FI113337B - Menetelmä pitkitetysti vapauttavan oksibutyniiniä sisältävän valmisteen valmistamiseksi - Google Patents

Description

113337

Menetelmä pitkitetysti vapauttavan oksibutyniiniä sisältävän valmisteen valmistamiseksi Förfarande för framställning av en formulering av oxybutynin med fördröjd frigöming 5

Keksinnön tausta

Hallitusti vapauttavien tuotteiden edut ovat hyvin tunnettuja farmaseutiikassa ja niistä voidaan mainita kyky säilyttää lääkkeen toivottu pitoisuus veressä suhteellisesti 10 pitemmän ajanjakson ajan samalla kun hyväksyttävyys potilaiden keskuudessa saadaan paremmaksi tähän samaan tulokseen pääsemiseksi välttämättömien antokertojen määrän vähentyessä. Nämä edut on saavutettu monilla erilaisilla menetelmillä. Esimerkiksi erilaisia hydrogeelejä on kuvattu käyttökelpoisiksi hallitusti vapauttavissa lääkkeissä, joista hydrogeeleistä eräät ovat synteettisiä, mutta 15 joista useimmat ovat puolisynteettisiä tai peräisin luonnosta. Vain harva sisältää sekä synteettistä että ei-synteettistä materiaalia. Kuitenkin eräät näistä järjestelmistä edellyttävät erityistä prosessia ja tuotantolaitteistoa, ja lisäksi eräissä näissä järjestelmissä lääkeaineen vapautuminen muuttuu helposti.

20 Suun kautta annettavat, hallitusti vapauttavat antamisjärjestelmät tulisi ihanne- , tapauksessa voida muokata sellaisiksi, että vapautumisnopeudet ja -profiilit ovat . fysiologisten ja kronoterapeuttisten vaatimusten mukaisia.

Vaikka alalla tunnetaankin jo monia hallitusti ja pitkitetysti vapauttavia valmisteita 25 monia erilaisia farmaseuttisesti aktiivisia aineita varten, niin tähän mennessä : käytettävissä ei ole ollut mitään kaupallisesti saatavaa, hallitusti tai pitkitetysti : vapauttavia valmisteita oksibutyniinilääkeaineelle, joka on kouristuksia torjuva ," (antispasmodinen) aine neurogeenisten virtsarakkojen käsittelemiseksi ihmisissä.

• · it. 30 Yhdysvalloissa oksibutyniiniä on saatavana kaupallisesti kloridisuolana tuotenimellä

Ditropan® (Marion Merrell Dow Inc.) sekä 5 mg:n tablettina että siirappina (5mg/5 113337 2 ml) ja sitä on myös saatavana tuotteena Urotrol® (Baker Norton Pharmaceuticals, Inc.) 5 mg:n tablettina. Näiden valmisteiden vaikutuksen esitetään alkavan 30-60 minuutin kuluttua suun kautta antamisen jälkeen, vaikutushuippu saavutetaan 3-6 tunnin kulutua antamisen jälkeen ja vaikutuksen pituus on 6-10 tuntia. Tätä 5 valmistetta annetaan tavallisesti aikuisille kaksi-kolme kertaa vuorokaudessa. Suurimmaksi annostukseksi katsotaan 5 mg annettuna neljä kertaa vuorokaudessa.

Tätä ennen heterodisperssi, polysakkaridiin perustuva täyteainejärjestelmä sekä hallitusti vapauttavat, suun kautta annettavat kiinteät annostelumuodot on kuvattu 10 US-patenttihakemuksissamme 4 994 276, 5 128 143 sekä 5 135 757. Näitä järjestelmiä on saatavana kaupallisesti tuotenimellä TIMERx™ yhtiöstä Edward Mendell Co., Inc., Patterson, N.Y., joka on esillä olevan keksinnön siirron saaja. Nämä patenttijulkaisut liitetään oheen tällä viittauksella.

15 Kohteet ja keksinnön yhteenveto

Esillä olevan keksinnön tavoitteena on saada aikaan menetelmä biologisesti saatavan, pitkitetysti vapauttavan, oksibutyniiniä varten tarkoitetun valmisteen valmistamiseksi.

: . 20 I » ., : Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä pitkitetysti vapauttavan valmisteen · aikaansaamiseksi oksibutyniiniä ja/tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja : : : varten, jossa menetelmässä valmistetaan pitkitetysti vapauttava matriisi, joka käsittää j ; : noin 20-60 paino-% geelinmuodostajaa, joka käsittää heteropolysakkaridikumia ja v · 25 homopolysakkaridikumia, joka kykenee silloittumaan tähän heteropolysakkaridi- kumiin joutuessaan alttiiksi ympäristön nesteelle, tämän heteropolysakkaridikumin ja : .* tämän homopolysakkaridikumin välisen suhteen ollessa noin 1:3-3:1; kationista • · * · · · * silloittavaa ainetta sellaisena määränä, joka kykenee silloittumaan geelinmuodostajan » · » kanssa ja parantamaan geelin lujuutta joutuessaan alttiiksi ympäristön nesteelle; sekä ’·’· 30 inerttiä laimentajaa; tähän pitkitetysti vapauttavaan matriisiin sekoitetaan oksibutyniiniä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa siten, että oksibutyniinin * · · • » · • 113337 3 ja geelinmuodostajan välinen painosuhde on noin 1:2-1:25; ja sitten tämä pitkitetysti vapauttavan matriisin ja oksibutyniinin seos puristetaan tableteiksi, jotka sisältävät kouristuksia torjuvan vaikutuksen aikaansaamiseksi välttämättömän määrän oksibutyniiniä, näiden tablettien johtaessa oksibutyniinin pitkittyneeseen 5 vapautumiseen noin 24 tunnin ajaksi niiden joutuessa alttiiksi ympäristön nesteelle.

Oksibutyniinin ja geelinmuodostajan välinen suhde on edullisesti noin 1:5-1:15. Tuloksena olevalla tabletilla päästään edullisesti hoidon kannalta lääkeaineen tehokkaaseen pitoisuuteen veressä vähintään noin 24 tunnin ajaksi.

10

Keksinnön muita edullisia suoritusmuotoja on esitetty oheisissa epäitsenäisissä patenttivaatimuksissa.

