FI116450B - Menetelmä valmistaa metoprololin 24 tunnin valmistetta - Google Patents
Menetelmä valmistaa metoprololin 24 tunnin valmistetta Download PDFInfo
- Publication number
- FI116450B FI116450B FI961996A FI961996A FI116450B FI 116450 B FI116450 B FI 116450B FI 961996 A FI961996 A FI 961996A FI 961996 A FI961996 A FI 961996A FI 116450 B FI116450 B FI 116450B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- metoprolol
- gum
- process according
- sustained release
- tablets
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 116450
Menetelmä valmistaa metoprololin 24 tunnin valmistetta Förfarande för framställning av metoprolols 24-timmars formulering 5 Keksinnön tausta
Hallitulla tavalla vapauttavien tuotteiden edut tunnetaan hyvin farmaseutiikassa ja niistä voidaan mainita mahdollisuus säilyttää lääkeaineen pitoisuus veressä toivotulla tasolla suhteellisesti pitemmän ajanjakson ajan, samalla kun potilas voi hyväksyä 10 lääkkeen paremmin tämän saman tason saavuttamiseksi välttämättömien antokerto-jen lukumäärän vähentyessä. Nämä edut on saavutettu monilla erilaisilla menetelmillä.
Alalla on kuvattu esimerkiksi erilaisten hydrogeelien käyttö hallitusti vapauttavissa 15 lääkkeissä, joista hydrogeeleistä jotkut ovat synteettisiä, mutta joista suurin osa on puolisynteettisiä tai luonnollista alkuperää. Eräät niistä sisältävät sekä synteettistä että ei-synteettistä materiaalia. Kuitenkin eräät jäijestelmät edellyttävät erityistä prosessia ja tuotantolaitteita ja lisäksi eräissä näistä jäqestelmistä lääkeaineen vapautuminen pyrkii vaihtelemaan.
v.; 20 V ‘ Suun kautta annettavien, hallitusti vapauttavien antojäijestelmien tulisi olla ihanneta- *. ’ * pauksessa sellaisia, että vapautumisnopeudet ja -profiilit voidaan saattaa vastaamaan ' fysiologisia ja kronoterapeuttisia vaatimuksia.
» i l > ’ · ‘ 25 Vaikka alalla tunnetaankin jo monia hallitusti ja pitkitetysti vapauttavia valmisteita, niin useinkaan ei ole kuitenkaan mahdollista ennustaa helposti sitä, saavutetaanko ’; tietyllä pitkitetysti vapauttavalla valmisteella toivotunlainen pitkittynyt vapautumi nen tietyn lääkeaineen tapauksessa, ja yleisesti ollaan todettu, että tarvitaan paljon kokeellista työtä sellaisten, lääkeainetta pitkitetysti vapauttavien valmisteiden saami-30 seksi, joista valmisteista vapautuminen tapahtuu toivotulla nopeudella nauttimisen •, *, jälkeen.
116450 2
Alalla on jo olemassa lukuisia, tekniikan nykytasoa kuvaavia patentteja, jotka liittyvät metoprololia hallitusti vapauttaviin valmisteisiin. Esimerkiksi US-patenttijul-kaisussa 5 169 638 on kuvattu kelluva, hallitusti vapauttava, jauheella täytettynä kapselina oleva farmaseuttinen valmiste, josta luonteeltaan emäksinen aktiivinen 5 aine vapautuu hallitusti pH-arvosta riippuen. Tämä jauhe käsittää aktiivista ainetta, joka voi olla metoprololi, polyuronihapon vesiliukoista suolaa, pH-arvosta riippumatonta hydrokolloidista hyytelöimisainetta (esim. hydroksipropyylimetyylisellu-loosaa, metyyliselluloosaa tai hydroksipropyyliselluloosaa) sekä sideainetta (HPMC). Tämä valmiste ei sisällä kalsiumioneja eikä hiilidioksidia tuottavaa ainetta 10 ja sen esitetään kelluvan mahanesteissä, joten sen viiveaika vatsassa on pitempi.
US-patenttijulkaisussa nro 4 792 452 on kuvattu hallitusti vapauttavat farmaseuttiset koostumukset, joilla esitetään päästävän emäksisen lääkeaineen kuten metoprololin pH-arvosta riippumattomaan vapautumiseen. Nämä valmisteet sisältävät pl 1-arvosta 15 riippuvaa polymeeriä, joka on alginiinihapon suola, pH-arvosta riippumatonta hydrokolloidista hyytelöimisainetta sekä sideainetta. Alginiinihapon suola on edullisesti natriumalginaattia tai kaliumalginaattia. Alginiinihapposuolan ja hydrokolloidisen hyytelöimisaineen välinen painosuhde on aina tarkoin alueella 0,1:1-10:1, ja tämä valmiste ei sisällä kalsiumioneja eikä hiilidioksidia tuottavaa materiaalia.
20 ' * ' Edelleen US-patenttijulkaisussa nro 4 957 745 on kuvattu hallitusti vapautuva meto- ’ · ' prololi. Tämä valmiste käsittää lukuisia helmiä, joiden sisältämä metoprololi on pin- ' · ‘ noitettu polymeerikalvolla, joka käsittää etyyliselluloosaa yhdessä hydroksipropyy- limetyyliselluloosan kanssa tai ilman sitä.
25 US-patenttijulkaisussa nro 4 871 549 on kuvattu ajan suhteen hallitulla tavalla rikkoutuva järjestelmä, joka käsittää metoprololia, turpoavaa ainetta kuten vain vähän * · ’; j substituoitua hydroksipropyyliselluloosaa, natriumtärkkelysglykolaattia tai karbok- ’; simetyyliselluloosanatriumia, ja joka on pinnoitettu veteen liukenemattomalla pin- : 30 noiteaineella siten, että lääkeaineen vapautuminen johtuu kalvon rikkoutumisesta ’... tietynpituisen ajanjakson jälkeen.
: ’: US-patenttijulkaisun nro 5 081 154 kohteena on metoprololisukkinaatti suun kautta annettavana koostumuksena, joka on pinnoitettu yli 5,5 olevassa pH-arvossa liu- 3 116450 kenevalla anionisella polymeerillä sekä veteen liukenemattomalla akryylipolymeeril-lä, joka on substituoitunut kvatemäärisellä ammoniumilla.
Olemme kuvanneet aikaisemmin heterodisperssin, polysakkaridiin perustuvan täy-5 teainejärjestelmän sekä hallitusti vapauttavat, suun kautta annettavat kiinteät annos-telumuodot US-patenttijulkaisuissa erot 4 994 276, 5 128 143 ja 5 135 757, jotka kaikki liitetään oheen tällä viittauksella. Näitä kaikkia jäqestelmiä on saatavana kaupallisesti kauppanimellä TIMERx' yhtiöstä Edward Mendell Co., Inc., N.Y., jolle esillä oleva keksintö on luovutettu.
10
Keksinnön kohteet ja yhteenveto
Esillä olevan keksinnön tavoitteena on saada aikaan menetelmä valmistaa suun kautta annettavia, kiinteitä, pitkitetysti vapauttavia valmisteita, jotka vapauttavat meto-15 prololia vähintään noin 24 tunnin pituisen aj anj akson aj an, kun nämä valmisteet jou tuvat käyttöympäristöönsä (esim. ruuansulatuskanavaan).
Esillä olevan keksinnön toisena tavoitteena on saada aikaan menetelmät pitkitetysti vapauttavien metoprololivalmisteiden valmistamiseksi, joita valmisteita voidaan 20 antaa potilaille vain kerran vuorokaudessa tai toivottavien pitempien aikavälien jäl-; ·' keen.
4 116450
Keksinnön eräissä edullisissa suoritusmuodoissa kumia on sisällytetty noin 30-60 % olevana määränä ja edullisemmin noin 35-50 % lopullisen tuotteen painosta laskien. Lääkeaineen ja kumin suhde voi olla esimerkiksi noin 1:1-1:5. Lääkeaineen ja kumin suhde on edullisemmin noin 1:1,5-1:4.
