種以上の多
糖類ガムの組合せであり、得られたゲルはより速やかに
生成され、より硬質である。米国特許第5,455,046号
（これも、本発明の譲受人に譲渡された）は、難溶性薬
物に対するヘテロ分散持続放出ヒドロゲル系を開示して
いる。'046特許に係る好適な製剤は、ゲル化剤、不活性
薬剤希釈剤、陽イオン架橋剤（例えば、硫酸カルシウ
ム）および中程度〜低い溶解度、例えば、10g/未満の
薬物を含む。上述した文献の全ておよび本明細書で引用
する全ての文献は、それらの全体を参考文献として本明
細書に組み入れるものとする。
薬剤的に許容され得る持続放出イブプロフェン製剤を
提供するための試みが当技術分野で行われている。参考
として組み入れる欧州特許公開第0234670A2号およびそ
の対応する米国特許第5,415,871号（それらは共に、The
Boots Company PLC（Nottingham,イギリス）に譲渡さ
れた）は、薬理学的に活性な成分、例えばイブプロフェ
ン、とキサンタンガムが主要部分を占める、製剤の7.5
〜28重量％の持続放出担体との圧縮混合物を含む固体の
持続放出薬剤製剤を記載している。その製剤は、必要と
される持続放出担体が当技術分野で以前に示唆された量
よりも低いが、活性物質の延長された時間にわたる体内
への放出がなおも得られるとされている。そこに記載さ
れた製剤は、患者に対して１日に１回または２回投与す
るのに適していると記されている。
EP公開第'670号および米国第'871号特許の両方におけ
る実施例には、好適な持続放出イブプロフェン製剤を得
るためには、キサンタンガムを持続放出担体中における
唯一のガムとして含めるのが好ましいことが示唆されて
いる。これらの文献の実施例には、キサンタンガムの一
部を別のガム、例えばアルギン酸ナトリウムで置き換え
ると、イブプロフェンの剤形からの放出速度が増加する
ことを示している（例えば、実施例７（15％のキサンタ
ンガム）と11（10％のキサンタンガムおよび５％のアル
ギン酸ナトリウム）とを比較）。持続放出イブプロフェ
ン製剤に対して与えられた溶解速度は、例示した持続放
出イブプロフェン製剤のt50が3.5〜9.5時間であり、製
剤の放出は0.6〜2.7時間であることを示している。
これに対して、例えばイブプロフェンに係る本発明の
好ましい持続放出難溶性NSAID剤形は、擬似胃腸液にそ
の剤形を暴露後約２時間で難溶性NSAIDの少なくとも６
重量％を放出するが、約12〜約16時間のt50によって証
明されるように、この剤形からのイブプロフェンの延長
された持続放出を提供する。その独特の溶解プロファイ
ルは、この剤形からの難溶性NSAIDの持続された放出と
あいまって作用の早期開始を与える。好ましくは、その
剤形は、１日に２回または１回を基本とする投与に適す
る。１日に１回を基本として投与する場合、２つ以上の
剤形（例えば錠剤）を１回分の用量として投与するのが
好ましい。
その独特のプロファイル、例えばin vitroでほんの２
時間後にイブプロフェンの初期放出があること、および
残りのイブプロフェンの放出がかなり遅く、持続的であ
ることは、環境液体に暴露したときのキサンタンガムお
よび架橋剤の「膨潤」および「ゲル化」の特性によって
引き起こされることが示唆されている。環境液体と接触
すると、本発明に従って製造した持続放出難溶性NSAID
製剤は膨潤し、ゲル化して親水性ゲルマトリックスを形
成し、そこから薬物が放出されると仮定される。初期の
比較的速い放出速度は、剤形の環境流体への暴露後２時
間の間である。それは、環境への暴露の初期において、
キサンタンガムが水和し、ゲルマトリックスを形成して
活性物質の放出を引き起こすことが示唆される。水和が
続くと、架橋剤との相互作用によりキサンタンガムの架
橋が生じ、ゲル強度の増加および剤形からの薬物放出速
度の低下を招く。この説明は、議論のためだけものであ
り、決して本発明の範囲を限定するものではない。
好ましいヘテロ多糖類であるキサンタンガムは微生物
によって産生され、例えば、キサントモナス・コンペス
トリス（xanthomonas compestris）による醗酵によって
産生される。最も好ましいのは、高分子量（＞106）ヘ
テロ多糖類であるキサンタンガムである。キサンタンガ
ムは、Ｄ−グリコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−グルクロ
ン酸塩を2.8:2.0:20のモル比で含み、部分的にアセチル
化されて約4.7％のアセチルを含む。キサンタンガムは
また、約３％のピルビン酸塩を含み、それは、その本質
として１単位のＤ−グルコピロモシル（Ｄ−glucopyrom
osyl）側鎖に結合している。熱水または冷水に溶解し、
キサンタンガムの水溶液の粘度は、溶液のpHが１〜11の
間で変化してもわずかしか影響を受けない。
本発明で使用する「ヘテロ多糖類」という用語は、２
種類以上の糖単位を含む水溶性多糖類として定義され、
分岐またはらせん状の立体配置を有し、優れた撥水性お
よびかなりの粘性を有する。水性液体、例えば胃液など
にさらすと親水性マトリックスのゲル強度を高めること
ができる、イオン化可能な適切なゲル強度増強剤と混合
すると、ガムは密に詰まり、多くの分子間結合が生じて
構造を強くし、高いゲル強度を有する親水性ガムマトリ
ックスが得られる。イオン化可能なゲル強度増強剤は、
従って、ヘテロ多糖類を水性環境にさらすことによって
生成するゲルの強度を高めることができる物質であり、
こうして、活性薬物の放出速度に影響する。
キサンタンガムと架橋し得る、本発明で使用されるガ
ラクトマンナンは、マンノースおよびガラクトースのみ
で構成される多糖類である。未置換のマンノース領域の
割合が大きいガラクトマンナンは、ヘテロ多糖類との相
互作用をより大きくすることが分かっている。ガラクト
ースに対するマンノースの比がより大きいローカストビ
ーンガムは、グアーおよびヒドロキシプロピルグアーな
どの他のガラクトマンナンと比較して、特に好ましい。
架橋剤は、例えば、ローカストビーンガムなどのガラ
クトマンナンまたはイオン化可能なゲル強度増強剤であ
ってもよい。イオン化可能なゲル強度増強剤は、一価、
二価または多価のイオン化可能な塩であってもよい。好
ましい塩は、種々のアルカリ金属および／またはアルカ
リ土類金属の硫酸塩、塩化物、ホウ酸塩、臭化物などの
無機塩である。クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩などのイオ
ン化可能なアルカリ土類有機塩も本発明に従って使用で
きる。適切なイオン化可能なゲル強度増強剤の具体例と
しては、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、リン酸三カリウ
ム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウ
ム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシ
ウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カル
シウム、硫酸マグネシウム、アルカリ金属塩化物、塩化
マグネシウム、塩化カルシウム、有機酸（クエン酸、コ
ハク酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタル
酸、乳酸など）、アルカリ金属硫酸塩（硫酸ナトリウム
など）、アルキル基が１〜14個の炭素原子を有するアル
カリ金属アルキル硫酸塩（メチル硫酸ナトリウム、ラウ
リル硫酸ナトリウムなど）、スルホコハク酸ジオクチル
ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸一水素ナ
トリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウム、
フッ化ナトリウムおよびそれらの混合物が挙げられる。
多価金属陽イオンも使用できる。しかし、好ましいイオ
ン化可能なゲル強度増強剤は二価である。特に好ましい
塩は、硫酸カルシウムおよび塩化ナトリウムである。
なお、イオン化可能な化合物は、単独であっても、望
ましい放出特性を付与する２種以上の物質の混合物であ
ってもよい。本発明のイオン化可能なゲル強度増強剤
は、ヘテロ多糖類を水性環境にさらすことによって形成
されるゲルのゲル強度を好ましく増加させるのに有効な
量で添加する。
本発明の他の態様では、イオン化可能なゲル増強剤
は、医薬的に許容される陰イオン界面活性剤、陽イオン
界面活性剤、両性（両親媒性）界面活性剤および非イオ
ン界面活性剤などの界面活性剤または湿潤剤を含んでも
よい。適切な界面活性剤または湿潤剤の例としては、ア
ルカリ金属塩化物、塩化マグネシウム、塩化カルシウ
ム、有機酸（クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ
酸、マレイン酸、グルタル酸、乳酸など）、アルカリ金
属硫酸塩（硫酸ナトリウムなど）、アルキル基が１〜14
個の炭素原子を有するアルカリ金属アルキル硫酸塩（メ
チル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、
スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、リン酸二水素ナ
トリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸水素二ナト
リウム、塩化ナトリウム、フッ化ナトリウムおよびそれ
らの混合物が挙げられる。なお、イオン化可能な化合物
は、単独であっても、望ましい放出特性を付与する２種
以上の物質の混合物であってもよい。適切な界面活性剤
および／または適切な湿潤剤の他の例は、米国特許第5,
478,574号（本発明の譲受人に譲渡）に開示されてい
る。
本発明の制御放出製剤の制御放出特性は、キサンタン
ガムが持続放出担体の約１〜99重量％を構成するときに
最適化され得る。持続放出担体が架橋剤を含む場合は、
好ましくは持続放出担体の約１〜約99重量％を構成す
る。架橋剤がガラクトマンナン、例えばローカストビー
ンガムである態様では、キサンタンガムは好ましくは、
持続放出担体の約５〜約95重量％を構成する。架橋剤が
イオン化可能なゲル強度増強剤、例えば硫酸カルシウム
である他の態様では、イオン化可能なゲル強度増強剤が
持続放出担体の約１〜約20重量％を構成する。架橋剤の
組み合わせ、例えばガラクトマンナンおよびイオン化可
能なゲル強度増強剤も、持続放出担体に含めることがで
きる。当業者であれば理解されるように、上記の割合
は、剤形の望ましい溶解パラメーターが維持される限
り、例えば製剤中に存在する架橋剤または架橋剤の組み
合わせの種類に応じて変わる。
他の許容され得るゲル化剤を、任意に、本発明の持続
放出製剤に含めることができ、当技術分野で周知のゲル
化剤が挙げられる。例としては、アルギン酸塩、カラギ
ーナン、ペクチン、グアーガム、キサンタンガム、変性
澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセ
ルロースおよび他のセルロース性物質（カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセル
ロースなど）などの植物性ガムが挙げられる。このリス
トは、他を排除するものではない。
本発明の製剤はまた、不活性希釈剤も含む。一般的に
許容される可溶または難溶性のいずれの不活性希釈剤物
質でも使用できる。好ましくは、不活性希釈剤は、単糖
類、二糖類、多価アルコール、セルロース（微結晶性セ
ルロースなど）、澱粉および／またはそれらの混合物を
含む。適切な不活性医薬用充填剤の例としては、ショ
糖、デキストロース、乳糖、微結晶性セルロース、キシ
リトール、フルクトース、ソルビトール、それらの混合
物などが挙げられる。しかし、デキストロース、ショ糖
またはそれらの混合物などの可溶性医薬用充填剤を使用
するのが好ましい。
そのような既に工業的に製造されている直接打錠賦形
剤の例としては、Emcocel （微結晶性セルロース、N.
F.）、Emdex （デキストレート、N.F.）およびTab−Fi
ne （ショ糖、フルクトースおよびデキストロースを含
む多数の直接打錠糖）（以上は全て、Edward Mendell C
o.,Inc.（Patterson,New York）製）が挙げられる。他
の直接打錠希釈剤としては、Sheffield Chemical（Unio
n,NJ.07083）製の無水乳糖（乳糖N.F.、無水直接錠剤
化）;Degussa（Ｄ−600 Frankfurt（Main）ドイツ）製
のElcems Ｇ−250（粉末セルロース、N.F.）;Foremost
Whey Products（Banaboo,WI 53913）製のFast−Flo La
ctose （乳糖N.F.、噴霧乾燥形）;Grain Processing C
orp.（Muscatine,IA 52761）製のMaltrin （凝集マル
トロデキストリン）;Roquette Corp.（645,5th Ave.,Ne
w York,NY 10022）製のNeosorb 60 （ソルビトールN.
F.、直接打錠）;Ingredient Technology,Inc.（Pennsau
ken,NJ 08110）製のNu−Tab （打錠可能な糖、N.F.）;
GAF Corp.（New York,NY 10020）製のPolyplasdone XL
（Crospovidone,N.F.,架橋されたポリビニルピロリド
ン）;Generichem Corp.（Little Falls,NJ 07424）製の
Primojel （グリコール酸ナトリウム澱粉、N.F.、カル
ボキシメチル澱粉）;Edward Mendell Co.（Carmel,NY 1
0512）製のSolka Floc （セルロース繊維）;Foremost
Whey Products（Baraboo,WI 53913）およびDWV Corp.