Esillä olevan keksinnön tavoitteita ajatellen käsitteellä "pitkitetysti vapauttava" 15 tarkoitetaan sitä, että hoitavasti aktiivinen lääkeaine vapautuu valmisteestä hallitulla nopeudella siten, että tämän lääkeaineen hoidon kannalta edulliset pitoisuudet veressä (jotka ovat toksisia pitoisuuksia pienempiä) säilyvät pitkän ajanjakson ajan, esim. siten, että aikaan saadaan 24 tunnin annostelumuoto.

» f > I 5 » I · • f • * • · • ♦ * * # » · • · I · · » · t * * » 1 · 113337 4

Esillä olevan keksinnön tavoitteita ajatellen käsitteellä "biologisesti saatava" tarkoitetaan sitä, että hoitavasti aktiivinen lääkeaine absorboituu tästä pitkitetysti vapauttavasta valmisteesta ja sitä on saatavilla elimistössä lääkkeen aiotussa vaikutuskohdas-sa.

5

Esillä olevan keksinnön tavoitteita ajatellen käsitteen "ympäristön neste" on tarkoitus kattaa esim. vesiliuos tai ruuansulatuskanavan neste.

Esillä olevan keksinnön tavoitteita ajatellen käsitteen "oksibutyniini" on tarkoitus 10 kattaa vapaana emäksenä oleva lääkeaine sekä sen kaikki farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Kuitenkin kaikki tässä julkaisussa esitetyt painosuhteet perustuvat oksibu-tyniinin kloridisuolaan.

Yksityiskohtainen kuvaus 15 , ·. Oksibutyniinikloridi (4-dietyyliamino-2-butynyyli-fenyylisykloheksyyliglykolaatti- • · . hydrokloridi) ohjaa kouristuksia torjuvan vaikutuksen sileään lihakseen ja estää . | asetyylikoliinin muskariinisen vaikutuksen sileään lihakseen. Oksibutyniinilla ei : tiedetä olevan antinikotiinisia vaikutuksia (esim. luurangon hermoja ja lihaksia tai » ' · · : 20 autonomisia hermosoluja salpaavia vaikutuksia).

{ * *

Hoito vaikutusta ajatellen oksibutyniiniä voidaan käyttää virtsarakon tyhjentämiseen j liittyvien virtsarakon epästabiilisuusoireiden lievittämiseksi. Oksibutyniinin vaikutus ·.· · kohdistuu suoraan virtsarakon sileään lihakseen ja vähentää tyhjentäjälihaksen *;··· 25 estämättömien supistusten esiintymistiheyttä, viivästäen tällä tavalla virtsarakon *:*·: tyhjentämistarvetta.

Esillä olevan keksinnön mukaiset, pitkitetysti vapauttavat, suun kautta annettavat kiinteät annostelumuodot sisältävät edullisesti noin 5—20 mg oksibutyniiniä painosta 30 (oksibutyniinikloridina laskien). Edullisimmassa suoritusmuodossa annostelumuoto sisältää noin 10 mg oksibutyniiniä.

113337 5

Esillä olevassa keksinnössä käytetty geelinmuodostaja on edullisesti heterodisperssi kumi, joka käsittää heteropolysakkaridikomponentin sekä homopolysakkaridikom-ponentin, joiden välillä esiintyy synergiaa, esim. tämä yhdistelmä johtaa suurempaan viskositeettiin ja nopeampaan hydratoitumiseen kuin mikä olisi odotettavissa kumpaa 5 tahansa kumia yksin käytettäessä, joten tuloksena oleva geeli muodostuu nopeammin ja se on jäykempää.

Esillä olevassa keksinnössä käytetty käsite "heteropolysakkaridi" määritellään vesiliukoiseksi polysakkaridiksi, joka sisältää kahta tai useampaa eri tyyppiä olevaa 10 sokeriyksikköä, tämän heteropolysakkaridin konfiguraation ollessa haarautunut tai kierremäinen, ja jolla on erinomaiset vettä imevät ominaisuudet ja valtavat paksuun-tumisominaisuudet.

Erityisen edullinen heteropolysakkaridi on ksantaanikumi, joka on heteropolysakkari-15 di, jolla on suuri molekyylipaino (> 106). Muista edullisista heteropolysakkarideista voidaan mainita ksantaanikumin johdannaiset kuten deasyloitu ksantaanikumi, ..: karboksimetyylieetteri sekä propyleeniglykolieetteri.

• Esillä olevassa keksinnössä käytetyistä homopolysakkaridikumeista, jotka kykenevät : 20 silloittumaan heteropolysakkaridin kanssa, voidaan mainita galaktomannaanit eli

• I I

; sellaiset polysakkaridit, jotka koostuvat pelkästään mannoosista ja galaktoosista.

Ollaan todettu, että galaktomannaaneilla, joissa on suurempia osuuksia substituoi- · tumattomia mannoosialueita, päästään voimakkaampaan vuorovaikutukseen heteropo- : '· : lysakkaridin kanssa. Erityisen edullinen on karobikumi, jossa mannoosin ja galaksi 25 toosin välinen suhde on suurempi verrattuna muihin galaktomannaaneihin kuten ·1: guaareihin sekä hydroksipropyyliguaariin.

Esillä olevan keksinnön mukaisten oksibutyniinivalmisteiden pitkitetysti vapauttavat ominaisuudet saadaan optimoiduiksi, kun heteropolysakkaridikumin ja homopolysak-30 karidimateriaalin välinen suhde on noin 1:1, vaikka esillä olevan keksinnön mukaisissa valmisteissa voidaankin käyttää noin alueella 1:3-3:1 olevaa heteropolysakkaridikumin ja homopolysakkaridikumin välistä suhdetta.

113337 6

Ksantaanikumin ja karobikumin yhdistelmä joko yhdessä muiden homopolysakkaridi-kumien kanssa tai ilman niitä on erityisen edullinen geelinmuodostaja. Tiettyjen aineosien, mukaan lukien keksinnön mukaiset täyteaineet kuten ksantaanikumi, kemia on sellainen, että näitä täyteaineita pidetään itseään puskuroivina aineina, jotka ovat 5 olennaisen epäherkkiä lääkeaineen liukoisuudelle ja samoin epäherkkiä pH-muutoksil-le ruuansulatuskanavaa pitkin edettäessä.

