TW314469B - - Google Patents

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314469 A7 B7_ . 五、發明説明（/ ) 發明背景 釋控産物的優黏在蕖學領域你習知的，其包括雄持所 希望的血液中蕖物水平達一段相當長的時阳，並同時藉蓍 為了達到相同目的而減少服用次數而提高病患的配合意願 。這些優黏在使用多種方法之下已被逹成。 例如，據記覦不同的水《IBMhydrogel)已被用於釋 控藥物，其中部份為合成，但是绝大多數為半合成或者為 來自大自然。有些則包含合成和半合成物質。然而，有些 条統需要待別的方法和製造設傭，除此之外，這些条统很 容易進行不同的_物釋放。 口服轉控输送条統在理想慵況下應可被修改，使釋放 速率和範圏能夠配合生理和病歷的需求。 雖然許多控制和維持釋放配方僳為習知，通常不可能 很快的預測是否一待殊的雒持轉放配方能夠提供待殊蕖物 所需要的維持釋放，一般已發現必須進行相當廳大的實驗 才能播得攝食之後具锴所需要的釋放速率的該蕖物的維持 釋放配方。 先前技S中有許多關於囅控甲氣乙心安配方，例如美 國專利第5,169,63 8敘述具浮力的蘀控藥學配方，其你為充 缜粉末的騣囊，其中基本待性的活性成份表現舆pH無期 的釋控。粉末包括活性劑，其可能為甲氣乙心安，聚糖醛 酸的水溶性鹽，舆pH無R的水膠膿膠化劑（例如羥基丙 基甲基纖维素，甲基鑛雒素或羥基丙基纖嫌素）和结合薄 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） I:--------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 314469 A7 ___B7__ 五、發明説明（7 ) 。此配方不含鈣離子和産生二氧化磺的物質，據稱可浮起 胄汁，以致可在胄内停留延長的時两。 美囲專利第4 , 792,45 2號敘述釋控蕖學組成物，擦稱可 提供基本藥物如甲氧乙心安之舆pH無W的轉放。此配方 包括與pH相鬭的聚合物，其為一_朊酸鹽，輿pH無關 的水騵體膠化劑和结合劑。藻朊酸麵較佳為藻朊酸銪或藻 肤酸鉀。藻朊酸對水謬體腰化爾的重量比界於0.1: 1到10 : 1之間，此配方不含0雄子及産生二氣化磺的 物質。 美圃専利第4 , 957 , 745猜也敘述轉控甲氧乙心安。此製 備物包括多數的珠狀物，其包括塗佈聚合膜的甲《乙心安， 該膜包括乙基纖維素和/或羥基丙基甲基纖維素。 美國専利第4,871 ,54 9敘述一種時間控煽条統，其包括 甲氣乙心安，澎豳Μ如低度取代的羥基丙基雄維素，澱粉 乙酵酸納或羧基甲基纖維素納，其塗佈非水溶性塗佈物質 ，因此藥物釋放是在一段明確時間之後使膜爆破而造成的 0 美画専利第5,081,154號係針對甲氣乙心安琥珀酸鹽， 其傜為塗佈pH超過5. 5會溶解的陰離子聚合物和被非 水溶性季銨取代的丙烯酸聚合物的口服組成物。 先前所述，雜分散多糖赋形劑糸統和釋控口服固鼸試 劑形式被敘述於吾人的美國専利中，如4,994,276, 5, 128, 143和5,135,757,所有專利一併為本發明的參考資 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1.1 I ,裝 —訂 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 314469 Α7 Β7 五、發明説明（}) 料。道些条统為 Edward Mendell Co.，Inc., N.Y.的商品， 商標名為TIMERx®,也就是本發明的受讓人。 發明目的和概要 本發明的目的是提供口服固麵維持釋放配方，當配方 暴露在使用環境下（例如潭賜道），在至少24小時期間 會釋放甲氣乙心安。 本發明的另一目的是提供製備維持釋放甲氧乙心安配 方的方法，該配方投舆病患的頻率為毎天一次，或者依所 要的較長期間。 上述目的和其它目的均可藉本發明而達成，其僳部份 S於一籌控配方，該配方包括一有效治療數量的甲氣乙心 安和維持蘀放賦形劑，該賦形_包括雜多耱謬和暴露在琛 境流體時會使該雜多糖醪交聯的均多耱顧；一灌自如單耱 ,雙糖和多炷酵或其混合物的惰性稀釋用；和一有效數量 的藥學上可接受水溶性颺離子交職薄，當甯Μ形式暴露在 琢塊流體中時提供至少24小時的蕖物維持釋放。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明某較佳具匾實施例中，謬的數量你占最終産 物重量約30%,到約60%,更佳約35%到約50% 。藥物對膠的比例可為，例如從約1 : 1到約1 : 5。更 佳者，藥物對_的比例約從1:1. 5到約1:4。 在某較佳具醱實施例中，維持釋放的賦形两更包括疏 水性物質，其數置可有效的減缓醪之水合作用而不會破壤 配方暴S在使用環境的流鳢時之雜分散多糖所形成親水性 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 314469 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 母質（matrix)。 