KR100197841B1 - 메토프롤롤의 24시간 방출을 위한 지속방출성제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 겔화제, 불활성 제약학적 희석제, 양이온성 가교제 및 메토프롤롤을 포함하는 지속-방출성 부형제를 포함하는 메토프롤롤 약제 제형의 지속방출성 경구용 고형 적량형태를 제공하는 것으로, 본 발명의 제형은 적어도 24시간 동안 메토프롤롤의 방출을 제공한다. 특정한 실시양태에 있어서, 상기 지속방출성 제형은 추가로 소수성 물질을 포함한다.

Description

[발명의 명칭]

메토프롤롤의 24시간 방출을 위한 지속방출성 제형

[발명의 상세한 설명]

[발명의 배경]

서방성 제품의 이점들은 제약학 분야에 잘 알려져 있으며, 이들은 약물의 목적 혈중농도를 수득하기 위해 필요한 투여횟수를 줄임으로써 환자의 컴플라이언스를 증가시킴과 동시에 비교적 긴 기간동안 약물의 목적 혈중농도를 유지할 수 있는 능력을 포함한다. 이러한 이점들은 매우 다양한 방법들에 의해 수득되어 왔다.

예를들어, 서방성 약물에 이용하기 위한 여러가지 수화겔들이 기술되어 있는데, 이들 중 일부는 합성이지만, 대부분은 반합성- 또는 천연 수화겔이다. 소수는 합성 및 비합성 물질을 모두 포함한다. 그러나, 일부의 시스템들은 특수한 공정 및 생산설비를 필요로 하며, 게다가 이들 시스템들중 일부는 약물을 유동적으로 방출하기 쉽다.

경구용 서방성 배송 시스템은 이상적으로 방출속도 및 거동이 생리적 및 대시간치료법 요구에 부합되도록 조절될 수 있는 것이어야 한다.

다수의 서방성 및 지속방출성 제형들이 이미 공지되어 있지만, 종종 특정한 지속-방출성 제형이 특정 약물에 대한 목적 지속방출특성을 제공할 지 여부를 쉽게 예측할 수 없고, 섭취될 때 목적 속도로 방출되는 지속방출성 제형을 수득하기 위해서는 상당한 실험을 행할 필요가 있다는 사실이 일반적으로 알려져 왔다.

서방성 메토프롤롤 제형에 관한 선행기술중에 다수의 특허가 존재한다. 예를 들어, 미국특허 제 5,169,638 호는 염기성 활성성분이 pH-독립적 서방성을 시현하는 분말 충진된 캡슐 형태의 부양성 서방성 제형을 기술하고 있다. 분말은 활성성분, 이것은 메토프롤롤일 수 있고, 폴리유로산(polyuronic acid)의 수용성염, pH-독립성 히드로콜로이드 겔화제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 또는 히드록프로필셀룰로오스) 및 결합제(HPMC)를 포함한다. 상기 제형은 칼슘 이온 및 이산화탄소-생성 물질을 포함하지 않고 위에서 긴 체류시간을 갖도록 위액에 부유하는 것으로 알려져 왔다.

미국특허 제 4,792,452 호는 메토프롤롤과 같은 염기성 약물에 대한 pH-독립성 방출을 제공한다고 서방성 약제 조성물을 기술하고 있다. 이 제형은 알진산의 염인 pH-의존성 폴리머, pH-독립성 히드로콜로이드 겔화제 및 결합제를 포함한다. 알진산의 염은 바람직하게 알진산나트륨 또는 알진산칼륨이다. 히드로콜로이드 겔화제에 대한 알진산염의 중량비는 0.1:1 내지 10:1의 범위내이고, 이 제형은 칼슘 이온 및 이산화탄소-생성 물질을 포함하지 않는다.

미국특허 제 4,957,745 호도 서방성 메토프롤롤을 기술하고 있다. 이 조제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하거나 포함하지 않으면서 에틸셀룰로오스를 포함하는 폴리머 막으로 코팅된 메토프롤롤을 함유하는 다수의 비드를 포함한다.

미국특허 제4,871,549호는 메토프롤롤과, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 팽윤제, 소디움 스타치 글리콜레이트 또는 카르복시메틸셀룰로오스 소디움을 포함하고, 약물 방출이 제한된 시간 이후의 막의 폭발에 의해 일어나도록 불수용성 코팅재료로 코팅된 시간제어 폭발 시스템을 기술하고 있다.

미국특허 제 5,081,154 호는 5.5 초과의 pH에서 가용성인 음이온성 폴리머 및 불수용성 4급 암모니움 치환 아크릴 폴리머로 코팅된, 경구용 조성물 형태의 메토프롤롤 숙신산염에 관계한다.

이전에, 헤테로분산 다당류 부형제 시스템 및 서방성 경구용 고형 적량 형태가 우리의 미국특허 제 4,994,276 호, 동 5,128,143 호 및 동 5,135,757 호에 기술되어 있다(모두 본원에 참고자료로 첨부). 이들 시스템들은 본 발명의 양수인인 에드워드 멘델 컴퍼니 인코퍼레이티드(Edward Mendell Co., Inc., N.Y.)에 의해 상표명 TIMERx^TM하에 시판되고 있다.

[발명의 목적 및 개요]

본 발명의 목적은 제형이 이용환경(예컨대, 위장관)에 노출될 때 적어도 약 24시간의 기간에 걸쳐서 메토프롤롤을 방출하는 경구용 고형 지속방출성 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 환자에게 1일-1회 베이스로 투여되거나 또는 목적으로 하는 긴 시간 간격으로 투여될 수 있는 지속방출성 메토프롤롤 제형의 제조방법을 제공하는 것이다.