Pitkitetysti vapauttavan matriisin sisältämä inertti laimentaja käsittää edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävää sakkaridia, joista voidaan mainita monosakkaridi, 10 disakkaridi tai moniarvoinen alkoholi ja/tai minkä tahansa edellä mainitun aineen seokset. Esimerkkeinä sopivista inerteistä farmaseuttisista täyteaineista voidaan mainita sakkaroosi, dekstroosi, laktoosi, mikrokiteinen selluloosa, fruktoosi, ksylitoli, sorbitoli, niiden seokset ja muut vastaavat. Kuitenkin on edullista käyttää sellaista liukoista farmaseuttista täyteainetta kuten laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia tai 15 niiden seosta.

,,: Pitkitetysti vapauttava matriisi sisältää kationista silloittavaa ainetta, joka kykenee , : silloittumaan geelinmuodostajan kanssa. Kationista silloittavaa ainetta sisällytetään • edullisesti määränä, joka riittää suurentamaan merkittävällä tavalla valmisteeseen : 20 kuuluvan geelin lujuutta joutuessaan alttiiksi ympäristön nesteelle (esim. mahanes- • ’ » s teelle), mikä estää lääkkeen alustavan "puhkeamisen" ulos valmisteesta. 1 2 3 · Tällaisena kationisena silloittavana aineena voidaan käyttää yksiarvoisia tai moniar- 2 \ · « voisia metallikationeja. Edulliset suolat ovat epäorgaanisia suoloja, mukaan lukien 3 25 erilaiset alkalimetalli- ja/tai maa-alkalimetallisulfaatit, -kloridit, -boraatit, -bromidit, ;··· -sitraatit, -asetaatit, -laktaatit ja muut vastaavat. Erityisinä esimerkkeinä sopivista kanonisista silloittavista aineista voidaan mainita kalsiumsulfaatti, natriumkloridi, • ‘. kaliumsulfaatti, natriumkarbonaatti, litiumkloridi, trikaliumfosfaatti, natriumboraatti, kaliumbromidi, kaliumfluoridi, natriumbikarbonaatti, kalsiumkloridi, magnesiumklo-30 ridi, natriumsitraatti, natriumasetaatti, kalsiumlaktaatti, magnesiumsulfaatti ja natriumfluoridi. Myös moniarvoisia metallikationeja voidaan käyttää. Kuitenkin edulliset kationiset silloittavat aineet ovat kaksiarvoisia. Erityisen edullisia suoloja ovat 113337 7 kalsiumsulfaatti ja natriumkloridi. Esillä olevan keksinnön mukaisia kationisia silloittavia aineita lisätään määränä, jolla päästään geelin toivotulla tavalla suurempaan lujuuteen geelinmuodostajan (esim. heteropolysakkaridi-ja homopolysakkaridikumit) silloittumisen ansiosta. Tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa kationista silloittavaa 5 ainetta sisällytetään esillä olevan keksinnön mukaiseen, pitkitetysti vapauttavaan matriisiin noin alueella 1—20 paino-% olevana määränä.

Esillä olevan keksinnön edullisissa suoritusmuodoissa pitkitetysti vapauttava matriisi käsittää noin 20—60 paino-% geelinmuodostajaa, noin 1—20 paino-% kationista 10 silloittavaa ainetta sekä noin 20—79 paino-% inerttiä laimentajaa. Edullisemmissa suoritusmuodoissa tämä pitkitetysti vapauttava matriisi käsittää noin 25—50 % geelinmuodostajaa, noin 5—15 % kationista silloittavaa ainetta sekä noin 35—70 % inerttiä laimentajaa. Kaikkein edullisimmassa suoritusmuodossa tämä pitkitetysti vapauttava matriisi käsittää noin 25—35 % geelinmuodostajaa, noin 5—15 % 15 kationista silloittavaa ainetta sekä noin 50—70 % inerttiä laimentajaa.

,.: Esillä olevan keksinnön mukaista, pitkitetysti vapauttavaa matriisia voidaan muokata . : edelleen sisällyttämällä hydrofobista materiaalia, joka hidastaa kumien hydratoitumis- : ta, hydrofiilista matriisia rikkomatta. Esillä olevan keksinnön edullisessa suoritus- ( t I · J ; ’: 20 muodossa tämä toteutetaan rakeistamalla pitkitetysti vapauttava täyteaine hydrofobi- » » · · • sen materiaalin liuoksen tai dispersion kanssa ennen lääkeaineen sisällyttämistä.

Tämä hydrofobinen polymeeri voidaan valita alkyyliselluloosan kuten etyylisellu- : : : loosan, muiden hydrofobisten selluloosamateriaalien, akryyli- tai metakryylihappoes- v · tereistä saatujen polymeerien tai sekapolymeerien, akryyli- ja metakryylihappoeste- •; · · · 25 reiden sekapolymeerien, tseiinin, vahojen, shellakan, hydrattujen kasviöljyjen sekä ·;··· kaikkien muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, alan asiantuntijalle tuttujen hyd- ____: rofobisten materiaalien joukosta. Tähän pitkitetysti vapauttavaan täyteaineeseen . · · ·. sisällytetyn hydrofobisen materiaalin määrä on sellainen, joka hidastaa tehokkaasti » * » kumien hydratoitumista rikkomatta sitä hydrofiilistä matriisia, joka muodostuu 30 ympäristön nesteelle altistumisen seurauksena. Esillä olevan keksinnön tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa hydrofobista materiaalia sisällytetään pitkitetysti vapauttavaan täyteaineeseen noin alueella 1—20 paino-% olevana määränä, joka 113337 8 korvaa vastaavan määrän inerttiä laimentajaa. Hydrofobisen materiaalin liuotin voi olla vesipitoinen tai orgaaninen liuotin tai niiden seos.

Esimerkkeinä kaupallisesti saatavista alkyyliselluloosista voidaan mainita AquacoatR 5 (yhtiöstä FMC saatava etyyliselluloosan vesidispersio) sekä Surelease® (yhtiöstä Colorcon saatava etyyliselluloosan vesidispersio). Esimerkkeinä kaupallisesti saatavista akryylipolymeereista, joita voidaan käyttää hydrofobisena materiaalina, voidaan mainita Eudragit® RS ja RL [akryyli- ja metakryylihappoestereiden sekapolymeereja, jotka sisältävät pienen pitoisuuden (esim. 1:20 tai 1:40) kvaternäärisiä ammoniumyh-10 disteitä.