本發明的配方傈被製備成為藥學上可接受之口服固讎 _量形式，例如為錠_。 本發明亦颶於一種提供甲氧乙心安之維持釋放配方的 方法，該方法包括製備維持釋放的賦形_·其你藉著（1 )以所要比例乾燥癬混雜多耱膠.暴露在琢塊流體畤會使 該雜多耱交》的均多糖膠以及一藥學上可接受惰性稀轉 劑；（2)湄潤粒化該混合物；（3)使所形成的粒化物 乾燥；和（4)碾磨該乾嫌的粒化物，以得到具備所要粒 徑的維持釋放賦形劑。之後，雒持譯放賦形雨經（5)舆 甲氣乙心安或其蕖學上可接受*進行濕潤粒化，和（6) 使所形成的粒化物乾燥。接著，（7>添加任何惰性赋形 爾（例如潤滑劑），然後將所得到的混合物例如（8> K 成錠劑。 在某較佳具臞實施例中，維持釋放赋形劑和具讎《施 例的混合物與數量足以可減雄篇之水合作用而不會迪成破 壤的疏水性物質溶液進行粒化用。然後，添加任何惰性的 賦形涮（例如濶滑两），然後將所形成的混合物例如壓成 錠爾。 本發明更鼸於一種維持釋放口服固體_悬形式以吸收 费腸道中有效治療的活性蕖劑，其包括一有效數量的甲氣 乙心安；一維持釋放賦形劑，該賦形劑包括一B化膠 化劑包括雜多耱膠和暴露在琛境流觴時會使該雜多糖臞交 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 314469 A7 B7___ 五、發明説明（r) 聪的均多糖醪及一惰性藥學稀釋劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明更鼷於一種治療病患的方法，其包括口服投輿 維持釋放甲氣乙心安錠_給病患，藉此在血液中提供至少 約24小時有效治療的蕖物水平。 #維持蟫放# 一詞意味鬌本發明的目的在於有治療活 性的藥物像從配方中以控制速率方式被薅放，使藥物在血 液中的有效治療水平（但是低於籌性水平）能夠維持一段 延長時間，例如提供24小時劃量形式。 "琛塊流鼸"一詞在本發明的意義包括例如水溶掖， 例如用於活體外溶解試驗，或19腸液臞。 詳細敘述 甲氣乙心安為一選擇（心臟籩擇）轚上腺受讎阻 斷劑，它能減少心臓的氣氣霈求量，滅慢心ft速率並降低 休息和蓮動時的心臟輪出量；也能降低心臓牧繡血S,以 及其它效果。甲氣乙心安之任何_學上可接受*可供本發 明使用。甲氣乙心安的酒石酸》和琥珀酸鹽形式在美國已 可購得。可購得的甲氣乙心安酒石酸鹽（Lopressore. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Ge igy Pharnaceuticals)為 5 0 毫克和 1 0 0 毫克的錠 _ 。有效的每日劑*為10 0毫克到4 5 0毫克，11”^33〇1 ®的二種每天劑Λ通常為50到100毫克。在美國可講 得的甲氣乙心安琥珀酸鹽（Toprol XL« , Astra

Pharaaceutical Products, Inc.)為 5 0 毫克，10 0 毫 克和200毫克的延長韉放錠可以毎曰服用一次。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H i )-1 A7 一邙芡今、4^69 : 87 五—i 如同在先前的美國專利第4,994,276，5, 128, 143 和 5, 135,757中所記載，本發明的雜分散賦形劑包括具備加乘 效果的雜多糖和均多糖，例如结合二或多種多糖膠會比單 獨一種膠產生更高的粘度和更快的水合作用，所形成的膠 不僅更快形成，而且更堅硬。 在本發明中，業已發現只包括雜分散多糖，例如黃原 膠（xanthan gum)和四季豆膠（locust bean gun)的維持釋 放賦形劑尚不足K提供合適的維持2 4小時配方釋放不溶 解藥物，也無法避免配方在暴露在使用環境中流體如水溶 液或胃腸流體而造成一開始藥物〃爆發〃式的釋放。 本發明中所用的〃雜多糖〃一詞係定義為含二或多種 糖單位的水溶性多糖，雜多糖具備支鏈或螺旋结構，同時 真備優良的吸水性質和稠化性質。 一特佳的雜多糖為黃原膠，其為高分子量（> 1 Q 6 ) 的雜多糖。其它較佳的雜多糖包括黃原膠的衍生物 ，例如脫醯化黃原膠，羧基甲基醚和丙二醇酯。 可用於本發明的均多糖包括半乳甘露糖膠（其係單獨 由甘露糖和半乳耱組成）。較佳的半乳甘露糖膠為那些能 夠與雜多糖交聯者。據發現含較高未取代半甘露酵區域比 例的半乳甘露糖在暴露於環境流體時會與雜多糖進行更多 交互反應。四季豆膠含甘露醇比例髙於半乳糖，與其它如 胍（guar)和羥基丙基胍的半乳甘露糖比較時更好。 结合黃原膠和四季豆膠為一種特佳的膠組合。 -8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 314469 A7 B7 五、發明説明（1 ) 到目前為止很意外的發現，當雜多耱/均多糖驪组合 被加入含甲氣乙心安作為活性成份及有效數量的_離子交 聯爾而得到因雜分散多糖的交W而增加所要膠化強度的固 鼸口服劑董形式，雜多糖/均多糖謬的组合的加乘效果提 供一種來自最終産物的雒持蘀放的甲氣乙心安，缠合毎曰 一次的投與。 