상술한 목적과 기타의 목적들은 본 발명에 의해 달성되는데, 본 발명은 부분적으로 치료유효량의 메토프롤롤, 및 헤테로다당류 검 및 환경유체에 노출될 때 상기 헤테로다당류 검을 가교시킬 수 있는 호모다당류 검; 예컨대, 단당류, 이당류, 다가알콜, 또는 이들의 혼합물로 부터 선택되는 불활성 희석제; 유효량의 제약학상 허용가능한 수용성 양이온성 가교제를 포함하는 지속방출성 부형제를 포함하여, 적량형태가 환경 유체에 노출될 때 적어도 약 24시간 동안 약물의 지속방출을 제공하는 서방성 제형에 관계한다.

본 발명의 특정한 바람직한 실시양태에 있어서, 검은 최종 제품의 약 30중량% 부터 약 60중량%까지, 더욱 바람직하기로는 약 35중량% 부터 약 50중량%까지의 양으로 포함된다. 약물 대 검의 비율은 예컨대, 약 1:1 부터 약 1:5일 수 있다. 더욱 바람직하게, 약물 대 검 비율은 약 1:1.5 부터 약 1:4까지이다.

특정한 바람직한 실시양태에 있어서, 상기 지속방출성 부형제는 제형이 이용 환경내의 유체에 노출될 때 헤테로분산 다당류에 의해 생성된 친수성 매트릭스를 붕괴시키지 않고 검의 수화를 서행시키는데 효과적인 양으로 소수성 물질을 포함한다.

본 발명의 제형은 정제와 같은 제약학상 허용가능한 경구용 고형 적량형태로 제조될 수 있다.

본 발명은 (1) 헤테로다당류 검 및 환경유체에 노출될 때 상기 헤테로 다당류 검을 가교시킬 수 있는 호모다당류 검을 제약학상 허용가능한 불활성 희석제와 함께 목적 비율로 건식혼합하고; (2) 상기 혼합물을 습식과립화한 다음; (3) 그 결과 과립을 건조한 후; (4) 목적 입경을 갖는 지속방출성 부형제를 수득하기 위해서 건조된 과립을 분쇄함으로써 지속방출성 부형제를 제조하는 과정을 포함하는 지속방출성 메토프롤롤 제형의 제조방법에도 관계한다. 이어서, (5) 상기 지속방출성 부형제는 메토프롤롤 또는 그의 제약학상 허용가능한 염과 습식과립화되고, (6) 그 결과로서 수득된 과립은 건조된 후, (7) 부가적인 불활성 부형제(예컨대, 윤활제)가 첨가되고 이어서 그 결과 혼합물은 예컨대 (8) 정제로 압축된다.

특정한 바람직한 실시양태에 있어서, 상기 지속방출성 부형제와 메토프롤롤의 혼합물은 검들을 붕괴시키지 않으면서 검들의 수화를 서행시키기에 충분한 양의 소수성 물질의 용액에 의해 과립화된다. 그 다음으로, 부가적인 임의의 불활성 부형제(예컨대, 윤활제)가 첨가되고, 이어서 그 결과 혼합물은 예컨대, 정제로 압축된다.

본 발명은 유효량의 메토프롤롤; 및 헤테로다당류 검 및 환경유체에 노출될 때 상기 헤테로다당류 검을 가교시킬 수 있는 호모다당류 검을 포함하는 겔화제 및 불활성 제약학적 희석제를 포함하는 지속방출성 부형제를 함유하는, 위장관에서 치료활성 약물의 흡수를 위한 지속방출성 경구용 고형 적량형태에도 관계한다.

본 발명은 지속방출성 메토프롤롤 정제를 환자에게 경구적으로 투여하여, 적어도 약 24시간 동안 치료적으로 유효한 약물의 혈중농도를 제공하는 단계를 포함하는 환자의 치료방법에도 더욱 더 관계한다.

본 발명의 목적상 지속방출성이라 함은 약물의 치료상 유리한 혈중농도(단, 독성 농도 미만)가 장기간에 걸쳐서 유지되도록, 예컨대, 24시간 적량형태를 제공하도록, 치료활성 약물이 제형으로 부터 느린 속도로 방출됨을 의미한다.

본 발명의 목적상 환경 유체(environmental fluid)라 함은 예컨대, 생체외 용해시험에 이용된 것과 같은 수용액 또는 위장관액을 포괄하는 의미이다.

[발명의 상세한 설명]

메토프롤롤은 베타₁-선택성(심장선택성) 아드레날린 수용체 차단제이다. 메토프롤롤은 심장의 산소요구를 감소시키고, 심박수를 줄이며 휴식 및 운동시에 심박출량을 감소시키고; 다른 여러가지 중에서 심장수축 혈압을 낮춘다. 메토프롤롤의 임의의 제약학상 허용가능한 염이 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 메토프롤롤은 미국에서는 주석산염 및 숙신산염의 형태로 시판되고 있다. 메토프롤롤 주석산염(Lopressor, Geigy Pharmaceuticals)은 50mg 및 100mg 정제 형태로 구매가능하다. 효과적인 1일 복용량은 100mg 내지 450mg이고, Lopressor는 통상 1일 2회 50mg 내지 100mg으로 투약된다. 메토프롤롤 숙신산염(Toprol XL^TM, Astra Pharmaceutical Products, Inc.)은 미국에서는 1일 1회 투약될 수 있는 50mg, 100mg 및 200mg 장기방출성 정제로 구매할 수 있다.