Sen jälkeen, kun esillä olevan keksinnön mukainen, pitkitetysti vapauttava täyteaine on valmistettu, siihen voidaan seostaa oksibutyniiniä esimerkiksi sekoitusrummussa. Sitten tuloksena saatu seos voidaan puristaa suoraan tableteiksi edullisesti sen 15 jälkeen, kun siihen on lisätty tehokas määrä mitä tahansa yleisesti hyväksyttyä farmaseuttista liukastusainetta, joista voidaan mainita kalsium- ja magnesiumsaippuat.

..: Liukastusaine voidaan lisätä täyteaineen edellä mainittuihin aineosiin samanaikaisesti . : lääkeaineen lisäyksen kanssa tai joka tapauksessa ennen puristamista mainituksi j annostelumuodoksi. Esimerkkinä sopivasta liukastusaineesta voidaan mainita mag- i 20 nesiumstearaatti noin alueella 0,5—3 paino-% olevana määränä tästä kiinteästä f annostelumuodosta. Erityisen edullinen liukastusaine on natriumstearyylifumaraatti, NF, jota on saatavana kaupallisesti tuotenimellä Pruv® yhtiöstä Edward Mendell Co., i Inc.

» * ··* 25 Oksibutyniinin ja esillä olevan keksinnön mukaisten, pitkitetysti vapauttavien ; · ·: matriisien seoksilla on yhdenmukaiset pakkautumisominaisuudet hyvin erilaisten . ..: hiukkaskokojakautumien tapauksessa ja niistä voidaan tehdä lopullinen annostelumuo- . *·. to (esim. tabletteja) käyttäen joko suoraa puristusta lääkeaineen ja jauhemaisen liukastusaineen lisäämisen jälkeen tai tavanomaista märkärakeistusta.

Kun valmistettavana lopullisena tuotteena ovat tabletit, niin tällöin koko seos sellaisena määränä, joka riittää yhdenmukaisen tablettierän valmistamiseksi, tabletoi- 30 113337 9 daan tavanomaisella tuotantomitan tabletointikoneella käyttäen normaalia puris-tuspainetta, joka on noin 2000—1600 lbs/in.2 (noin 138-110 bar). Seosta ei tulisi kuitenkaan puristaa niin voimakkaasti, että hydratoituminen mahanesteelle altistumisen seurauksena on vaikeata.

5

Esillä olevan keksinnön muissa suoritusmuodoissa pitkitetysti vapauttava matriisi ja oksibutyniini sekoitetaan yhteen muun vapautumisnopeutta muuttavan aineosan kanssa, joka aineosa kykenee hidastamaan vapautumisen nopeutta lopullisesta tuotteesta. Tietyissä suoritusmuodoissa tämä muu aineosa käsittää tehokkaan määrän 10 mikrokiteistä selluloosaa noin alueella 1—10 paino-% olevana määränä lopullisesta tuotteesta. Vaihtoehtoisesti tämä muu aineosa voi olla edellä pitkitetysti vapauttavan matriisin yhteydessä kuvattua hydrofobista materiaalia. Tämän vapautumisnopeutta muuttavan aineosan määrä on yleensä noin 1—10 % lopullisen tuotteen painosta.

15 Muissa suoritusmuodoissa tämä annostelumuoto, esimerkiksi tabletit, on voitu ·. pinnoittaa hydrofiilisella tai hydrofobisella pinnoitteella. Esimerkkinä sopivasta materiaalista, jota voidaan käyttää tällaisena hydrofiilisena pinnoitteena, on hydrok-,1 sipropyylimetyyli-selluloosa (esim. Opadry®, jota on saatavana kaupallisesti yhtiöstä i Colorcon, West Point, Pennsylvania). Esimerkkeinä sopivista hydrofobisista pinnoit- j 20 teista voidaan mainita etyyliselluloosa ja/tai akryylipolymeerit, joita on kuvattu : edellä.

; Pinnoitteet voidaan levittää millä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävällä tavalla, v * joka on tuttu alan asiantuntijoille. Esimerkiksi yhdessä suoritusmuodossa pinnoite ·.···: 25 levitetään leijupetissä tai pinnoituspannussa. Esimerkiksi, näitä pinnoitettuja tabletteja ':voidaan kuivata esim. noin 60—70 °C:ssa noin 3—4 tunnin ajan pinnoituspannussa.

Hydrofiilisen tai hydrofobisen polymeeripinnoitteen liuotin voi olla orgaanista, ; vesipitoista tai orgaanisen liuottimen ja vesipitoisen liuottimen seos. Orgaaninen liuotin voi olla esimerkiksi isopropyylialkoholi, etanoli ja muut vastaavat joko 30 yhdessä veden kanssa tai ilman sitä. Tällaisissa suoritusmuodoissa lääkeaineen lisäannos voidaan sisällyttää pinnoitteeseen. Tämä saattaa olla toivottavaa esimerkiksi silloin, kun hoitavasti aktiivisen aineen lataava annos on tarpeellinen, jotta saataisiin 113337 10 aikaan aktiivisen aineen hoitavasti tehokas pitoisuus vereen, kun valmiste joutuu ensimmäisen kerran alttiiksi mahanesteelle. Pinnoitteeseen sisällytetty lääkeaineen lataava annos voi olla esimerkiksi noin 10—40 % valmisteeseen sisällytetyn lääkeaineen kokonaismäärästä.

5

Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevan keksinnön eri piirteitä. Niiden tarkoituksena ei ole rajoittaa patenttivaatimuksia millään tavalla.

Esimerkit 1-2 10

Kalsiumsulfaatin vaikutus täyteaineessa

Esimerkeissä 1—2 valmistetaan ensin esillä olevan keksinnön mukaiset, pitkitetysti vapauttavat täyteaineet, minkä jälkeen lisätään lääkeaine (tässä tapauksessa oksibu-15 tyniini), ja lopullinen seos tabletoidaan.