一較佳具體資施例中，最终産物的釋控性質在雜多耱 腰比半乳甘霉糖驥的比例約3:1到約1:3,最佳約1 :1時最為合適。然而，本發明的維持釋放賦形劑可包括 從約1 %到約9 9%重最的雜多糖驂和從約9 9%到約 1%重量的均多糖謬。 有两含本發明賦形A如黄原醪的某種成份化學 性霣，賦形被視為可自行逢到緩衡效果的試麵，該試麵 大致上對麵_的溶解度變化反蠹麵鈍，同樣地對沿着霣颺 道的pH變化也反應邂鈍。因此，本發明的配方輿pH無 隱雄子交聯劑可為單價或多價金鼷Μ«ί子。較佳的鹽 類為無檐鹽，包括各種鐮金屬和/或鐮土金羼硫酸豔，氱 化物，硼酸鹽，溴化物，檸嫌酸,乙酸豔，乳酸豔等。 待殊的合適陽離子交聯_實例包括硫酸酹，氯化納，硫_ 鉀.磺酸納，氨化鋰，磷酸三押鹽，礪酸納，溴化鉀，氟 化鉀，碩酸氫納，氯化鈣，乳酸鳄，硫酸钱和氟化納。也 可以採用多價金羼鵰離子，然而，較佳的隈離子交職_為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） II------Γ 裝------訂-------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 314469 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（f) 二價。特佳的鹽類為硫酸鈣和氯化納。 較佳的具鼸實施例中，本發明維持釋放K形雨中的Μ _子交聯爾數量約占雒持糯放賦形爾的約1到約2 0%重 最，占最终《曇形式的約1%到約20%重量。本發明一 較佳具體實施例中，》離子交馨_約占維持釋放賦形剤 1 0 %重量。 維持釋放賦形雨的慯性稀釋_包括一藥學上可接受耱 ，包括單耱，雙糖或多烀酵，纖縷素衍生物，和/或任何 前述之混合物。合適的惰性藥學稀釋«資例包括蔗糖，右 旋糖，乳糖，撤结晶纖維素，烴基丙基甲基織維素，羥基 丙基鐵維素，羧基甲基鑛維素，果糖，木糖酵，山梨糖酵 ，其混合物和類似物。然而，較佳使用可溶解的藥學稀釋 劑，例如乳糖，右旋耱，蔗糖或其混合物。 在本發明某些較佳具鼴實施例中，雒持釋放賦形_更 包括疏水性物質，其數量足以有效的減缓謬之水合作用而 不會破壊配方暴露在使用環塊的流體時之雜分散多糖所形 成親水性母質。 本發明的維持釋放賦形Μ在不同粒徑分佈範鼷具備均 勻燻充特徴，而且能夠在以直接壓縮及接#添加蕖物和浪I 滑粉，或者以傳统戴箱粒化方式被製成錠_。 一製備自本發明的待殊賦形Μ条統的性霣和特撤輿鵪 別的均多糖和雜多糖组成有部份閫你，有鼷傈者供為聚合 物溶解度，玻璃轉移溫度等，以及不同的均多耱和鼴多耱 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨0><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 -Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（q ) 之間的加乘效果，及均多糖和雜多耱及改質溶解流«—賦 形爾之間交互作用的惰性耱組成之間的加乘效果。 本發明的維持釋放赋形薄較佳偽製備於濕箱粒化方法 。然而，依本發明所製備的蕖學賦形_可依任何聚集 (agglo.eration) 技術加以製備以得到可接受的賦形«産 物。在濕潤粒化技術中，所要數量的雜多繡0,均多耱醪 ，陽離子交聯劑和惰性稀釋两被一起混合，然後再加入一 猫化繭如水，丙二酵，甘油，酵或類似物以製備獯脚的Η 塊。接著，使濕潤的圃塊乾燥，然後用傳統的設備將乾燥 的國塊加以碾磨，以得到所要的粒徑。 一旦製備出本發明的雒持釋放赋形劑，然後才有可能 利用ν_摻混器或經濕粒化方法摻混甲氣乙心安。在添加 蕖劑時，或者在被壓成固腰_最形式之前的任何時刻，都 可將有效數量的任何被廣泛接受的藥學髑滑薄（包括鈣皂 或鎂皂）加入上述賦形Μ成份中。合鳙的髑滑_實例為硬 酯酸钱，其數量約0. 5%到約3%重悬的固體雨《形式 。一待佳的諝滑劑為富馬硬脂醣酸銪，NF,商品名為 Pruv® 的産品（Eduard Hendell Co., Inc.)。 在一具臞實施例中，添加疏水性物霣到配方中，可在 添加藥劑之前用疏水性物質的溶液或分散液粒化維持釋放 賦形劑即可完成。疏水性物質可自乙基鐵維素，丙烯酸和 /或甲基丙烯酸聚合物或共聚物，氫化植物油，玉米朊， 以及其它為習知此技人士所熟知的藥學上可接受疏水性物 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --- I - I I I - t I--I —— I 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡隼局員工消費合作杜印製 314469 A7 B7 五、發明説明（β) 質之中加以遘擇。也可以使用其它疏水性織雄索物質如其 它烷基鑛雒素。加入維持釋放》形劃的疏水性物»的數董 可以有效減慢醪之水合作用而不會破禳配方暴露在使用環 境的流II時所形成的親水性母質。