（Vehgel,オランダ）製のSpray−dried lactose （乳
糖N.F.、噴霧乾燥形）；およびColorcon,Inc.（West Po
int,PA 19486）製のSta−Rx 1500 （澱粉1500）（前ゼ
ラチン化澱粉、N.F.、打錠可能）が挙げられる。既に工
業的に製造されている直接打錠賦形剤は、不活性希釈剤
の全てまたは一部を構成してもよい。
本発明のさらに別の態様では、治療上活性な物質を、
所望する場合には、持続放出賦形剤の成分のいずれかと
ともに混入（混合、顆粒化など）することができる。残
りの製剤工程は、当業者が理解しているのと本質的に同
じである。
本発明のさらに別の態様では、本発明の持続放出医薬
用賦形剤とともに使用される不活性希釈剤が、「改善さ
れた打錠性を有する医薬用賦形剤」と題する米国特許出
願第5,585,115号（発明者:B.Sherwood,J.Staniforthお
よびE.Hunter）（参考として本明細書に組み入れる）に
開示されている拡大（augmented）微結晶性セルロース
である。
本発明のある態様では、持続放出担体が、製剤を使用
環境にある流体に暴露したとき、ヘテロ多糖類によって
形成される親水性マトリックスを破壊することなく、ガ
ムの水和を遅らせるのに有効な量の疎水性物質をも含
む。これは、持続放出担体を、薬物の混入の前に疎水性
物質の溶液または分散体によって顆粒化することにより
達成される。疎水性物質は、アルキルセルロース、アク
リル酸および／またはメタクリル酸ポリマーまたはコポ
リマー、水素化植物性油、ゼインならびに当業者に公知
の他の薬学的に許容される疎水性物質から選択され得
る。好ましい疎水性セルロース物質は、エチルセルロー
スである。持続放出マトリックスに混入される疎水性物
質の量は、環境流体、例えば胃液に暴露したときに形成
される親水性マトリックスを破壊することなく、ガムの
水和を遅らせるのに有効な量である。
本発明のある態様では、疎水性物質を、約１〜約20重
量％の量で持続放出担体に含めることができる。より好
ましくは、疎水性物質を、最終的に製剤の約３〜約12重
量％、最も好ましくは約５〜約10重量％の量で持続放出
マトリックスに含めることができる。疎水性物質は、有
機溶媒に溶解または水溶液に分散させて製剤に混入する
ことができる。
キサンタンガムと架橋剤および不活性希釈剤との組み
合わせにより、すぐに使用することができる持続放出賦
形剤が提供され、調剤者は、必要な活性薬物および所望
ならば潤滑剤をその賦形剤とただ混合して経口固体剤形
を作るだけでよい。すなわち、持続放出賦形剤は、キサ
ンタンガムと架橋剤および不活性希釈剤との物理的混合
物を含んでもよい。
本発明に従って製造される持続放出医薬用賦形剤は、
好ましくは、薬物を添加する前に湿式造粒する。この技
術においては、必要な量のキサンタンガム、架橋剤およ
び不活性希釈剤を混合して、水、プロピレングリコー
ル、グリセロール、アルコールなどの湿式造粒助剤の添
加により水分を与え、水分を含んだ塊にする。水分を含
んだ塊を脱水乾燥した後、例えば通常の装置で粉砕して
顆粒状にする。得られた持続放出賦形剤はすぐに使用で
きる。持続放出賦形剤は、自由に流動する。凝集特性が
良好であるなどの利点を有し、例えば湿式造粒により難
溶性NSAIDと直接混合して、錠剤などの所望の剤形にす
ることができる。他方、顆粒は、カプセルにしたり、顆
粒形で使用したり、押し出したり、および／または活性
薬物と球状化してペレットにしたりすることができる。
別の好ましい態様では、持続放出賦形剤の個々の成分を
難溶性NSAIDの全部または一部とともに湿式造粒するこ
とができる。
本発明の好ましい態様では、持続放出イブプロフェン
錠剤を、必要量のイブプロフェン、架橋剤（例えば、ロ
ーカストビーンガム）および不活性希釈剤を湿式造粒助
剤、例えば水またはエチルアルコールの存在下で共に湿
式造粒することにより製造する。得られた混合物は次い
で、例えば流動床乾燥器で乾燥し、打錠して錠剤にす
る。
任意で、上記のような潤滑剤を錠剤化の前に顆粒と混
合してもよい。他の錠剤化または加工助剤も、必要であ
れば添加できる。
本発明の剤形は、好ましくは錠剤である。しかし、上
述のように、成分をカプセルにしたり、押し出したり、
活性薬物とともに球状化してペレットにすることもでき
る。
例えば、均一なバッチの錠剤を作るのに十分な量の完
全な混合物を、通常の打錠圧、すなわち約2000〜1600lb
s/sq inで、通常の生産規模の錠剤製造機での錠剤化に
かける。しかし、混合物は、胃液に暴露されたとき、続
く水和が困難である程度にまで打錠すべきでない。カル
シウムまたはマグネシウム石鹸などの一般に許容される
有効量の医薬用潤滑剤を上記成分の賦形剤に、薬物の添
加時またはとにかく打錠して該剤形にする前に添加する
ことができる。好ましい一つの潤滑剤はPruv であり、
例えば、固体剤形の約3.0％の量である。
錠剤は、任意に、例えばヒドロキシプロピルメチルセ
ルロール、着色剤などを含む被膜でコーティングするこ
とができる。
NSAIDがイブプロフェンであり、架橋剤がローカスト
ビーンガムである本発明の好ましい態様では、ガム、す
なわちキサンタンガムおよびローカストビーンガムの合
計重量に対するイブプロフェンの重量比が約1:0.06〜約
1:0.4、好ましくは約1:0.08〜約1:0.25である。イブプ
ロフェン：ガムの比は、従来の持続放出イブプロフェン
製剤と比較して、必要なガムの量が少ないことを示して
いる。本発明の剤形は、適切な剤形の製造に必要なガム
の量が少ないという点で経済的に有利であり、さらに、
錠剤のサイズが小さく、１日の投与が１回または２回で
あるという利点を有する。
本発明の賦形剤によって製造される錠剤の放出速度お
よび打錠性に影響を及ぼす得る変数は、薬物とガムとの
比；賦形剤の混入法（造粒法）；イオン化可能なゲル強
度増強剤に対するガムの相対量；および活性薬物と持続
放出賦形剤との比である。
イブプロフェンの生物学的利用能を増加させるため
に、有効量の湿潤剤を製剤に含めることができる。湿潤
剤は、例えば顆粒を混合しながら噴霧することにより添
加できる。
本発明に使用するのに適した湿潤剤としては、エステ
ルまたはエーテルとしてのポリエチレングリコールが挙
げられ、例として、ポリエトキシル化ひまし油、ポリエ
トキシル化水素化ひまし油、ひまし油からのポリエトキ
シル化脂肪酸または水素化ひまし油からのポリエトキシ
ル化脂肪酸が挙げられる。使用できる市販の湿潤剤は、
Cremophor、Myrj,、Polyoxyl 40 ステアレート、Emeres
t 2675、Lipal 395およびPEG 3350の商品名で知られて
いる。特に好ましい湿潤剤は、分子量が3,350であるポ
リエチレングリコール（すなわち、PEG 3350）である。
湿潤剤を製剤に含める場合は、水などの適切な溶媒に
溶解した後、持続放出賦形剤および薬物の混合物に添加
する。こうして、湿潤剤により賦形剤の粒子が湿潤し、
溶媒が蒸発しても、析出する薬物の粒子は小さく、凝集
しない。薬物および湿潤剤の顆粒が得られ、これは、好
ましくは、賦形剤に細かく均一に分散する。
湿潤剤は、好ましくは、許容され得る生物学的利用能