,.: Pitkitetysti vapauttava täyteaine valmistetaan sekoittamalla kuivana tarvittavat määrät *. : ksantaanikumia, karobikumia, kalsiumsulfaattia ja dekstroosia suurinopeuksisessa • sekoitus/rakeistuslaitteessa 2 minuutin ajan. Silppureiden/lapojen käydessä tähän t 20 kuivana seostettuun seokseen lisätään tarvittava määrä vettä ja seosta rakeistetaan • * * · vielä 2 minuuttia. Nämä rakeet kuivataan sitten leijupetikuivurissa vähemmän kuin noin 10 paino-% olevaan LOD-arvoon (häviö kuivattaessa) (esim. 4—7 % LOD). ] Sitten rakeet jauhetaan käyttäen 20 mesh:in seuloja. Esimerkkien 1—2 mukaisten ;,: ; rakeiden aineosat on esitetty alla olevassa taulukossa 1: ·.··· 25 » * · 113337

Taulukko 1 11

Pitkitetysti vapauttavan täyteaineen valmistus 5 Komponentit % - Esim. 1 % - Esim. 2 1. Ksantaanikumi 25 25 2. Karobikumi 25 25 3. Dekstroosi 40 30 4. Kalsiumsulfaatti 10 20 10 5. Vesi 10* 10* * poistettiin prosessin aikana.

Sitten edellä kuvatulla tavalla valmistettuun, pitkitetysti vapauttavaan täyteaineeseen sekoitetaan kuivana toivottu määrä oksibutyniini-HCl:ää V-sekoittimessa 10 minuutin 15 ajan. Sopivaa tabletoivaa liukastusainetta (Pruv®, natriumstearyylifumaraatti, NF, ·. saatavana kaupallisesti yhtiöstä Edward Mendell Co., Inc.) lisätään ja seosta sekoite- taan vielä 5 minuuttia. Tämä lopullinen seos puristetaan tableteiksi. Esimerkeissä I 1—2 valmistettujen tablettien aineosat on esitetty alla olevassa taulukossa 2: * » * 1 · « « t · i 20 Taulukko 2 I 1 * | I * * I » ·

Tablettivalmiste - esimerkit 1—2 ' ; : Komponentit % - Esim. 1 % - Esim. 2 *i 25 1. Pitkitetysti vapaut- 93,8 93,8 , tava täyteaine 2. Oksibutyniini-HCl 4,7 4,7 ..· 30 3. Natriumstearyyli- 1,5 1,5 fumaraatti

Tablettien paino (mg) 213,2 213,2 35 Kovuus (Kp) 3,3 1,4 12 11*^77 I l \j \j kJ /

Sitten esimerkkien 1—2 mukaisilla tableteilla toteutettiin liukenemiskokeita. Nämä liukenemiskokeet toteutetaan puskurissa, jonka pH on 1,5, automaattisessa USP-liuotuslaitteessa (lapatyyppiä II, 50 kierr./min.) ja vapautuneen lääkeaineen määrä analysoitiin UV-analyysillä tai vaihtoehtoisesti suuren suorituskyvyn nestekromato-5 grafisella (HPLC) menetelmällä. Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 3.

Taulukko 3

Laite: tyyppi II

Väliaine: puskuri, pH 1,5 10 Sekoitus: 50 kierr./min.

Tilavuus: 900 ml

Aika (tuntia) Esim. 1 Esim. 2 15 0 0,0 0,0 2 38,6 37,8 .: 4 64,2 51,2 8 88,9 84,7 : 12 96,8 95,4 * * t · i 20 16 100,3 98,1 t t I · : T: 20 100,8 97,'7 24 101,0 94,8 » · * i · * » * * « » · v : Taulukossa 3 esitettyjen tulosten perusteella on ilmeistä, että kalsiumsulfaatin ;··: 25 lisääminen johtaa lääkeaineen pienempiin vapautumisnopeuksiin laimenemisen ·;··: alkuvaiheissa. Vapautumisnopeuden pienenemistä hidastaa vastaavasti suurempi . ..: määrä valmisteeseen lisättyä kalsiumsulfaattia.

» » t · 13 11^777 • I ϋ O O /

Esimerkit 3-4 Lääkeaineen ja kumin välisen suhteen vaikutus 5 Esimerkeissä 3—4 pitkitetysti vapauttava täyteaine valmistetaan esimerkeissä 3—4 kuvatulla tavalla menettelemällä. Esimerkkien 4—5 mukaisen, pitkitetysti vapauttavan matriisin aineosat on esitetty alla olevassa taulukossa 4:

Taulukko 4 10

Komponentit % - Esim. 1 % - Esim. 2 1. Ksantaanikumi 15 15 2. Karobikumi 15 15 3. Dekstroosi 60 60 15 4. Kalsiumsulfaatti 10 10 5. Vesi 10* 10* * poistettiin prosessin aikana.

: : Sitten valmistetaan oksibutyniinitabletit esimerkeissä 1 —2 kuvatulla tavalla menettele- j ; : 20 mällä. Esimerkkien 3—4 mukaisten tablettien aineosat on esitetty alla olevassa tau- ί ί : lukossa 5: • * » · * t · * * * * • I i » * · I · » * · • * * · « *11»· > I · i i a 113337

Taulukko 5 14

Komponentit % - Esim. 1 % - Esim. 2 1. Pitkitetysti vapaut- 95,7 93,0 5 tava täyteaine 2. Oksibutyniini-HCl 2,9 5,6 3. Natriumstearyyli- 1,4 1,4 10 fumaraatti

Tablettien paino (mg) 348,3 179,3

Kovuus (Kp) 10,4 3,3 15

Esimerkissä 3 lääkeaineen ja kumin välinen suhde on noin 1:10. Esimerkissä 4 lääkeaineen ja kumin välinen suhde on noin 1:5. "Kumilla" tarkoitetaan ksantaaniku-min ja karobikumin yhteispainoa.

‘i 20 ’: Tämän jälkeen testataan esimerkkien 3—4 mukaisesti valmistettujen tablettien liukoi- i suus esimerkkien 1—2 yhteydessä kuvatulla menettelytavalla. Esimerkeissä 3—4 < . ‘ saadut liukenemistulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 6.

i t ‘ · f I | li· · !·:ί 25 » · I I * * 1 » • li · • ! » l I I V » t • » ***** » * I * k i I * * t I « 113337

Taulukko 6 15

Laite: tyyppi II

Väliaine: puskuri, pH 1,5 Sekoitus: 50 kierr./min.

5 Tilavuus: 900 ml

Aika (tuntia) Esim. 1 Esim. 2 0 0,0 0,0 2 31,3 46,7 10 4 53,6 73,9 8 73,0 95,9 12 86,2 99,8 16 92,3 101,1 20 92,7 102,4 15 24 96,1 100,0

Kuten taulukossa 6 esitetyistä tuloksista voidaan nähdä, oksibutyniinin vapautumisno-peus pienenee, kun kumin määrä valmisteissa suurenee.