우리의 선행 미국특허 제 4,994,276 호, 동 5,128,143 호 및 동 5,135,757 호에 보고된 바와 같이, 서로 상승작용을 나타내는 헤테로- 및 호모-다당류를 모두, 예컨대 두 가지 이상의 다당류 검들의 조합을 포함하는 본 발명의 헤테로분산성 부형제는, 상기 검들을 각각 단독으로 사용할 경우에 기대되는 것보다 높은 점도 및 빠른 수화를 일으켜, 그 결과로서 생기는 겔은 보다 빨리 형성되고 더욱 견고하게 된다.

본 발명에서, 헤테로분산 다당류, 예컨대, 크산탄 검 및 로커스트 콩 검만을 포함하는 지속방출성 부형제는 24시간 제형을 제공할 수 있도록 하는 불용성 약물의 적정한 지속방출을 제공하기에 불충분할뿐만 아니라, 제형이 예컨대, 수용액 또는 위장관액과 같은 이용환경의 유체에 노출될 때 제형으로 부터 약물방출의 초기 폭발(burst)을 방지하기에도 불충분하다는 사실이 밝혀졌다.

본 발명에서 사용될 때 헤테로다당류라는 용어는 두 종류 이상의 당 단위를 포함하는 수용성 다당류로서 정의되며, 이러한 헤테로다당류는 분기된 또는 나선형의 구조를 갖고, 탁월한 수-위킹 특성(water-wicking properties) 및 큰 증점특성을 갖는다.

특히 바람직한 헤테로다당류는 고분자량(10⁶) 헤테로다당류인 크산탄 검이다. 다른 바람직한 헤테로다당류는 탈아실화-크산탄 검과 같은 크산탄 검의 유도체들, 카그복시메틸 에테르, 및 프로필렌 글리콜 에스테르를 포함한다.

본 발명에서 사용가능한 호모다당류는 만노스 및 갈락토스만으로 구성된 다당류인 갈락토만나 검들을 포함한다. 바람직한 갈락토만난 검들은 헤테로다당류를 가교시킬 수 있는 것들이다. 고비율의 비치환 만노스 부위를 갖는 갈락토만난들은 환경유체에 노출될 때 헤테로다당류와 보다 많은 상호작용을 시현하는 것으로 밝혀졌다. 만노스 대 갈락토스의 비율이 높은 로커스트 콩 검은 구아 및 히드록시프로필 구아와 같은 다른 갈락토만난에 비해 특히 바람직하다.

크산탄 검과 로커스트 콩 검의 조합은 특히 바람직한 검 조합이다.

놀랍게도 헤테로다당류/호모다당류 검들의 상승적 조합은, 헤테로분산다당류의 가교에 의해 목적으로 하는 높은 겔강도를 수득할 수 있도록 하는 유효량의 양이온성 가교제와 함께 활성성분으로 메토프롤롤을 함유하는 고형 경구용 적량형태내에 혼입될 때, 1일-1회 투여용으로 적합한 최종 제품으로 부터의 메토프롤롤의 지속방출 특성을 제공한다는 사실이 발견되었다.

바람직한 실시양태에 있어, 최종제품의 지속방출 특성은 헤테로다당류 검 대 갈락토만난 검의 비율이 약 3:1 내지 약 1:3, 가장 바람직하게 약 1:1 일 때 최적화된다. 그러나, 본 발명의 지속방출성 부형제는 약 1 중량% 부터 약 99중량%까지의 헤테로다당류 검 및 약 99% 부터 약 1중량%까지의 호모다당류검을 포함할 수 있다.

크산탄 검과 같은 본 발명의 부형제를 구성하는 특정 성분들의 화학은 상기 부형제들이 약물의 용해도에 대해 실질상 무반응성이고 마찬가지로 위장관액의 길이에 따른 수소이온농도의 변화에도 영향을 받지 않는 자기-완충제(self-buffering agents)로 간주되는 것이다. 따라서, 본 발명의 제형은 pH-독립성이다.

양이온성 가교제는 1가 또는 다가 금속 양이온일 수 있다. 바람직한 염들은 여러가지 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 황산염, 염화물, 붕산염, 브롬화물, 시트르산염, 아세트산염, 젖산염들을 포함하는 무기염이다. 적합한 양이온성 가교제의 구체적인 예로는 황산칼슘, 염화나트륨, 황산칼륨, 탄산나트륨, 염화리튬, 인산삼칼륨, 붕산나트륨, 브롬화칼륨, 플루오르화칼륨, 중탄산나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 젖산칼슘, 황산마그네슘, 및 플루오르화나트륨을 포함한다. 다가 금속 양이온들도 이용될 수 있다. 그러나, 바람직한 양이온성 가교제들은 2가 금속 양이온이다. 특히 바람직한 염은 황산칼슘 및 염화나트륨이다.

바람직한 실시양태에 있어서, 양이온성 가교제는 본 발명의 지속방출성 부형제내에 지속방출성 부형제의 약 1중량% 부터 약 20중량% 까지의 양 및 최종 적량형태의 약 1중량% 부터 약 20중량% 까지의 양으로 포함된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 있어서, 양이온성 가교제는 지속방출성 부형제의 약 10중량%를 구성한다.

지속방출성 부형제의 불활성 희석제는 바람직하게 단당류, 이당류, 또는 다가 알콜, 셀룰로오스 유도체 및/또는 전술한 것들중 임의의 것의 혼합물을 포함하는 제약학상 허용가능한 당을 포함한다. 적합한 불활성 제약학적 희석제의 예는 수크로오스, 덱스트로오스, 락토오스, 미정성 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스, 프럭토오스, 크실리톨, 소르비톨 및 이들의 혼합물등을 포함한다. 그러나, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 또는 이들의 혼합물과 같은 수용성 제약학적 희석제가 이용되는 것이 바람직하다.