を有する最終的な持続放出産物を提供するのに有効な量
で含まれる。例えば、薬物がイブプロフェンである本発
明の態様では、湿潤剤は、最終産物の約５〜約10重量％
の量で含める。
本発明のある態様では、上記したような疎水性ポリマ
ーを、湿潤剤とイブプロフェンとの混合物に添加する。
疎水性物質は、有機溶媒に溶解し、または水溶液に分
散させてもよい。その後、疎水性物質を使用して、イブ
プロフェン／湿潤剤／持続放出賦形剤の顆粒をコーティ
ングすることができる。顆粒は、疎水性被覆剤でコーテ
ィングして、重量を例えば約１〜約20％、好ましくは約
５〜約10％増加させることができる。顆粒は、次いで、
好ましくは乾燥させる。その後、顆粒は、例えば得られ
た顆粒を打錠して適切な大きさの錠剤にしたり、ゼラチ
ンカプセルに適切な量の顆粒を充填したり（顆粒の打錠
とともに、または打錠しないで）して、さらに適切な経
口剤形にすることができる。また、当業者に公知の他の
経口剤形の製造に使用できる。この態様は、製剤を使用
環境（例えば、in vitro溶解または胃腸管）における流
体に暴露したときの初期の溶解中に放出されるイブプロ
フェンの量の制御に特に有益であると考えられる。
本発明のある態様では、錠剤のコアが、難溶性NSAID
の総用量の一部を含み、あるいは難溶性NSAIDの追加用
量を、疎水性もしくは腸溶性被覆剤のいずれかに、また
は錠剤コアの外部表面上にコーティングした被膜（疎水
性または腸溶性被覆剤は含まない）に、または疎水性も
しくは腸溶性被覆材料を含むベース被覆剤の表面上にコ
ーティングされた第二の被覆層として含む。これは、例
えば、製剤を最初に胃液に暴露したときに治療上有効な
血中レベルの活性物質を得るために、イブプロフェンの
負荷用量を必要とする場合に望ましいと考えられる。被
覆層に含まれる薬物の負荷用量は、例えば、製剤に含ま
れる薬物の総量の約10％〜約40％である。持続放出担体
が約40〜約100重量％のキサンタンガム（例えば、約45
〜約99重量％）を含む場合は、難溶性NSAIDの総用量の
全部または一部を錠剤コアの周りの被覆剤として含むの
が特に好ましい。そのような態様では、剤形および／ま
たは錠剤コアが持続放出被覆剤および／または疎水性ポ
リマーを含む腸溶性被覆剤でコーティングされるのが好
ましい。
好ましい態様の詳細な説明 下記実施例により、本発明の種々の態様を説明する。
以下の実施例は、決して本発明を限定するものではな
い。
実施例１〜３ 実施例１〜３では、持続放出賦形剤を下記に記載する
ように製造する。 表1:持続放出賦形剤の製造 成分（％） 実施例１ 実施例２ 実施例３ キサンタンガム 35 5 65 ローカストビーンガム 35 65 5 デキストロース 30 30 30 水＊ 28％ 37％ 21％ 処理工程:1.5kgバッチ 1.キサンタンガム、ローカストビーンガムおよびデキス
トロースを秤量する。
2.高剪断混合機／造粒機にキサンタンガム、ローカスト
ビーンガムおよびデキストロースを充填し、３分間ドラ
イブレンドする。
3.水を添加し、適切な顆粒が形成されるまで造粒する。
4.LODが５％未満になるまで、顆粒を70℃の流動床乾燥
機で乾燥させる。
5.顆粒を3500rpmでハンマーを前にしてFitzmillに通
す。
実施例４〜9:錠剤の製造 実施例４〜６で製造する持続放出賦形剤を薬物（イブ
プロフェン）と混合し、持続放出イブプロフェン錠剤を
下記に述べるように製造する。 表2:実施例４〜６の錠剤 成分（％） 実施例４ 実施例５ 実施例６ 持続放出賦形剤 280 280 280 イブプロフェン 800 800 800 ステアリン酸Mg 10 10 10 処理工程:1.5kgバッチ 1. 薬物を25メッシュによりスクリーニングする。
2. 持続放出賦形剤および薬物を秤量する。
3. 高剪断混合機／造粒機に持続放出賦形剤および薬物
を充填し、３分間ドライブレンドする。
4. 混合しながら水を添加し、適切な顆粒が形成される
まで造粒する。
5. 顆粒を2500rpmでブレードを前にしてFitzmillに通
す。
6. LODが３％未満になるまで、顆粒を55℃の流動床乾燥
機で乾燥させる。
7. 顆粒をオシレーティンググラニュレーター上の16メ
ッシュスクリーンに通す。
8. V−ブレンダーを使用して、顆粒およびステアリン酸
マグネシウムを５分間ブレンドする。
9. 0.3750x0.8300インチのカプセル型パンチを使用して
約15kPの硬度に打錠して錠剤にする。＊ 水は、処理中に除去する。
実施例４〜６の錠剤の最終的な組成物を下記表３〜５
に記載する。 表3:実施例４の錠剤組成物 成分（％） mg/錠剤 ％ 賦形剤（実施例１） 280 25.7 （キサンタンガム） （98） （9.0） （ローカストビーンガム） （98） （9.0） （デキストロース） （84） （7.7） イブプロフェン 800 73.3 ステアリン酸Mg 10 1 合計 1090 100.0 表4:実施例５の錠剤組成物 成分（％） mg/錠剤 ％ 賦形剤（実施例２） 280 25.7 （キサンタンガム） （14） （1.3） （ローカストビーンガム） （182） （16.7） （デキストロース） （84） （7.7） イブプロフェン 800 73.3 ステアリン酸Mg 10 1 合計 1090 100.0 表5:実施例６の錠剤組成物 成分（％） mg/錠剤 ％ 賦形剤（実施例３） 280 25.7 （キサンタンガム） （14） （16.7） （ローカストビーンガム） （182） （1.3） （デキストロース） （84） （7.7） イブプロフェン 800 73.3 ステアリン酸Mg 10 1 合計 1090 100.0 実施例７〜９ 持続放出イブプロフェン錠剤を、実施例４〜６に記載
の方法を使用し、実施例１〜３の賦形剤を使用して製造
するが、錠剤中の賦形剤の総量は、280mgから140mgに減
少させた。実施例７〜９による錠剤の組成物を下記表６
〜８に記載する。 表6:実施例７の錠剤組成物 成分（％） mg/錠剤 ％ 持続放出賦形剤 140 14.7 （キサンタンガム） （49） （5.2） （ローカストビーンガム） （49） （5.2） （デキストロース） （42） （4.4） イブプロフェン 800 84.2 ステアリン酸Mg 10 1.1 合計 950 100.0 表7:実施例８の錠剤組成物 成分（％） mg/錠剤 ％ 持続放出賦形剤 140 14.7 （キサンタンガム） （７） （0.7） （ローカストビーンガム） （91） （9.6） （デキストロース） （42） （4.4） イブプロフェン 800 84.2 ステアリン酸Mg 10 1.1 合計 950 100.0 表8:実施例９の錠剤組成物 成分（％） mg/錠剤 ％ 持続放出賦形剤 140 14.7 （キサンタンガム） （91） （9.6） （ローカストビーンガム） （７） （0.7） （デキストロース） （42） （4.4） イブプロフェン 800 84.2 ステアリン酸Mg 10 1.1 合計 950 100.0 実施例10〜11:溶解試験 実施例10 実施例４〜６に従って製造した錠剤を、in vitro溶解
に関して試験する。溶解試験は、自動USP溶解装置（パ