• · * ; 20 Esimerkit 5-8 . ‘ Lisätyn mikrokiteisen selluloosan vaikutus

Esimerkeissä 5—8 pitkitetysti vapauttava täyteaine valmistetaan esimerkeissä 1—2 25 kuvatulla tavalla menettelemällä. Esimerkkien 5—8 mukaisen, pitkitetysti vapautta-: .·. van täyteaineen aineosat on esitetty alla olevassa taulukossa 7: r t 113337 16

Taulukko 7 Sisällytetty määrä, %

Komponentti Esim. 5 Esim. 6 Esim. 7 Esim. 8 5 1. Ksantaanikumi 15 15 25 25 2. Karobikumi 15 15 25 25 3. Dekstroosi 60 60 40 40 4. Kalsiumsulfaatti 10 10 10 10 5. Vesi 10* 10* 10* 10* 10 * poistettiin prosessin aikana.

Tämän jälkeen oksibutyniinitabletit valmistetaan seuraavalla menetelmällä. Edellä kuvatulla tavalla valmistettuun, pitkitetysti vapauttavaan täyteaineeseen sekoitetaan kuivana tarvittavat määrät oksibutyniini-HCl:ää, dekstroosia ja mikrokiteistä sellu-15 loosaa V-sekoittimessa 10 minuutin ajan. Sopivaa tabletoivaa liukastusainetta (Pruv®, natriumstearyylifumaraatti, NF, saatavana kaupallisesti yhtiöstä Edward Mendell Co., Inc.) lisätään ja seosta sekoitetaan vielä 5 minuuttia. Sitten tämä seos puristetaan tableteiksi esimerkkien 1—2 yhteydessä esitetyllä menettelytavalla. Lopullisessa tuotteessa on seuraavat, alla olevassa taulukossa 8 mainitut aineosat: ··· · 20 113337

Taulukko 8 17

Komponentti Esim. 5 Esim. 6 Esim. 7 Esim. 8 1. Pitkitetysti vapaut- 90,9 88,3 89,1 53,0 5 tava täyteaine 2. Oksibutyniini-HCl 2,7 5,3 4,5 5,3 3. Natriumstearyyli- 1,4 1,4 1,4 0,9 10 fumaraatti 4. Dekstroosi — — — 35,8 5. Mikrokiteinen 5,0 5,0 5,0 5,0 15 selluloosa

Tablettien paino (mg) 366,6 188,7 224,4 188,7

Kovuus (Kp) 12,4 4,3 4,0 4,2 20 Tämän jälkeen testataan esimerkkien 6—9 mukaisesti valmistettujen tablettien liukoisuus esimerkkien 1—2 yhteydessä kuvatulla menettelytavalla. Esimerkeissä 5—8 saadut liukenemistulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 9.

25 # · * i · S · · 113337

Taulukko 9 18

Laite: tyyppi II

Väliaine: puskuri, pH 1,5 Sekoitus: 50 kierr./min.

5 Tilavuus: 900 ml

Aika (tuntia) Esim. 5 Esim. 6 Esim. 7 Esim. 8 0 0,0 0,0 0,0 0,0 2 38,4 48,1 38,7 45,0 10 4 59,6 79,0 55,6 70,2 8 84,2 102,6 78,7 94,6 12 93,9 105,7 90,3 92,1 16 - - 97,2 104,8 15

Kuten taulukossa 9 esitetyistä tuloksista voidaan nähdä, kun mikrokiteistä selluloosaa lisätään noin 5 % valmisteen painosta, niin oksibutyniinin vapautumisnopeus pienenee jonkin verran ja sekoitteen kokoonpuristuvuus suurenee jonkin verran (jolloin tuloksena ovat kovemmat tabletit).

j 20 . , Esimerkki 9 !' V Lisätyn etyyliselluloosan vaikutus 25 Esimerkissä 9 valmistetaan esillä olevan keksinnön mukainen, pitkitetysti vapauttava : .·. täyteaine seuraavien menettelytapojen mukaisesti. Tarvittava määrä etyyliselluloosaa . liuotetaan etyylialkoholiin. Ksantaanikumia, karobikumia, dekstroosia ja kal- ’ . siumsulfaattia sekoitetaan suurinopeuksisessa sekoitus/rakeistuslaitteessa 2 minuutin >i; ajan silppureiden/siipipyörän käydessä, etyyliselluloosan etyylialkoholiliuos lisätään • ( 30 tähän kuivana seostettuun seokseen ja seosta rakeistetaan vielä 2 minuuttia. Nämä

rakeet kuivataan leijupetikuivurissa vähemmän kuin noin 10 paino-% olevaan LOD

i a a 113337 19 -arvoon (häviö kuivattaessa) (esim. 4—7 % LOD). Sitten kuivat rakeet jauhetaan 20 mesh:in seulojen läpi. Esimerkin 9 ja vertailuesimerkin 9A (ilman etyyliselluloosaa) mukaisen, pitkitetysti vapauttavan täyteaineen aineosat on esitetty alla olevassa taulukossa 10: 5

Taulukko 10

Komponentti % - Esim. 9A % - Esim. 9 1. Ksantaanikumi 25 25 10 2. Karobikumi 25 25 3. Dekstroosi 40 35 4. Kalsiumsulfaatti 10 10 5. Etyyliselluloosa - 5 6. Etyylialkoholi 10* 10* 15 * poistettiin prosessin aikana.

Sitten valmistetaan oksibutyniinitabletit esimerkeissä 1—2 kuvatulla tavalla menettele-mällä. Esimerkkien 9 ja 9A mukaisten tablettien aineosat on esitetty alla olevassa taulukossa 11: ; 20 . Taulukko 11 : *. Komponentti % - Esim. 9A % - Esim. 9 . *. 1. Pitkitetysti vapaut- 95,3 95,3 25 tava täyteaine 2. Oksibutyniini-HCl 3,2 3,2 3. Natriumstearyyli- 1,5 1,5 ’,: 30 fumaraatti ♦ : Tablettien paino (mg) 314,7 314,7

Kovuus (Kp) 7,0 7,5 35 113337 20 Tämän jälkeen testataan esimerkkien 10 ja 10A mukaisesti valmistettujen tablettien liukoisuus esimerkkien 1—2 yhteydessä kuvatulla menettelytavalla. Esimerkeissä 9 ja 9A saadut liukenemistulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 12.