본 발명의 특정한 바람직한 실시양태에 있어, 지속방출성 부형제는 제형이 이용 환경내의 유체에 노출될 때 헤테로분산 다당류에 의해 생성된 친수성 매트릭스를 붕괴시키지 않으면서 검의 수화를 서행시키기에 유효한 양의 소수성 물질을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 지속방출성 부형제는 넓은 범위의 서로 상이한 입도분포에 대해 균일한 패킹특성을 갖고, 약물 및 윤활제 분말 첨가후의 직접압축법 또는 습식과립화중 한 가지 방법에 의해 정제로 가공될 수 있다.

본 발명에 의해 제조되는 특수한 부형제 시스템의 성질 및 특성은 용해 유체-부형제 상호작용의 변경 면에서의 상이한 호모- 및 헤테로다당류 사이 및 호모 및 헤테로다당류와 불활성 당 성분(들) 사이의 상승작용에 부분적으로 의존함은 물론 폴리머 용해도, 유리전이온도등의 호모- 및 헤테로 다당류 성분들의 개개의 특성에도 부분적으로 의존한다.

본 발명의 지속방출성 부형제는 바람직하게 습식과립화에 의해 제조된다. 그러나, 본 발명에 따라 제조되는 제약학적 부형제는 허용가능한 부형제 제품을 수득하기 위한 임의의 집괴(agglomeration) 기술에 의해 제조될 수 있다. 습식과립화 기술에서는, 목적량의 헤테로다당류 검, 호모다당류 검, 양이온성 가교제 및 불활성 희석제가 서로 혼합되고, 이어서 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 알콜등과 같은 습윤제가 첨가되어 함습 매스(moistened mass)로 제조될 수 있다. 그 다음으로, 함습 매스는 건조된다. 건조된 매스는 이어서 목적 입도를 수득하기 위해 종래의 장치에 의해 분쇄된다.

일단 본 발명의 지속방출성 부형제가 제조되면, 그 이후에 그것을 메토프롤롤과 예컨대, V-혼합기를 이용하거나 또는 습식과립화를 통해서 혼합할 수 있다. 칼슘 및 마그네슘 소프를 포함하는 유효량의 일반적으로 허용되는 제약학상의 윤활제가 약물이 첨가될 때 또는 고형 적량형태로 압축하기 이전에 언제라도 상술한 부형제 성분에 첨가될 수 있다. 하나의 바람직한 윤활제의 예는 고형 적량형태의 0.5중량% 내지 약 3중량%의 양의 스테아르산 마그네슘이다. 특히 바람직한 윤활제는 소디움 스테아릴 푸마레이트이다(NF, 에드워드 멘델 컴퍼니 인코퍼레이티드로 부터 상표명 Pruv하에 구매가능).

본 발명의 특정한 실시양태에 있어서, 소수성 물질이 제형에 첨가된다. 이것은 약물의 혼입 이전에 지속방출성 부형제를 소수성 물질의 용액 또는 분산액과 함께 과립화함으로써 달성될 수 있다. 소수성 물질은 에틸셀룰로오스, 아크릴 및/또는 메타크릴산 중합체 또는 공중합체, 수소첨가 식물성유, 제인은 물론 당업자들에게 공지된 제약학상 허용되는 기타의 소수성 물질로 부터 선택될 수 있다. 다른 알킬 셀룰로오스와 같은 다른 소수성 셀룰로오스 물질이 이용될 수도 있다. 지속방출성 부형제내에 혼입되는 소수성 물질의 양은 환경 유체에 노출시 형성된 친수성 매트릭스를 붕괴시키지 않으면서 검의 수화를 서행시키기에 유효한 양이다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시양태에 있어서, 소수성 물질은 지속방출성 부형제 내에 약 1중량% 부터 약 20중량%까지의 양으로 포함될 수 있다. 더욱 바람직하게, 소수성 물질은 지속방출성 부형제내에 최종 제형의 약 3중량% 부터 약 12중량%까지의 양으로, 가장 바람직하게는 약 5중량% 부터 약 10중량% 까지의 양으로 포함될 수 있다. 소수성 물질은 제형내에 혼입되기 위해 유기용매에 용해되거나 또는 수용액중에 분산될 수 있다.

본 발명의 적량형태는 바람직하게 정제이다. 그러나, 성분들은 또한 캡슐로 제형화되거나, 추출되어, 펠렛등을 형성하기 위해 활성 약물과 함께 구상화될 수 있다.

특정한 실시양태에 있어서, 정제의 단일 배치를 형성하기에 충분한 양의 완전한 혼합물은, 이어서 종래의 생산 스케일 타정기에 의해 보통 압력으로 즉, 약 2000-1600 lbs/sq in.로 정제화된다. 그러나, 혼합물은 위액에 노출될 때 그의 수화가 곤란한 정도로 압축되어서는 안된다. 평균 정제 중량은 약 300mg 부터 약 950mg까지이다. 약 100mg의 약물을 함유하는 메토프롤롤 정제의 경우, 정제중량은 약 450mg 부터 950mg까지이다.