5
Tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa tämä pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täyteaine käsittää lisäksi hydrofobista ainetta sellaisena määränä, joka hidastaa tehokkaasti kumien hydratoitumista heterodisperssin polysakkaridin muodostamaa hydro-fiilista matriisia rikkomatta, kun valmiste joutuu kosketukseen käyttöympäristössä 10 olevien nesteiden kanssa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut valmisteet tehdään farmaseuttisesti hyväksyttäväksi, suun kautta annettavaksi kiinteäksi annostelumuodoksi kuten tableteiksi.
15
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä metoprololia pitkitetysti vapauttavan valmisteen aikaansaamiseksi, jossa menetelmässä valmistetaan pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täyteaine (1) sekoittamalla kuivana keskenään heteropoly-sakkaridikumia ja homopolysakkaridikumia, joka kykenee silloittamaan tämän hete-20 ropolysakkaridikumin, kun nämä kumit joutuvat kosketukseen ympäristön nesteen kanssa, sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää inerttiä laimenninta toivotuissa suhteis-’; ' sa; (2) tämä seos märkärakeistetaan; (3) tuloksena olevat rakeet kuivataan; ja (4) t F t ’ * ‘ kuivat rakeet jauhetaan sellaisen pitkitettyyn vapautumiseen sopivan täyteaineen saamiseksi, jolla täyteaineella on toivottu hiukkaskoko. Tämän jälkeen tämä pitkitet- »tl ‘ : ‘ 25 tyyn vapautumiseen sopiva täyteaine (5) märkärakeistetaan yhdessä metoprololin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan kanssa, ja (6) tuloksena saadut rakeet kuivataan. Seuraavaksi (7) lisätään mahdolliset muut inertit täyteaineet (esimerkiksi ;; liukastusaine), minkä jälkeen tuloksena oleva seos esimerkiksi (8) puristetaan table teiksi.
: ' 30
Tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa tämä pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täy-: ; ‘: teaine ja metoprololi rakeistetaan yhdessä hydrofobisen aineen liuoksen kanssa, jota liuostakäytetäärrmääränä,joka riittää hidastamaan kmmen hydratoitumista niitär rikkomatta. Tämän jälkeen lisätään mahdollista muuta inerttiä täyteainetta (esim.
5 116450 liukastusainetta) ja sitten tämä tuloksena saatu seos esimerkiksi puristetaan tableteiksi.
Esillä olevan keksinnön muuna kohteena on pitkitetysti vapauttavan, suun kautta 5 annettavan, kiinteän annostelumuodon käyttö lääkkeen valmistamiseksi potilaiden hoitamiseksi, tämän annostelumuodon käsittäessä tehokkaan määrän metoprololia; sekä pitkitettyyn vapautumiseen sopivaa täyteainetta, joka täyteaine käsittää hyyte-löimisainetta, joka käsittää heteropolysakkaridikumia ja sellaista homopolysakkari-dikumia, joka kykenee silloittamaan tämän heteropolysakkaridikumin, kun nämä 10 kumit joutuvat alttiiksi ympäristön nesteelle; sekä inerttiä farmaseuttista laimenninta.
Esillä olevan keksinnön puitteissa "pitkitetyllä vapautumisella" tarkoitetaan sitä, että hoidon kannalta aktiivista lääkeainetta vapautuu valmisteesta hallitulla nopeudella siten, että lääkeaineen pitoisuus veressä saadaan säilymään hoidon kannalta edullise-15 na (kuitenkin toksisen tason alapuolella) pitkän ajanjakson ajan, esimerkiksi siten, että aikaan on saatu 24 tunnin annostelumuoto.
Esillä olevan keksinnön puitteissa käsitteen "ympäristön neste" on tarkoitus kattaa esimerkiksi vesiliuos, jollaista käytetään in vitro-liukoisuuskokeissa, tai ruuansula-20 tuskanavan neste.
» e · * · · * • > · ;,. Yksityiskohtainen kuvaus * » · • * ·
* * I I I
, Metoprololi on beetai-selektiivinen (kardioselektiivinen) adrenoseptoria salpaava 25 aine. Se vähentää sydämen hapentarvetta ja hidastaa sydämen lyöntinopeutta ja pienentää sydämen tehoa levossa ja rasituksen alaisuudessa; se pienentää myös systolis-. ta verenpainetta, vain muutamia vaikutuksia mainiten. Esillä olevan keksinnön puit- \' teissä voidaan käyttää mitä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävää metoprololi- suolaa. Metoprololia on saatavana kaupallisesti Yhdysvalloissa viinihapon suolana, I > ; 30 tartraattina, ja meripihkahapon suolana, sukkinaattina. Metoprololitartraattia (Lop- ' ·' ressor®, Geigy Pharmaceuticals) on saatavana 50 mg: n ja 100 mg: n tabletteina.
: : : Tehokas vuorokausiannos on 100 mg - 450 mg, ja Lopressor®-valmistetta annetaan tavallisesti 50-100 mg kahdesti vuorokaudessa annettavana annoksena. Metoprolo-lisukkinaattia (Toprol XL', Astra Pharmaceutical Products, Inc.) on saatavana Yh- 6 116450 dysvalloissa 50 mg:n, 100 mg:n ja 200 mg:n pitkitetysti vapauttavina tabletteina, joita voidaan antaa kerran vuorokaudessa.
Kuten aikaisemmissa US-patenttijulkaisuissamme nrot 4 994 276,5 128 143 ja 5 135 5 757 on esitetty, esillä olevan keksinnön mukainen heterodisperssi täyteaine käsittää sekä hetero- että homopolysakkarideja, joilla todetaan olevan synergiaa, eli kahden tai useamman polysakkaridikumin yhdistelmä johtaa suurempaan viskositeettiin ja nopeampaan hydratoitumiseen kuin mikä olisi odotettavissa kummallakaan kumilla yksinään, ja tuloksena oleva geeli muodostuu nopeammin ja on jäykempää. Esillä 10 olevan keksinnön puitteissa ollaan todettu, että pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täyteaine, joka käsittää vain heterodisperssiä polysakkaridia, esimerkiksi ksantaani-kumia ja johanneksen leipäpuun kumia, ei ole välttämättä niin riittävä, että saadaan aikaan liukenemattoman lääkeaineen sopiva pitkittynyt vapautuminen 24 tuntia vapauttavaa valmistetta varten, tai että se kykenisi estämään lääkeaineen räjähdyksen-15 omaisen vapautumisen heti, kun valmiste joutuu alttiiksi käyttöympäristön nesteelle, joka on esimerkiksi vesiliuos tai ruuansulatuskanavan neste.
Esillä olevassa keksinnössä käytetty käsite "heteropolysakkaridi" määritellään vesiliukoiseksi polysakkaridiksi, joka sisältää kahdenlaisia tai useammanlaisia sokeriyk-20 siköitä, ja tämä heteropolysakkaridi on konfiguraatioltaan haarautunut tai kierremäi- .. * nen, ja sillä on erinomaiset vettä imevät ominaisuudet ja valtavat paksuntavat omi- • · ,. naisuudet.
I I I
• · M t • I
. Erityisen edullinen heteropolysakkaridi on ksantaanikumi, joka on heteropolysakka- • « · 25 ridi, jolla on suuri molekyylipaino (> 106). Muista edullisista heteropolysakkarideista • » · voidaan mainita ksantaanikumin johdannaiset kuten deasyloitu ksantaanikumi, kar-. , boksimetyylieetteri ja propyleeniglykoliesteri.
• » ' Esillä olevassa keksinnössä käyttökelpoisista homopolysakkarideista voidaan maini- ; 30 ta galaktomannaanikumit, jotka ovat yksinomaan mannoosista ja galaktoosista koos- ; · ’ tuvia polysakkarideja. Edullisia galaktomannaanikumeja ovat ne, jotka kykenevät '. j t: silloittumaan heteropolysakkaridin kanssa. On todettu, että niillä galaktomannaaneil- la, joissa on suurempia osuuksia tyydyttymättömiä mannoosialueita, päästään voimakkaampaan vuorovaikutukseen heteropolysakkaridin kanssa, kun nämä yhdisteet 7 116450 joutuvat alttiiksi ympäristön nesteelle. Johanneksen leipäpuun kumi, jossa mannoo-sin ja galaktoosin välinen suhde on suurempi, on erityisen edullinen verrattuna muihin galaktomannaaneihin kuten guaariin ja hydroksipropyyliguaariin.