5 Taulukko 12

Laite: tyyppi II

Väliaine: puskuri, pH 1,5 Sekoitus: 50 kierr./min.

Tilavuus: 900 ml 10

Aika (tuntia) Esim. 9 Esim. 9A

0 0,0 0,0 2 32,7 34,9 4 50,2 54,0 15 8 72,7 78,4 12 86,2 90,0 16 95,2 97,6 20 98,2 99,8 24 100,4 100,0 ... : 20 . . Etyyliselluloosan lisääminen noin 5 paino-% olevana määränä, valmisteen painosta . laskien, johti oksibutyniinin vapautumisnopeuden suurenemiseen.

. * ·, Esimerkit 10-13 • · 25 : *. Käsittelyn vaikutus

Esimerkeissä 10—13 valmistetaan pitkitetysti vapauttava täyteaine esimerkeissä 1—2 kuvatulla menettelytavalla. Esimerkkien 10—13 mukaisen, pitkitetysti vapauttavan 30 täyteaineen aineosat on esitetty alla olevassa taulukossa 13: 113337

Taulukko 13 21

Komponentti Esim. 10 Esim. 11 Esim. 12 Esim. 13 5 1. Ksantaanikumi 15 15 25 25 2. Karobikumi 15 15 25 25 3. Dekstroosi 60 60 40 40 4. Kalsiumsulfaatti 10 10 10 10 5. Vesi 10* 10* 10* 10* 10 * poistettiin prosessin aikana.

Valmisteet tehtiin kahdella erilaisella menetelmällä. Esimerkeissä 10 ja 12 pitkitetysti vapauttava matriisi ja lääkeaine sekoitettiin kuivina. Esimerkeissä 11 ja 13 pitkitetysti vapauttava matriisi ja lääkeaine rakeistettiin märkänä.

15

Menetelmä Yksi - Esimerkit 10 ja 12

Edellä kuvatulla tavalla valmistettu, pitkitetysti vapauttava matriisi ja oksibutyniini-HC1 sekoitetaan kuivana toisiinsa V-sekoittimessa 10 minuutin aikana. Sitten lisätään ' “' ’ 20 natriumstearyylifumaraattia ja seosta sekoitetaan kuivana edelleen 5 minuuttia.

, Tämän jälkeen tästä seostetusta seoksesta puristetaan tabletteja.

Menetelmä Kaksi - Esimerkit 11 ja 13 25 Edellä kuvatulla tavalla valmistettu, pitkitetysti vapauttava matriisi ja oksibutyniini-: . ·. HC1 sekoitetaan keskenään suurinopeuksisessa sekoitus/rakeistuslaitteessa 2 minuutin : ‘ aikana. Silppureiden/siipipyörien toimiessa seokseen lisätään tarvittava määrä vettä.

Sitten seosta rakeistetaan vielä 2 minuuttia. Tuloksena saadut rakeet kuivataan • * ..: leijupetikuivurissa noin 10 paino- % olevaan LOD-arvoon (häviö kuivattaessa) (esim.

# *, 30 4—7 % LOD). Sitten kuivat rakeet jauhetaan 20 mesh:in seulojen läpi. Jauhettuihin : * · · · rakeisiin lisätään natriumstearyylifumaraattia ja seosta sekoitetaan 5 minuuttia V-sekoittimessa. Tuloksena saadusta valmisteesta puristetaan sitten tabletteja.

113337 22

Esimerkkien 10—13 mukaisten tablettien aineosat on esitetty alla olevassa taulukossa 14:

Taulukko 14 5

Komponentti Esim. 10 Esim. 11 Esim. 12 Esim. 13 1. Pitkitetysti vapaut- 95,6 95,6 93,8 93,8 tava täyteaine 10 2. Oksibutyniini-HCl 2,9 2,9 4,7 4,7 3. Natriumstearyyli- 1,5 1,5 1,5 1,5 fumaraatti 15 4. Vesi 10* 10* 10* 10*

Tablettien paino (mg) 348,3 348,5 213,2 213,2

Kovuus (Kp) 10,1 9,9 3,3 5,4 20 * poistettiin valmistuksen aikana Tämän jälkeen testataan esimerkkien 10—13 mukaisesti valmistettujen tablettien , · liukoisuus esimerkkien 1—2 yhteydessä kuvatulla menettelytavalla. Esimerkeissä : 25 10—13 saadut liukenemistulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 15.

» t · 113337 23

Taulukko 15

Laite: tyyppi II Väliaine: puskuri, pH 1,5

Sekoitus: 50 kierr./min. Tilavuus: 900 ml 5 Aika (SP)* (MR)** (SP)* (MR)** (tuntia) Esim. 10 Esim. 11 Esim. 12 Esim. 13 0 0,0 0,0 0,0 0,0 2 31,3 35,6 38,6 36,1 4 53,6 55,5 64,2 53,5 10 8 73,0 81,1 88,9 76,8 12 86,2 94,5 96,8 89,8 16 92,3 98,5 100,3 96,0 20 92,7 99,1 100,8 98,8 24 96,1 98,5 101,0 95,0 15 * (SP) = suora puristus ** (MR) = märkärakeistus

Kuten taulukon 15 tuloksista voidaan nähdä, sellaisen pitkitetysti vapauttavan ,,; i 20 matriisin, jossa kumin ja sokerin välinen suhde on 3:6, tapauksessa suoran puristuk- ’ : sen sijasta toteutettu märkärakeistus johtaa oksibutyniinin hieman suurempaan : vapautumisnopeuteen. Sellaisen pitkitetysti vapauttavan matriisin, jossa kumin ja : : sokerin välinen suhde on 5:4, tapauksessa suoran puristuksen sijasta toteutettu *;: · märkärakeistus johtaa oksibutyniinin pienempään vapautumisnopeuteen.

:··’ *' 25 , . Esimerkit 14-15 ) t ; »

Tabletin koon vaikutus I < I * · 30 Esimerkeissä 14 ja 15 pitkitetysti vapauttava täyteaine valmistetaan esimerkeissä 1—2 kuvatulla tavalla menettelemällä. Esimerkkien 14 ja 15 mukaisen, pitkitetysti ..' vapauttavan matriisin aineosat on esitetty alla olevassa taulukossa 16: 113337

Taulukko 16 24

Komponentti % - Esim. 14 % - Esim. 15 1. Ksantaanikumi 25 25 5 2. Karobikumi 25 25 3. Dekstroosi 50 50 4. Vesi 10* 10* * poistettiin prosessin aikana.