본 발명의 과립화된 부형제의 평균 입도는 약 50μ부터 약 400μ까지이고, 바람직하게 약 185μ부터 약 265μ까지의 범위내이다. 과립의 입도는 별로 중요하지 않고, 중요한 파라미터는 과립의 평균 입도로서 제약학상 허용가능한 정제를 형성하는 직접 압축가능한 부형제의 생성을 허용해야만 한다. 본 발명의 과립의 바람직한 탭밀도(tap density) 및 용적밀도(bulk density)는 통상적으로 약 0.3 부터 약 0.8g/ml까지이고, 평균밀도는 약 0.5 부터 약 0.7g/ml까지이다. 최선의 결과를 위해, 본 발명의 과립으로 부터 형성되는 정제는 약 6 부터 약 8kg까지의 경도를 갖는다. 본 발명에 따라 제조된 과립의 평균 유량은 약 25 부터 약 40g/sec이다. 회전 타정기에 의해 압축된 정제는 불활성 당 성분에 대해 독립적인 강도 거동을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 대부분의 정제 표면의 주사 전자 광현미경 사진을 통해서 정제 표면 및 파쇄 단면 모두에서 압축시 광범위한 가소성 변형이 일어나는 증거를 얻을 수 있고, 또한 그를 통해서 초기의 용매 유입 및 용액 유출이 일어날 수 있는 표면 구멍들이 존재한다는 것도 확인할 수 있다.

본 발명의 단위 도스 제형(예컨대, 정제)내에 혼입되는 메토프롤롤 또는 그의 염의 양은 주석산염을 기초로 할 때, 50mg, 100mg 또는 200mg일 수 있다. 물론 다른 메토프롤롤 염이 이용되는 경우에는, 포함되어야 하는 특정 메토프롤롤 염의 중량은 주석산염과 동가 중량에 기초하여 계산될 수 있다.

[바람직한 실시예의 상세한 설명]

이하에서 본 발명의 여러가지 양상을 실시예를 들어 설명한다. 이들은 어떠한 방식으로든 본 발명의 특허청구범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.

[실시예 1 ∼ 3]

실시예 1-3에서는, 먼저 본 발명에 따른 지속-방출성 부형제를 제조하였고, 이어서 약물을 첨가하고, 최종 혼합물을 정제화하였다.

필수량의 크산탄 검, 로커스트 콩 검, 황산칼슘 및 덱스트로오스를 고속 혼합기/과립기를 이용하여 2분간 건식혼합하여 지속방출성 부형제를 제조하였다. 초퍼/임펠러를 작동시키면서, 건식혼합된 혼합물에 수분을 첨가하고, 혼합물을 2분간 과립화한다. 이어서 과립을 유동상 건조기로 LOD(loss on drying: 건조감량)가 약 10중량% 미만이 되도록 건조한다. 실시예 1-3에서, LOD는 4-7% 사이이었다. 그 다음으로 과립을 20매쉬 스크린을 이용하여 분쇄한다. 실시예 1-3의 지속방출성 부형제들이 성분은 하기 표 1에 나타내었다:

다음으로, 상술한 바와 같이 하여 제조된 지속-방출성 부형제를 목적량의 메토프롤롤(주석산염으로 제공된 메토프롤롤)과 고속 혼합기/과립기를 이용하여 2분간 건식혼합한다. 초퍼/임펠러를 작동시키면서, 에틸셀룰로오스의 에탄올 용액을 상기 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 2분간 과립화한다. 이어서 과립을 유동상 건조기로 LOD가 4-7% 사이가 되도록 건조한다. 그 다음으로 과립을 20메쉬 스크린을 이용하여 분쇄한다. 적당한 정제화 윤활제(Pruv소디움 스테아릴 푸마레이트, NF, 에드워드 멘델 컴퍼니 인코퍼레이티드로 부터 구매가능)를 첨가하여 혼합물을 5분간 더 혼합한다. 이러한 최종 혼합물을 각각 100mg의 메토프롤롤을 함유하는 정제들로 압축한다. 실시예 1의 정제는 486mg이었다. 실시예 2의 정제는 642mg이었다. 실시예 3의 정제는 753mg이었다. 실시예 1의 정제의 약물: 검 비율은 1:1.77이었다. 실시예 2의 정제의 약물:검 비율은 1:2.57이었다. 실시예 3의 정제의 약물:검 비율은 1:3이었다. 실시예 1-3의 정제들의 성분들은 하기 표 2에 나타내었다:

이어서 실시예 1-3의 정제에 대하여 용해시험을 행하였다. 용해시험은 자동 USP 용해시험장치(Paddle Type Ⅱ, pH 6.8 버퍼, 100rpm)를 이용하여 실시하였다. 결과는 하기 표 3에 나타내었다.

상기 표 3의 결과로 부터, 제형내의 검의 양이 증가할수록 약물(메토프롤롤)의 방출속도가 감소된다는 것을 확인할 수 있다. 실시예 1-3의 정제들이 메토프롤롤의 적합한 24시간 경구용 고형 적량형태를 제공한다는 것 또한 분명하다.

[실시예 4 ∼ 6]

실시예 4-6에서는, 먼저 본 발명에 따른 지속-방출성 부형제를 제조하였고, 이어서 약물을 첨가하고, 최종 혼합물을 정제화하였다.