ドルII型）で行い、放出された薬物の量をUV分析により
分析した。比較例Ａでは、The Boots Companyから市販
されている持続放出イブプロフェン錠剤であるBrufen R
etardTMも、同じ方法に従って試験した。比較例Ｂで
は、EP 234670A2に記載の実施例１（持続放出イブプロ
フェン錠剤）の溶解を行う。EP 234670A2の実施例１
は、800mgのイブプロフェン、196.9mgのキサンタンガム
（Keltrol F）、3.1mgのコロイド状二酸化ケイ素（Aero
sil 200）、25.9mgのポリビニルピロリドン（Plasdone
K29−32）および10.4mgのステアリン酸を含む持続放出
イブプロフェン錠剤である。EP 234670A2の実施例１の
溶解は、本明細書に記載した一般的手法に従って行われ
ており、溶解結果は、その刊行物に記載されている結果
を採用する。 表9:溶解方法 溶解結果 時間 pH II型 0 2.5 900ml 1 4.5 100rpm 2 4.5 3 6.8 ４−24 6.8 溶解結果は、図１でグラフによっても表す。その溶解
結果によれば、実施例４〜６の錠剤が、イブプロフェン
の剤形からの持続放出を提供することが示される。
実施例11 溶解試験を、上記実施例10に記載の方法に従って、実
施例７、８および９の錠剤に対して行う。結果を下記表
11に示す。
溶解結果は、図２でグラフによっても表す。
その結果によれば、実施例７〜９の錠剤組成物は、実
施例４〜６よりも含まれる持続放出賦形剤が50％少ない
にもかかわらず、イブプロフェンの適切な持続放出がな
おも得られることが示される。
上記実施例は、本発明を限定するものではない。本発
明の他の多くの改変は、当業者には明らかであり、本発
明の範囲内であるとする。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/407 Ａ６１Ｋ 31/407 47/36 47/36 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/00,9/22,47/36

Claims (27)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】約500〜約1000mgの難溶性NSAIDとキサンタ
    ンガム、ローカストビーンガムおよび薬学的に許容され
    る不活性希釈剤を含んでなる有効量の持続放出担体とを
    含む持続放出剤形であって、該剤形の全重量が該難溶性
    NSAIDの約110〜約140重量％であり、該キサンタンガム
    および該ローカストビーンガムが該剤形の約７〜約40重
    量％を含み、該ローカストビーンガムが持続放出担体の
    約50〜約95％を含み、該剤形により、USP II型（パド
    ル）法によって測定すると該NSAIDの約６重量％が約２
    時間後に放出され、約12〜約16時間でt50となる該NSAID
    のin vitroでの溶解を提供する剤形。
  2. 【請求項２】前記NSAIDがイブプロフェン、カルシウム
    フェノプロフェン、ナプロキセン、エトドラック、ナフ
    ェナム酸、トルメチンおよびそれらの混合物から成る群
    から選択される、請求項１に記載の剤形。
  3. 【請求項３】前記NSAIDがイブプロフェンである、請求
    項１に記載の剤形。
  4. 【請求項４】前記剤形が錠剤である、請求項１記載の持
    続放出剤形。
  5. 【請求項５】約500〜約1000mgの難溶性NSAIDとキサンタ
    ンガム、ローカストビーンガムおよび薬学的に許容され
    る不活性希釈剤を含んでなる有効量の持続放出担体とを
    含む持続放出剤形であって、該剤形の全重量が該難溶性
    NSAIDの約110〜約140重量％であり、該キサンタンガム
    および該ローカストビーンガムが該剤形の約７〜約40重
    量％を含み、該ローカストビーンガムが持続放出担体の
    約50〜約95％を含み、該剤形により、USP II型（パド
    ル）法によって測定すると該NSAIDの約20重量％が約４
    時間後に放出され、約12〜約16時間でt50となる該NSAID
    のin vitroでの溶解を提供する剤形。
  6. 【請求項６】前記NSAIDが、イブプロフェン、カルシウ
    ムフェノプロフェン、ナプロキセン、エトドラック、メ
    フェナム酸、トルメチンおよびそれらの混合物から成る
    群から選択される、請求項５に記載の剤形。
  7. 【請求項７】前記NSAIDがイブプロフェンである、請求
    項５に記載の剤形。
  8. 【請求項８】約500〜約1000mgのイブプロフェン、持続
    放出担体および薬学的に許容される不活性希釈剤を含む
    マトリックスを含む経口持続放出剤形であって、該持続
    放出担体は少なくとも約５％のキサンタンガムおよび約
    50〜約95％のローカストビーンガムを含む架橋剤を含
    み、該キサンタンガムおよび該ローカストビーンガムの
    合計重量に対する該イブプロフェンの重量比が約1:0.06
    〜約1:0.4であり、該剤形により、USP II型（パドル）
    法によって測定すると該イブプロフェンの約６重量％が
    約２時間後に放出され、約12〜約16時間でt50となる該
    イブプロフェンのin vitroでの溶解を提供する経口持続
    放出剤形。
  9. 【請求項９】該キサンタンガムおよび該ローカストビー
    ンガムの合計重量に対する該イブプロフェンの重量比が
    約1:0.08〜約1:0.25である、請求項８に記載の経口持続
    放出剤形。
  10. 【請求項１０】約800〜約1000mgのイブプロフェンを含
    む請求項８に記載の経口持続放出剤形。
  11. 【請求項１１】キサンタンガム、ローカストビーンガム
    および薬学的に許容される不活性希釈剤を含む持続放出
    マトリックスに約500〜約1000mgの難溶性NSAIDを含む持
    続放出錠剤であって、該錠剤の全重量が該難溶性NSAID
    の約110〜約140重量％であり、該キサンタンガムおよび
    該ローカストビーンガムが該錠剤の約７〜約40重量％を
    含み、該ローカストビーンガムが該持続放出マトリック
    スの約50〜約95％を含み、該錠剤により、USP II型（パ
    ドル）法によって測定すると該NSAIDの約６重量％が約
    ２時間後に放出され、該NSAIDの約20重量％が約４時間
    後に放出され、約12〜約16時間でt50となる該NSAIDのin
    vitroでの溶解を提供する錠剤。
  12. 【請求項１２】前記NSAIDがイブプロフェンであり、前
    記錠剤の全重量がイブプロフェンの約119〜約136重量％
    である、請求項11に記載の持続放出錠剤。
  13. 【請求項１３】キサンタンガム、ローカストビーンガム
    および薬学的に許容される不活性希釈剤を含む持続放出
    担体中に均一に分散された約500〜約1000mgのイブプロ