在本發明的某些較佳具 體實施例中，包括於雒持韉放赋形薄中的疏水性物質數量 約1%到約20%重置。更佳的是，維持釋放釀形爾中的 疎水性物質數量可占最终配方約3%到約12%重量，最 佳約5%到約1 0%重董。疏水性物質可被溶於有機溶雨 或分散於水溶液中，供加入配方中。 本發明的剤董形式較佳為錠_。然而，成份也可被製 成驂囊，或與一活性藥_擠出和球形化而成為片狀等。 在某些具體資施例中，數量足以製成均勻批式錠剤的 完全混合物在一傳統製迪規棋之製錠_機器中以正常K力 ，也就是約2000 — 1 600磅/平方时加以製成錠痛 〇 然而，混合物不鼴該被壓到後鑛暴露於胃流鼸時很雞達到 水合的程度。平均錠_重置約300毫克到950毫克。 對含約100毫克蘂物的甲氣乙心安錠薄而言，錠_重量 較佳從約4 5 0毫克到9 5 0毫克。 本發明粒化賦形薄的平均粒徑約5 0黴米到約4 0 0 撤米，較佳約185微米到約265撖米。粒化的窄粒徑 範匾並不重要，重要的參數是顧粒的平均粒徑，必須得以 形成可直接壓编的賦形劑，該賦形劑形成藥學上可接受的 -12- 本紙張X波適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I.---------'裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 314469 at B7 五、發明説明（"） 錠劑。本發明粒化所要的tap和總密度一毅界於約0. 3到 約0. 8克/毫升之間，平均密度約0. 5到約0. 7克 /毫升。最佳的结果是從本發明的粒化所ΙΪ成的錠劑的躞 度約6到約8公斤。依本發明所裂備的粒化之平均流動性 為約25到約40克/秒。使用旋轉錠薄機器所颸製成的 錠劑經發現所具備的強度範鼷大部份舆惰性糖成份無闢。 大部份錠剤表面的電子掃描顯撖照Η提供因壓實作業而産 生錠劑表面和斷裂表面之廣泛塑性變形的定性缠鐮，闻時 也願示表面小孔的證據，該小孔可能發生起始溶爾滲入和 滲出。 加入本發明單位劑量配方（如錠爾）的甲氧乙心安或 其鹽的數量可為50毫克，100毫或200毫克（以酒 石酸鹽為基準）。當然，如果使用其它甲氧乙心安鹽，所 包括的特別甲氣乙心安鹽的重躉可以相對酒石酸》的重量 來計算。 較佳具龌實施例詳述 以下實例說明本發明各種不同内容。無諭如何，資例 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 並不對申讅專利範園構成任何限制。 實例1 一 3 實例1一3中，首先製備本發明的維持釋放賦形 接著加入藥薄，将最終的混合物裂成錠劑。 以高速滬合機/粒化機将必要數量的黄原膠，四季豆 騵，硫酸0和右旋餹加以乾燥摻混2分鐘，製備維持獰放 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 314469 at B7 五、發明説明（A) 賦 形 劑 〇 當 進 行 切 剌 機 / 葉 輪作 業 時 9 将 水 加 入乾 嫌 摻 合 混 合 物 使 混 合 物 另 外 粒 化 2分 鑪 0 然 後 將 粒 化物 在 流 化 床 乾 嫌 機 乾 燥 到 乾 燥 損 失 (L 0 D )約小於： 1 0 96 重 Λ。 資例1 一 3 中 乾 燥 損 失 界 於 4 — 7 % 之 間 〇 然 後 使 用2 0 Μ m 網 對 粒 化 物 進 行 碥 磨 » 賁 例 1 - 3 的 維 持 釋 放 賦形 劑 列 於 以 下 的 表 1 中 ： 表 1 製 備 維 持 釋 放 賦 形 麵 成 份 % 黄 原 m 2 5 四 季 豆 膠 2 5 右 旋 耱 4 0 硫 酸 m 1 0 水 1 0 * *加工期間被除去 接 著 $ 如 以 上 詳 述 方 式 所製 備 的 維 持 9 放 赋形 m 舆 所 要 數 量 的 甲 氣 乙 心 安 ( 侮 設 為酒 石 酸 鹽 ) 在 离 速混 合 機 / 粒 化 機 中 進 行 2 分 鐘 乾 嫌 在 進 行 切 割 機 /葉 輪 作 業 時 • 乙 基 纖 維 素 在 乙 酵 中 的 溶液 被 加 入 混 合 物 合 物 被 另 外 粒 化 2 分 鐘 〇 粒 化 物 在 流化 床 乾 燥 機 乾 燥 到乾 燥 損 失 (L0D)界於 4 - 7 % , 然後使用2 0轚臃_對粒化物進行磯 磨 〇 然 後 加 入 一 合 適丨 的 錠 潤滑 雨 為 寓 馬 硬 脂 醯酸 納 9 NF • 商 品 名 為 Pr U V 的 産 品 (Edw a r d N en d e 11 Co. * In c ·) -14- —.1-------裝------訂-------..Λ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） SI4469 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（β) ，混合物再被摻混5分鑪。此最终混合物被壓成錠爾，毎 錠劑含100毫克甲氣乙心安。