필수량의 크산탄 검, 로커스트 콩 검, 황산칼슘 및 덱스트로오스를 고속 혼합기/과립기를 이용하여 2분간 건식혼합하여 지속방출성 부형제를 제조하였다. 초퍼/임펠러를 작동시키면서, 건식혼합된 혼합물에 수분을 첨가하고, 혼합물을 2분간 과립화한다. 이어서 과립을 유동상 건조기로 LOD가 약 4-7% 사이가 되도록 건조한다. 그 다음으로 과립을 20메쉬 스크린을 이용하여 분쇄한다. 실시예 4-6의 지속방출성 부형제들의 성분은 하기 표 4에 나타내었다:

다음으로, 상술한 바와 같이 하여 제조된 지속-방출성 부형제를 목적량의 주석산염 형태로 제공된 메토프롤롤과 고속 혼합기/과립기를 이용하여 2분간 건식혼합한다. 초퍼/임펠러를 작동시키면서, 에틸셀룰로오스의 에탄올 용액을 상기 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 2분간 과립화한다. 이어서 과립을 유동상 건조기로 LOD가 4-7% 사이가 되도록 건조한다. 그 다음으로 과립을 20메쉬 스크린을 이용하여 분쇄한다. 적당한 정제화 윤활제(Pruv, 소디움 스테아릴 푸마레이트, NF, 에드워드 멘델 컴퍼니 인코퍼레이티드로 부터 구매가능)를 첨가하여 혼합물을 5분간 더 혼합한다. 이러한 최종 혼합물을 각각 100mg의 메토프롤롤을 함유하는 정제로 압축한다. 실시예 4의 정제들은 552mg이었다. 실시예 5의 정제들은 642mg이었다. 실시예 6의 정제들은 731mg이었다. 실시예 4의 정제의 약물: 검 비율은 1:2.5이었다. 실시예 5의 정제의 약물:검 비율은 1:3.0이었다. 실시예 6의 정제의 약물:검 비율은 1:3.5이었다. 실시예 4-6의 정제들의 성분들은 하기 표 5에 나타내었다:

이어서 실시예 4-6의 정제에 대하여 용해시험을 행하였다. 용해시험은 자동 USP 용해시험장치(Paddle Type Ⅱ, pH 6.8 버퍼, 100rpm)를 이용하여 실시하였다. 결과는 하기 표 6에 나타내었다:

상기 표 6의 결과로 부터, 제형내의 검의 양이 증가할수록 약물(메토프롤롤)의 방출속도가 감소된다는 것을 다시 한번 확인할 수 있다. 실시예 4-6의 정제들은 실시예 1-3의 정제들에 비해 훨씬 느린 메토프롤롤의 방출속도를 제공하여, 24시간 이상의 메토프롤롤의 지속방출을 제공하는데 적합하다.

[실시예 7 ∼ 9]

실시예 7-9에서는, 소수성 물질(예컨대, 에틸셀룰로오스)를 함입시키지 않고 본 발명에 따라 지속방출성 메토프롤롤 제형들을 제조하였다.

필수량의 크산탄 검, 로커스터 콩 검, 황산칼슘 및 덱스트로오스를 고속 혼합기/과립기를 이용하여 2분간 건식혼합하여 지속방출성 부형제를 제조한다. 초퍼/임펠러를 작동시키면서, 건식혼합된 혼합물에 수분을 첨가하고, 혼합물을 2분간 과립화한다. 이어서 과립을 유동상 건조기로 LOD가 4-7% 사이가 되도록 건조한다. 그 다음으로 과립을 20메쉬 스크린을 이용하여 분쇄한다. 실시예 7-9의 지속방출성 부형제들의 성분은 하기 표 7에 나타내었다:

다음으로, 상술한 바와 같이 하여 제조된 지속-방출성 부형제를 목적량의 메토프롤롤(주석산염으로 제공된 메토프롤롤)과 고속 혼합기/과립기를 이용하여 2분간 건식혼합한다. 초퍼/임펠러를 작동시키면서, 수분을 상기 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 2분간 과립화한다. 이어서 과립을 유동상 건조기로 LOD가 4-7% 사이가 되도록 건조한다. 그 다음으로 과립을 20메쉬 스크린을 이용하여 분쇄한다. 적당한 정제화 윤활제(Pruv소디움 스테아릴 푸마레이트, NF, 에드워드 멘델 컴퍼니 인코퍼레이티드로 부터 구매가능)를 첨가하여 혼합물을 5분간 더 혼합한다. 이러한 최종 혼합물을 각각 100mg의 메토프롤롤을 함유하는 정제로 압축한다. 실시예 7의 정제들은 508mg이었다. 실시예 8의 정제들은 711mg이었다. 실시예 9의 정제들은 914mg이었다. 실시예 7의 정제의 약물:검 비율은 1:2이었다. 실시예 8의 정제의 약물:검 비율은 1:3이었다. 실시예 9의 정제의 약물:검 비율은 1:4이었다. 실시예 7-9의 정제들의 성분들은 하기 표 8에 나타내었다:

이어서 실시예 7-9의 정제에 대하여 용해시험을 행하였다. 용해시험은 자동 USP 용해시험장치(Paddle Type Ⅱ, pH 7.5 버퍼, 100rpm)를 이용하여 실시하였다. 결과는 하기 표 9에 나타내었다:

상기 표 3의 결과로 부터, 제형내의 검의 양이 증가할수록 약물(메토프롤롤)의 방출속도가 감소된다는 것을 다시 한번 확인할 수 있다. 에틸셀룰로오스를 포함하지 않는 실시예 7-9의 정제들은 10% 에틸셀룰로오스를 포함하는 실시예 1-3의 정제들에 비해 훨씬 느린 메토프롤롤의 방출속도를 제공하여, 24시간 아상의 시간 동안 메토프롤롤의 지속방출을 제공하기에 적합할 수 있다.