5 Ksantaanikumin j a j ohanneksen leipäpuun kumin yhdistelmä on erityisen edullinen kumiyhdistelmä.
Nyt on todettu yllättäen, että tällä heteropolysakkaridikumin ja homopolysakkari-dikumin välisellä synergistisellä yhdistelmällä, jota sisällytetään kiinteään, suun 10 kautta annettavaan annostelumuotoon, joka sisältää aktiivisena aineosanaan meto-prololia sekä tehokkaan määrän kationista silloittavaa ainetta, niin että saadaan toivotulla tavalla suurentunut geelilujuus tämän heterodisperssin polysakkaridin silloit-tumisesta johtuen, saadaan aikaan metoprololin pitkittyneeseen vapautumiseen lopullisesta tuotteesta, joka soveltuu annettavaksi vain kerran vuorokaudessa.
15
Edullisissa suoritusmuodoissa lopullisella tuotteella olevat, hallittuun vapautumiseen johtavat ominaisuudet saadaan optimoiduiksi, kun heteropolysakkaridikumin ja ga-laktomannaanikumin välinen suhde on noin 3:1-1:3, edullisimmin noin 1:1. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu, pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täy-. 20 teaine voi kuitenkin käsittää noin 1 -99 paino- % heteropolysakkaridikumia ja noin 99-1 paino-% homopolysakkaridikumia.
• 1 ·
Tiettyjen, esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa täyteai- * · . neissa läsnä olevien aineosien kuten ksantaanikumin kemia on sellainen, että nämä * * · λ .* 25 täyteaineet katsotaan itsepuskuroiviksi aineiksi, jotka ovat olennaisesti epäherkkiä lääkkeen liukoisuudelle j a samoin epäherkkiä pH-muutoksille ruuansulatuskanavaa . , pitkin edettäessä. Näin ollen esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä val- mistetut valmisteet ovat riippumattomia pH-arvosta.
: 30 Kationisena silloittavana aineena voivat toimia yksiarvoiset tai moniarvoiset metalli- ; * ‘ kationit. Edullisia suoloja ovat epäorgaaniset suolat, mukaan lukien erilaiset alkali· , · metallin ja/tai maa-alkalimetallin sulfaatit, kloridit, boraatit, bromidit, sitraatit, ase- taatit, laktaatit ja muut vastaavat. Erityisinä esimerkkeinä sopivista kationisista silloittavista aineista voidaan mainita kalsiumsulfaatti, natriumfluoridi, kaliumsulfaatti, * 116450 natriumkarbonaatti, litiumkloridi, trikaliumfosfaatti, natriumboraatti, kaliumbromidi, kaliumfluoridi, natriumbikarbonaatti, kalsiumkloridi, magnesiumkloridi, natriumsit-raatti, natriumasetaatti, kalsiumlaktaatti, magnesiumsulfaatti ja natriumfluoridi.
Myös moniarvoisia metallikationeja voidaan käyttää. Edulliset katumiset silloittavat 5 aineet ovat kuitenkin kaksiarvoisia. Erityisen edullisia suoloja ovat kalsiumsulfaatti ja natriumkloridi.
Edullisissa suoritusmuodoissa tätä kationista silloittavaa ainetta sisällytetään keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuun, pitkitettyyn vapautumiseen sopivaan 10 täyteaineeseen määränä, joka on noin 1-20 % pitkitettyyn vapautumiseen sopivan täyteaineen painosta, sekä määränä, joka on noin 1-20 % lopullisen annostelumuo-don painosta. Esillä olevan keksinnön edullisissa suoritusmuodoissa tämä kationinen silloittava aine muodostaa noin 10 paino-% pitkitettyyn vapautumiseen sopivasta täyteaineesta.
15
Pitkitettyyn vapautumiseen sopivassa täyteaineessa läsnä oleva inertti täyteaine käsittää edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävää sakkaridia, josta voidaan mainita monosakkaridi, disakkaridi tai moniarvoinen alkoholi, selluloosajohdannaiset ja/tai näiden edellä mainittujen seokset. Esimerkkeinä sopivista inerteistä farmaseuttisista 20 laimentimista voidaan mainita sakkaroosi, dekstroosi, laktoosi, mikrokiteinen sellu- • * ! loosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, karboksi- i, metyyliselluloosa, fruktoosi, ksylitoli, sorbitoli, niiden seokset ja muut vastaavat.
Edullisesti käytetään kuitenkin liukoista farmaseuttista laimenninta kuten laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia tai niiden seoksia.
25
Keksinnön eräissä edullisissa suoritusmuodoissa pitkitettyyn vapautumiseen sopiva ; . täyteaine käsittää vielä hydrofobista ainetta sellaisena määränä, joka hidastaa tehok- ’ ' kaasti kumien hydratoitumista heterodisperssin polysakkaridin muodostamaa hydro- fiilista matriisia rikkomatta, kun valmiste joutuu kosketukseen käyttöympäristössä ; 30 olevien nesteiden kanssa.
:.: Keksinnön mukaisesti valmistetuilla, pitkitettyyn vapautumiseen sopivilla täyteai- . neilla on yhdenmukaiset pakkautumisominaisuudet hyvin erilaisten hiukkaskokoja- kautumien tapauksessa, ja niistä voidaan valmistaa tabletteja käyttäen joko suoraa » 116450 puristusta lääkeaineen ja liukastavan jauheen lisäyksen jälkeen, tai tavanomaista märkärakeistusta.
Keksinnön mukaisesti valmistetun erityisen täyteainejärjestelmän ominaisuudet ja 5 tunnusomaiset piirteet riippuvat osittain sekä komponenttina läsnä olevan homo- että heteropolysakkaridin erillisistä ominaisuuksista, joita ovat polymeerin liukoisuus, lasittumislämpötila, ja muut vastaavat, sekä osittain sekä erilaisten homo- ja hetero-polysakkaridien välisestä synergiasta että toisaalta homo- ja heteropolysakkaridien ja toisaalta yhden tai useamman inertin sakkaridikomponentin välisestä synergiasta 10 liuottavan nesteen ja täyteaineen välisten vuorovaikutusten muuttamiseksi.
Esillä olevan keksinnön menetelmän mukaisesti valmistetut, pitkitettyyn vapautumiseen sopivat täyteaineet valmistetaan edullisesti märkärakeistusmenetelmällä. Kuitenkin esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut farmaseuttiset täyteaineet voi-15 daan valmistaa myös millä tahansa agglomerointitekniikalla hyväksyttävän täy-teainetuotteen tuottamiseksi. Märkärakeistustekniikoissa toivottu määrä heteropo-lysakkaridikumia, homopolysakkaridikumia, kationista silloittavaa ainetta ja inerttiä laimenninta sekoitetaan keskenään, minkä jälkeen lisätään kostuttavaa ainetta kuten vettä, propyleeniglykolia, glyserolia, alkoholia tai muuta vastaavaa kostutetun mas-. 20 san valmistamiseksi. Tämän jälkeen tämä kostutettu massa kuivataan. Sitten kuivattu massa jauhetaan tavanomaisella laitteella siten, että päästään toivottuun hiukkasko-,,, koon.
Sen jälkeen, kun esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä on valmistettu ,. 25 pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täyteaine siihen voidaan sekoittaa metoprololia f ♦ esimerkiksi V-sekoittimessa tai märkärakeistamalla. Tehokas määrä mitä tahansa , yleisesti hyväksyttyä farmaseuttista liukastusainetta, kalsium- tai magnesiumsaippuat !.' mukaan lukien, voidaan lisätä täyteaineen edellä mainittuihin aineosiin samalla kun lisätään lääkeainetta tai joka tapauksessa ennen puristamista kiinteäksi annostelu-• * 30 muodoksi. Esimerkkinä sopivasta liukastusaineesta voidaan mainita magnesiumstea- • ·' raatti, jonka määrä on noin 0,5-3 paino-% kiinteästä annostelumuodosta laskien. Eri- : : tyisen edullinen liukastusaine on natriumstearyylifumaraatti, NF, jota on saatavana " .,, kaupallisesti kauppanimellä Pruv® yhtiöstä Edward Mendell Co., Inc.