    フェンを含んでなる持続放出イブプロフェン錠剤であっ
    て、該キサンタンガムおよび該ローカストビーンガムの
    全重量が錠剤の最終重量の約７〜約40重量％であり、該
    キサンタンガムと該ローカストビーンガムとの全重量に
    対するイブプロフェンの比が約1:0.06〜約1:0.4であ
    り、該ローカストビーンガムが該持続放出担体の約50〜
    約95％を含み、該錠剤により、USP II型（パドル）法に
    よって測定すると該イブプロフェンの約６重量％が約２
    時間後に放出され、約12〜約16時間でt50となる該イブ
    プロフェンのin vitroでの溶解を提供する錠剤。
  14. 【請求項１４】前記キサンタンガムと前記ローカストビ
    ーンガムとの全重量に対するイブプロフェンの比が約1:
    0.08〜約1:0.25である、請求項13に記載の持続放出イブ
    プロフェン錠剤。
  15. 【請求項１５】約500〜約1000mgのイブプロフェン、持
    続放出担体および薬学的に許容される不活性希釈剤を含
    むマトリックスを含む経口持続放出剤形であって、該持
    続放出担体は少なくとも約５％のキサンタンガムおよび
    約50〜約95％のローカストビーンガムを含む架橋剤を含
    んでなるマトリックスを含み、該キサンタンガムと該ロ
    ーカストビーンガムとの合計重量に対する該イブプロフ
    ェンの重量比が約1:0.06〜約1:0.4であり、該剤形によ
    り、USP II型（パドル）法によって測定すると該イブプ
    ロフェンの約20重量％が約４時間後に放出され、約12〜
    約16時間でt50となる該イブプロフェンのin vitroでの
    溶解を提供する経口持続放出剤形。
  16. 【請求項１６】前記キサンタンガムと前記ローカストビ
    ーンガムとの合計重量に対する前記イブプロフェンの重
    量比が約1:0.08〜約1:0.25である、請求項15に記載の経
    口持続放出剤形。
  17. 【請求項１７】約800〜約1000mgのイブプロフェンを含
    む、請求項15に記載の経口持続放出剤形。
  18. 【請求項１８】前記NSAIDがイブプロフェンであり、か
    つ前記剤形の全重量がイブプロフェンの約119〜約136重
    量％である、請求項５に記載の持続放出剤形。
  19. 【請求項１９】キサンタンガム、ローカストビーンガム
    および薬学的に許容される不活性希釈剤を含む持続放出
    担体中に均一に分散された約500〜約1000mgのイブプロ
    フェンを含んでなる持続放出イブプロフェン錠剤であっ
    て、該キサンタンガムと該ローカストビーンガムとの全
    重量が錠剤の最終重量の約７〜約40重量％であり、該キ
    サンタンガムと該ローカストビーンガムとの全重量に対
    するイブプロフェンの比が約1:0.06〜約1:0.4であり、
    該ローカストビーンガムが該持続放出担体の約50〜約95
    ％を含み、該錠剤により、USP II型（パドル）法によっ
    て測定すると該イブプロフェンの約20重量％が約４時間
    後に放出され、約12〜約16時間でt50となる該イブプロ
    フェンのin vitroでの溶解を提供する錠剤。
  20. 【請求項２０】前記キサンタンガムと前記ローカストビ
    ーンガムとの全重量に対するイブプロフェンの比が約1:
    0.08〜約1:0.25である、請求項19に記載の持続放出イブ
    プロフェン錠剤。
  21. 【請求項２１】前記NSAIDが前記持続放出担体と共に均
    一に分散されているマトリックスを含む、請求項１およ
    び５に記載の持続放出剤形。
  22. 【請求項２２】前記持続放出担体がキサンタンガム、ロ
    ーカストビーンガムおよび薬学的に許容される不活性希
    釈剤からなる湿潤顆粒を含む、請求項１、５、８および
    15記載の持続放出剤形。
  23. 【請求項２３】前記持続放出担体がキサンタンガム、ロ
    ーカストビーンガムおよび薬学的に許容される不活性希
    釈剤からなる湿潤顆粒を含む、請求項11、13および19記
    載の持続放出錠剤。
  24. 【請求項２４】薬学的に許容される不活性希釈剤が単糖
    類、二糖類、多価アルコール、セルロース、澱粉、既に
    工業的に製造されている直接打錠賦形剤およびそれらの
    混合物からなる群から選ばれる、請求項１、５、８およ
    び15に記載の持続放出剤形。
  25. 【請求項２５】薬学的に許容される不活性希釈剤が単糖
    類、二糖類、多価アルコール、セルロース、澱粉、既に
    工業的に製造されている直接打錠賦形剤およびそれらの
    混合物からなる群から選ばれる、請求項11、13および19
    に記載の持続放出錠剤。
  26. 【請求項２６】キサンタンガムに対するローカストビー
    ンガムの比が1:0.08である、請求項１、５、８および15
    記載の持続放出剤形。
  27. 【請求項２７】キサンタンガムに対するローカストビー
    ンガムの比が1:0.08である、請求項11、13および19記載
    の持続放出錠剤。
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Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5773025A (en) 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US6726930B1 (en) * 1993-09-09 2004-04-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US6262115B1 (en) * 1995-05-22 2001-07-17 Alza Coporation Method for the management of incontinence
US5912268A (en) * 1995-05-22 1999-06-15 Alza Corporation Dosage form and method for treating incontinence
AU695734B2 (en) * 1996-07-08 1998-08-20 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
KR20010023256A (ko) * 1997-08-27 2001-03-26 헥살 아게 용해도와 생체 이용성이 개선된 신규의 멜록시캄 의약조성물
US6056977A (en) 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
ES2203103T3 (es) * 1998-04-07 2004-04-01 Alcon Manufacturing Ltd. Composiciones oftalmicas gelificantes que contienen goma xantana.