[실시예 10 ∼ 11]

실시예 10-11에서는, 실시예 7-9에 따라 지속방출성 메토프롤롤 제형을 제조하였다. 실시예 10-11의 지속방출성 부형제의 성분들은 실시예 7-9의 그것도 동일하게 하였다. 지속방출성 부형제를 주석산염 형태의 목적량의 메토프롤롤과 함께 건식혼합하고, 물로 습식과립화한 후, 실시예 7-9에 설명된 대로 정제화하였다. 실시예 10-11의 정제들의 성분 및 함량은 실시예 7과 동일하게 하였다. 실시예 10에서는, 정제들을 1/2 인치의 정제크기로 압축하였다. 실시예 11에서는, 정제들을 7/16 인치의 정제크기로 압축하였다.

이어서 실시예 10-11의 정제에 대하여 용해시험을 행하였다. 용해시험은 자동 USP 용해시험장치(Paddle Type Ⅱ, pH 7.5 버퍼, 100rpm)를 이용하여 실시하였다. 결과는 하기 표 10에 나타내었다:

상기 표 10의 결과로 부터, 조성과 중량이 동일한 정제의 경우에 직경 및 두께에 있어서의 미차는 약물 방출속도에 중요한 영향을 미치지 않는다는 것을 확인할 수 있다. 실시예 10-11의 정제들은 24시간 이상의 시간 동안 메토프롤롤의 지속방출을 제공하기에 적합할 것이다.

상술된 실시예들은 배타적인 의미를 지니는 것은 아니다. 본 발명의 많은 다른 변형들이 당업자들에게 자명할 것이고, 첨부된 특허청구범위의 범주내에 존재하는 것으로 예상된다.

Claims (38)