10 1 1 6450
Keksinnön eräissä suoritusmuodoissa valmisteeseen lisätään hydrofobista ainetta. Tämä voidaan toteuttaa rakeistamalla pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täyteaine yhdessä hydrofobisen aineen liuoksen tai dispersion kanssa ennen lääkeaineen sisällyttämistä. Tämä hydrofobinen aine voidaan valita etyyliselluloosan, akryyli- ja/tai 5 metakryylihapon polymeerien tai sekapolymeerien, hydrattujen kasviöljyjen, maissi-proteiinin (tein) sekä muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, alan asiantuntijalle tuttujen hydrofobisten aineiden joukosta. Käyttökelpoisia ovat myös muut hydrofobiset selluloosamateriaalit kuten muut alkyyliselluloosat. Hydrofobisen aineen määrä, joka sisällytetään pitkitettyyn vapautumiseen sopivaan täyteaineeseen, on sellai-10 nen, joka kykenee hidastamaan tehokkaasti kumien hydratoitumista niin, ettei ympäristön nesteelle altistumisen seurauksena muodostunut hydrofiilinen matriisi rikkoudu. Esillä olevan keksinnön tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa tätä hydrofobista ainetta voidaan sisällyttää pitkitettyyn vapautumiseen sopivaan täyteaineeseen määränä, joka on noin 1-20 paino-%. Edullisemmin tätä hydrofobista ainetta voidaan 15 sisällyttää pitkitettyyn vapautumiseen sopivaan täyteaineeseen määränä, joka on noin 3-12 paino-%, edullisimmin noin 5-10 % lopullisen valmisteen painosta. Hydrofobinen aine voidaan liuottaa orgaaniseen liuottimeen tai se voidaan dispergoida vesiliuokseen valmisteeseen sisällyttämistä varten.
, 20 Esillä olevan keksinnön menetelmän mukaisesti valmistetut annostelumuodot ovat • · , ; edullisesti tabletteja. Näistä aineosista voidaan kuitenkin muodostaa myös kapseli, • · • · ! . ne voidaan ekstrudoida ja niistä voidaan muodostaa pieniä palloja yhdessä lääkeai- * * neen kanssa pellettien muodostamiseksi, jne.
• t i · ; ; 25 Tietyissä suoritusmuodoissa täydellinen seos, jonka määrä riittää yhtenäisen tablet- * i » tierän valmistamiseksi, tabletoidaan sitten tavanomaisessa tuotantomitan tabletointi-koneessa normaalia puristuspainetta käyttäen, eli noin 2000-1600 lbs/sq in (noin 138-110 bar). Tätä seosta ei tulisi kuitenkaan puristaa niin voimakkaasti, että tablettien myöhempi hydratoituminen mahanesteessä on vaikeata. Tablettien keskimääräi-30 nen paino voi olla noin 300-950 mg. Metoprololitablettien, joiden on tarkoitus sisäl- > tää lääkeainetta noin 100 mg, tapauksessa tablettien paino on edullisesti noin 450-: 950 mg.
11 1 1 6450
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetun rakeistetun täyteaineen keskimääräinen hiukkaskoko on noin 50-400 mikronia ja edullisesti noin 185-265 mikronia. Rakeiden hiukkaskoko ei ole kovinkaan kriittinen, mutta tärkeätä on se, että rakeiden keskimääräinen hiukkaskoko sallii sellaisen suoraan puristettavan täyteaineen 5 muodostamisen, josta täyteaineesta saadaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä tabletteja.
Esillä olevan keksinnön mukaisten rakeiden toivottu koputus-ja irtotiheys on normaalisti noin 0,3-0,8 g/ml, keskitiheyden ollessa noin 0,5-0,7 g/ml. Parhaita tuloksia ajatellen esillä olevan keksinnön mukaisista rakeista muodostettujen tablettien kovuus on noin 6-8 kg. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen rakeiden 10 keskimääräinen virtausnopeus on noin 25--40 g/sek. Ollaan todettu, että instrumentoidulla pyörivällä tabletointikoneella puristettujen tablettien lujuusprofiili on suureksi osaksi riippumaton inertistä sakkaridikomponentista. Suurista tablettipinnoista skannaavalla elektronimikroskoopilla otetuista valokuvista on saatu kvalitatiivista näyttöä sekä tabletin pinnalla että murtuneen pinnan poikki esiintyvästä voimakkaas-15 ta plastisesta muodonmuutoksesta puristettaessa, ja samoin ne osoittavat pinta- huokosten olemassaolon, joiden huokosten kautta voi tapahtua alustavaa liuottimen sisääntyöntymistä ja liuoksen ulostyöntymistä.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuihin yksikköannosteluvalmisteisiin 20 (esim. tabletteihin) sisällytetty metoprololin tai sen suolan määrä voi olla 50 mg, 100 mg tai 200 mg tartraattisuolana laskien. Luonnollisestikin, mikäli käytetään muita ' ·' metoprololisuoloja, niin tällöin erityisen, valmisteeseen sisällytettävän metoprololi- ‘ ‘ * suolan määrän laskemisen perusteena voidaan käyttää vastaavaa painoa tähän tart- raattisuolaan nähden.
25 ’ *' ‘ Edullisten suoritusmuotojen yksityiskohtainen kuvaus
Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevan keksinnön eri piirteitä. Niillä ei pyritä rajoittamaan patenttivaatimuksia millään tavalla.
30 116450
Esimerkit 1-3
Esimerkeissä 1-3 valmistetaan ensin esillä olevan keksinnön mukaisia, pitkitettyyn vapautumiseen sopivia täyteaineita, joihin lääkeaine lisätään myöhemmin, minkä 5 jälkeen lopullinen seos tabletoidaan.
Tämä pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täyteaine valmistetaan sekoittamalla toisiinsa kuivana tarvittavat määrät ksantaanikumia, johanneksen leipäpuun kumia, kalsiumsulfaattia ja dekstroosia suurinopeuksisessa sekoitus/rakeistuslaitteessa 2 mi-10 nuuttia. Pilkkomisterien/potkureiden ollessa käynnissä tähän kuivana sekoitettuun seokseen lisätään vettä ja seosta rakeistetaan vielä 2 minuuttia. Sitten rakeet kuivataan leijupetikuivurissa siten, että niiden kuivaushäviö (loss on drying; LOD) on vähemmän kuin noin 10 paino-%. Esimerkeissä 1-3 LOI) on 4-7 %. Sitten rakeet jauhetaan käyttäen 20 mesh:in seuloja. Esimerkkien 1-3 mukaisissa, pitkitettyyn va-15 pautumiseen sopivissa täyteaineissa käytetyt aineosat on esitetty alla olevissa taulukoissa 1.
Taulukko 1 20 Pitkitettyyn vapautumiseen sopivan täyteaineen valmistus » . ; '; _ ' Komponentti % ’· 1 Ksantaanikumi 25
Johanneksen leipäpuun kumi 25 ' 1 ' 25 Dekstroosi 40 * » « ’·’ ’ Kalsiumsulfaatti 10
Vesi 101 * poistuu valmistusprosessin aikana.
30 Seuraavaksi tähän edellä kuvatulla tavalla valmistettuun, pitkitettyyn vapautumiseen • sopivaan täyteaineeseen sekoitetaan kuivana toivottu määrä tartraattisuolana olevaa metoprololia suurinopeuksisessa sekoitus/rakeistuslaitteessa 2 minuutin ajan. Pilkkomisterien/potkureiden ollessa käynnissä seokseen lisätään liuosta, joka sisältää etyy-liselluloosaa etanolissa, ja sitten seosta rakeistetaan vielä 2 minuuttia. Sitten rakeita i3 1 1 6450 kuivataan leijupetikuivurissa niin, että niiden LOD-arvoksi saadaan 4-7 %. Sitten rakeet jauhetaan käyttäen 20 meshiin seuloja. Sitten lisätään tabletointiin sopivaa liukastusainetta (Pruv®, natriumstearyylifumaraatti, NF, jota on saatavana kaupallisesti yhtiöstä Edward Mendell Co., Inc.) ja seosta sekoitetaan vielä 5 minuuttia. Tä-5 mä lopullinen seos puristetaan tableteiksi, joista kukin sisältää 100 mg metoprololia.