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
WO2000018374A1 (en) * 1998-10-01 2000-04-06 Elan Pharma International, Ltd. Controlled release nanoparticulate compositions
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6419960B1 (en) * 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US7083808B2 (en) * 1998-12-17 2006-08-01 Euro-Celtique S.A. Controlled/modified release oral methylphenidate formulations
US6673367B1 (en) 1998-12-17 2004-01-06 Euro-Celtique, S.A. Controlled/modified release oral methylphenidate formulations
CA2352211C (en) * 1999-09-30 2009-03-24 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release matrix systems for highly soluble drugs
US20050037073A1 (en) * 2000-01-13 2005-02-17 Alpharx Inc. Solid self-emulsifying dosage form for improved delivery of poorly soluble hydrophobic compounds and the process for preparation thereof
US7198795B2 (en) * 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
CA2440641A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Anand R. Baichwal Chronotherapeutic dosage forms containing glucocorticosteroid
CA2452872A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Endo Pharmaceuticals, Inc. Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
US7276250B2 (en) * 2001-07-06 2007-10-02 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of oxymorphone
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
US6705028B2 (en) * 2001-09-12 2004-03-16 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Self-propelled snowplow vehicle
CA2459976A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20030104052A1 (en) * 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
AU2003210517A1 (en) * 2002-02-04 2003-09-02 Elan Pharma International, Ltd. Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
DE60309300T3 (de) * 2002-03-20 2011-02-24 Elan Pharma International Ltd. Nanopartikelzusammensetzungen von angiogeneseinhibitoren
WO2003086353A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release metoprolol formulations
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20030232097A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-18 Strides Inc. Oily wax matrix suspension formulation comprising ibuprofen free acid and potassium salt of ibuprofen
US20040258757A1 (en) * 2002-07-16 2004-12-23 Elan Pharma International, Ltd. Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
AU2003261298A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of metformin
WO2004089335A2 (en) * 2003-03-31 2004-10-21 Alza Corporation Non-aqueous single phase vehicles and formulations utilizing such vehicles
US20050042289A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. Tablets and methods for modified release of hydrophylic and other active agents
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
NZ545921A (en) * 2003-09-19 2009-09-25 Penwest Pharmaceuticals Co Delayed released dosage forms
US20050118267A1 (en) * 2003-09-19 2005-06-02 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
CA2542755A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Medrx Co., Ltd. Biguanide drug-containing jelly preparation
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US20070077297A1 (en) * 2004-09-30 2007-04-05 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
RS20070511A (en) * 2005-06-29 2009-01-22 Panacea Biotec Ltd., Modified release pharmaceutical compositions and processes thereof
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
JP2009519326A (ja) * 2005-12-16 2009-05-14 ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． 低融点の活性成分を含む溶融状の固体分散体、及びこれを含む経口投与用錠剤
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
GB2438287A (en) * 2006-05-19 2007-11-21 Norbrook Lab Ltd Stable aqueous suspension
US7749537B2 (en) * 2006-12-04 2010-07-06 Scolr Pharma, Inc. Method of forming a tablet
US9023381B2 (en) * 2007-01-26 2015-05-05 Michelle Chow Enhanced medicinal delivery system processes and products thereby especially useful for children
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
EP2249811A1 (en) 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
UA110091C2 (xx) * 2009-01-22 2015-11-25 Хронотерапевтична фармацевтична композиція
PL2456427T3 (pl) 2009-07-22 2015-07-31 Gruenenthal Gmbh Wytłaczana na gorąco postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu
PL2456424T3 (pl) 2009-07-22 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Stabilizowana przed utlenianiem odporna na naruszenie postać dawkowania
AU2011297901B2 (en) 2010-09-02 2014-07-31 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
MX2013002293A (es) 2010-09-02 2013-05-09 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico.
US20130028972A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
PE20141638A1 (es) 2011-07-29 2014-11-22 Gruenenthal Chemie Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US9452135B2 (en) 2012-03-20 2016-09-27 Particle Dynamics International, Llc Gelling agent-based dosage form
EA201401139A1 (ru) 2012-04-18 2015-03-31 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению и к сбросу дозы фармацевтическая лекарственная форма
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
JP6445537B2 (ja) 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
JP6449871B2 (ja) 2013-07-12 2019-01-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
JP6480936B2 (ja) 2013-11-26 2019-03-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) * 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
CA2936746C (en) 2014-10-31 2017-06-27 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
US20210401775A1 (en) * 2018-11-02 2021-12-30 Amaterasu Lifesciences Llp A liquid injectable composition
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
SU432703A3 (ja) * 1971-08-24 1974-06-15 Фридрих Боссерт, Вульф Фатер, Курт Бауер
DE2714065A1 (de) * 1977-03-30 1978-10-12 Boehringer Mannheim Gmbh Instillationszubereitung
GB1579818A (en) * 1977-06-07 1980-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nifedipine-containing solid preparation composition
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US5264446A (en) * 1980-09-09 1993-11-23 Bayer Aktiengesellschaft Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation
DE3033919A1 (de) * 1980-09-09 1982-04-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung
US4346709A (en) * 1980-11-10 1982-08-31 Alza Corporation Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier
JPS5846019A (ja) * 1981-09-14 1983-03-17 Kanebo Ltd 持続性ニフエジピン製剤
JPS59101423A (ja) * 1982-12-02 1984-06-12 Takada Seiyaku Kk 新規なニフエジピン固形製剤
US4765989A (en) * 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
DE3318649A1 (de) * 1983-05-21 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zweiphasenformulierung
DE3320582A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung
US4851229A (en) * 1983-12-01 1989-07-25 Alza Corporation Composition comprising a therapeutic agent and a modulating agent
JPS60139688A (ja) * 1983-12-28 1985-07-24 Tokyo Tanabe Co Ltd 無定形ジヒドロピリジン粉末製剤
DE3400106A1 (de) * 1984-01-04 1985-07-11 Klaus-Dieter Dr. 3550 Marburg Bremecker Pharmazeutische zubereitungen mit gesteuerter arzneistoff-freisetzung
JPS61501511A (ja) * 1984-03-21 1986-07-24 アメリカン・ホ−ム・プロダクツ・コ−ポレイション 徐放性医薬カプセル
NL194389C (nl) * 1984-06-14 2002-03-04 Novartis Ag Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager.