實例1的錠_重量為486 毫克。資例2的錠爾重量為642毫克。實例3的錠繭重 量為753毫克。實例1錠爾的蕖物對β的比例為1 : 1. 77。實例2錠劑的蕖物對謬的比例為1 : 2. 5 7 。實例3錠劑的藥物對驪的比例為 1 ： 3 。實例1 一 3的 錠劑成份如以下表2 所示： 表2 錠劑配方一實例1-3 成份 X-資例1 \ -實例2 Ϊ-實例 3 1.雒持轉放赋形劑 72.8 79.1 81.3 2 .甲氣乙心安 20.6 15.8 13.5 3 .乙基钃維素 5.1 5.1 5.2 4 . P r υ ν β 1.5 1.5 1.5 5.乙酵 30* 30* 30* *供在加工期間被除去 以實例1 一 3的錠_進行溶解試驗。 溶解試驗像以自 動的U S Ρ溶解装置（Paddle Typ e II , PH 6.8纽衡液， l〇〇rp·)進行的，结果如以下表3所示。 表3 溶解结果-實例1-3 (轉放百分率） 時間 實例1 實例2 實例 0 0.0 0 . 0 〇. a -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------Γ 裝------訂------Γ,νΛ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 314469 五、發明説明（w) 經濟部中央標準局員工消費合作社印簟 2 52.7 37 . 7 29 . 7 4 69.7 50 . 9 4 1. 9 8 80.9 71 . 1 6 1. 5 12 86.7 86 . 4 74 . 8 16 90.6 90 . 3 85 . 1 20 94.4 98 . 1 94 . 1 24 100.0 100 . 0 100 . 0 從 表 3 的 結果可 看 到 當配 方 中 m 的 數 量增 加 時 • 藥 物 (甲 氣 乙 心 安 )»放 速 率 減少 〇 很 明 顯 的 是實 例 1 一 3 的 錠劑 為 甲 氣 乙 心安提 供 2 4小 時 的 口 m 固' m m 量 形 式 〇 實例 4 — 6 實 例 4 — 6中， 首 先 製備 本 發 明 的 維 持釋 放 賦 形 两 • 接著 加 入 蓁 爾 ，將最 终 的 混合 物 製 成 錠 爾 〇 以 离 速 混 合機/ 粒 化 機將 必 要 數 量 的: 黃原 m ， 四 季 豆 騵. 硫 酸 m 和 右旋糖 加 以 乾燥 摻 混 2 分 鐘 ，製 備 m 持 釋 放 賦形 劑 〇 當 進 行切剌 槻 / 葉輪 作 業 時 » 將: 水加 入 乾 燥 雄 合 涙合 物 » 使 混 合物另 外 粒 化2 分 鐘 〇 然 後ί 格粒 化 物 在 流 化 床乾 燥 機 乾 燥 到乾燥 損 失 (LOD)界於 4 - 7 %之間。 然後 使用 2 0 號 篩 網對粒 化 物 進行 «1 磨 9 實 例 4 - 6 的 維 持 釋 放賦 形 剤 列 於 以下的 表 4 中： 表4 製備維持釋放賦形剤 成份 % ~ 1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _.--------- 裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

'II 〇'i446^ Α7 Β7 五、發明説明（j) 黄原鏐 3 0 四季豆醪 3 0 右旋耱 3 0 硫酸鈣 10 水 10 *加工期蔺被除去 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 接著，如以上詳述方式所製備的維持轉放赋形爾典所 要數董的甲氣乙心安（假設為酒石酸鹽）在离速混合機/ 粒化機中進行2分鑪乾燥摻混。在進行切割機/藥輪作業 時，乙基纖維素在乙酵中的溶液被加入混合物，混合桷被 另外粒化2分鐮。粒化物在流化床乾燥機乾燥到乾燥損失 (1<0卩）界於4_7%,然後使用2〇511籂》對粒化物進行_ 磨。然後加入一合適的錠劑潤滑劑為塞馬硬脂醣酸納，NF ，商品名為 P r u v β 的産品（E d h a r d M e n d e 11 C 〇 .，I n c .) ，混合物再被摻混5分鐘。此最終混合物被壓成錠_，每 錠劑含100毫克甲氧乙心安。實例4的錠覿重量為55 2毫克。實例5的錠劑重1;為642毫克。實例6的錠ϋ 重量為73 1毫克。實例4錠劑的蕖物對腰的比例為1 : 2. 5。實例5錠劑的_物對騵的比例為1 : 3. 0。實 例6錠爾的藥物對膠的比例為1 : 3. 5。實例4_6的 錠雨成份如以下表5所示： 表5 錠爾配方一實例4-6 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 314469 A7 A7 B7 五、發明説明（’Ο 成份 ί-實例4 實例 5 ί-實 例 6 1 .維 持 釋 放 賦形 劑 75.4 77.9 79 . 8 2 .甲 氣 乙 心 安 18.6 15.6 13 . 7 3 .乙 基 纖 維 素 5.0 5.0 5 . 