1. 사람 환자에게 치료효과를 부여하는데 필요한 양의 메토프롤롤 또는 그의 제약학상 허용되는 염; 헤테로다당류 검과 환경유체에 노출될 때 상기 헤테로다당류 검을 가교시킬 수 있는 호모다당류 검; 단당류, 이당류, 다가알콜 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 불활성 제약학적 희석제; 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 황산염, 염화물, 붕산염, 브롬화물, 시트르산염, 아세트산염, 젖산염 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는, 상기 검들을 가교시킬 수 있고 적량형태가 환경 유체에 노출될 때 상기 검들의 겔강도를 증가시킬 수 있는 제약학상 허용가능한 양이온성 가교제를 함유하는 지속방출성 부형제를 포함하고; 메토프롤롤 대 상기 검들의 비율이 약 1:1 부터 약 1:5 까지이고, 상기 적량형태가 환경 유체에 노출될 때 적어도 24시간 동안 메토프롤롤의 지속방출을 제공하는 메토프롤롤 또는 그의 염의 지속방출성 정제.
2. 제1항에 있어서, 상기 헤테로다당류검이 크산탄 검을 포함하고 상기 호모다당류가 로커스트 콩 검을 약 1:3 부터 약 3:1 까지의 비율로 포함하는 경구용 고형 적량형태.
3. 제1항에 있어서, 상기 양이온성 가교제가 상기 제형의 약 1중량% 부터 약 20중량% 까지를 구성하는 경구용 고형 적량형태.
4. 제1항에 있어서, 상기 약물 대 검 비율이 약 1:1.5 부터 약 1:4 까지인 경구용 고형 적량형태.
5. 제1항에 있어서, 상기 양이온성 가교제가 황산칼슘을 포함하는 경구용 고형 적량형태.
6. 제1항에 있어서, 상기 양이온성 가교제가 상기 제형의 약 10중량%를 구성하는 경구용 고형 적량형태.
7. 제1항에 있어서, 상기 적량형태가 알킬셀룰로오스, 아크릴 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 및 전술한 것들의 혼합물로 구성되는 군으로 부터 선택되는 소수성 폴리머를 추가로 포함하고, 상기 약물의 혼입 이전에, 상기 소수성 물질이 환경 유체내에 노출될 때 상기 검들의 수화를 서행시키기에 유효한 양으로 상기 적량형태내에 포함된 경구용 고형 적량형태.
8. 제7항에 있어서, 상기 소수성 폴리머가 에틸셀룰로오스를 포함하는 경구용 고형 적량형태.
9. 제7항에 있어서, 상기 소수성 물질이 상기 제형의 약 1중량% 부터 약 20중량% 까지를 구성하는 경구용 고형 적량형태.
10. 제7항에 있어서, 상기 소수성 물질이 상기 제형의 약 5중량% 부터 약 10중량% 까지를 구성하는 경구용 고형 적량형태.
11. 제1항에 있어서, 상기 적량형태가 정제인 경구용 고형 적량형태.
12. 제1항에 있어서, 상기 적량형태가 50mg, 100mg 또는 200mg의 메토프롤롤을 포함하는 경구용 고형 적량형태.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메토프롤롤 또는 그의 제약학상 허용되는 염이 메토프롤롤 주석산염, 메토프롤롤 숙신산염 또는 이들의 화합물로 구성되는 군으로 부터 선택되는 경구용 고형 적량형태.
14. 제1항 내지 제12항중 어느 한 항에 있어서, 상기 불활성 제약학적 희석제가 단당류, 이당류, 다가알콜, 셀룰로오스 유도체 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로 부터 선택되는 경구용 고형 적량형태.
15. 제1항 내지 제12항중 어느 한 항에 있어서, 상기 불활성 제약학적 희석제가 수크로오스, 덱스트로오스, 락토오스, 미정성 셀룰로오스, 히드록프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 프럭토오스, 크실리톨, 소르비톨, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로 부터 선택되는 경구용 고형 적량형태.
16. 제1항 내지 제12항중 어느 한 항에 있어서, 상기 불활성 제약학적 희석제가 가용성인 경구용 고형 적량형태.
17. 헤테로다당류 검; 환경유체에 노출될 때 상기 헤테로다당류 검을 가교시킬 수 있는 호모다당류 검; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 황산염, 염화물, 붕산염, 브롬화물, 시트르산염, 아세트산염, 젖산염 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는, 상기 검들이 환경 유체에 노출될 때 겔강도를 증가시키기 위해 상기 검들을 가교시킬 수 있는 양이온성 가교제; 및 불활성 제약학적 희석제를 포함하는 지속방출성 부형제를 제조하는 단계; 상기 지속방출성 부형제를 메토프롤롤 또는 그의 제약학상 허용되는 염과 약물 대 검 비율이 약 1:1 부터 약 1:5 까지가 되도록 결합시키는 단계; 및 그 결과로서 생긴 혼합물을 각 정제가 적어도 약 24시간 동안 치료효과를 제공하기에 충분한 도스의 메토프롤롤을 포함하도록 정제화하는 단계를 포함하는 메토프롤롤의 24시간 제형의 제조방법.
18. 제17항에 있어서, 상기 방법이 상기 메토프롤롤을 혼입시키기 전에 상기 헤테로다당류 검, 상기 호모다당류 검, 상기 양이온성 가교제 및 상기 불활성 희석제를 습식과립하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
19. 제17항에 있어서, 상기 방법이 정제화 이전에 환경 유체에 노출될 때 상기 검들의 수화를 서행시키기에 유효한 양의 소수성물질을 지속방출성 부형제와 상기 메토프롤롤의 혼합물에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
20. 제17항에 있어서, 상기 방법이 정제화 이전에 지속방출성 부형제, 상기 메토프롤롤 및 상기 소수성 물질의 혼합물을 습식과립화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
21. 제17항에 있어서, 상기 헤테로다당류검이 크산탄 검이고, 상기 호모다당류 검이 로커스트 콩 검이며, 상기 크산탄 검 대 상기 로커스트 콩 검의 비율이 약 1:3 부터 약 3:1 까지인 방법.
22. 제17항에 있어서, 상기 방법이 상기 양이온성 가교제가 상기 정제화된 제형의 약 1중량% 부터 약 20중량% 까지를 구성하도록 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
23. 제17항에 있어서, 상기 방법이 상기 정제화된 제형에서 약물 대 검의 비율이 약 1:1.5 부터 약 1:4 까지 되도록 하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
24. 제17항 내지 23항중 어느 한 항에 있어서, 상기 소수성 폴리머가 알킬셀률로오스, 아크릴 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 및 전술한 것들의 혼합물로 구성되는 군으로 부터 선택되는 방법.
25. 제17항에 있어서, 상기 소수성 폴리머가 에틸셀룰로오스를 포함하고 상기 양이온성 가교제가 황산칼슘을 포함하는 방법.
26. 제17항에 있어서, 상기 소수성 물질이 상기 적량형태의 약 1중량% 부터 10중량% 까지를 구성하는 방법.
27. 제17항에 있어서, 상기 방법이 각 정제가 약 50mg 부터 약 200mg 까지의 메토프롤롤 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하도록 지속방출성 부형제와 메토프롤롤의 혼합물을 정제화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
28. 제17항에 있어서, 상기 소수성 폴리머가 알킬 셀룰로오스, 아크릴과 메타크릴 에스테르의 공중합체 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 방법.
29. 사람 환자에게 24시간 동안 치료효과를 부여하는데 필요한 양의 메토프롤롤 또는 그의 제약학상 허용되는 염; 크산탄 검 및 로커스트 콩 검을 약 1:3 부터 약 3:1 까지의 비율로 포함하는 약 30% 부터 약 60% 까지의 검 매트릭스; 상기 검들을 가교시킬 수 있고 적량형태가 환경 유체에 노출될 때 상기 검들의 겔강도를 증가시킬 수 있는 약 1중량% 부터 약 20중량% 까지의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 황산염, 염화물, 붕산염, 브롬화물, 시트르산염, 아세트산염, 젖산염 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는, 제약학상 허용가능한 양이온성 가교제; 및 단당류, 이당류, 다가알콜 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 불활성 제약학적 희석제를 포함하는 메토프롤롤 또는 그의 염의 지속방출성 정제.
30. 제29항에 있어서, 상기 경구용 적량 형태가 정제인 정제.
31. 제29항에 있어서, 상기 검 매트릭스가 상기 적량 형태의 약 35중량% 부터 약 50 중량%를 구성하는 정제.
32. 제29항에 있어서, 메토프롤롤 대 상기 검의 비가 약 1:1 부터 약 1:5 까지인 정제.
33. 제29항에 있어서, 약물 대 검의 비가 약 1:1.5 부터 약 1:4 까지인 정제.
34. 제29항에 있어서, 상기 양이온성 가교제가 황산칼슘인 정제.
35. 제29항에 있어서, 상기 양이온성 가교제가 상기 제형의 약 10 중량%를 구성하는 정제.
36. 제29항에 있어서, 상기 정제가 알킬 셀룰로오스, 아크릴 및 메타크릴 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 약 1% 부터 약 20% 까지의 소수성 폴리머를 추가로 포함하는 정제.
37. 제29항에 있어서, 상기 양이온성 가교제가 황산칼슘을 포함하고, 상기 소수성 폴리머가 에틸셀룰로오스를 포함하는 정제.
38. 제29항에 있어서, 상기 정제가 50mg, 100mg 또는 200mg의 메토프롤롤을 포함하는 정제.