Esimerkin 1 mukaiset tabletit painoivat 486 mg. Esimerkin 2 mukaiset tabletit pai-noivat 642 mg. Esimerkin 3 mukaiset tabletit painoivat 753 mg. Esimerkin 1 mukaisissa tableteissa lääkeaineen ja kumin välinen suhde oli 1:1,77.
Esimerkin 2 mukaisissa tableteissa lääkeaineen ja kumin välinen suhde oli 1:2,57.
10 Esimerkin 3 mukaisissa tableteissa lääkeaineen ja kumin välinen suhde oli 1:3. Esimerkkien 1-3 mukaisissa tableteissa käytetyt aineosat on esitetty alla olevassa taulukossa 2: 116450 14
Taulukko 2
Tabletti valmiste - Esimerkit 1—3
Esim. 1 Esim. 2 Esim. 3 5 Komponentti % % %
Pitkitettyyn vapautumi- 72,8 79,1 81,3 seen sopiva täyteaine
Metoprololi 20,6 15,8 13,5 10 Etyyliselluloosa 5,1 5,1 5,2
Pruv® 1,5 1,5 1,5
Etanoli 30* 30* 30* * Poistuu valmistusprosessin aikana 15 Tämän jälkeen esimerkkien 1—3 mukaisilla tableteilla toteutettiin liukoisuuskokeita. Nämä liukoisuuskokeet toteutetaan automaattisella USP-liuotuslaitteella (lapoja käsittävä laite Paddle Type II, pH 6,8 puskuri, 100 kierr./min.). Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 3.
20 Taulukko 3 i » _ ' -. Liukenemistulokset - Esimerkit 1—3
Prosentuaalinen vapautuminen f ‘: ‘ * Aika Esim. 1 Esim. 2 Esim. 3 25 o ο,ο o,o o,o 2 52,7 37,7 29,7 4 69,7 50,9 41,9 8 80,9 71,1 61,5 30 12 86,7 86,4 74,8 16 90,6 90,3 85,1 20 94,4 98,1 94,1 24 100,0 100,0 100,0 » t * » 35 Taulukossa 3 esitetyistä tuloksista nähdään, että kun kumin määrä valmisteissa
> ( I
' ·»· kasvaa, niin lääkeaineen (metoprololi) vapautumisnopeus pienenee. Ilmeistä on, että > I I » » » 15 116450 esimerkkien 1—3 mukaiset tabletit ovat metoprololille sopivia, 24 tuntia vapauttavia, suun kautta annettavia kiinteitä annostelumuotoja.
Esimerkit 4—6 5
Esimerkeissä 4—6 valmistetaan ensin esillä olevan keksinnön mukaisia, pitkitettyyn vapautumiseen sopivia täyteaineita, joihin lääkeaine lisätään myöhemmin, minkä jälkeen lopullinen seos tabletoidaan.
10 Tämä pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täyteaine valmistetaan sekoittamalla toisiinsa kuivana tarvittavat määrät ksantaanikumia, johanneseksen leipäpuun kumia, kalsium-sulfaattia ja dekstroosia suurinopeuksisessa sekoitus/rakeistuslaitteessa 2 minuuttia. Pilkkomisterien/potkureiden ollessa käynnissä tähän kuivana sekoitettuun seokseen lisätään vettä ja seosta rakeistetaan vielä 2 minuuttia. Sitten rakeet kuivataan 15 leijupetikuivurissa siten, että niiden kuivaushäviö LOD on alueella 4—7 %. Sitten rakeet jauhetaan käyttäen 20 meshiin seuloja. Esimerkkien 4-6 mukaisissa, pitkitettyyn vapautumiseen sopivissa täyteaineissa käytetyt aineosat on esitetty alla olevissa taulukoissa 4: 20 Taulukko 4
Pitkitettyyn vapautumiseen sopivan täyteaineen valmistus : Komponentti % '·'··' Ksantaanikumi 30 : : : 25 Johanneksen leipäpuun kumi 30
Dekstroosi 30
Kalsiumsulfaatti 10
Vesi 10* * poistuu valmistusprosessin aikana.
; 30 . ‘* Seuraavaksi tähän edellä kuvatulla tavalla valmistettuun, pitkitettyyn vapautumiseen : . . sopivaan täyteaineeseen sekoitetaan kuivana toivottu määrä tartraattisuolana olevaa . · · ·. metoprololia suurinopeuksisessa sekoitus/rakeistuslaitteessa 2 minuutin ajan. Pilkko- misterien/potkureiden ollessa käynnissä seokseen lisätään liuosta, joka sisältää 16 etyyliselluloosaa etanolissa, ja sitten seosta rakeistetaan vielä 2 minuuttia. Sitten rakeita kuivataan leijupetikuivurissa niin, että niiden LOD-arvoksi saadaan 4—7 %. Sitten rakeet jauhetaan käyttäen 20 meslr.in seuloja. Sitten lisätään tabletointiin sopivaa liukastusainetta (Pruv®, natriumstearyylifumaraatti, NF, jota on saatavana 5 kaupallisesti yhtiöstä Edward Mendell Co., Inc.) ja seosta sekoitetaan vielä 5 minuuttia. Tämä lopullinen seos puristetaan tableteiksi, joista kukin sisältää 100 mg metoprololia. Esimerkin 4 mukaiset tabletit painoivat 552 mg. Esimerkin 5 mukaiset tabletit painoivat 642 mg. Esimerkin 6 mukaiset tabletit painoivat 731 mg. Esimerkin 4 mukaisissa tableteissa lääkeaineen ja kumin välinen suhde oli 1:2,5. 10 Esimerkin 5 mukaisissa tableteissa lääkeaineen ja kumin välinen suhde oli 1:3,0. Esimerkin 6 mukaisissa tableteissa lääkeaineen ja kumin välinen suhde oli 1:3,5. Esimerkkien 4—6 mukaisissa tableteissa käytetyt aineosat on esitetty alla olevassa taulukossa 5: 15 Taulukko 5
Tablettivalmiste - Esimerkit 4—6
Esim. 4 Esim. 5 Esim. 6 Komponentti % % % 20 . · Pitkitettyyn vapautumi- 75,4 77,9 79,8 seen sopiva täyteaine ... Metoprololi 18,6 15,6 13,7 ’ Etyyliselluloosa 5,0 5,0 5,0 25 Pruv® 1,5 1,5 1,5 .·.·. Etanoli 30* 30* 30* * Poistuu valmistusprosessin aikana Tämän jälkeen esimerkkien 4—6 mukaisilla tableteilla toteutettiin liukoisuuskokeita.
: :’· 30 Nämä liukoisuuskokeet toteutetaan automaattisella USP-liuotuslaitteella (lapoja : : käsittävä laite Paddle Type II, pH 6,8 puskuri, 100 kierr./min.). Tulokset on esitetty : .·. alla olevassa taulukossa 6.
» · · 17 116450
Taulukko 6
Prosentuaalinen vapautuminen
Aika, tuntia Esim. 4 Esim. 5 Esim. 6 5 0 0,0 0,0 0,0 2 18,3 20,6 14,2 4 28,2 32,4 22,4 8 43,0 49,0 34,2 10 12 54,2 59,9 42,5 16 67,5 66,6 51,5 20 80,4 72,8 60,5 24 83,8 83,2 75,6 15 Taulukossa 6 esitetyistä tuloksista nähdään jälleen, että kun kumin määrä valmisteissa kasvaa, niin lääkeaineen (metoprololi) vapautumisnopeus pienenee. Esimerkkien 4—6 mukaisista tableteista vapautuu vieläkin hitaammin metoprololia kuin esimerkkien 1—3 mukaisista valmisteista, ja nämä valmisteet soveltuvat metoprololin pitkitettyyn vapauttamiseen 24 tunnin ajan tai kauemmin.