DE3438830A1 (de) * 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
DE3586713T2 (de) * 1984-11-15 1993-05-13 Hercon Lab Vorrichtung zur kontrollierten abgabe von arzneimittelwirkstoffen.
GB8514665D0 (en) * 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
IT1187751B (it) * 1985-10-15 1987-12-23 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute
GB8601204D0 (en) * 1986-01-18 1986-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
IE63321B1 (en) * 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
SE8601624D0 (sv) * 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
GB8608818D0 (en) * 1986-04-11 1986-05-14 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
US4803076A (en) * 1986-09-04 1989-02-07 Pfizer Inc. Controlled release device for an active substance
DE3636123A1 (de) * 1986-10-23 1988-05-05 Rentschler Arzneimittel Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten
ATE68704T1 (de) * 1986-12-18 1991-11-15 Bauer Kurt Heinz Gegenueber lichteinfluss stabilisiertes nifedipin- konzentrat und verfahren zu seiner herstellung.
US5015479A (en) * 1987-02-02 1991-05-14 Seamus Mulligan Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
GB8705083D0 (en) * 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
US5288500A (en) * 1987-03-13 1994-02-22 Benzon Pharma A/S Oral composition containing particles comprising an active substance
KR880012221A (ko) * 1987-04-13 1988-11-26 사노 가즈오 에스테르 또는 아미드를 활성성분으로 함유하는 약제 조성물
US4808413A (en) * 1987-04-28 1989-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method
US4792448A (en) * 1987-06-11 1988-12-20 Pfizer Inc. Generic zero order controlled drug delivery system
DE3720757A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
FR2618073B1 (fr) * 1987-07-16 1990-09-07 Pf Medicament Comprimes de type a matrice hydrophile a base de salbutamol et leur procede de preparation
US4792452A (en) * 1987-07-28 1988-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4994276A (en) * 1988-09-19 1991-02-19 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible sustained release excipient
GB8722306D0 (en) * 1987-09-22 1987-10-28 Aps Research Ltd Sustained-release formulation
SE8703881D0 (sv) * 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
GB8723896D0 (en) * 1987-10-12 1987-11-18 Aps Research Ltd Controlled-release formulation
US5160734A (en) * 1987-11-25 1992-11-03 American Cyanamid Company Sustained release delivery system for substituted dihydropyridine calcium channel blockers
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
EP0357793B1 (en) * 1988-03-09 1994-05-25 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Suspended-release preparation prepared by using alginates
US5211957A (en) * 1988-03-25 1993-05-18 Ciba-Geigy Corporation Solid rapidly disintegrating dosage form
US5019397A (en) * 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
JP2528706B2 (ja) * 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
US5096714A (en) * 1988-06-28 1992-03-17 Hauser-Kuhrts, Inc. Prolonged release drug tablet formulations
US5169639A (en) * 1988-09-19 1992-12-08 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release verapamil tablets
US5128143A (en) * 1988-09-19 1992-07-07 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release excipient and tablet formulation
US5135757A (en) * 1988-09-19 1992-08-04 Edward Mendell Co., Inc. Compressible sustained release solid dosage forms
GB8903328D0 (en) * 1989-02-14 1989-04-05 Ethical Pharma Ltd Nifedipine-containing pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof
HU203041B (en) * 1989-03-14 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5024843A (en) * 1989-09-05 1991-06-18 Alza Corporation Oral hypoglycemic glipizide granulation
US5091190A (en) * 1989-09-05 1992-02-25 Alza Corporation Delivery system for administration blood-glucose lowering drug
IE66933B1 (en) 1990-01-15 1996-02-07 Elan Corp Plc Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration
IT1246188B (it) * 1990-07-27 1994-11-16 Resa Farma Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute.
GB9022788D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
US5215758A (en) * 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5169638A (en) * 1991-10-23 1992-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Buoyant controlled release powder formulation
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
GB9200607D0 (en) * 1992-01-13 1992-03-11 Ethical Pharma Ltd Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof
IL104192A (en) * 1992-02-17 1998-01-04 Siegfried Ag Pharma Pharmaceutical dosage forms having prolonged release rate of zero order of the active ingredient
US5292534A (en) 1992-03-25 1994-03-08 Valentine Enterprises, Inc. Sustained release composition and method utilizing xanthan gum and an active ingredient
US5518730A (en) * 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
US5264459A (en) * 1992-07-13 1993-11-23 Arch Development Corporation Use of β-adrenergic agonists to treat patients with demyelinating or autoimmune diseases
US5472711A (en) * 1992-07-30 1995-12-05 Edward Mendell Co., Inc. Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics
IT1255792B (it) * 1992-08-05 1995-11-16 Bayer Italia Spa Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di diidropiridine in forma di bevanda
US5324351A (en) * 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5330761A (en) * 1993-01-29 1994-07-19 Edward Mendell Co. Inc. Bioadhesive tablet for non-systemic use products
BE1006990A5 (nl) * 1993-04-22 1995-02-07 Univ Gent Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen.
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5662933A (en) 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US5773025A (en) * 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5543099A (en) * 1994-09-29 1996-08-06 Hallmark Pharmaceutical, Inc. Process to manufacture micronized nifedipine granules for sustained release medicaments
EP0804169A4 (en) * 1994-12-01 1998-08-19 Cibus Pharmaceutical Inc NSAID ADMINISTRATION USING A POWDERED HYDROCOLLOID GUM MACHINABLE FROM HIGHER PLANTS
AU695734B2 (en) * 1996-07-08 1998-08-20 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
US5845563A (en) * 1997-01-10 1998-12-08 Sunbeam Products, Inc. Rotisserie cooker
US6056977A (en) * 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation

Also Published As

Publication number Publication date
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