0 4 . Pr u V 1.5 1 . 5 1 . 5 5 .乙 酵 30* 30* 30* «僳在加工期間被除去 以 實 例 4 - 6的錠劑進行溶解試驗。 溶解試驗 偽 以 白 動的 U S P 溶解 裝置（Paddle Type II, pH 6.8 缓 衢 液， 100r Ρ» )進行的， 結果如以下表 6所示。 表6 溶解結果-實例1-3 (釋放百分率） 時間 實例4 實例5 實例 0 0.0 0 . 0 0.0 2 18.3 20. 6 14.2 4 28. 2 32.4 22.4 8 43.0 49.0 34.2 12 54.2 59.9 42.5 16 67.5 66.6 51.5 20 80 . 4 72.8 60.5 24 83.8 83,2 75.6 從表6的結果可看到當配方中謬的數董增加時，蕖物 (甲氣乙心安）釋放速率減少。與實例1 一 3的配方比較 "18 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — — II .裝 訂 - V, (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 314469 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 % 2 5 2 5 4 0 10 10* 五、發明説明（β) 起來，實例4一6的錠Μ提供更缓慢的甲氣乙心安釋放速 率。適合提供24小時或更久的口服固龌涮量形式。 實例7 — 9 實例7 - 9中，不添加疏水性物質（例如乙基纖維素 )製備本發明的維持甲氣乙心安释放賦形麵。 以高速混合櫬/粒化機將必要數董的黄原Β,四季豆0 ，硫酸鈣和右旋耱加以乾燥摻混2分鐘，製備雒持释放賦 形剤。當進行切割機/葉輪作業時，將水加入乾嫌雄合混 合物，使混合物另外粒化2分鐘。然後將粒化物在流化床 乾燦機乾燥到乾燥損失（LOD)界於4 一 7%之間。然後使 用20號篩網對粒化物進行碾磨，實例7_9的維持繹放 賦形劑列於以下的表7中： 表7 製備維持嫌放賦形爾 成份 黄原臛 四季豆謬 右旋耱 硫酸麫 水 *加工期間被除去 接着，如以上詳述方式所製備的維持釋放賦形雨與所 要數量的甲氣乙心安（俚設為酒石酸鹽）在离速潺合櫬/ -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------- 裝------訂------7. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 314469 A7 B7 五、發明説明（) 粒化機中進行2分鐘乾烽摻混。在進行切割機/葉輪作業 時，將水加入混合物，混合物被S外粒化2分鐘。粒化物 在 流 化 床 乾 燥 機 乾 燥 到 乾 燥 損 失 (L0D)界於 4 一 7 % ,然 後 使 用 2 0 號 篩 網 m 粒 化 物 進 行 礪 磨。然後加 入一合遒的 錠 劑 m 滑 劑 為 富 馬 硬 脂 醯 酸 m 參 NF ，商品名為 Pruv ® 的 産 品 (Edwa r d He nd e 1 ,1 Co • » I n c .) ，混合物再被摻混5 分 鐮 ο 此 最 终 混 合 物 被 壓 成 錠 贿 » 每錠ΡΙΙ含1 0 0毫克甲 氣 乙 心 安 0 實 例 7 的 錠 m 重 Μ 為 5 0 8毫克。 實例8的錠 劑 重 量 為 7 1 1 毫 克 0 實 例 9 的 綻 劑重量為9 1 4毫克。 實 例 7 錠 劑 的 _ 物 對 膠 的 比 例 為 1 :2。實例 8錠劑的_ 物 對 暖 的 fcb 例 為 1 • • 3 « 0 〇 實 例 9錠麵的藥 物對腰的比 例 為 1 ： 4 0 實 例 7 — 9 的 錠 _ 成 份如以下表 8所示： 表 8 錠 劑 配 方 — 實 例 7- 9 成 份 X- 實 例 7 % -實例8 實例9 1. 維 持 m 放 賦 形 剤 78 .8 84.4 87.6 2 . 甲 氣 乙 心 安 19 .7 14.1 10.9 3 . Pr U V β 1 .5 1.5 1.5 5 . 水 10 * 101 101 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 供在加工期間被除去 以實例7-9的錠劑進行溶解試驗。溶解試驗僳以自 動的USP溶解裝置（Paddle Type II, pH 7.5缓衝液， l〇〇rp·)進行的，结果如以下表9所示。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 314469