20
Esimerkit 7—9 : Esimerkeissä 7—9 valmistetaan esillä olevan keksinnön mukaisesti metoprololia pitkitetysti vapauttavia valmisteita, joihin ei sisällytetä hydrofobista ainetta (esim.
: 25 etyyliasetaattia).
:,i.: Pitkitettyyn vapautumiseen sopiva täyteaine valmistetaan sekoittamalla toisiinsa :. · kuivana tarvittavat määrät ksantaanikumia, johanneseksen leipäpuun kumia, kalsium- sulfaattia ja dekstroosia suurinopeuksisessa sekoitus/rakeistuslaitteessa 2 minuuttia. 30 Pilkkomisterien/potkureiden ollessa käynnissä tähän kuivana sekoitettuun seokseen lisätään vettä ja seosta rakeistetaan vielä 2 minuuttia. Sitten rakeet kuivataan ;; leijupetikuivurissa siten, että niiden kuivaushäviö LOD on alueella 4—7 %. Sitten . . rakeet jauhetaan käyttäen 20 mesh:in seuloja. Esimerkkien 7—9 mukaisessa, pitkitet- . *. . tyyn vapautumiseen sopivassa täyteaineessa käytetyt aineosat on esitetty alla olevissa 35 taulukoissa 7: 18 116450
Taulukko 7
Pitkitettyyn vapautumiseen sopivan täyteaineen valmistus
Komponentti % 5 Ksantaanikumi 25
Johanneksen leipäpuun kumi 25
Dekstroosi 40
Kalsiumsulfaatti 10
Vesi 10* 10 * poistuu valmistusprosessin aikana.
Seuraavaksi tähän edellä kuvatulla tavalla valmistettuun, pitkitettyyn vapautumiseen sopivaan täyteaineeseen sekoitetaan kuivana toivottu määrä tartraattisuolana olevaa metoprololia suurinopeuksisessa sekoitus/rakeistuslaitteessa 2 minuutin ajan. Pilkko-15 misterien/potkureiden ollessa käynnissä seokseen lisätään vettä ja sitten seosta rakeistetaan vielä 2 minuuttia. Sitten rakeita kuivataan leijupetikuivurissa niin, että niiden LOD-arvoksi saadaan 4—7 %. Sitten rakeet jauhetaan käyttäen 20 mesh:in seuloja. Sitten lisätään tabletointiin sopivaa liukastusainetta (Pruv®, natriumstearyyli-fumaraatti, NF, jota on saatavana kaupallisesti yhtiöstä Edward Mendell Co., Inc.) :. i.' 20 ja seosta sekoitetaan vielä 5 minuuttia. Tämä lopullinen seos puristetaan tableteiksi, joista kukin sisältää 100 mg metoprololia. Esimerkin 7 mukaiset tabletit painoivat 508 mg. Esimerkin 8 mukaiset tabletit painoivat 711 mg. Esimerkin 9 mukaiset tabletit painoivat 914 mg. Esimerkin 7 mukaisissa tableteissa lääkeaineen ja kumin '; ’; välinen suhde oli 1:2. Esimerkin 8 mukaisissa tableteissa lääkeaineen ja kumin 25 välinen suhde oli 1:3. Esimerkin 9 mukaisissa tableteissa lääkeaineen ja kumin välinen suhde oli 1:4. Esimerkkien 7—9 mukaisissa tableteissa käytetyt aineosat on esitetty alla olevassa taulukossa 8: 19 116450
Taulukko 8
Tablettivalmiste - Esimerkit 7—9
Esim. 7 Esim. 8 Esim. 9 5 Komponentti % % %
Pitkitettyyn vapautumi- 78,8 84,4 87,6 seen sopiva täyteaine
Metoprololi 19,7 14,1 10,9 10 Pruv® 1,5 1,5 1,5
Vesi 10* 10* 10* * Poistuu valmistusprosessin aikana Tämän jälkeen esimerkkien 7—9 mukaisilla tableteilla toteutettiin liukoisuuskokeita. 15 Nämä liukoisuuskokeet toteutetaan automaattisella USP-liuotuslaitteella (lapoja käsittävä laite Paddle Type II, pH 7,5 puskuri, 100 kierr./min.). Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 9.
Taulukko 9 20 Prosentuaalinen vapautuminen
Aika, tuntia Esim. 7 Esim. 8 Esim. 9 0 0,0 0,0 0,0 25 2 32,9 25,0 21,3 *:··'. 4 47,0 36,4 32,3 8 65,6 53,2 49,0 12 77,5 65,9 61,4 16 85,1 75,0 71,0 30 20 89,7 81,9 78,7 24 93,4 86,2 84,8 , , · Taulukossa 9 esitetyistä tuloksista nähdään jälleen, että kun kumin määrä valmisteis- .·;· sa kasvaa, niin lääkeaineen (metoprololi) vapautumisnopeus pienenee. Esimerkkien . ‘' 35 7—9 mukaisista tableteista (jotka eivät sisältäneet etyyliselluloosaa) vapautuu vieläkin hitaammin metoprololia kuin esimerkkien 1—3 mukaisista valmisteista (jotka 20 116450 sisälsivät 10 % etyyliselluloosaa), ja nämä valmisteet soveltuvat metoprololin pitkitettyyn vapauttamiseen 24 tunnin ajan tai kauemmin.
Esimerkit 10—11 5
Esimerkeissä 10—11 valmistetaan pitkitetysti vapauttavia metoprololivalmisteita esimerkkien 7—9 mukaisesti. Esimerkeissä 10-11 pitkitettyyn vapautumiseen sopivan täyteaineen aineosat ovat samat kuin esimerkeissä 7—9. Tähän pitkitettyyn vapautumiseen sopivaan täyteaineeseen sekoitetaan kuivana toivottu määrä tartraattisuolana 10 olevaa metoprololia, seos märkärakeistetaan veden kanssa ja se tabletoidaan esimerkeissä 7—9 kuvatulla tavalla. Aineosat ja niiden määrät esimerkkien 10—11 mukaisissa tableteissa ovat samat kuin esimerkissä 7. Esimerkissä 10 tabletit puristettiin siten, että tabletit ovat puolen tuuman kokoisia (noin 12,7 mm). Esimerkissä 11 tabletit puristettiin siten, että tablettikoko on 7/16 tuumaa (noin 11,1 mm).
15 Tämän jälkeen esimerkkien 10-11 mukaisilla tableteilla toteutettiin liukoisuuskokeita. Nämä liukoisuuskokeet toteutetaan automaattisella USP-liuotuslaitteella (lapoja käsittävä laite Paddle Type II, pH 7,5 puskuri, 100 kierr./min.). Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 10.
20
Taulukko 10
Prosentuaalinen vapautuminen
Aika, Esim. 10 Esim. 11 tuntia koko 1/2" koko 7/16" 25 0 0,0 0,0 2 32,9 29,9 4 47,0 44,0 8 65,6 63,9 30 12 77,5 76,9 ' 16 85,1 85,2 20 89,7 90,1 24 93,4 94,1 21 116450
Taulukossa 10 esitetyistä tuloksista nähdään, että koostumukseltaan ja painoltaan samanlaisten tablettien tapauksessa tabletin halkaisijan ja paksuuden pienillä muutoksilla ei ole merkittävää vaikutusta lääkeaineen vapautumisnopeuteen. Esimerkkien 10—11 mukaiset tabletit soveltuvat metoprololin pitkitettyyn vapauttamiseen 24 5 tunnin ajan tai kauemmin.
Esitetyt esimerkit eivät ole ainoita mahdollisia suoritusmuotoja. Esillä olevan keksinnön monet muut muunnokset ovat ilmeisiä alan asiantuntijalle ja liitteenä olevien patenttivaatimusten on tarkoitus kattaa nämä muunnokset.