10 Sitten valmistetaan oksibutyniinitabletit esimerkeissä 1—2 kuvatulla tavalla menettele- mällä. Kuivat rakeet tabletoidaan. Esimerkkien 14 ja 15 mukaisten tablettien aineosat on esitetty alla olevassa taulukossa 17:

Taulukko 17 15

Komponentti % - Esim. 14 % - Esim. 15 1. Pitkitetysti vapaut- 95,3 96,1 tava täyteaine 20 2. Oksibutyniini-HCl 3,2 2,4 3. Natriumstearyyli- 1,5 1,5 fumaraatti : 25 Tablettien paino (mg) 314,7 416,2 / Kovuus (Kp) 1,7 3,2 i 30 Tämän jälkeen testataan esimerkkien 16 ja 17 mukaisesti valmistettujen tablettien t liukoisuus esimerkkien 1—2 yhteydessä kuvatulla menettelytavalla. Esimerkeissä 14 'i ja 15 saadut liukenemistulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 18.

* « · » « · • * ·

Taulukko 18 113337 25

Laite: tyyppi II

Väliaine: pH:n muutosmenetelmä 5 Sekoitus: 50 kierr./min.

Tilavuus: 900 ml

Aika (tuntia) Esim. 14 Esim. 15 0 0,0 0,0 10 2 38,7 32,5 4 62,1 48,2 8 84,9 67,2 12 94,8 79,0 16 98,1 85,9 15 20 98,6 89,4 24 98,1 91,2

Kuten taulukossa 18 esitetyistä tuloksista voidaan nähdä, samanlaisten valmisteiden tapauksessa tabletin painon kasvaessa vapautumisnopeus pienenee.

: 20

Esitettyjen esimerkkien ei ole tarkoitus olla muita vaihtoehtoja poissulkevia. Esillä , ’ olevan keksinnön monet muut muunnokset ovat ilmeisiä alan asiantuntijalle, ja , liitteenä olevien patenttivaatimusten on tarkoitus kattaa ne.

i » » · » * « · 25 > · » i · » I ·

Claims (15)

113337 Patentti vaati mukset:

1. Menetelmä kiinteän, suun kautta annettavan, pitkitetysti vapauttavan, oksi-butyniiniä sisältävän valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tässä 5 menetelmässä: valmistetaan pitkitetysti vapauttava matriisi, joka käsittää noin 20-60 paino-% geelin-muodostajaa, joka käsittää heteropolysakkaridikumia ja homopolysakkaridikumia, joka kykenee silloittumaan tähän heteropolysakkaridikumiin joutuessaan alttiiksi 10 ympäristön nesteelle, tämän heteropolysakkaridikumin ja tämän homopoly-sakkaridikumin välisen suhteen ollessa noin 1:3-3:1; kationista silloittavaa ainetta sellaisena määränä, joka kykenee silloittumaan geelinmuodostajan kanssa ja parantamaan geelin lujuutta joutuessaan alttiiksi ympäristön nesteelle; sekä inerttiä laimentajaa; 15 tähän pitkitetysti vapauttavaan matriisiin sekoitetaan oksibutyniiniä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa siten, että oksibutyniinin ja geelinmuodostajan välinen painosuhde on noin 1:2-1:25; ja sitten 20 tämä pitkitetysti vapauttavan matriisin ja oksibutyniinin seos puristetaan tableteiksi, : jotka sisältävät kouristuksia torjuvan vaikutuksen aikaansaamiseksi välttämättömän määrän oksibutyniiniä, näiden tablettien johtaessa oksibutyniinin pitkittyneeseen vapautumiseen noin 24 tunnin ajaksi niiden joutuessa alttiiksi ympäristön nesteelle.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä lisäksi , ' pitkitetysti vapauttavaan täyteaineeseen sisällytetään noin 1-20 paino-% kationista ‘· silloittavaa ainetta. Mi»* * * »

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä lisäksi ; 30 pitkitetysti vapauttava täyteaine rakeistetaan yhdessä hydrofobisen aineen kanssa. • » · · · * · 113337

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kationinen silloittava aine on kalsiumsulfaatti ja hydrofobinen päällyste käsittää etyyli-selluloosaa.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että oksibutyniinin ja geelinmuodostajan välinen painosuhde on 1:5-1:15.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että heteropoly-sakkaridikumi käsittää ksantaanikumia ja homopolysakkaridikumi käsittää karobi- 10 kumia.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kationinen silloittava aine käsittää alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisulfaattia, -kloridia, -boraattia, -bromidia, -sitraattia, -asetaattia tai -laktaattia. 15

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kationinen silloittava aine käsittää kalsiumsulfaattia.

9. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofobinen ·· 20 aine käsittää 1-20 paino-% pitkitetysti vapauttavaa matriisia.

’: 10. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofobinen • aine valitaan ryhmästä, joka koostuu alkyyliselluloosasta, akryyli- ja metakryyli- : happoestereiden kopolymeeristä, vahoista, shellakasta, tseiinistä, hydratusta kasvi- 25 öljystä, ja joidenkin edellisten seoksista, jolloin hydrofobinen aine lisätään määränä, • joka hidastaa geelinmuodostajan hydratoitumista, kun se joutuu alttiiksi ympäristön ‘ ’ nesteelle.

* > · ♦ * ‘* 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste j 30 käsittää lisäksi 1-10 paino-% mikrokiteistä selluloosaa. » i · » · 113337

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tabletti sisältää 5 mg - 20 mg oksibutyniiniä.

13. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inertti 5 laimentaja käsittää 20-79 paino-% pitkitetysti vapauttavaa täyteainetta.

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pitkitetysti vapauttava matriisi käsittää 25-50 paino-% geelinmuodostajaa, 5-15 paino-% kationista silloittavaa ainetta, ja 35-70 paino-% inerttiä laimentajaa. 10

15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pitkitetysti vapauttava matriisi käsittää 25-35 paino-% geelinmuodostajaa, 5-15 paino-% kationista silloittavaa ainetta, ja 50-70 paino-% inerttiä laimentajaa. 15 i * 1 · > t · > · 1 » 113337