經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 i、發明説明（) 表9 梅放百分率 時商 實例7 實例8 實例9 0 0.0 0.0 0.0 2 32.9 25.0 21.3 4 47.0 36.4 32.3 8 65.6 53.2 49.0 12 77.5 65.9 61.4 16 85.1 75.0 7 1.0 20 89.7 81.9 78.7 24 93.4 86.2 84.8 從表 9 的结果可再 一次看到當配方中謬的數量增加時 ，蘂物（ 甲 氣乙心安） 霉放速率滅少。 舆實例1 一 3的配 方（含10%乙基鐵維素）比較起來，實例7_9的錠劑 (不含乙基鑛維素）提供更緩慢的甲氣乙心安釋放速率。 迪合提供24小時或更久的口服固《劑量形式。 實例1 0 — 1 1 在實例10— 1 1中，依照實例7 — 9製備維持釋放 甲氣乙心安配方。實例10-11的維持釋放賦形繭成份 與賁例7—9相同。維持釋放賦形劑舆所要數量的甲*乙 心安（假設為酒石酸鹽）乾燥摻混，與水進行濕蔺粒化， 依實例7—9所述製成錠爾。實例10_11錠繭中的成 份和數量與實例7相同。在實例10中，錠薄被壓成〇· 5 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I. t,裝 訂 ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 314469 A7 B7 五'發明説明（π ) 吋尺寸•實例1 1中，錠爾被壓成7/1 6时。 以實例10 — 1 1的錠劑進行溶解試驗。溶解試驗换 以自動的U S P溶解裝置（Paddle Type II, pH 7.5 缓衡掖，lOOrp·)進行的，结果如以下表10所示。 表1 0 釋放百分率 時間 (小時） 實例10 實例11 1/2吋 7/16 吋 0 0.0 0.0 2 3 2.9 29.9 4 47.0 44 . 0 8 65.6 63.9 12 77.5 76 . 9 16 85.1 85.2 20 89.7 90.1 24 93.4 94.1 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 從表10的结果可看到相同組成和重董的錠两，直徑 和厚度稍作變化並不對藥物轉放速率産生明顯影礬。實例 1 0 — 1 1的錠_適合提供24小時或更久的口服固醱麵 量形式。 以上實例並不代表獼一性，本發明許多其它的變化對 此技人士而言是顯而易知的，理應在所附申讅専利範内 〇 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐)

Claims (1)

1. ^1?44ί69

   本年 '申請專利範圍

   Α8 Β8 C8 D8 種甲氧乙心安的控制持禳釋放之口服固逋製劑，其 經濟部中央揉準局員工消費合作社印«. 包括： 甲氧乙心安或其藥學上可接受鹽，其數量是達到治療 人類病患的效果所需要的； 3 0%至6 0%的控制持續釋放之膠母質，其包括雜 $糖膠和暴露在環境流體時能夠-使該雜多糖膠交睇的均多 糖膠； 一惰性藥學稀釋劑；和 當劑量形式暴露於環境流體時能夠與該膠交聯並增強 該膠的強度的一藥學上可接受陽離子交聯劑；甲氧乙心安 對該膠的比例1 : 1到1 : 5，該劑量形式在暴露於 環境流體時至少提供控制持鑛釋放2 4小時的甲氧乙心安 2 · —種甲氧乙心安的控制持續釋放之口服固體製劑，其 包括： 甲氧乙心安或其藥學上可接受鹽*其數量是達到24 小時治療人類病患的效果所需要的； 3 0%到6 0%的膠母質，其包括黃原膠和四季豆膠 的比例為1 : 3到3 : 1 ; 1到2 0%重量的一藥學上可接受陽離子交聯劑，該 交瞄劑在劑量形式暴露於環境流體時能夠與該膠交瞄並增 強該膠的強度；和 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS > Α4规格（2!0><297公釐） I-------凌------，訂------^ (請先Η讀背面之注意ί項再填寫本頁) 314469 A8 B8 C8 D8 七、申請專利範圍 一惰性藥學稀釋劑。 3 *如申請專利範圍第1或2項的口服固體製劑，其中該 雜多糖膠包括黃原膠，該均多糖包括四季豆膠，其比例1 :3 到 3 : 1。 4 ·如申請專利範圔第1或2項的口服固體製劑，其中該 陽離子交聯劑占該配方1到20%重量。 5 ·如申請專利範圍第1或2項的口服固體製劑，其中藥 物對膠的比例1 : 1 *5到1 :4。 6 ·如申請專利範圍第1或2項的口服固體製劑，其中該 陽離子交聯劑包括一鹼金屬和/或驗土金羼硫酸鹽•氛化 物，硼酸鹽*溴化物，檸攆酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽。 7 ·如申請專利範圍第1或2項的口服固體製劑，其中該 陽離子交聯劑包括硫酸鈣。 8 ·如申請專利範圃第1或2項的口服固體製劑，其中該 陽離子交聯劑占該配方10%重量。 9 ·如申請專利範圍第1或2項的口服固體製劑，其中更 包括一疏水性聚合物，聚合物係選自包括烷基纖維素，丙 烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物及前述的混合物，在加入該 藥劑之前，該疏水性聚合物係包括於該製劑中，其數量在 暴露於環境流體時可有效減鍰該膠的水合作用。 