10 • · » * * · > i
Claims (11)
1. Menetelmä valmistaa metoprololin 24 tunnin valmistetta, tunnettu siitä, että valmistetaan pitkitettyyn vapautumiseen sopivaa täyteainetta, joka käsittää hetero- 5 polysakkaridikumia; homopolysakkandikumia, joka kykenee silloittamaan mainitun heteropolysakkaridikumin kun nämä kumit joutuvat alttiiksi ympäristön nesteelle; kationista silloittavaa ainetta, joka kykenee silloittumaan näiden kumien kanssa gee-lilujuuden lisäämiseksi kun nämä kumit joutuvat alttiiksi ympäristön nesteelle, ja inerttiä farmaseuttista laimenninta; 10 tähän pitkitettyyn vapautumiseen sopivaan täyteaineeseen yhdistetään metoprololia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa siten, että lääkeaineen ja kumin väliseksi suhteeksi saadaan noin 1:1 -1:5; ja tuloksena olevasta seoksesta muodostetaan tabletteja siten, että jokainen tabletti sisältää sellaisen metoprololiannoksen, joka riittää aikaansaamaan hoitovaikutuksen 15 vähintään 24 tunniksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu hete-ropolysakkaridikumi, mainittu homopolysakkaridikumi, mainittu kationinen silloittava aine ja mainittu inertti liuotin märkärakeistetaan ennen metoprololin sisällyttämistä. 20
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittuun pitkitettyyn vapautumiseen sopivan täyteaineen ja metoprololin seokseen lisätään hydrofobista ainetta vielä ennen tabletointia, jolloin mainittu hydrofobinen aine lisätään määränä, joka kykenee hidastamaan mainittujen kumien hydratoitumista 25 kun ne joutuvat alttiiksi ympäristön nesteelle.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun pitkitettyyn vapautumiseen sopivan täyteaineen, metoprololin ja mainitun hydrofobisen aineen seos märkärakeistetaan ennen tabletointia. 30
5. Patenttivaatimusten 1- 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu heteropolysakkaridikumi on ksantaanikumia, mainittu homopolysakkaridikumi on johanneksenleipäpuun kumia, ja että tämän ksantaanikumin ja tämän johanneksen-leipäpuun kumin välinen suhde on noin 1:3 - 3:1. 35 116450
6. Patenttivaatimusten 1 - 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä edelleen tabletoituun valmisteeseen sisällytetään kationista silloittavaa ainetta määränä, joka on noin 1-20 paino-% tabletoidusta valmisteesta.
7. Patenttivaatimusten 1 - 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että edelleen tabletoidussa valmisteessa lääkeaineen ja kumin väliseksi suhteeksi saadaan aikaan noin 1:1,5-1:4.
8. Patenttivaatimusten 1 - 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kationinen 10 silloittava aine käsittää alkalimetallin tai maa-alkalimetallin sulfaattia, kloridia, bo-raattia, bromidia, sitraattia, asetaattia tai laktaattia ja että hydrofobinen polymeeri on valittu alkyyliselluloosan, akryyli- ja metakryyliestereiden välisen sekapolymeerin tai edellä mainittujen seosten joukosta.
9. Patenttivaatimusten 1 - 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofobi nen polymeeri käsittää etyyliselluloosaa ja kationinen silloittava aine käsittää kalsiumsulfaattia.
10. Patenttivaatimusten 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tämä hyd-20 rofobinen aine muodostaa noin 1-20 paino-%, edullisemmin noin 3-12 paino-%, e , edullisimmin noin 5 -10 paino-% mainitusta annostelumuodosta.
11. Patenttivaatimusten 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisäksi mainittu pitkitettyyn vapautumiseen sopivan täyteaineen ja metoprololin seos table- 25 toidaan siten, että kultin tabletti sisältää noin 50 mg, 100 mg tai 200 mg metoprolo-,; lia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. » t * • · > t 24 1 1 6450
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15127293 | 1993-11-12 | ||
US08/151,272 US5399358A (en) | 1993-11-12 | 1993-11-12 | Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol |
PCT/US1994/012139 WO1995013055A1 (en) | 1993-11-12 | 1994-10-19 | Sustained release formulations for 24 hour release of metoprolol |
US9412139 | 1994-10-19 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI961996A0 FI961996A0 (fi) | 1996-05-10 |
FI961996A FI961996A (fi) | 1996-05-29 |
FI116450B true FI116450B (fi) | 2005-11-30 |
Family
ID=22538025
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI961996A FI116450B (fi) | 1993-11-12 | 1996-05-10 | Menetelmä valmistaa metoprololin 24 tunnin valmistetta |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5399358A (fi) |
EP (1) | EP0730444B1 (fi) |
JP (1) | JP2832248B2 (fi) |
KR (1) | KR100197841B1 (fi) |
CN (1) | CN1198596C (fi) |
AT (1) | ATE230980T1 (fi) |
AU (1) | AU675370B2 (fi) |
CA (1) | CA2171844C (fi) |
DE (1) | DE69432025T2 (fi) |
DK (1) | DK0730444T3 (fi) |
ES (1) | ES2191034T3 (fi) |
FI (1) | FI116450B (fi) |
HU (1) | HU223612B1 (fi) |
IL (1) | IL111400A (fi) |
TW (1) | TW314469B (fi) |
WO (1) | WO1995013055A1 (fi) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
IS1736B (is) * | 1993-10-01 | 1999-12-30 | Astra Ab | Aðferð og tæki sem stuðla að aukinni samloðun agna |
DE69534575T2 (de) * | 1994-04-25 | 2006-07-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Trägerstoff zur verzögerten Freisetzung |
US5399362A (en) * | 1994-04-25 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day metoprolol oral dosage form |
WO1997026865A1 (en) * | 1996-01-29 | 1997-07-31 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient |
TW486370B (en) * | 1996-12-25 | 2002-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Rapidly disintegrable pharmaceutical composition |
IN186245B (fi) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
JP4234803B2 (ja) | 1997-10-27 | 2009-03-04 | 久光製薬株式会社 | 薬物放出速度が制御された医薬組成物 |
DE60038536T2 (de) * | 1999-09-30 | 2009-06-10 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Matrixsystem mit verzögerter freisetzung für hochlösliche wirkstoffe |
AU2002244295B2 (en) * | 2001-03-13 | 2006-02-09 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Chronotherapeutic dosage forms containing glucocorticosteroid |
ES2292775T3 (es) * | 2001-07-06 | 2008-03-16 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Formulaciones de liberacion prolongada de oximorfona. |
WO2003004030A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
EP1429730A4 (en) * | 2001-09-26 | 2010-06-16 | Penwest Pharmaceuticals Compan | OPIOID FORMULATIONS WITH REDUCED ABUSE POTENTIAL |
US6635675B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-10-21 | Cypress Bioscience, Inc. | Method of treating chronic fatigue syndrome |
CN1642532A (zh) * | 2002-03-22 | 2005-07-20 | 西拉格股份公司 | 曲马多缓释制剂 |
AU2003230805A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release metoprolol formulations |
JP2005537298A (ja) * | 2002-08-02 | 2005-12-08 | ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー | メトホルミンの徐放性製剤 |
US6936574B2 (en) * | 2002-08-30 | 2005-08-30 | Halliburton Energy Services, Inc. | Process for controlling gas migration during well cementing |
US7314640B2 (en) * | 2003-07-11 | 2008-01-01 | Mongkol Sriwongjanya | Formulation and process for drug loaded cores |
US20050032879A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-10 | Temple Okarter | Formulations and use of a beta-blocker and an ACE-inhibitor for the treatment of cardiovascular diseases |
KR100782918B1 (ko) * | 2003-09-19 | 2007-12-07 | 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니 | 지연 방출성 제형 |
EP1663156A2 (en) * | 2003-09-19 | 2006-06-07 | Penwest Pharmaceuticals Company | Chronotherapeutic dosage forms |
AU2005212005A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Athpharma Limited | Chronotherapeutic compositions and methods of their use |
US20060105044A1 (en) * | 2004-05-20 | 2006-05-18 | Singh Bramah N | Sustained release formulations of sotalol |
ES2441766T3 (es) | 2005-08-24 | 2014-02-06 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Formulaciones de nalbufina de liberación sostenida |
US8394812B2 (en) | 2005-08-24 | 2013-03-12 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release formulations of nalbuphine |
US20070053983A1 (en) * | 2005-09-06 | 2007-03-08 | Girish Jain | Extended release compositions of metoprolol succinate |
US20070092573A1 (en) * | 2005-10-24 | 2007-04-26 | Laxminarayan Joshi | Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist |
US8440695B2 (en) * | 2005-11-09 | 2013-05-14 | St Jude Children's Research Hospital | Use of chloroquine to treat metabolic syndrome |
US8691272B2 (en) * | 2005-12-30 | 2014-04-08 | Intelgenx Corp. | Multilayer tablet |
US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
US8124598B2 (en) * | 2006-09-14 | 2012-02-28 | Sharon Sageman | 7-keto DHEA for psychiatric use |
JPWO2008041553A1 (ja) * | 2006-09-26 | 2010-02-04 | アステラス製薬株式会社 | タクロリムス徐放性製剤 |
US20080085303A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations of oxymorphone and methods of use thereof |
US20080085304A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations |
US20080085305A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations of oxymorphone |
EP2119442A4 (en) | 2006-12-28 | 2010-12-15 | Astellas Pharma Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH TACROLIMUS MAINTAINED RELEASE |
US20100160274A1 (en) * | 2007-09-07 | 2010-06-24 | Sharon Sageman | 7-KETO DHEA for Psychiatric Use |
AU2009279372A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd | Compositions and methods for treating psychiatric disorders |
EP2448406B1 (en) | 2009-02-26 | 2016-04-20 | Relmada Therapeutics, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
ATE533475T1 (de) * | 2009-04-03 | 2011-12-15 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Pharmazeutische zusammensetzung mit verlängerter freisetzung mit metoprololsuccinat |
US20110136815A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
JP5849947B2 (ja) | 2010-03-29 | 2016-02-03 | アステラス製薬株式会社 | 放出制御医薬組成物 |
GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
WO2015073736A1 (en) | 2013-11-13 | 2015-05-21 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for treating adhd |
AU2016288643A1 (en) | 2015-07-02 | 2018-02-22 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Edible plant-derived microvesicle compositions for delivery of miRNA and methods for treatment of cancer |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4303691A (en) * | 1977-11-09 | 1981-12-01 | Anderson, Clayton & Co. | Proteinaceous food product |
US4309405A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4764380A (en) * | 1982-03-22 | 1988-08-16 | Alza Corporation | Drug delivery system comprising a volume increasing matrix containing a plurality of tiny pills |
US5081154A (en) * | 1984-01-10 | 1992-01-14 | Aktiebolaget Hassle | Metoprolol succinate |
GB8518301D0 (en) * | 1985-07-19 | 1985-08-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Hydrodynamically explosive systems |
SE455836B (sv) * | 1985-10-11 | 1988-08-15 | Haessle Ab | Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning |
US4795642A (en) * | 1986-05-01 | 1989-01-03 | Pharmacaps, Inc. | Gelatin-encapsulated controlled-release composition |
IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
GB8628359D0 (en) * | 1986-11-27 | 1986-12-31 | Zyma Sa | Galenical formulation |
US4968508A (en) * | 1987-02-27 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Sustained release matrix |
US4792452A (en) * | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
US4994276A (en) * | 1988-09-19 | 1991-02-19 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible sustained release excipient |
SE8703881D0 (sv) * | 1987-10-08 | 1987-10-08 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparation |
US4857331A (en) * | 1988-03-31 | 1989-08-15 | Warner-Lambert Company | Sugarless pectin delivery system |
US5047244A (en) * | 1988-06-03 | 1991-09-10 | Watson Laboratories, Inc. | Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent |
US5169639A (en) * | 1988-09-19 | 1992-12-08 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release verapamil tablets |
US5128143A (en) * | 1988-09-19 | 1992-07-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient and tablet formulation |
US5135757A (en) * | 1988-09-19 | 1992-08-04 | Edward Mendell Co., Inc. | Compressible sustained release solid dosage forms |
US5032406A (en) * | 1989-02-21 | 1991-07-16 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Dual-action tablet |
US5271943A (en) * | 1989-10-27 | 1993-12-21 | Scott Health Care | Wound gel compositions containing sodium chloride and method of using them |
US5215756A (en) * | 1989-12-22 | 1993-06-01 | Gole Dilip J | Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution |
US5169638A (en) * | 1991-10-23 | 1992-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Buoyant controlled release powder formulation |
HU209251B (en) * | 1992-03-13 | 1994-04-28 | Synepos Ag | Process for producing stable, peroral solution drug forms with controlled release of active ingredient and comprising beta-blocking pharmacons |
US5330761A (en) * | 1993-01-29 | 1994-07-19 | Edward Mendell Co. Inc. | Bioadhesive tablet for non-systemic use products |
US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
-
1993
- 1993-11-12 US US08/151,272 patent/US5399358A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-10-19 AT AT94931991T patent/ATE230980T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-10-19 DE DE69432025T patent/DE69432025T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-19 KR KR1019960702479A patent/KR100197841B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-10-19 JP JP7513847A patent/JP2832248B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-19 CA CA002171844A patent/CA2171844C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-19 HU HU9601008A patent/HU223612B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-10-19 ES ES94931991T patent/ES2191034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-19 DK DK94931991T patent/DK0730444T3/da active
- 1994-10-19 AU AU80875/94A patent/AU675370B2/en not_active Ceased
- 1994-10-19 WO PCT/US1994/012139 patent/WO1995013055A1/en active IP Right Grant
- 1994-10-19 EP EP94931991A patent/EP0730444B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-25 IL IL11140094A patent/IL111400A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-12 CN CNB941200892A patent/CN1198596C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-15 TW TW083110556A patent/TW314469B/zh active
-
1996
- 1996-05-10 FI FI961996A patent/FI116450B/fi active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1198596C (zh) | 2005-04-27 |
TW314469B (fi) | 1997-09-01 |
JP2832248B2 (ja) | 1998-12-09 |
CA2171844A1 (en) | 1995-05-18 |
WO1995013055A1 (en) | 1995-05-18 |
IL111400A (en) | 1999-03-12 |
AU675370B2 (en) | 1997-01-30 |
KR100197841B1 (ko) | 1999-06-15 |
IL111400A0 (en) | 1994-12-29 |
FI961996A0 (fi) | 1996-05-10 |
EP0730444B1 (en) | 2003-01-15 |
HU223612B1 (hu) | 2004-10-28 |
HU9601008D0 (en) | 1996-06-28 |
AU8087594A (en) | 1995-05-29 |
JPH08511807A (ja) | 1996-12-10 |
DE69432025D1 (de) | 2003-02-20 |
CN1109328A (zh) | 1995-10-04 |
CA2171844C (en) | 2000-05-30 |
ATE230980T1 (de) | 2003-02-15 |
HUT75881A (en) | 1997-05-28 |
EP0730444A4 (en) | 1996-11-06 |
FI961996A (fi) | 1996-05-29 |
US5399358A (en) | 1995-03-21 |
ES2191034T3 (es) | 2003-09-01 |
EP0730444A1 (en) | 1996-09-11 |
DK0730444T3 (da) | 2003-04-14 |
DE69432025T2 (de) | 2003-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI116450B (fi) | Menetelmä valmistaa metoprololin 24 tunnin valmistetta | |
US5399362A (en) | Once-a-day metoprolol oral dosage form | |
KR100321489B1 (ko) | 고용량의불용성약물용서방성매트릭스 | |
FI113337B (fi) | Menetelmä pitkitetysti vapauttavan oksibutyniiniä sisältävän valmisteen valmistamiseksi | |
US5667801A (en) | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs | |
US20060105035A1 (en) | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs | |
FI119353B (fi) | Hitaasti vapauttava täyteaine | |
MXPA94008792A (en) | Sustained release formulations for 24 hours of metopro release | |
MXPA96000024A (en) | Form of oral dosing of metoprolol one time | |
MXPA95001193A (es) | Formulaciones de oxibutinina de liberacioncontrolada |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Ref document number: 116450 Country of ref document: FI |