1 0 ·如申請專利範圍第9項的口服固體製劑*其中該疏 水性聚合物包括乙基纖維素。 1 1 ·如申請專利範圍第9項的口服固體製爾，其中該疏 表紙張尺度速用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） I I I I 丨·裝 I I I I !訂— I --I 妒· (請先55¾面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局男工消费合作社印装 經濟部中央標準局工消費合作社印*. 314469 A8 B8 C8 ——_ D8 ___ 、申請專利範圍 水性物質占該製劑的1到20%軎量。 1 2 .如申請專利範圍第9項的口服固歷製劑’其中該疏 水性聚合物占該製劑的5到10炻重量。 1 3 .如申請專利範圍第1或2項的口服固體製劑，其係 為錠劑。 14 .如申請專利.範圍第1或2項的口服固暖製劑，其包 括50毫克，1〇〇毫克或20〇毫克的甲氧乙心安。 1 5 .如申請專利範圍第1或2項的口服固通製劑’其中 該甲氧乙心安或其藥學上可接受鹽係選自甲®乙心安酒石 酸鹽，甲氧乙心安琥珀酸鹽或其混合物° 1 6 .如申請專利範圍第1或2項的口服固歷製劑’其中 該惰性藥學稀釋劑係選自單糖，雙糖’多烴酵’灌維素衍 生物和其混合物。 1 7，如申請專利範圍第1或2項的口服固通製劑’其中 惰性槩學稀釋劑係選自蔗糖，右旋糖’乳糖*微结晶85 »维 素，羥基丙基甲基纖維素，羥基丙基灌維素’後基甲基織 維素，果糖，木糖醇，山梨糖酵和其混合物。 1 8 ·如申請專利範圍第1或2項的口服固歷製劑*其中 該惰性藥學稀釋劑為可溶性。 1 9 . 一種製備如申請專利範圍第1項的甲氧乙心安的控 制持鑛釋放之口服固髖製劑的方法： 製備控制持鑛釋放之膠母質•該膠母質包括雜多糖除 ;暴露在環境流體時能夠使該雜多糖膠交聪的均多糖膠； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） I-------ά------、訂------银· (請先閱讀背面之注f項再埃寫本頁) 314469 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 胃膠暴露於環境流體時能夠與該膠交聪並増強該膠的強度 的陽離子交聯劑；和一惰性_學稀釋劑； 混合3 0%至6 0%的該控制持續釋放之膠母質與甲 氧乙心安或其藥學上可接受鹽，Μ提供1 : 1到1 : 5的 藥劑對膠的比例；和 將所形成的混合物製成錠劑，每錠劑包含的甲氧乙心 安的劑量足Μ提供至少24小時的治療效果。 2 0 ·如申請專利範圍第1 9項的方法，其更包括在加入 該甲氧乙心安之前進行潤濕粒化該雜多糖膠，該均多糖膠 *該陽離子交聯劑和該惰性稀釋劑。 21 ·如申請專利範圍第19或20項的方法》其在製錠 劑之前更包括添加疏水性物質到該控制持續釋放之膠母質 和該甲氧乙心安的混合物，其數量乃有效的在暴露於環境 流體時能減媛該膠之水合作用。 22 *如申請專利範圍第1 9項的方法*其在製錠劑之前 更包括粒化該控制持續釋放之膠母質，該甲氧乙心安和該 疏水性物質的混合物。 23 ♦如申請專利範圍第1 9項的方法，其中該雜多糖為 黃原膠，該均多糖為四季豆膠，該黃原膠對四季豆膠的比 例 1 : 3 到 3 : 1。 24 ·如申請專利範圃第1 9項的方法，其更包括提供數 量占製錠劑配方1到2 0%重量的陽雄子交聯劑。 2 5 ·如申請專利範圍第1 9項的方法•其更包括提供藥 -4- 衣纸張尺度逋用中國國家梂準（CNS > Α4规格（210X297公釐） I--------裝------訂------^ (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉牟局貝工消費合作社印装 A8 314469 cl &、申請專利範圍 劑對膠比例1 : 1 . 5到1 : 4的錠劑配方。 26·如申請專利範圍第19項的方法，其中該陽離子交 瑕ί劑包括一鹼金屬和/或鹼土金靥硫酸鹽，氛化物，硼酸 鹽’溴化物，檸樣酸鹽·乙酸鹽，乳酸鹽，該疏水性聚合 物係選自包括烷基潘雄素，丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚 物及前述的温合物。 27 ·如申請專利範圍第19項的方法，其中疏水性聚合 物包括乙基继維素，該陽雛子交聯劑包括硫酸鈣。 28 *如申請專利範圔第19項的方法，其中該疏水性物 質占該製劑1到1 0%重量。 29 ·如申請專利範圍第1 9項的方法，其更包括將該控 制持縯釋放之膠母質和甲氧乙心安的混合物製成錠劑，使 每錠劑包含5 0到2 0 0毫克的甲氧乙心安或其藥學上可 接受鹽。 I-------------iT------ m {請先面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印«. 本紙張尺度適用中國·家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐）