MXPA04009701A

MXPA04009701A - Formulaciones de metoprolol de liberacion sostenida.

Info

Publication number: MXPA04009701A
Application number: MXPA04009701A
Authority: MX
Inventors: W Mccall Troy
Original assignee: Penwest Pharmaceuticals Co
Priority date: 2002-04-05
Filing date: 2003-04-04
Publication date: 2005-05-27
Also published as: WO2003086353A1; CA2481091A1; EP1499295A4; AU2003230805A1; US20030228361A1; EP1499295A1

Abstract

La presente invencion se relaciona a una forma de dosis oral de liberacion sostenida que contiene una cantidad terapeuticamente efectiva de tartrato de metoprolol, metodos para preparar tales formulaciones, y a metodos de tratamiento que utilizan tales formulaciones.

Description

FORMULACIONES DE METOPROLOL DE LIBERACIÓN SOSTENIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a formas de dosis orales de liberación sostenida que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de tartrato de metoprolol. La presente invención se relaciona además a métodos para preparar tales formulaciones, y a métodos de tratamiento que utilizan tales formulaciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las ventajas de los productos de liberación controlada son bien conocidas en el campo farmacéutico e incluyen la capacidad para mantener un nivel sanguíneo deseado de medicamento durante un periodo comparativamente más prolongado de tiempo mientras se incrementa el cumplimiento del paciente reduciendo el número de administraciones necesarias para lograr las mismas. Estas ventajas han sido alcanzadas por una amplia variedad de métodos. Por ejemplo, diferentes hidrogeles han sido descritos para uso en medicinas de liberación controlada, algunos de los cuales son sintéticos, pero la mayoría de los cuales son semisintéticos o de origen natural. Unos pocos contienen tanto material sintético como no sintético. Sin embargo, algunos de los sistemas requieren proceso especial y equipo de producción, y además algunos de estos sistemas son susceptibles a liberación de fármaco variable. Los sistemas de suministro de liberación controlada orales deben idealmente ser adaptables de manera que las velocidades de liberación y perfiles pueden igualarse a requerimientos fisiológicos y cronoterapéuticos. Aunque muchas formulaciones de liberación sostenida y controlada se conocen ya, ciertos fármacos solubles a altamente solubles presentan dificultades de formulación cuando se incluyen en tal formulación. Un ejemplo de tal fármaco altamente soluble es tartrato de metoprolol. Ha habido un número de patentes en la técnica anterior que se relacionan a las formulaciones de metoprolol de liberación controlada. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,169,638 describe una formulación farmacéutica de liberación controlada flotante en la forma de una cápsula rellena con polvo en donde un ingrediente activo de un carácter básico muestra una liberación controlada independiente de pH. El polvo comprende el agente activo que puede ser metoprolol, una sal soluble en agua de ácido poliurónico, un agente de gelificación hidrocoloide independiente de pH (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa o hidroxipropilcelulosa), y un aglutinante (HPMC). La formulación está libre del material que produce ión de calcio y dióxido de carbono y se indica para mantener a flote jugos gástricos de manera que tendrá tiempo de residencia extendido en el estómago. La Patente Norteamericana No. 4,792,452 describe composiciones farmacéuticas de liberación controlada que se indican para proporcionar liberación independiente de pH para un fármaco básico tal como metoprolol. Las formulaciones incluyen un polímero dependiente de pH que es una sal del ácido algínico, un agente gelificante hidrocoloide independiente de pH y un aglutinante. La sal del ácido algínico es preferiblemente alginato de sodio o alginato de potasio. La relación en peso de la sal del ácido algínico al agente gelificante hidrocoloide está toda dentro del rango de 0.1:1 a 10:1, y la formulación está libre del material que produce ión de calcio y dióxido de carbono. La Patente Norteamericana No. 4,957,745 también describe un metoprolol de liberación controlada. La preparación incluye una pluralidad de perlas que comprende metoprolol recubierto con una membrana polimérica que comprende etilcelulosa con o sin hidroxipropilmetilcelulosa. La Patente Norteamericana No. 4,871,549 describe un sistema de explosión controlado cronológico que comprende metoprolol, un agente de hinchamiento tal como una hidroxipropilcelulosa sustituida baja, glicolato de almidón de sodio o carboximetilcelulosa de sodio, recubierta con material de recubrimiento insoluble en agua de manera que la liberación del fármaco se provoca por la explosión de la membrana después de un periodo de tiempo definido.

La Patente Norteamericana No. 5,081,154 se dirige a succinato de metoprolol en una composición oral recubierta con un polímero aniónico soluble en pH sobre 5.5 y un polímero acrílico sustituido con amonio cuaternario insoluble en agua. Además, las Patentes Norteamericanas Nos. 5,399,358 y 5,399,362 describen una forma de dosis sólida, oral de liberación sostenida de metoprolol que incluye un excipiente de liberación sostenida que incluye un agente gelificante, un diluyente farmacéutico inerte, y un agente de reticulación catiónico. La formulación proporciona liberación de metoprolol durante al menos aproximadamente 24 horas. Todos los documentos citados en la presente, que incluyen lo anterior, se incorporan para referencia en sus totalidades para todos los propósitos. Una formulación de metoprolol comercializada en el Reino Unido es Betaloc® S.A., que contiene 200 mg de tartrato de metoprolol en una matriz de liberación controlada. Actualmente, el metoprolol está disponible como tabletas de liberación sostenida de 50 mg, 100 mg y 200 mg en los Estados Unidos y se comercializa bajo el nombre de Toprol XL® de AstraZeneca. Las tabletas Toprol XL® contiene la sal de succinato de metoprolol (equivalente a 50 mg, 100 mg y 200 mg de la sal de tartrato) y se indican para el tratamiento de hipertensión. Las tabletas de Toprol XL® comprenden un sistema de unidad múltiple que contiene succinato de metoprolol en una multitud de gránulos de liberación controlada. Estas tabletas pueden dosificarse una vez al día. Los estudios han mostrado que las formulaciones similares a aquellas de Toprol XL®, que contienen succinato de metoprolol en una multitud de gránulos de liberación controlada, tiene un perfil de tiempo más sostenido del bloqueo de B-i en estado estacionario que las formulaciones similares a aquellas de Betaloc® S.A., que contienen tartrato de metoprolol en una matriz de liberación controlada. Veáse por ejemplo, Berend Oosterhuis, PhD, et al., "A Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Comparision of Metoprolol CR/ZOK with a Conventional Slow Reléase Preparation," J. Clin. Pharmacol.. 1990:30:533-538. Adicionalmente, estos estudios han mostrado que el succinato de metoprolol en una forma de liberación extendida a Toprol XL® tuvo perfiles de tiempo de concentración de plasma promedios e individuales que se indicaron para ser más suaves que los perfiles de formulaciones tales como aquellos de Betaloc® S.A. Además, para las formulaciones que contienen succinato de metoprolol en una forma de liberación controlada similar a Toprol XL®, el valor de Cmax fue significativamente inferior, el Cm¡n fue más elevado, el valor Tmax tendió a ser más largo, y el tiempo durante el cual la concentración de plasma de metoprolol excedió 75% de Cmax fue significativamente más largo contra las formulaciones similares a aquellas de Betaloc® S.A. que contienen tartrato de metoprolol en una matriz de liberación controlada. Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica para proporcionar una forma de dosis oral de liberación sostenida que se proporciona adecuada para la liberación sostenida de tartrato de metoprolol para administración una vez al día.

OBJETOS Y ARTE PREVIO DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención proporcionar una formulación de liberación sostenida oral de tartrato de metoprolol adecuado para administración una vez al día. Es un objeto adicional de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar formulaciones de liberación sostenida sólida, orales que liberan tartrato de metoprolol durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 24 horas, cuando las formulaciones se exponen a un fluido ambiental (por ejemplo, el tracto gastrointestinal). Es un objeto adicional de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar una forma de dosis oral de liberación sostenida que comprende tartrato de metoprolol que proporciona parámetros farmacocinéticos mejorados que las formulaciones de liberación sostenida de tartrato de metoprolol anteriores. Es un objeto adicional de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar métodos para preparar formulaciones de tartrato de metoprolol de liberación sostenida que pueden administrarse a pacientes en una base de una vez al día, o un intervalo de tiempo más largo deseado.

Es un objeto adicional de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar un método para preparar formulaciones de tartrato de metoprolol de liberación sostenida que resultan en flujo mejorado y características de tableteo cuando se compara con los métodos anteriores para preparar formulaciones de tartrato de metoprolol.. Los objetos mencionados anteriormente y otros se logran en virtud de la presente invención, que se dirige en parte a una forma de dosis sólida, oral de liberación sostenida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de tartrato de metoprolol, y un excipiente de liberación sostenida, la forma de dosis oral proporciona una Cmax promedio de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml por 100 mg de tartrato de metoprolol; la forma de dosis proporciona un efecto terapéutico durante aproximadamente 24 horas después de la administración oral. En ciertas modalidades preferidas, las formas de dosis orales de liberación sostenida de la presente invención proporciona una Cmax promedio de aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml por 100 mg de tartrato de metoprolol. En ciertas modalidades, las formas de dosis orales de liberación sostenida de la presente invención proporcionan una Cmax promedio de aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml por 200 mg de tartrato de metoprolol. En ciertas modalidades, las formas de dosis orales de liberación sostenida de la presente invención proporciona una Cmax promedio de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml por 50 mg de tartrato de metoproiol. En ciertas modalidades, las formas de dosis orales de liberación sostenida de la presente invención proporcionan una Cmax promedio de aproximadamente 2 ng/ml a aproximadamente 15 ng/ml por 25 mg de tartrato de metoproiol. En ciertas modalidades, las formas de dosis orales de liberación sostenida de la presente invención proporcionan una Cmax promedio en estado estacionario de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml por 50 mg de tartrato de metoproiol, de preferencia de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 25 ng/ml por 50 mg de tartrato de metoproiol. En ciertas modalidades, las formas de dosis orales de liberación sostenida de la presente invención proporcionan una Cma promedio en estado estacionario de aproximadamente 4 ng/ml a aproximadamente 20 ng/ml por 25 mg de tartrato de metoproiol, de preferencia de aproximadamente 6 ng/ml a aproximadamente 15 ng/ml por 25 mg de tartrato de metoproiol. En ciertas modalidades, cuando la forma de dosis contiene 100 mg de tartrato de metoproiol, la forma de dosis oral de liberación sostenida proporciona una Cmax promedio de metoproiol de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml, de preferencia de aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml. En ciertas modalidades, cuando la forma de dosis contiene 200 mg de tartrato de metoprolol, la forma de dosis oral de liberación sostenida proporciona una Cmax promedio de metoprolol de aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml. En ciertas modalidades, cuando la forma de dosis contiene 50 mg de tartrato de metoprolol, la forma de dosis oral de liberación sostenida proporciona una Cmax promedio de metoprolol de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml. En ciertas modalidades, cuando la forma de dosis contiene 25 mg de tartrato de metoprolol, la forma de dosis oral de liberación sostenida proporciona una Cmax promedio de metoprolol de aproximadamente 2 ng/ml a aproximadamente 15 ng/ml. En ciertas modalidades, cuando la forma de dosis contiene 25 mg de tartrato de metoprolol, la forma de dosis oral de liberación sostenida proporciona una Cmax promedio en estado estacionario de metoprolol de aproximadamente 4 ng/ml a aproximadamente 20 ng/ml, de preferencia de aproximadamente 6 ng/ml a aproximadamente 15 ng/ml. En ciertas modalidades, cuando la forma de dosis contiene 50 mg de tartrato de metoprolol, la forma de dosis oral de liberación sostenida proporciona una Cmax promedio en estado estacionario de metoprolol de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml, de preferencia de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 25 ng/ml. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige ad ¡cionalmente a una forma de dosis sólida, oral de liberación sostenida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de tartrato de metoprolol y excipiente de liberación sostenida; en donde la velocidad de disolución in-vitro de la forma de dosis, cuando se mide por El Aparato USP Tipo III a 37°C ± 0.5 en 250 mi (por recipiente de disolución) a 15 dpm y 0.1 M pH 7.5, es preferiblemente como sigue: de 0%.a aproximadamente 10% de tartrato de metoprolol liberado en aproximadamente 1 hora; de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% de tartrato de metoprolol liberado en aproximadamente 3 horas; de aproximadamente 20% a aproximadamente 60% de tartrato de metoprolol liberado en aproximadamente 6 horas; de aproximadamente 30% a aproximadamente 70% de tartrato de metoprolol liberado en aproximadamente 8 horas; más de aproximadamente 50% de tartrato de metoprolol liberado en aproximadamente 16 horas; y más de aproximadamente 80% de tartrato de metoprolol liberado en aproximadamente 24 horas. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige además a una forma de dosis sólida, oral de liberación sostenida para la absorción de un medicamento terapéuticamente activo en el tracto gastrointestinal, el medicamento terapéuticamente activo comprende una cantidad efectiva de tartrato de metoprolol; y un excipiente de liberación sostenida que comprende un agente gelificante que comprende una goma de heteropolisacárido y una goma de homopolisacárido capaz de reticular, la goma de heteropolisacárido cuando se expone a un fluido ambiental, la forma de dosis oral proporciona una Cmax promedio de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml por 100 mg de tartrato de metoprolol, la forma de dosis proporciona un efecto terapéutico durante aproximadamente 24 horas después de la administración oral. En ciertas modalidades, la forma de dosis oral de liberación sostenida de la presente invención comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de tartrato de metoprolol, y un excipiente de liberación sostenida que comprende una goma de heteropolisacárido y una goma de homopolisacárido capaz de reticular la goma de heteropolisacárido cuando se expone a un fluido ambiental; un derivado de celulosa tal como, por ejemplo, una alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, hidroxipropialquilcelulosa, o mezclas de las mismas; un diluyente inerte seleccionado de por ejemplo, un monosacárido, un disacárido, un alcohol polihídrico, o mezclas de los mismos; y una cantidad efectiva de agente de reticulación catiónico soluble en agua farmacéuticamente aceptable; la forma de dosis proporciona una Cmax promedio de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml por 100 mg de tartrato de metoprolol administrada durante un periodo de 24 horas, la forma de dosis preferiblemente proporciona una liberación sostenida del medicamento durante aproximadamente 24 horas, cuando la forma de dosis se expone a un fluido ambiental.

En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, la forma de dosis oral de liberación sostenida que comprende el tartrato de metoprolol y excipiente de liberación sostenida, se sobrecubre con un recubrimiento que además del excipiente de liberación sostenida de la forma de dosis oral de liberación sostenida controla la liberación del tartrato de metoprolol de la formulación de manera que los niveles sanguíneos del ingrediente activo se mantienen dentro del rango terapéutico durante un periodo de tiempo prolongado, y proporciona una Cmax promedio de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml por 100 mg de tartrato de metoprolol administrado durante un periodo de 24 horas. En ciertas modalidades preferidas, la forma de dosis oral de liberación sostenida de la presente invención proporciona además un Tmax promedio de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 20 horas después de la administración oral de la forma de dosis. En ciertas modalidades preferidas, la forma de dosis oral de liberación sostenida de la presente invención proporciona además un Tmax promedio de aproximadamente 6 a aproximadamente 16 horas después de la administración oral de la forma de dosis. En ciertas modalidades de la presente invención, los valores Cmax logrado por las formas de dosis de la presente invención son formulaciones proporcionales de dosis basadas. En ciertas modalidades, las formas de dosis de la presente invención son dosis proporcionales o dosis sustancialmente proporcionales. En ciertas modalidades de la presente invención, los valores farmacocinéticos se basan en la administración a un sujeto humano. Alternativamente, los valores farmacocinéticos se basan en la administración a un paciente humano. En ciertas modalidades preferidas de la invención en donde se incluye una goma en un excipiente de liberación sostenida, se incluye la goma en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 60%, y de mayor preferencia de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso del producto final. La relación del fármaco a la goma puede ser, por ejemplo de aproximadamente 1:0.5 a aproximadamente 1:7. Más preferiblemente, la relación de fármaco a la goma es de aproximadamente 1:0.7 a aproximadamente 1:6. - En ciertas modalidades preferidas, cuando el excipiente de liberación sostenida comprende un agente gelificante, el excipiente de liberación sostenida comprende además una cantidad efectiva de un agente que mejora la resistencia de gel ionizable para obtener una resistencia de gel incrementada deseable debida a la reticulación del agente gelificante en el excipiente de liberación sostenida. En ciertas modalidades preferidas, el excipiente de liberación sostenida comprende además un material hidrofóbico en una cantidad efectiva para disminuir la hidratación de las gomas sin interrumpir la matriz hidrofílica formada por el polisacárido heterodisperso cuando la formulación se expone a fluidos en un ambiente de uso. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige además a un excipiente de liberación sostenida para la liberación sostenida de un agente activo que comprende de aproximadamente 20% a aproximadamente 60% de un agente gelificante en peso del excipiente de liberación sostenida, el agente gelificante consiste de una goma de heteropolisacárido y una goma de homopolisacárido; de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de un agente que mejora la resistencia de gel ionizable en peso del excipiente de liberación sostenida; y de aproximadamente 6% a aproximadamente 60% de manitol en peso del excipiente de liberación sostenida. En ciertas modalidades preferidas, la presente invención se dirige a un método para prevenir o reducir una reacción de tipo mallaird en una forma de dosis oral de liberación sostenida de tartrato de metoprolol que comprende preparar la forma de dosis de liberación sostenida combinando una cantidad terapéuticamente efectiva de tartrato de metoprolol con un excipiente de liberación sostenida que proporciona la liberación sostenida de tartrato de metoprolol, e incluyendo en la forma de dosis una cantidad efectiva de manitol para evitar o reducir la degradación del tartrato de metoprolol. En ciertas modalidades preferidas, la presente invención se dirige además a una forma de dosis oral de liberación sostenida que comprende tartrato de metoprolol en una cantidad de aproximadamente 12.5 mg a aproximadamente 400 mg dispersa en una matriz que comprende (i) un agente gelificante, el agente gelificante en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso de la forma de dosis, (ii) un diluyente farmacéutico inerte en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de la forma de dosis, e (iii) un agente que mejora la resistencia de gel ionizable en una cantidad de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 16% en peso de la forma de dosis; un recubrimiento hidrofóbico recubierto sobre la matriz en una proporción de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso de la forma de dosis; en donde la formulación proporciona la liberación sostenida del tartrato de metoprolol y es adecuada para administración una vez al día. En ciertas modalidades preferidas, la presente invención se dirige además a una forma de dosis oral de liberación sostenida que comprende una matriz que comprende tartrato de metoprolol en una proporción de aproximadamente 12.5 mg a aproximadamente 400 mg dispersada en un excipiente de liberación sostenida que comprende (i) goma de algarroba en una proporción de 5% a aproximadamente 30% en peso de la forma de dosis oral y (ii) goma de xantano en una proporción de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso de la forma de dosis oral, (iii) manitol en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de la forma de dosis oral, y (iv) sulfato-dihidrato de calcio en una cantidad de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 16% en peso de la forma de dosis oral; y un recubrimiento hidrofóbico recubierto sobre la matriz en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso de la forma de dosis oral; en donde la formulación proporciona la liberación sostenida del tartrato de metoprolol y es adecuada para administración una vez al día. En ciertas modalidades preferidas, la presente invención se dirige además a una formulación de tableta de liberación sostenida que comprende: Una composición de núcleo de matriz que comprende tartrato de metoprolol en una cantidad de aproximadamente 12.5 mg a aproximadamente 400 mg; un derivado de celulosa seleccionado del grupo que consiste de una alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, hidroxipropilalquilcelulosa, o mezclas de las mismas; y un excipiente de liberación sostenida que comprende un agente gelificante en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso de la formulación; un diluyente inerte en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de la formulación; y un agente que mejora la resistencia del gel ionizable en una cantidad de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 16% en peso de la formulación; y un recubrimiento sobre el núcleo que comprende un material hidrofóbico en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 15% en peso de la formulación; en donde la formulación proporciona la liberación sostenida del tartrato de metoprolol y es adecuada para administración una vez al día. En una modalidad, una formulación de tableta de liberación sostenida de la presente invención comprende aproximadamente 31% en peso del tartrato de metoprolol; aproximadamente 45% en peso de un excipiente de liberación sostenida que comprende goma de xantano, goma de algarroba, sulfato-dihidrato de calcio; y manitol; aproximadamente 3% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa; aproximadamente 4% en peso de talco; aproximadamente 2% en peso de fumarato de estearilo de sodio; aproximadamente 9 a aproximadamente 12% en peso del material de recubrimiento hidrofóbico; y aproximadamente 3% en peso de un material de recubrimiento de color; y la formulación proporciona la liberación sostenida del tartrato de metoprolol. En otra modalidad, una formulación de tableta de liberación sostenida de la presente invención comprende aproximadamente 32% en peso del tartrato de metoprolol; aproximadamente 48% en peso de un excipiente de liberación sostenida que comprende goma de xantano, goma de algarroba, sulfato-dihidrato de calcio y manitol; aproximadamente 4% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa; aproximadamente 4% en peso de talco; aproximadamente 2% en peso de fumarato de estearilo de sodio; aproximadamente 8% en peso del material de recubrimiento hidrofóbico; y aproximadamente 3% en peso de un material de recubrimiento de color; y la formulación proporciona la liberación sostenida del tartrato de metoprolol. En ciertas modalidades, la presente invención también se relaciona a un método para proporcionar una forma de dosis oral de liberación sostenida del tartrato de metoprolol, que comprende preparar un excipiente de liberación sostenida por (1) mezclando en seco una goma de heteropolisacárido y una goma de homopolisacárido capaces de reticular la goma de heteropolisacárido cuando se expone a un fluido ambiental, junto con un diluyente inerte farmacéuticamente aceptable en proporciones deseadas y un agente que mejora la resistencia del gel ionizable óptimo; (2) granulando en húmedo la mezcla; (3) secando el gránulo resultante; y (4) moliendo el gránulo seco para obtener un excipiente de liberación sostenida que tiene un tamaño de partícula deseado. Después de esto, el excipiente de liberación sostenida es (5) mezclado con tartrato de metoprolol y diluyentes y excipientes adicionales como se desea, y (6) la mezcla del excipiente de liberación sostenida y tartrato de metoprolol se granula por aspersión con una solución o suspensión preferiblemente de un derivado de celulosa, por ejemplo, alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa o mezclas de las mismas, y (7) el gránulo resultante se seca. Entonces, cualesquiera excipientes (8) inertes adicionales se agregan (por ejemplo, un lubricante, deslizante, etc.) y la mezcla resultante es entonces por ejemplo, (9) comprimida en tabletas; más adelante en ciertas modalidades, las tabletas se sobrecubren (10) entonces con un recubrimiento que comprende un material h idrofóbico . En ciertas modalidades, la mezcla del excipiente de liberación sostenida se granula con una solución de un material hidrofóbico en una cantidad suficiente para disminuir la hidratación de las gomas sin interrumpir la misma antes de mezclar el excipiente de liberación sostenida con el tartrato de metoprolol. En las modalidades preferidas establecidas en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formulaciones de la presente invención no requiere la inclusión del agente que modifica el pH, por ejemplo como se describe en la Publicación de Patente Internacional WO 01/22940 del apoderado. En las modalidades preferidas, las formulaciones de la presente invención son cardioselectivas. Preferiblemente, la presente invención se dirige además a un método o proporciona terapia anti-hipertensiva cardioselectiva a un paciente administrando una dosis del tartrato de metoprolol de liberación sostenida a partir de la presente invención a un paciente con necesidad de tal tratamiento. La presente invención se relaciona además a un método para tratar hipertensión, angina, y/o insuficiencia cardiaca, que comprende administrar oralmente una forma de dosis del tartrato de metoprolol de la presente invención a un paciente con necesidad de tal tratamiento, por lo que se proporcionan niveles sanguíneos terapéuticamente efectivos del medicamento por al menos aproximadamente 24 horas, después de la administración. En ciertas modalidades, la presente invención se relaciona además a un método para reducir presión sanguínea, que comprende administrar oralmente una forma de dosis del tartrato de metoprolol de liberación sostenida de la presente invención a un paciente humano o un sujeto humano. Preferiblemente, el valor Cmax bajo asociado con las formas de dosis orales de liberación sostenida de la presente invención se asocia con una proporción de mortalidad disminuida tan opuesta a los valores Cmax más elevados de otras formas de dosis orales de liberación sostenida del tartrato de metoprolol. Más preferiblemente, las formas de dosis orales de liberación sostenida de la presente invención proporcionan concentración sanguínea fluida de metoprolol y un efecto aún adecuado durante el intervalo de dosis. Por "liberación sostenida" quiere decir para propósitos de la presente invención que el medicamento terapéuticamente activo se libera de la formulación a una velocidad controlada de manera que los niveles sanguíneos terapéuticamente benéficos (pero niveles menos tóxicos) del medicamento se mantienen durante un periodo de tiempo extendido, por ejemplo, proporcionando un efecto terapéutico de 24 horas. El término "fluido ambiental" quiere decir para propósitos de la presente invención que abarca por ejemplo una solución acuosa, tal como aquella utilizada para prueba de disolución in-vitro, o fluido gastrointestinal. El término "Cmax" quiere decir para propósitos de la presente invención promediar la concentración de plasma máxima de un medicamento logrado después de una administración de dosis de una forma de dosis de acuerdo con la presente invención. El término "Cmax en estado estacionario" quiere decir para propósitos de la presente invención la concentración de plasma máxima de un medicamento logrado después de la administración establecida de una forma de dosis de acuerdo con la presente invención. El término "sujeto humano" para propósitos de la presente invención es un voluntario saludable, no afectado con metoprolol. El término "paciente humano" para propósitos de la presente invención es un ser humano con necesidad del tratamiento con terapia de tartrato de metoprolol. El término "Tmax" quiere decir para propósitos de la presente invención promediar el tiempo transcurrido a partir de la administración de una forma de dosis al tiempo de que la Cmax del medicamento se logra. El término "promedio" para propósitos de la presente invención, cuando se utiliza para definir un valor farmacocinético (por ejemplo, Tmax) que representa el valor promedio aritmético medido a través de una población de pacientes.

El término "dosis proporcional" para propósitos de la presente invención quiere decir que abarca tanto "dosis proporcional" como "pseudo-dosis proporcional". La dosis proporcional quiere decir que todos los ingredientes activos e inactivos están exactamente en la misma proporción entre diferentes resistencias (por ejemplo, una tableta de 50 mg de resistencia tiene todos los ingredientes inactivos, exactamente la mitad de aquella de una tableta de 100 mg de resistencia, y dos veces aquella de la tableta de 25 mg de resistencia). La pseudo-dosis .proporcional quiere decir que ya sea 1) la proporción de la cantidad de ingrediente activo reducida en la forma de dosis de resistencia inferior se reemplaza por un diluyente inerte de manera que el peso de la tableta total es el mismo y las relaciones de los ingredientes inactivos al peso total de la tableta excepto el diluyente inerte es el mismo o 2) la porción de la cantidad de ingrediente activo reducida en la forma de dosis de resistencia inferior no se reemplaza por ningún diluyente inerte de manera que el peso de la tableta total se reduce igual a, o el ingrediente menos activo y las relaciones de los ingredientes inactivos al peso de la tableta total no son los mismos. El término aparato USP del tipo III utilizado en la presente se describe por ejemplo, en the United States Pharmacopeia XXV (2002).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIGURA 1 es una representación gráfica del Bloqueo Betai de Metoprolol A- (% de Cambio de Frecuencia Cardiaca de Ejercicio a partir de la Línea Base (E) contra el tiempo) para el estudio clínico del Ejemplo 28. B TIEMPO (horas), C PLACEBO La FIGURA 2 es una representación gráfica de las concentraciones de plasma promedio de estado estacionario (concentración contra tiempo) para el estudio clínico del Ejemplo 28. A. CONCENTRACIÓN (ng/mL), B TIEMPO (horas), C METOPROLOL ER 25 mg, D METOPROLOL ER 50 mg DESCRIPCIÓN DETALLADA El metoprolol es un agente de bloqueo adrenoceptor (cardioselectivo) selectivo de betai. Reduce la demanda de oxígeno del corazón, disminuyendo la frecuencia cardiaca y reduciendo la producción cardiaca en reposo y haciendo ejercicio; reduce la presión sanguínea sístólica; y puede también utilizarse en el tratamiento de migraña o neuralgia migrañosa periódica, entre otras cosas. La presente invención se dirige en parte a formas de dosis orales de liberación sostenida que comprenden la sal de tartrato de metoprolol y un excipiente de liberación sostenida; de manera que las formas de dosis de liberación sostenida proporcionan ciertos parámetros farmacocinéticos preferidos. En las modalidades preferidas de la presente invención, el excipiente de liberación sostenida se incorpora en una matriz con el tartrato de metoprolol cuya matriz proporciona la liberación sostenida del tartrato de metoprolol. Una lista no limitante de los materiales de liberación sostenida adecuados que pueden incluirse en un excipiente de liberación sostenida de acuerdo con la invención incluye materiales hidrofílicos y/o hidrofóbicos, tales como gomas, éteres celulósicos, resinas acrílicas, proteínas derivadas de materiales, ceras, goma laca, y aceites tales como aceite de ricino hidrogenado y aceite vegetal hidrogenado. Ciertos polímeros de liberación sostenida incluyen alquilcelulosas tales como etilcelulosa, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, y éteres celulósicos, especialmente hidroxialquilcelulosas (especialmente hidroxipropilmetilcelulosa) y carboxialquilcelulosas. Ejemplos de polímeros y copolímeros del ácido acrílico y metacrílico incluyen metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de etoxietilo, acrilato de etilo, metacrilato de trimetilamonioetilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamina del ácido metacrílico, pol¡(metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico)(anhídrido), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anhídrido del ácido metacrílico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo. Las ceras preferidas incluyen por ejemplo ceras naturales y sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos, y mezclas de los mismos (por ejemplo, cera de abeja, cera de carnauba, ácido esteárico y alcohol estearílico). Ejemplos de gomas incluyen, por ejemplo, y sin limitación, heteropolisacáridos tales como goma o gomas de xantano, homopolisacáridos tales como goma de algarroba, galactanos, mananos, gomas vegetales tales como alginatos, goma de karaya, pectina, agar, tragacanto, acacia, carragenina, tragacanto, quitosán, agar, ácido algínico, otras gomas de polisacárido (por ejemplo, hidrocoloides), mezclas de cualquiera de lo anterior y similares. Ciertas modalidades utilizan mezclas de cualquiera de los materiales de liberación sostenida anteriores en la matriz. Sin embargo, cualquier material de liberación sostenida hidrofóbica o hidrofílica farmacéuticamente aceptable que es capaz de impartir liberación sostenida del agente activo puede utilizarse de acuerdo con la presente invención. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, el excipiente de liberación sostenida comprende un agente gelificante. Preferiblemente, el agente gelificante en el excipiente de liberación sostenida está en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso de la formulación final. En ciertas modalidades especialmente preferidas, el excipiente de liberación sostenida comprende un agente gelificante de un heteropolisacárido tal como goma de xantano, un homopolisacárido tal como goma de algarroba, o una mezcla de uno o más hetero y uno o más homopolisacáridos. Los excipientes heterodispersos, previamente descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,994,276, 5,128,143 y 5,135,757, pueden utilizarse en el excipiente de liberación sostenida de la presente invención. Por ejemplo, en ciertas modalidades de la presente invención, el excipiente de liberación sostenida comprende un agente gelificante de hetero y homopolisacáridos que muestran sinergismo, por ejemplo, la combinación de dos o más gomas de polisacárido que producen una viscosidad más elevada y más rápida hidratacion que aquella que se esperaría por cualquiera de las gomas solas, el gel resultante se forma más rápido y más rígido. El término "heteropolisacárido" como se utiliza en la presente invención se define como un polisacárido soluble en agua que contiene dos o más clases de unidades de azúcar, el heteropolisacárido que tiene una configuración ramificada o helicoidal, y tiene propiedades de absorción acuosa excelente y propiedades de espesamiento inmensas. Un heteropolisacárido especialmente preferido es goma de xantano, que es un heteropolisacárido de peso molecular elevado (>106). Otros heteropolisacáridos preferidos incluyen derivados de goma de xantano, tales como goma de xantano desacilada, el carboximetiléter y propilenglicoléter. Los materiales homopolisacáridos utilizados en la presente invención que son capaces de reticularse con el heteropolisacárido incluyen galactomananos, es decir, polisacáridos que se componen únicamente de mañosa y galactosa. Un mecanismo posible para la interacción entre el galactomanano y el heteropolisacárido implica la interacción entre las regiones helicoidales del heteropolisacárido y las regiones de mañosa no sustituidas del galactomanano. Los galactomananos que tienen propiedades más elevadas de regiones de mañosa no sustituidas se ha encontrado que logran más interacción con el heteropolisacárido. Por lo tanto, la goma de algarroba que tiene una relación más elevada de mañosa a galactosa, se prefiere especialmente cuando se compara con otros galactomananos, tales como guar e hidroxipropil guar. La combinación de goma de xantano con goma de algarroba es una combinación de goma especialmente preferida para uso en el excipiente de liberación sostenida de la presente invención . En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, las propiedades de liberación controlada del producto final se optimizan cuando la relación de goma de heteropolisacárido a la goma de homopolisacárido es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3, y de mayor preferencia aproximadamente 1:1. Sin embargo, el excipiente de liberación sostenida de la invención puede comprender aproximadamente 1% a aproximadamente 99% en peso de la goma de heteropolisacárido y de aproximadamente 99% a aproximadamente 1% en peso de goma de homopolisacárido. Preferiblemente, la goma de heteropolisacárido está en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso de la formulación final y preferiblemente la goma de homopolisacárido está en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso de una formulación final. La combinación de cualesquiera gomas de homopolisacáridos conocidas que producen un efecto sinergístico cuando se exponen a soluciones acuosas puede utilizarse de acuerdo con la presente invención. Es también posible que el tipo de sinergismo que se presenta con respecto a la combinación de la goma de la presente invención podría también ocurrir entre dos homogéneos o dos heteropolisacáridos. Otros agentes gelificantes aceptables que pueden utilizarse en la presente invención incluyen aquellos agentes gelificantes bien conocidos en la técnica. Los ejemplos incluyen gomas vegetales tales como alginatos, carragenina, pectina, goma guar, almidón modificado, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, y otros materiales celulósicos tales como carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilcelulosa. Esta lista no significa que sea exclusiva. Preferiblemente, el excipiente de liberación sostenida de la presente invención comprende además un diluyente inerte. El diluyente inerte del excipiente de liberación sostenida preferiblemente comprende un sacárido farmacéuticamente aceptable, incluyendo un monosacárido, un disacárido, o un alcohol poli h id rico, y/o mezclas de cualquiera de los anteriores. Ejemplos de diluyentes farmacéuticos inertes adecuados incluyen sacarosa, dextrosa lactosa, manitol, celulosa microcristalina, fructosa, xilitol, sorbitol, almidones, mezclas de los mismos y similares. Sin embargo, se prefiere que un relleno farmacéutico soluble tal como lactosa, dextrosa, manitol, sacarosa o mezclas de los mismos se utilice. En ciertas modalidades, el diluyente inerte utilizado en el excipiente de liberación sostenida está en una cantidad de aproximadamente 20 a aproximadamente 60% en peso del excipiente de liberación sostenida. En ciertas modalidades preferidas, el diluyente inerte utilizado en el excipiente de liberación sostenida está en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de la formulación final. El diluyente inerte o relleno puede comprender alternativamente un diluyente de compresión directa pre-fabricado como se establece posteriormente. En ciertas modalidades especialmente preferidas el diluyente o relleno es manitol. El manitol puede utilizarse para incrementar la estabilidad de la forma de dosis disminuyendo la susceptibilidad del fármaco (tartrato de metoprolol) a una reacción de tipo Maillard (degradación). Por ejemplo, en ciertas modalidades, la presente invención se dirige a un método para evitar o reducir una reacción de tipo mallaird en una forma de dosis oral de liberación sostenida de tartrato de metoprolol que comprende preparar la forma de dosis oral de liberación sostenida combinando una cantidad terapéuticamente efectiva del tartrato de metoprolol con un excipiente de liberación sostenida que proporciona la liberación sostenida del tartrato de metoprolol, e incluyendo en la forma de dosis una cantidad efectiva de manitol para evitar o reducir la degradación del tartrato de metoprolol. Preferiblemente, se incluye el manitol en el excipiente de liberación sostenida antes de combinar el excipiente con el tartrato de metoprolol. Alternativa o adicionalmente, el manitol se incorpora en la dosis cuando el tartrato de metoprolol y el excipiente de liberación sostenida antes, durante o después de la combinación del tartrato de metoprolol con el excipiente de liberación sostenida. En ciertas modalidades, los ingredientes del excipiente de liberación sostenida pueden pre-fabricarse. Sin embargo, en otras modalidades, el fármaco activo puede agregarse a los ingredientes excipientes de liberación sostenida y esa mezcla granulada en húmedo o granulada por aspersión para formar una granulación. En ciertas modalidades, es posible mezclar en seco los ingredientes del excipiente de liberación sostenida sin utilizar una etapa de granulación en húmedo. Este procedimiento puede utilizarse, por ejemplo, en donde una granulación en húmedo va a lograrse cuando el ingrediente activo se agrega directamente a los ingredientes del excipiente de liberación sostenida. Por otro lado, este procedimiento puede también utilizarse en donde ninguna etapa de granulación en húmedo en absoluto se contempla. Si la mezcla va a fabricarse sin una etapa de granulación en húmedo, y la mezcla final va a tabletearse, se prefiere que todo o parte del diluyente inerte comprenda un diluyente de compresión directa pre-fabricado. Tales diluyentes de compresión directa se utilizan ampliamente en las técnicas farmacéuticas, y pueden obtenerse a partir de una amplia variedad de fuentes comerciales. Ejemplos de tales excipientes de compresión directa pre-fabricados incluyen Emcocel® (celulosa microcristalina, N.F.). Emdex® (dextratos, N.F.), y Tabla-Fine® (un número de azúcares de compresión directa incluyendo sacarosa, fructosa y dextrosa), todos de los cuales están comercialmente disponible de Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, New York). Otros diluyentes de compresión directa incluyen lactosa anhidra (Lactosa N.F., tableteo directo anhidro) de Sheffield Chemical, Union, N.J. 07083; Elcems® G-250 (celulosa en polvo), N.F.) de Degussa, D-600 Frankfurt (Main) Germany; Fast-Flo Lactose® (Lactosa, N.F., secada por aspersión) de Foremost Whey Products, Banaboo, Wl 53913; Maltrin® (maltodextrina aglomerada) de Grain Processing Corp., Muscatine, IA 52761; Neosorb 60® (Sorbitol, N.F., compresión directa de Roquet Corp., 645 5th Ave., New York, N.Y. 10022; Un-Tab® (azúcar comprimible, N.F.) de Ingredient Technology, Inc., Pennsauken, N.J. 08110; Polyplasdone XL® (Crospovidona, N.F., polivinilpirrolidona reticulada) de GAF Corp., New York, N.Y. 10020; Primojel® (glicolato de almidón de sodio, N.F., almidón de carboximetilo) de Generichem Corp., Little Falls, N.J. 07424; Solka Floc® (floculo celulósico) de Penwest Pharmaceutical Co., Patterson N.Y. 10512; Spray-dried lactose® (Lactosa N.F., secada por aspersión) de Foremost Whey Products, Baraboo, Wl 53913 y DMV Corp., Vehgel, Holland; y Sta-Rx 1500® (Almidón 1500) (almidón pre-gelatinizado, N.F., comprimible) de Colorcon, Inc., West Point, PA 19486. En modalidades adicionales de la presente invención, el diiuyente inerte directamente comprimible que se utiliza junto con el excipiente de liberación sostenida de la presente invención es una celulosa microcristalina aumentada como se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana No. de Serie 08/370,576, presentada el 9 de enero de 1995, e intitulada "PHARMACEUTICAL EXCIPIENT HAVING IMPROVED COMPRESSIBILITY" por J. Staniforth, B. Sherwood y E. Hunter, por lo que se incorpora para referencia en su totalidad. La celulosa microcristalina aumentada descrita en la presente está comercialmente disponible de la marca "Prosolv" de Penwest Pharmaceuticals Co. Los excipientes de liberación sostenida preparados de acuerdo con la presente invención pueden prepararse de acuerdo a cualquier técnica de aglomeración para producir un producto excipiente de liberación sostenida aceptable. En las técnicas de granulación en húmedo, las cantidades deseadas de la goma de heteropolisacárido, la goma de homopolisacárido, y el diiuyente inerte se mezclan juntos y más adelante un agente humectante tal como agua, propilenglicol, glicerol, alcohol o similar se agrega para preparar una masa humectada. Después, la masa humectada se seca. La masa seca se muele entonces con equipo convencional en gránulos. Después de esto, el producto excipiente está listo para utilizarse. La forma granular tiene ciertas ventajas que incluyen el hecho que puede optimizarse para flujo y compresibilidad; ésta puede tabletearse, formularse en una cápsula, extruirse y esferonizarse con un medicamento activo para formar gránulos, etc. En ciertas modalidades de la invención en donde el excipiente de liberación sostenida comprende un heteropolisacárido, un homopolisacárido, o ambos, un agente de modificación de liberación puede también incorporarse en las formulaciones (por ejemplo en el excipiente de liberación sostenida) de la presente invención. Tales agentes de modificación de liberación y excipiente de pre-fabricación descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,455,046; 5,512,297; 5,554,387; 5,667,801; 5,846,563; 5,773,025; 6,048,548; 5,662,933; 5,958,456; 5,472,711; 5,670,168; y 6,039,980 pueden utilizarse en la presente invención. De este modo, por ejemplo, el agente de modificación de liberación puede comprender un agente que mejora la resistencia de gel ionizable. El agente que mejora la resistencia de gel ionizable que se utiliza opcionalmente junto con la presente invención puede ser cationes metálicos monovalentes o multivalentes. Las sales preferidas son las sales inorgánicas, incluyendo varios metales álcali y/o sulfatos de metal alcalinotérreo, cloruros, boratos, bromuros, citratos, acetatos, lactatos, etc. Ejemplos específicos del agente que mejora la resistencia del gel ionizable adecuados incluyen sulfato de calcio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, cloruro de litio, fosfato de tripotasio, borato de sodio, bromuro de potasio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de calcio, sulfato de magnesio, fluoruro de sodio, y mezclas de los mismos. Los cationes metálicos multivaléntes pueden también utilizarse. Sin embargo, los agentes que mejoran la resistencia de gel ionizable preferidos son bivalentes. Particularmente, las sales preferidas son sulfato de calcio y cloruro de sodio. En una modalidad particular, el agente que mejora la resistencia de gel ionizable es sulfato-dihidrato de calcio. Los agentes que mejoran la resistencia del gel ionizable de la presente invención se agregan en una cantidad efectiva para obtener resistencia de gel incrementada deseable debido a la reticulación del agente gelificante (por ejemplo, gomas de heteropolisacárido y homopolisacárido). En ciertas modalidades, el agente que mejora la resistencia de gel ionizable se incluye en el excipiente de liberación sostenida de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso del excipiente de liberación sostenida, y en una cantidad de 0.5% a aproximadamente 16% en peso de la forma de dosis final. En ciertas modalidades, el agente que modifica la liberación puede comprender un agente tensioactivo. Los tensioactivos que pueden utilizarse en la presente invención generalmente incluyen tensioactivos aniónicos farmacéuticamente aceptables, tensioactivos catiónicos, tensioactivos anfotéricos (anfipáticos/anfof ílicos), y tensioactivos no iónicos. Los tensioactivos aniónicos farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, carboxilatos de alquilo monovalentes, lactilatos de acilo, carboxilatos de alquiléter, sarcosinatos de N-acilo, carbonatos de alquilo polivalentes, glutamatos de N-acilo, condensados de polipéptido de ácido graso, ésteres del ácido sulfúrico, sulfatos de alquilo (incluyendo laurilsulfato de sodio (SLS)), sulfatos de alquilo etoxilados, sulfonatos de éster unidos (incluyendo docusato de sodio o dioctiisuccinato de sodio (DSS)), sulfonatos de alfa olefina, y alcoholes etoxilados fosfatados. Los tensioactivos catiónicos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, sales de amonio cuaternario de monoalquilo, compuestos de amonio cuaternario de dialquilo, amidoaminas y aminimidas. Los tensioactivos anfotéricos farmacéuticamente aceptables adecuados (anfipáticos/anfof ílicos), incluyen, por ejemplo, alquilamidas N-sustituidas, N-alquilbetaínas, sulfobetaínas, y N-alquil ß-aminopropionatos. Otros tensioactivos adecuados para uso junto con la presente invención incluyen polietilenglicoles como ésteres o éteres. Ejemplos incluyen aceite de ricino polietoxilado, aceite de ricino hidrogenado, polietoxilado, o ácido graso polietoxilado de aceite de ricino o ácido graso polietoxilado de aceite ricino hidrogenado. Los tensioactivos comercialmente disponibles que pueden utilizarse se conocen bajo las marcas comerciales Cremophor, Myrj, estearato de Polyoxyl 40, Emerest 2675, Lipal 395 y PEG 3350. Otros agentes farmacéuticamente aceptables que modifican la liberación que pueden agregarse en cantidades apropiadas por su capacidad particular para modificar velocidades de disolución incluyen, por ejemplo: ácido esteárico, estearatos metálicos, alcohol estearílico, aceite de semilla de algodón hidrogenada, cloruro de sodio y ciertos desintegrantes. La cantidad de tal agente que modifica la liberación empleada depende de las características de liberación requeridas y la naturaleza del agente. Para la formulación de liberación sostenida de acuerdo con la invención, el nivel de agentes que modifican la liberación utilizados puede ser de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25%, de preferencia de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20% en peso de la composición total. En ciertas otras modalidades de la invención, el excipiente de liberación sostenida incluye un agente que modifica el pH. El agente que modifica pH puede presentarse en el excipiente de liberación sostenida de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de la forma de dosis final. En modalidades preferidas, el agente que modifica el pH es un ácido orgánico tal como ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleico, ácido glutárico o ácido láctico. En ciertas modalidades de la presente invención un material hidrofóbico se agrega a la formulación. Esto puede lograrse granulando el excipiente de liberación sostenida una solución o dispersión de material hidrofóbico antes de la incorporación del medicamento. El material hidrofóbico puede seleccionarse a partir de etilcelulosa, polímeros o copolímeros del ácido acrílico y/o metacrílico, aceites vegetales hidrogenados, zeína, así como otros materiales hidrofóbicos farmacéuticamente aceptables conocidos por aquellos expertos en la técnica. Otros materiales celulósicos hidrofóbicos tales como otras celulosas de alquilo pueden también utilizarse. La cantidad del material hidrofóbico incorporado en el excipiente de liberación sostenida es aquel el cual es efectivo para disminuir la hidratación de las gomas sin interrumpir la matriz hidrofílica formada hasta la exposición a un fluido ambiental. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, el material hidrofóbico puede incluirse en el excipiente de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso del excipiente de liberación sostenida. Más preferiblemente, el material hidrofóbico puede incluirse en el excipiente de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, y de mayor preferencia de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso de la formulación final. El material hidrofóbico puede disolverse en un solvente orgánico o dispersarse en una solución acuosa para incorporación en la formulación. Preferiblemente, los excipientes de liberación sostenida de la invención tienen características de empacado uniforme durante un rango de distribuciones , de tamaño de partícula diferentes y son capaces de procesarse en tabletas utilizando cualquier compresión directa, después de la adición del fármaco y polvo lubricante, granulación húmeda convencional, o técnicas de granulación por aspersión. En ciertas modalidades, las propiedades y características de un sistema excipiente específica preparada de acuerdo con la presente invención es dependiente en parte de las características individuales de los constituyentes homo y heteropolisacárido, en términos de solubilidad polimérica, temperaturas de transición vitrea, etc., así como en el sinergismo tanto entre diferentes homo y heteropolisacáridos como entre los homo y heteropolisacáridos, y su o sus constituyentes sacáridos inertes para modificar las interacciones de excipiente fluido de disolución. La forma de dosis oral de la presente invención puede prepararse como gránulos, esferoides, multipartículas de matriz, etc., que comprende tartrato de metoprolol en una matriz de liberación sostenida, que puede comprimirse en una tableta o encapsularse.

En ciertas modalidades, la mezcla completa está en una cantidad suficiente para realizar un lote uniforme de tabletas y someterse a tableteo en una máquina de tableteo a escala de producción convencional a presión de compresión normal, es decir, aproximadamente 140.6-112.48 kgf/cm2 (2000-1600 libras/pulgadas cuadradas). Sin embargo, la mezcla no debe comprimirse a tal grado que exista suficiente dificultad para lograr la hidratación cuando se expone a fluido gástrico. El peso de tableta promedio puede ser de aproximadamente 100 mg a 950 mg. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, los gránulos, esferoides, multipartículas de matriz, o formulación tableteada se recubren con una capa de recubrimiento que puede comprimirse de un polímero, mezcla de polímeros, sintéticos y/o de origen natural que son libremente permeables, ligeramente permeables, solubles en agua, insolubles en agua, y polímeros cuya permeabilidad y/o solubilidad se afecta por el pH. Preferiblemente, el recubrimiento comprende un material hidrofóbico tal como aquellos descritos anteriormente. Por ejemplo, el material hidrofóbico puede ser un polímero hidrofóbico, polímeros o copolímeros del ácido metacrílico y/o acrílico, aceites vegetales hidrogenados, zeína, mezclas de los mismos, así como otros materiales hidrofóbicos farmacéuticamente aceptables conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los materiales celulósicos hidrofóbicos tales como celulosas de alquilo pueden también utilizarse. En ciertas modalidades el material hidrofóbico en el recubrimiento está en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 15% en peso de la formulación final, de preferencia de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% en peso de la formulación final. Un material hidrofóbico especialmente preferido es etilceiulosa. La etilceiulosa está comercialmente disponible como Aquacoat® (dispersión acuosa de etilceiulosa disponible de FMC) y Surelease® (dispersión acuosa de etilceiulosa disponible de Colorcon). En ciertas modalidades preferidas, la etilceiulosa (por ejemplo, dispersión acuosa de etilceiulosa) se mezcla con un material de recubrimiento hidrofílico tal como hid roxipropilmetilcelulosa (comercialmente disponible como Opadry® comercialmente disponible de Colorcon, West Point, Pennsylvania) antes de recubrir la forma de dosis final. En otras modalidades preferidas de la presente invención, el material hidrofóbico es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, incluyendo pero sin limitarse a copolímeros del ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida del ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrido de ácido metacrílico), copolímeros de metacrilato de glicid ilo y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades preferidas, el polímero acrílico se comprime de uno o más copolímeros de metacrilato de amonio. Los copolímeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la técnica, y se describen en NF XVII como copolímeros completamente polimerizados de ésteres de ácido acrilico y metacrílico con un contenido bajo de grupos de amonio cuaternario. Para obtener un perfil de disolución deseable, puede ser necesario incorporar dos o más copolímeros de metacrilato de amonio que tiene propiedades físicas diferentes, tal como relaciones molares diferentes de los grupos de amonio cuaternario a los ésteres (met)acrílicos neutrales. Ciertos polímeros de tipo del éster de ácido metacrílico son útiles para preparar recubrimientos dependientes de pH que pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, existe una familia de copolímeros sintetizados a partir de metacrilato de dietilaminoetilo y otros ésteres metacrílícos neutrales, también conocidos como copolímeros metacrílícos o metacrilatos poliméricos, comercialmente disponible de Eudragit® de Rohm Pharma. En ciertas modalidades, puede utilizarse una combinación de cualquiera de los materiales hidrofóbicos antes mencionados. En las modalidades de la presente invención, en donde el recubrimiento comprende una dispersión acuosa de un material hidrofóbico, la inclusión de una cantidad efectiva de un plastificante en la dispersión acuosa de material hidrofóbica mejorará adicionalmente las propiedades físicas del recubrimiento de liberación sostenida. Ejemplos de plastificantes adecuados para etilceiulosa incluyen plastificantes insolubles en agua tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y triacetina, aunque es posible que otros plastificantes insolubles en agua (tales como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, etc.) puedan utilizarse. El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilceiulosa de la presente invención. Ejemplos de plastificantes adecuados para los polímeros acrílicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a ésteres del ácido cítrico tal como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo, y posiblemente 1,2-propilenglicol. Otros plastificantes que han probado ser adecuados para mejorar la elasticidad de las películas formadas a partir de películas acrílicas tales como soluciones de laca Eudragit® RL/RS incluyen polietilenglicol, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino, y triacetina. El citrato de trietilo es también un plastificante preferido para los polímeros acrílicos de la presente invención. Tales polímeros adecuados para inclusión en la capa de recubrimiento preferiblemente disminuye el perfil de liberación de la forma de dosis. En otras modalidades de la presente invención, la capa de recubrimiento puede comprender un material de recubrimiento entérico además de o en lugar del recubrimiento de polímero hidrofóbico. Ejemplos de polímeros entéricos adecuados incluyen acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de polivinilacetato, copolímeros del ácido metacrílico, goma laca, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-trimelitato de celulosa, y mezclas de cualquiera de los anteriores. Un ejemplo de material entérico comercialmente disponible adecuado está disponible bajo la marca comercial Eudragit™ L30D55. En las modalidades adicionales, la forma de dosis puede recubrirse con un recubrimiento hidrofílico además de o en lugar de los recubrimientos antes mencionados. Un ejemplo de un material adecuado que puede utilizarse para tal recubrimiento hidrofílico es hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Opadry® como se describe anteriormente). La capa de recubrimiento puede aplicarse en cualquier manera farmacéuticamente aceptable conocida por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, en una modalidad, el recubrimiento se aplica a través de un lecho fluidizado o en una bandeja de recubrimiento. Por ejemplo, las tabletas recubiertas pueden secarse, por ejemplo, en aproximadamente 60-70°C durante aproximadamente 3-4 horas en una bandeja de recubrimiento. El solvente para el polímero hidrofóbico o recubrimiento entérico puede ser orgánico, acuoso o una mezcla de un solvente orgánico y acuoso. Los solventes orgánicos pueden ser, por ejemplo, alcohol isopropílico, etanol y similares, con o sin agua. En las modalidades adicionales de la presente invención, una plataforma de soporte se aplica a las tabletas fabricadas de acuerdo con la presente invención. Las plataformas de soporte adecuadas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Un ejemplo de plataforma de soporte adecuada se establece por ejemplo en la Patente Norteamericana No. 4,839,177, incorporada en la presente para referencia. En esa patente, la plataforma de soporte parcialmente recubre la tableta, y consiste de un material polimérico insoluble en líquidos acuosos. La plataforma de soporte puede por ejemplo, diseñarse para mantener sus características de impermeabilidad durante la transferencia del medicamento terapéuticamente activo. La plataforma de soporte puede aplicarse a las tabletas, por ejemplo, a través de recubrimiento por compresión en parte de la superficie de la tableta, por aspersión recubriendo los materiales poliméricos que comprenden la plataforma de soporte en todo o parte de la superficie de tableta, o sumergiendo las tabletas en una solución de los materiales poliméricos. La plataforma de soporte puede tener un espesor de por ejemplo, aproximadamente 2 mm si se aplica por compresión, y aproximadamente 10 µ si se aplica a través de un recubrimiento por aspersión o recubrimiento por inmersión. Generalmente, en modalidades de la invención en donde un recubrimiento comprende un material hidrofóbico o material de recubrimiento entérico se aplica a las tabletas, las tabletas se recubren a una ganancia de peso de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% y en ciertas modalidades, de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en ciertas modalidades preferidas de aproximadamente 7% a aproximadamente 15% y en una modalidad particular preferida, aproximadamente 11%. En ciertas modalidades, el recubrimiento que comprende el material hidrofóbico está en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 20, de preferencia de aproximadamente 2% a aproximadamente 15% en peso de la formulación final. Adicionalmente, las tabletas comprimidas pueden opcionalmente recubrirse con una capa de color que se desintegra o disuelve rápidamente en agua o el ambiente de uso. La capa de color puede ser un azúcar convencional o recubrimiento de película poiimérica que se aplica en una bandeja de recubrimiento o por técnicas de aspersión convencionales. Los materiales preferidos para la capa de color están comercialmente disponibles bajo la marca Opadry (por ejemplo, Opadry® II White, Opadry® II Blue). La capa de color puede aplicarse directamente en el núcleo de tableta, o pueden aplicarse después de un recubrimiento como se describe anteriormente. Generalmente, la capa de color que rodea el núcleo comprenderá de aproximadamente 1 a 5% de preferencia de aproximadamente 2 a 4% con base en el peso total de la tableta. Una cantidad efectiva de cualquier lubricante farmacéutico generalmente aceptada o mezcla de lubricantes, incluyendo los jabones de calcio o magnesio pueden agregarse a los ingredientes mencionados anteriormente de la formulación al tiempo que se agrega el medicamento, o en cualquier caso anterior para la compresión en una forma de dosis sólida. Preferiblemente, el lubricante está en una cantidad de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10%, de mayor preferencia de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% en peso de la formulación final. Un ejemplo de un lubricante adecuado es estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3% en peso de la forma de dosis sólida. Un lubricante especialmente preferido es fumarato de estearilo de sodio, NF, comercialmente disponible bajo la marca comercial Pruv® de Edward Mendell Co., Inc. Otro lubricante preferido es talco. Una cantidad efectiva de cualquier deslizante o mezcla de deslizantes farmacéuticos generalmente aceptables pueden también agregarse a los ingredientes antes mencionados de la formulación al tiempo que se agrega el medicamento, o en cualquier caso antes de la compresión en una forma de dosis sólida, incluyendo dióxido de silicio coloidal, talco, dióxido de silicio, alumino-silicato de sodio, silicato de sodio, celulosa pulverizada, celulosa microcristalina, almidón de maíz, benzoato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, estearatos metálicos, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, stearowet C, almidón, almidón 1500, laurilsulfato de magnesio y óxido de magnesio. En algunas modalidades, un deslizante puede agregarse también al material que va a recubrirse antes de la aplicación. Preferiblemente, el deslizante está en una cantidad de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10% de preferencia de aproximadamente 2% a aproximadamente 8% en peso de la formulación final. En ciertas modalidades, los agentes desespumantes, también conocidos como agentes anti-espumantes, se incluyen en las formas de dosis de la presente invención. Los agentes antiespuma son sustancias utilizadas para reducir la espuma debida a la agitación mecánica o a gases, materiales nitrogenosos u otras sustancias que pueden interferir durante el procesamiento. Ejemplos incluyen sales metálicas tales como cloruro de sodio; alcoholes de C6 a C12 tales como octanol; aceites sulfonados; éteres de silicona tales como simeticona; fosfatos orgánicos y similares. La cantidad del agente anti-espuma en la composición puede variar de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5%, de preferencia de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2%. En ciertas modalidades, el diluyente inerte adicional puede también incorporarse en la forma de dosis oral de liberación sostenida cuando se mezcla el excipiente de liberación sostenida con el tartrato de metoprolol. El diluyente inerte puede ser el mismo o diferente diluyente inerte que se incorpora en el excipiente de liberación sostenida. Otros diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para formular formas de dosis orales de la presente invención se describen en Handbook of Pharmaceutical Excipients. American Pharmaceutical Association (1986). Para facilitar la preparación de una forma de dosis oral de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención se proporciona en un aspecto de la presente invención, un proceso para la preparación de la forma de dosis oral de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención comprende incorporar tartrato de metoprolol en una matriz de liberación sostenida. La incorporación en la matriz puede efectuarse, por ejemplo, por: (a) formar gránulos que comprenden un excipiente de liberación sostenida que comprende al menos un material hidrofóbico y/o hidrofílico como se establece anteriormente junto con el tartrato de metoprolol; (b) opcionalmente mezclando el excipiente de liberación sostenida y tartrato de metoprolol con los ingredientes adicionales descritos anteriormente; (c) comprimiendo y conformando los gránulos en las tabletas; y (d) sobrecubriendo opcionalmente las tabletas con uno o más de los recubrimientos descritos anteriormente.

Los gránulos pueden formarse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de la formulación farmacéutica. En ciertas modalidades, los excipientes de liberación sostenida de la presente invención se preparan a través de un método de granulación en húmedo. Sin embargo, los excipientes de liberación sostenida preparados de acuerdo con la presente invención pueden prepararse de acuerdo con cualquier técnica de aglomeración para producir un producto de excipiente aceptable. En técnicas de granulación en húmedo, por ejemplo, las cantidades deseadas de la goma de heteropolisacárido, la goma de homopolisacárido, agente de reticulación catiónico opcional y el diluyente inerte se mezclan juntos y después de esto un agente humectante tal como agua, propilenglicol, glicerol, alcohol o similares se agrega para preparar una masa humectada. Después la masa humectada se seca. La masa seca se muele entonces con equipo convencional para obtener el tamaño de partícula deseado. Una vez que el excipiente de liberación sostenida de la presente ha sido preparado, es posible entonces mezclar el mismo con el tartrato de metoprolol, por ejemplo en un mezclador V y comprime la mezcla en una forma de dosis oral de liberación sostenida. En ciertas modalidades preferidas, la mezcla del excipiente de liberación sostenida y el ingrediente activo por ejemplo, tartrato de metoprolol (y opcionalmente diluyente y excipientes adicionales) pueden granularse por aspersión con una solución o suspensión de por ejemplo, un derivado de celulosa tal como una alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa, o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el derivado de celulosa es una alquilcelulosa tal como etilcelulosa, metilcelulosa, y similares; una hidroxialquilcelulosa tal como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares; una hidroxialquilalquilcelulosa tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa y similares; o mezclas de las mismas. En ciertas modalidades alternativas, el excipiente de liberación sostenida puede granularse por aspersión con el derivado de celulosa antes de la incorporación del ingrediente activo, por ejemplo, tartrato de metoprolol. Preferiblemente, el derivado de celulosa utilizado en la granulación por aspersión (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa) está en la formulación final en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, de preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 6% en peso de la formulación final. Preferiblemente, con la inclusión del derivado de celulosa a través de la granulación por aspersión ayuda al procesamiento (por ejemplo tableteo) de las formulaciones (por ejemplo, disminución de adherencia de los polvos granulados a la compresión de tableta). Preferiblemente, los granulos se comprimen en tabletas. Aunque las tabletas son formas de dosis preferidas de la presente invención, los ingredientes pueden también formularse en una cápsula, extruirse y esferonizarse con un medicamento activo para formar gránulos, etc. En ciertas modalidades preferidas, después que se comprimen los gránulos en las tabletas, las tabletas se sobre-recubren con uno o más de los recubrimiento descritos anteriormente. El tamaño de partícula promedio del excipiente granulado de la presente invención varía de aproximadamente 50 mieras a aproximadamente 500 mieras y de preferencia de aproximadamente 150 mieras a aproximadamente 400 mieras. El tamaño de partícula de la granulación no es estrechamente crítico, el parámetro importante es que el tamaño de partícula promedio de los gránulos, debe permitir la formación de tabletas farmacéuticamente aceptables. La capa deseada y densidades de volumen de la granulación de la presente invención están normalmente entre aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.8 g/ml, con una densidad promedio de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.7 g/ml. Para mejores resultados, las tabletas formadas a partir de las granulaciones de la presente invención son de aproximadamente 12 a aproximadamente 15 kPa de dureza. La cantidad de tartrato de metoprolol incorporado en las formas de dosis orales de liberación sostenida de la presente invención se incluye en una cantidad de aproximadamente 12.5 mg a aproximadamente 400 mg, de preferencia de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg. En ciertas modalidades preferidas, las formas de dosis orales de liberación sostenida de la presente invención comprenden tartrato de metoprolol en una cantidad de 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg o 200 mg.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los siguientes ejemplos ¡lustran varios aspectos de la presente invención. Estos no se interpretarán para limitar las reivindicaciones en ninguna manera en absoluto.

EJEMPLO 1 En el Ejemplo 1, un excipiente de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención se prepara teniendo la siguiente fórmula, listada en la Tabla 1: TABLA 1 *Removido durante el procesamiento El excipiente de liberación sostenida del Ejemplo 1 se prepara utilizando el siguiente proceso: 1. Granulación: a. El manitol, goma de algarroba, goma de xantano y sulfato-dihidrato de calcio se cargan en un Mezclador Fielder (M400) y se mezclan en seco durante 3 minutos con el granulador y el impulsor establecido a baja velocidad (1). b. Con el granulador y el impulsor establecidos a baja velocidad (1), el agua purificada (20-40)kg se agrega a los polvos mezclados (tiempo de adición objetivo: 2 minutos ± 15 segundos). c. Después de la adición de agua purificada, el material se granuló durante 2-5 minutos con el granulador y el impulsor establecido a baja velocidad (1). d. Después de la granulación a baja velocidad (1), la granulación se verifica y se agrega el agua purificada adicional si se requiere. El material se granula durante 0-2 minutos adicionales a baja velocidad (1) después de la adición acuosa. e. El material se granula durante 0.5-3 minutos adicionales con el granulador y el impulsor establecidos a baja velocidad (II) después de la granulación a baja velocidad. 2. Secado La granulación en húmedo se transfiere a un Secador de Lecho de Fluido Calmic (B305) y se seca en un punto de referencia de 70°C hasta que se obtiene una pérdida de 2-4% en el secado (LOD). 3. Molienda La granulación seca se transfiere a través de un sistema de transferencia Vaccum-Ex (V110) a través de una Máquina de Desmenuzamiento Fitzpatrick (M402/403/404) en el mezclador Morley (M201). 4. Mezclado La granulación molida se mezcla durante 5 minutos en un mezclador Morley (M201) y se descarga en tambores de fibra que han sido revestidos con dos (2) bolsas de polietileno.

EJEMPLOS 2-5 En los Ejemplos 2-5, las formas de dosis orales de liberación sostenida se prepararon teniendo las fórmulas listadas en la tabla que sigue: TABLA 2 Componente Ejemplo 2 EiemDlo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5 (mq/tab) (mq/tab) (mc/tab) (mq/tab) Excipiente de Liberación 297.0 297.0 297.0 297.0 Sostenida del Ejemplo 1 Tartrato de Metoprolol 200 100 50.0 25.0 Manitol, pulverizado ... 100 --- 25.0 Metocel E-5LV 22.2 22.2 15.5 15.5 (H idroxipropilmetil- celulosa Alpha-Fil 500 (talco) 27.5 27.5 19.7 19.7 Pruv (Fumarato de 8.3 8.3 5.8 5.8 estearilo de sodio) TOTAL 555.0 555.0 388.0 388.0 Preparación de formas de unidad de dosis: 1. Disolver la hidroxipropilmetilcelulosa en la cantidad requerida de agua para proporcionar solución de granulación por aspersión con 10% de sólidos. 2. Tamizar la solución a través de un tamiz #20. 3. Cargan en el granulador Nitro-Fielder MP-1 con las cantidades requeridas de excipiente de liberación sostenida, tartrato de metoprolol, hidroxipropilmetilcelulosa y manitol (si se indica). 4. Pre-calentar los materiales durante 10 minutos (valores aproximados) a. Temp. de Entrada 70°C b. Temp. de Lecho 40-45°C c. Flujo de aire 50-60 CMH d. Presión de retorno de aire 5.0 bares e. Aire atm. 15% (1.0 bares) Aspersión de inicio a. Temp. de Entrada 70°C b. Temp. de Lecho 30-40°C c. Flujo de aire 60-80 CMH d. Presión de retorno de aire 5.0 bares c. Aire atm. 27% (1.8 bares) f. Velocidad de bombeo TBD 6. Después que se ha rociado la cantidad deseada, se seca la granulación a un LOD de menos de 4%. a. Temp. de entrada 70°C b. Temp. de lecho 35-50°C c. Flujo de aire 50-60 CMH d. Presión de retorno de aire 5.0 bares 7. Tamizar manualmente la granulación a través de un tamiz #25 8. Mezclar la granulación en un mezclador de 16 qt Patterson Kelly-V con la cantidad requerida de . Alpha-Fil 500 durante 10 minutos y luego la cantidad requerida de Pruv durante 5 minutos. 9. Comprimir el material en tabletas utilizando una prensa CadMach DC16.

EJEMPLO 6 Las tabletas preparadas de acuerdo con los Ejemplos 2-5 se probaron por disolución. Las tabletas que tienen la formulación del Ejemplo 2 se probaron por disolución utilizando un Aparato de disolución USP del Tipo III en 250 mi de 0.1 M pH 7.5 a 15 dpm, y dieron los resultados listados en la Tabla 3 que sigue: TABLA 3 Las tabletas que tienen la formulación del Ejemplo 2 se probaron por disolución utilizando el Aparato de disolución USP del Tipo III en 250 mi de 0.1 de pH 7.5, a 15 dpm, y dieron los resultados listados en la Tabla 4 que sigue: TABLA 4 Las tabletas que tienen la formulación del Ejemplo 4 se probaron por disolución utilizando un Aparato de disolución USP del Tipo III en 250 mi de 0.1 M pH 7.5, en 15 dpm, y dieron los resultados listados en la Tabla 5 que sigue: TABLA 5 Tiempo % disuelto Desv. Estándar. 0 0.0 0.0 1 26.6 0.6 3 49.7 0.8 6 73.3 1.6 8 84.6 2.1 16 101.0 2.5 24 102.4 2.7 Remanente 0.0 0.0 Total 102.4 2.7 Las tabletas que tienen la formulación del Ejemplo 5 se probaron por disolución utilizando un Aparato de disolución USP del Tipo III en 250 mi de 0.1 M pH 7.5, en 15 dpm, y dieron los resultados listados en la Tabla 6 que sigue: TABLA 6 EJEMPLOS 7-10 En los Ejemplos 7-10, las formas de dosis orales de liberación sostenida preparadas de acuerdo con los Ejemplos 2-5 se recubrieron con un recubrimiento de liberación sostenida y un recubrimiento de color que tiene las fórmulas listadas en la tabla que sigue: TABLA 7 Proceso: 1. Utilizar una unidad de recubrimiento LDCS vector, cubrir las tabletas con una relación 80/20 Surelease/Opadry II Clear de una dispersión al 15% a una ganancia en peso de 11% utilizando los siguientes esquemas: a. Temperatura de entrada de aire: 55-75°C b. Temperatura de aire de escape: 25-40°C c. Volumen de aire: 20-40 pcm d. Rotación de la bandeja: 5.0 rpm e. Aire atmosférico: 15 % ( 1.0 bares) 2. Secar las tabletas durante 15-20 minutos (temperatura de lecho 40°C) y permitir las tabletas enfriar a temperatura ambiente aproximadamente antes de la descarga. 3. Cubrir las tabletas con una suspensión de 15% de Opadry II, white (or blue) y agua, a una ganancia de peso de aproximadamente 3%.

EJEMPLO 11 Las tabletas preparadas de acuerdo con los Ejemplos 7-10 se probaron por disolución. Las tabletas que tienen la formulación del Ejemplo 7 se probaron por disolución utilizando Aparato de disolución USP del Tipo III en 250 mi de 0.1 M pH 7.5, en 15 dpm y dieron los resultados listados en la Tabla 8 siguiente: TABLA 8 Las tabletas que tienen la formulación del Ejemplo 8 se probaron por disolución utilizando un Aparato de disolución USP del Tipo III en 250 mi de 0.1 M pH 7.5, en 15 dpm, y dieron los resultados listados en la Tabla 9 siguiente: TABLA 9 Las tabletas que tienen la formulación del Ejemplo 9 se probaron por disolución utilizando un Aparato de disolución USP del Tipo III en 250 mi de 0.1 M pH 7.5, en 15 dpm, y dieron los resultados listados en la Tabla 10 siguiente: TABLA 10 Las tabletas que tienen la formulación del Ejemplo 10 se probaron por disolución utilizando un Aparato de disolución USP del Tipo III en 250 mi de 0.1 M pH 7.5, en 15 dpm, y dieron los resultados listados en la Tabla 11 siguiente: TABLA 11 EJEMPLO 12 En el Ejemplo 12, un excipiente de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención se prepara teniendo la formulación siguiente: TABLA 12 Componente Cantidad % 1. Goma de Xantano 25 2. Goma de Algarroba 25 3. Dextrosa 35 4. Sulfato-Dihidrato de calcio 10 5. Etilcelulosa 5 5. Alcohol, SD3A, anhidro* 20 6. Agua* es. Removido durante el procesamiento Proceso: 1. Las cantidades requeridas de goma de xantano, goma de algarroba, sulfato de calcio y dextrosa se mezclan en seco en un granulador/mezclador a velocidad elevada durante 3 minutos. 2. Una suspensión de polímero hidrofóbico (etilcelulosa) se prepara disolviendo etilcelulosa en alcohol etílico. 3. La suspensión se agrega a la mezcla combinada en seco, y se granula durante otros 3 minutos. 4. La granulación se seca entonces en un secador de lecho fluido en un LOD (pérdida en secado) de menos de aproximadamente 10% en peso (por ejemplo 4-7% de LOD).

EJEMPLOS 13-16 En los Ejemplos 13-16, las formas de dosis orales de liberación sostenida se prepararon teniendo las fórmulas listadas en la tabla que sigue: TABLA 13 Componente Ejemplo 13 Ejemplo 14 Ejemplo 15 Ejemplo 16 fme/tab ímstab) ímetab) fmgtabl Excipiente de liberación sostenida 297.0 297.0 297.0 297.0 del Ejemplo 12 Tartrato de metoprolol 200 100 50.0 25.0 Dextrosa — 100 — 25.0 Metocel E-5LV 22.2 22.2 15.5 15.5 (hidroxipropilmetilcelulosa) Alpha-Fil 500 (tale) 27.5 27.5 19.7 19.7 Pruv (fumarato de estearilo de sodio) 8.3 8.3 5.S 5.8 TOTAL 555.0 555.0 388.0 38S.0 Proceso: Las formulaciones de los Ejemplos 13-16 se preparan de acuerdo con el procedimiento establecido en los Ejemplos 2-5.

EJEMPLO 17 Las tabletas preparadas de acuerdo con los Ejemplos 13-16 se probaron por disolución. Las tabletas que tienen la formulación del Ejemplo 13 se probaron por disolución utilizando un Aparato de disolución USP del Tipo III en 250 mi de 0.1 M de pH 7.5, en 15 dpm, y dieron los resultados listados en la Tabla 14 que sigue: TABLA 14 Las tabletas que tienen la formulación del Ejemplo 14 se probaron por disolución utilizando un Aparato de disolución USP del Tipo III en 250 mi de 0.1 M pH 7.5, en 15 dpm, y dieron los resultados listados en la Tabla 15 que sigue: TABLA 15 Las tabletas que tienen la formulación del Ejemplo 15 se probaron por disolución utilizando un Aparato de disolución USP del Tipo III en 250 mi de 0.1 M pH 7.5, en 15 dpm, y dieron los resultados listados en la Tabla 16 que sigue: TABLA 16 Las tabletas que tienen la formulación del Ejemplo 16 se probaron por disolución utilizando un Aparato de disolución USP del Tipo III en 250 mi de 0.1 M pH 7.5, en 15 dpm, y dieron los resultados listados en la Tabla 17 que sigue: TABLA 17 EJEMPLOS 18 v 19 En los Ejemplos 18 y 19, las formas de dosis orales de liberación sostenida preparadas de acuerdo con los Ejemplos 13 y 16 se recubrieron con un recubrimiento de liberación sostenida y un recubrimiento de color que tiene las fórmulas listadas en la tabla que sigue: TABLA 18 Componente Ejemplo 18 Ejemplo 19 (mg/tab) (mg/tab) Ejemplo 13 tableta 555.0 — Ejemplo 16 tableta — 388.0 Surelease E-7-7050 4S.8 34.2 Opadry II Clear 12.2 8.5 Opadry II White o blue 18.5 12.9 TOTAL 634.5 443.6 Proceso: Las formulaciones de los Ejemplos 18 y 19 se preparan de acuerdo con los procedimientos establecidos en los Ejemplos 7-10.

EJEMPLO 20 Las tabletas preparadas de acuerdo con los Ejemplos 18 y 19 se probaron por disolución. Las tabletas que tienen la formulación del Ejemplo 18 se probaron por disolución utilizando un Aparato de disolución USP del Tipo III en 250 mi de 0.1 M pH 7.5, en 15 dpm, y dieron los resultados listados en la Tabla 19 que sigue: TABLA 19 Las tabletas que tienen la formulación del Ejemplo 19 se probaron por disolución utilizando un Aparato de disolución USP del Tipo III en 250 mi de 0.1 M pH 7.5, en 15 dpm, y dieron los resultados listados en la Tabla 20 que sigue: TABLA 20 EJEMPLO 21 Se condujo un bioestudio utilizando las formulaciones preparadas de acuerdo con los Ejemplos 13 y 18. Las formulaciones adicionales que tienen 7% del recubrimiento de etilcelulosa/opadry 80/20 y 7% del recubrimiento de etilcelulosa/opadry de 90/10 también se utilizaron en el bioestudio. Los siguientes tratamientos corresponden con las siguientes formulaciones: Tratamiento A: formulaciones del Ejemplo 18 Tratamiento B: formulaciones del Ejemplo 13 con un recubrimiento al 7% de etilcelulosa/opadry de 80/20 preparado de acuerdo con el proceso del Ejemplo 18. Tratamiento C: formulaciones del Ejemplo 13 con un recubrimiento al 7% de etilcelulosa/opadry de 90/10 preparado de acuerdo con el proceso del Ejemplo 18. Tratamiento D: tableta Lopressor® de 100 mg (liberación inmediata). El bioestudio se condujo bajo condiciones de Alimentación y Ayuna y dio los siguientes resultados listados en las tablas que siguen: TABLA 21a Estadísticas de Resumen para Parámetros Farmacocinéticos de Dosis Normalizada (AUCtlast, AUCinf) por Tratamiento bajo condiciones de a uno AUCtlast = Área bajo la curva de tiempo de concentración C(t) a partir del tiempo cero al último punto de tiempo de muestra medí ble, t AUCinf = Área bajo la curva de tiempo de concentración a partir del tiempo cero al infinito Cmax = Concentración post-dosis máxima observada AM = Promedio aritmético, SD = Desviación Estándar, GM Promedio geométrico, CV = Coeficiente de Variación 1Relación de la formulación probada en la formulación referencia TABLA 21b Estadísticas Descriptivas de Parámetros Farmacocinéticos (Tmax, Kel t1/2) por Tratamiento Bajo condiciones de ayuno Tmax = tiempo para conseguir Cmax Kel = constante de velocidad de eliminación aparente determinada por regresión de logaritmo lineal del segmento de logaritmo lineal terminal de la curva de tiempo de concentración de plasma t1/2 = vida media de eliminación aparente calculada como 0.693/Kel SD = Desviación estándar, CV = Coeficiente de Variación TABLA 22a Estadísticas de Resumen para Parámetros Farmacocinéticos de Dosis Normalizada (AUCtlast, AUCinf) por Tratamiento bajo Condiciones de Alimentación AUCtlast = Área bajo la curva de tiempo de concentración C(t) a partir del tiempo cero al último punto de tiempo de muestra medible, t AUCinf = Área bajo la curva de tiempo de concentración a partir del tiempo cero al infinito Cmax = Concentración post-dosis máxima observada AM = Promedio aritmético, SD = Desviación Estándar, GM Promedio geométrico, CV = Coeficiente de Variación 1Relación de la formulación probada en la formulación referencia TABLA 22b Estadísticas Descriptivas de Parámetros Farmacocinéticos (Tmax, Kel t1/2) por Tratamiento Bajo condiciones de Alimentación Tmax = tiempo para conseguir Cmax Kel = constante de velocidad de eliminación aparente determinada por regresión de logaritmo lineal del segmento de logaritmo lineal terminal de la curva de tiempo de concentración de plasma t1/2 media de eliminación aparente calculada como 0.693/Kel SD Desviación estándar, CV = Coeficiente Variación EJEMPLO 22 Se condujo un bioestudio utilizando las formulaciones preparadas de acuerdo con los Ejemplos 16 y 19. Las formulaciones adicionales que tienen 7% de recubrimiento de etilcelulosa/opadry 80/20 y 7% de recubrimiento de etilcelulosa/opadry 90/10 se utilizaron también en el bioestudio. Los siguientes tratamientos corresponden con las siguientes formulaciones: Tratamiento A: formulaciones del Ejemplo 19 Tratamiento B: formulaciones del Ejemplo 16 con un recubrimiento de 7% de etilcelulosa/opadry 80/20 preparado de acuerdo con el proceso del Ejemplo 18. Tratamiento C: formulaciones del Ejemplo 16 con un recubrimiento de 7% de etilcelulosa/opadry 90/10 preparado de acuerdo con el proceso del Ejemplo 18. Tratamiento D: Una mitad de una tableta Lopressor de 50 mg (liberación inmediata). El bioestudio se condujo bajo condiciones de Alimentación y Ayuno y dio los siguientes resultados listados en las tablas que siguen: TABLA 23a Estadísticas de Resumen para Parámetros Farmacocinéticos de (AUCtlast, AUCinf, Cmax) por Tratamiento bajo condiciones de ayuno AUCtlast = Área bajo la curva de tiempo de concentración C(t) a partir del tiempo cero al último punto de tiempo de muestra medible, t AUCinf = Área bajo la curva de tiempo de concentración a partir del tiempo cero al infinito Cmax =Concentrac¡ón post-dosis máxima observada AM = Promedio aritmético, SD = Desviación Estándar, GM = Promedio geométrico, CV = Coeficiente de Variación 1Relación de la formulación probada en la formulación de referencia TABLA 23b Estadísticas Descriptivas de Parámetros Farmacocinéticos (Tmax, Kel t1/2) por Tratamiento Bajo condiciones de ayuno Tmax = tiempo para conseguir Cmax Kel = constante de velocidad de eliminación aparente determinada por regresión de logaritmo lineal del segmento de logaritmo lineal terminal de la curva de tiempo de concentración de plasma t1/2 = vida media de eliminación aparente calculada como 0.693/Kel SD = Desviación estándar, CV = Coeficiente de Variación TABLA 24a Estadísticas de Resumen para Parámetros Farmacocinéticos (AUCtlast, AUCinf, Cmax) por Tratamiento bajo Condiciones de Alimentación AUCtlast = Área bajo la curva de tiempo de concentración C(t) a partir del tiempo cero al último punto de tiempo de muestra medible, t AUCinf = Área bajo la curva de tiempo de concentración a partir del tiempo cero al infinito Cmax = Concentración post-dosis máxima observada AM = Promedio aritmético, SD = Desviación Estándar, GM = Promedio geométrico, CV = Coeficiente de Variación 1Relación de la formulación probada en la formulación de referencia TABLA 24b Estadísticas Descriptivas de Parámetros Farmacocinéticos (Tmax, Kel t1/2) por Tratamiento Bajo condiciones de Alimentación Tmax = tiempo para conseguir Cmax Kel = constante de velocidad de eliminación aparente determinada por regresión de logaritmo lineal del segmento de logaritmo lineal terminal de la curva de tiempo de concentración de plasma t1/2 = vida media de eliminación aparente calculada como 0.693/Kel SD = Desviación estándar, CV = Coeficiente de Variación EJEMPLO 23 En el Ejemplo 23, las tabletas placebo sin el activo (tartrato de metoprolol) se prepararon con un excipiente de liberación sostenida del Ejemplo 1. Las tabletas se prepararon de acuerdo con el proceso de los Ejemplos 2-5 (reemplazando tartrato de metoprolol con manitol) y teniendo la fórmula listada en la tabla que sigue: TABLA 25 EJEMPLOS 24-26 En los Ejemplos 24-26, los lotes clínicos de tabletas de liberación sostenida preparados de acuerdo con los Ejemplos 4, 5 y 23 se recubrieron con un recubrimiento de liberación sostenida (relación de Surelease/Opadry 80:20) a un nivel de recubrimiento de 11% proporcionando las fórmulas listadas en la tabla que sigue: TABLA 26 Proceso: 1. Agregar la cantidad requerida Opadry II Clear en agua y agitar hasta que se forme la solución. 2. Agregar la cantidad requerida de solución Surelease a Opadry II Clear y agitar durante una hora. 3. Pasar la dispersión Surelease/Opadry II Clear a través de un tamiz de malla #20 en un recipiente de acero inoxidable con un mezclador. 4. Utilizar una unidad de recubrimiento LDCS vector, cubrir las tabletas con una dispersión de relación 80/20 transparente Surelease/Opadry II a una ganancia de peso objetivo utilizando los siguientes esquemas: a. Temperatura de entrada de aire 55-75°C b. Temperatura de aire de escape: 25-40°C c. Volumen de aire: 20-40 pcm d. Rotación de la bandeja: 20-30 rpm 5. Después que se completa el recubrimiento, se secan las tabletas durante 15-20 minutos (temperatura de lecho 40°C) y se dejan las tabletas enfriarse en aproximadamente a temperatura ambiente antes de la descarga. Las tabletas recubiertas preparadas de acuerdo con los Ejemplos 24-26 se recubrieron además con un recubrimiento de color de Opadry II Blue a un nivel de 3% de recubrimiento y teniendo las fórmulas listadas en la tabla que sigue: TABLA 27 Proceso: 1. Preparar una suspensión de 15% de sólidos de Opadry II Blue 2. Utilizar una unidad de recubrimiento LDCS vector, cubrir las tabletas con la suspensión Opadry II Blue en la ganancia en peso objetivo utilizando los siguientes esquemas: a. Temperatura de entrada de aire 55-75°C b. Temperatura de aire de escape: 25-40°C c. Volumen de aire: 20-40 pcm d. Rotación de la bandeja: 20-30 rpm Después que se termina el recubrimiento, se secan las tabletas durante 15-20 minutos (temperatura de lecho 40°C) y dejar las tabletas enfriarse en aproximadamente a temperatura ambiente antes de la descarga.

EJEMPLO 27 Las tabletas que tienen formulación de los Ejemplos 4, 5, 24 y 25 se probaron por disolución utilizando un Aparato de disolución USP del Tipo III en 250 mi de 0.1 M pH 7.5, en 15 dpm, y dieron los resultados listados en la Tabla 28: TABLA 28 EJEMPLO 28 En el Ejemplo 28 un estudio piloto del grupo paralelo, de una cortina, aleatorizado para comparar los farmacocinéticos y farmacodinámicos de tabletas de liberación sostenida de tartrato de metoprolol de los Ejemplos 24 (recubiertos con color) y 25 (recubiertos con color) al placebo del Ejemplo 26 (recubierto con color). Cuarenta sujetos saludables (20 hombres, 20 mujeres) se anotaron en el estudio. Los participantes se aleatorizaron para recibir tratamiento como sigue: 16 sujetos recibieron tabletas de 25 mg de tartrato de metoprolol de liberación sostenida del Ejemplo 24 (recubiertas con color), 16 , sujetos recibieron tabletas de 50 mg de tartrato de metoprolol de liberación sostenida del Ejemplo 25 (recubiertas con color), y 8 sujetos recibieron placebo del Ejemplo 26 (recubiertos con color). Las tabletas se administraron oralmente para la indicación de antagonista del receptor Betai-adrenérgico. Cada sujeto experimentó pruebas de acondicionamiento de ejercicio en el Día 1 y 2 y recibieron tabletas de tartrato de metoprolol de liberación sostenida (placebo, 25 mg o 50 mg) una vez al día en los Días 3 a 7. Las farmacocinéticas y farmacodinámicas en estado estacionario se probaron en los días 7 y 8. Las pruebas de ejercicio para la determinación de farmacocinéticas y farmacodinámicas de metoprolol se condujeron en los Días 1 y 2 (pruebas de acondicionamiento de ejercicio), Día 3 en pre-dosis (pruebas de ejercicio de línea base) y el día 7 en pre-dosis y 1, 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la administración de dosis (pruebas de ejercicio de estado estacionario). Las muestras sanguíneas para la determinación de farmacocinéticas de metoprolol se recolectaron en el día 3 antes de la prueba de ejercicio de línea base, pre-dosis en los Días 5 y 6 (muestras de bandeja), pre-dosis y el Día 7 en la pre-dosis y 1 , 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la administración (muestras de estado estacionario). La Tabla 29 que sigue lista la frecuencia cardiaca de ejercicio promedio (bpm) en las pruebas de ejercicio de estado estacionario y la línea base.

TABLA 29 Sin embargo, el grupo placebo pareció tener una frecuencia de ejercicio de línea base ligeramente inferior que el tratamiento activo, bloqueo Betai se expresa como un cambio de porcentaje a partir de la línea base en la frecuencia cardiaca de ejercicio. Se despliega el bloqueo Beta! de metoprolol (E) en la Tabla 30 que sigue y en la Figura 1. El cambio a partir de la línea base en frecuencia cardiaca de ejercicio (bloqueo Betai) en ambos tratamientos activos fue mayor que el placebo de los tiempos 0 a 12 horas en estado estacionario. En el punto de tiempo de 24 horas, el grupo de tratamiento placebo tuvo una caída significativa en frecuencia cardiaca de ejercicio mientras la frecuencia cardiaca de ejercicio se mantuvo durante 12 horas para el tratamiento activo. El bloqueo Beta! fue evidente en ambos grupos de tratamiento activo a través del intervalo de 24 horas.

TABLA 30 La Tabla 31 que sigue despliega las siguientes variables farmacodinámicas para cada uno de los grupos de tratamiento: 1. Emin = Efecto en el tiempo = valor 0 en el día 7 2. Emax = Efecto máximo después de la administración de dosis 3. AUECss = Área bajo el Et (efecto en el tiempo t) contra la curva de tiempo para un intervalo de dosis en estado estacionario.

TABLA 31 Las concentraciones de plasma de estado estacionario para el tartrato de metoprolol de liberación sostenida de 25 mg y 50 mg a partir del estudio del Ejemplo 28 se representan gráficamente en la Figura 2. Además, los parámetros farmacocinéticos promedio (valor medio para Tmax) durante los ejercicios de estado estacionario se listan en la Tabla 32 que sigue: TABLA 32 Cmin = Concentración de plasma mínima después de la administración de dosis Cmax = Concentración de plasma máxima después de la administración de dosis Cavg = Concentración de plasma promedio después de la administración de la dosis Tmax = Tiempo para lograr Cmax AUCss = Área bajo la concentración de plasma contra la curva de tiempo para un intervalo de dosis en estado estacionario. En conclusión, fue evidente el bloqueo Betai en ambos grupos de tratamiento activos a través del intervalo de 24 horas.

Los resultados del estudio indican que las tabletas de liberación sostenida de tartrato de metoprolol como se describen en la presente en una proporción de dosis de 25 mg una vez al día producen bloqueo betai-adrenérgico medible a través del intervalo de dosis en estado estacionario. En promedio, el grado de bloqueo beta-i-adrenérgico después de la administración de la dosis de 25 mg parece ser aproximadamente 75% del grado de bloqueo beta-i-adrenérgico producido por la dosis de 50 mg.

EJEMPLO 29 En el Ejemplo 29, una forma de dosis oral de tartrato de metoprolol de liberación sostenida se preparó teniendo la formulación en la tabla que sigue: TABLA 33 1,605 tabletas por lote No presente en el producto terminado Proceso: 1. Pesar exactamente todo los ingredientes. 2. Mezclar Tartrato de Metoprolol, USP, y el Excipiente de Liberación Sostenida y tamizarlo a través de una malla para romper aglomerados grandes. 3. Preparar la solución granulada de 10% p/p de Hypromellose 2910 (Methocel® E-5LV), USP en agua. 4. Rociar el granulado con Hypromellose 2910, solución USP y secar en un secador de lecho de fluido. 5. Tamizar/moler la granulación resultante utilizando un tamiz/molino vibratorio. 6. Mezclar la granulación con Talco, USP y fumarato de estearilo de sodio, NF en un mezclador y comprimir en tabletas en una prensa de tabletas giratoria. 7. Recubrir las tabletas núcleo en un recubridor de bandeja con un recubrimiento de combinación funcional de dispersión Surelease®/Opadry® II clear. 8. Recubrir el recubrimiento funcional con un recubrimiento de color utilizando el sistema de recubrimiento de color Opadry II.

EJEMPLO 30 En el Ejemplo 30, se preparó una forma de dosis oral de tartrato de metoprolol de liberación sostenida que tiene la formulación en la tabla que sigue: TABLA 34 1 ,605 tabletas por lote No presente en el producto terminado Proceso: Las tabletas del Ejemplo 30 se prepararon utilizando el proceso como en el Ejemplo 29.

EJEMPLO 31 En el Ejemplo 31, se preparó una forma de dosis de liberación sostenida teniendo la formulación en la tabla que sigue.

TABLA 35 c. 1,605 tabletas por lote d. No presente en el producto terminado Proceso: 1. Pesar exactamente todo los ingredientes. 2. Mezclar Tartrato de Metoprolol, USP, y el Excipiente de Liberación Sostenida y tamizarlo a través de una malla para romper aglomerados grandes. 3. Preparar la solución granulada de 10% p/p de Hidroxipropilmetilcelulosa, USP en agua 4. Rociar el granulado con hidroxipropilmetilcelulosa, solución USP y secar en un secador de lecho de fluido. 5. Tamizar/moler la granulación resultante utilizando un tamiz/molino vibratorio. 6. Mezclar la granulación con Talco, USP y fumarato de estearilo de sodio, NF en un mezclador y comprimir en tabletas en una prensa de tabletas giratoria. 7. Recubrir las tabletas núcleo en un recubridor de bandeja con un recubrimiento de combinación funcional de Eudragit® RS30D/RL30D. 8. Recubrir el recubrimiento funcional con un recubrimiento de color utilizando el sistema de recubrimiento de color Opadry II. Muchas otras variaciones de la presente invención serán aparentes por aquellos expertos en la técnica y significan que están dentro del alcance de las reivindicaciones anexas a éstas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una forma de dosis sólida, oral de liberación sostenida, caracterizada porque comprende: una matriz de liberación sostenida que comprende aproximadamente 12.5 a aproximadamente 400 mg de tartrato de metoprolol y un excipiente de liberación sostenida; la forma de dosis oral proporciona una Cmax promedio de metoprolol de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml cuando la forma de dosis contiene 100 mg de tartrato de metoprolol; la forma de dosis proporciona un efecto terapéutico durante aproximadamente 24 horas después de la administración oral.
2. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la Cmax promedio del metoprolol es de aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml cuando la forma de dosis contiene 100 mg de tartrato de metoprolol.
3. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosis oral proporciona una Cmax promedio de metoprolol de aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml cuando la forma de dosis contiene 200 mg de tartrato de metoprolol.
4. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosis oral proporciona una Cmax promedio de metoprolol de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml cuando la forma de dosis contiene 50 mg de tartrato de metoprolol.
5. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosis oral proporciona una Cmax promedio de metoprolol de aproximadamente 2 ng/ml a aproximadamente 15 ng/ml cuando la forma de dosis contiene 25 mg de tartrato de metoprolol.
6. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosis oral es una dosis sustancialmente proporcional.
7. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el excipiente de liberación sostenida se pre-aglomera antes de la incorporación del tartrato de metoprolol.
8. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosis proporciona un Tmax promedio de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 20 horas después de la administración oral.
9. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosis proporciona un Tmax promedio de aproximadamente 6 a aproximadamente 16 horas después de la administración oral.
10. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la matriz de liberación sostenida comprende una pluralidad de multipartículas de matriz.
11. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque las multipartículas de matriz se sobrecubren con un recubrimiento que comprende un material hidrofobico.
12. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el material hidrofobico se selecciona del grupo que consiste de un polímero hidrofobico, un material celulósico, un polímero acrílico, un polímero del ácido metacrílico, un copolímero metacrílico, aceites vegetales hidrogenados, zeína y mezclas de los mismos.
13. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el material hidrofobico es etilcelulosa.
14. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el material hidrofobico comprende uno o más copolímeros de metacrilato de amonio.
15. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosis es una tableta comprimida.
16. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque comprende además un recubrimiento sobre la tableta comprimida; el recubrimiento comprende un material hidrofobico.
17. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el material hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste de un polímero hidrofóbico, un material celulósico, un polímero acrílico, un polímero del ácido metacrílico, un copolímero del ácido metacrílico, aceites vegetales hidrogenados, zeína y mezclas de los mismos.
18. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el excipiente de liberación sostenida comprende un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste de una goma de heteropolisacárido, una goma de homopolisacárido, y mezclas de las mismas.
19. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el excipiente de liberación sostenida comprende una goma de heteropolisacárido y una goma de homopolisacárido.
20. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la goma de heteropolisacárido es goma de xantano y la goma de homopolisacárido es goma de algarroba.
21. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el excipiente de liberación sostenida comprende además un agente que mejora la resistencia de gel ionizable.
22. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el agente que mejora la resistencia de gel ionizable se selecciona del grupo que consiste de sulfato de calcio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, cloruro de litio, fosfato de tripotasio, borato de sodio, bromuro de potasio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de calcio, sulfato de magnesio, fluoruro de sodio y mezclas de los mismos.
23. Una forma de dosis sólida oral de liberación sostenida caracterizada porque comprende: una matriz de liberación sostenida que comprende de aproximadamente 12.5 a aproximadamente 400 mg de tartrato de metoprolol y un excipiente de liberación sostenida; la forma de dosis oral proporciona una Cmax promedio de un estado estacionario de metoprolol de aproximadamente 4 ng/ml a aproximadamente 20 ng/ml cuando la forma de dosis contiene 25 mg de tartrato de metoprolol; la forma de dosis proporciona un efecto terapéutico durante aproximadamente 24 horas después de la administración oral.
24. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la Cmax en estado estacionario de metoprolol es de aproximadamente 6 ng/ml a aproximadamente 15 ng/ml cuando la forma de dosis contiene 25 mg de tartrato de metoprolol.
25. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la forma de dosis proporciona un Tmax promedio de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 20 horas después de la administración oral.
26. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la forma de dosis proporciona un Tmax promedio de aproximadamente 6 a aproximadamente 16 horas después de la administración oral.
27. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la matriz de liberación sostenida comprende una pluralidad de multipartículas de matriz.
28. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque las multipartículas de matriz se sobrecubren con un recubrimiento que comprende un material hidrofóbico.
29. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el material hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste de un polímero hidrofóbico, un material celulósico, un polímero acrílico, un polímero del ácido metacrílico, un copolímero metacrílíco, aceites vegetales hidrogenados, zeína y mezclas de los mismos.
30. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el material hidrofóbico es etilcelulosa.
31. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el material hidrofóbico comprende uno o más copolímeros de metacrilato de amonio.
32. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la forma de dosis es una tableta comprimida.
33. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque comprende un recubrimiento sobre la tableta comprimida; el recubrimiento comprende un material hidrofóbico.
34. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el material hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste de un polímero hidrofóbico, un material celulósico, un polímero acrílico, un polímero del ácido metacrílico, un copolímero del ácido metacrílico, aceites vegetales hidrogenados, zeína y mezclas de los mismos.
35. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el excipiente de liberación sostenida comprende un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste de una goma de heteropolisacárido, una goma de homopolisacárido y mezclas de las mismas.
36. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el excipiente de liberación sostenida comprende una goma de heteropolisacárido y una goma de homopolisacárido.
37. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque la goma de heteropolisacárido es goma de xantano, y la goma de homopolisacárido es goma de algarroba.
38. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el excipiente de liberación sostenida comprende además un agente que mejora la resistencia de gel ionizable.
39. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el agente que mejora la resistencia de gel ionizable se selecciona del grupo que consiste de sulfato de calcio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, cloruro de litio, fosfato de tripotasio, borato de sodio, bromuro de potasio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de calcio, sulfato de magnesio, fluoruro de sodio y mezclas de los mismos.
40. Una forma de dosis sólida oral de liberación sostenida, caracterizada porque comprende: una matriz de liberación sostenida que comprende de aproximadamente 12.5 mg a aproximadamente 400 mg de tartrato de metoproiol y un excipiente de liberación sostenida; la forma de dosis oral proporciona una Cmax promedio en estado estacionario de metoproiol de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml cuando la forma de dosis contiene 50 mg de tartrato de metoproiol; la forma de dosis proporciona un efecto terapéutico durante aproximadamente 24 horas después de la administración oral.
41. Una forma de dosis oral de liberación sostenida, caracterizada porque comprende: tartrato de metoproiol en una cantidad de aproximadamente 12.5 mg a aproximadamente 400 mg dispersado en una matriz que comprende (i) un agente gelificante, el agente gelificante en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso de la forma de dosis, (i¡) un diluyente farmacéutico inerte en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% por peso de la forma de dosis, e (iii) un agente que mejora la resistencia de gel ionizable en una cantidad de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 16% en peso de la forma de dosis; un recubrimiento hidrofóbico recubierto sobre la matriz en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso de la forma de dosis; la forma de dosis proporcionando la liberación sostenida de tartrato de metoproiol adecuado para la administración una vez al día.
42. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque la matriz se pre-aglomera antes de la incorporación del tartrato de metoprolol.
43. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el agente de gelificación consiste de una goma de heteropolisacárido y una goma de homopolisacárido.
44. La forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el diluyente farmacéutico inerte es manitol.
45. Una forma de dosis oral de liberación sostenida, caracterizada porque comprende: una matriz que comprende tartrato de metoprolol en una cantidad de aproximadamente 12.5 mg a aproximadamente 400 mg dispersada en un excipiente de liberación sostenida que comprende (i) goma de algarroba en una cantidad de 5% a aproximadamente 30% en peso de la forma de dosis oral e (ii) goma de xantano en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso de la forma de dosis oral, (Mi) manitol en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de la forma de dosis oral, y (iv) sulfato-dihidrato de calcio en una cantidad de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 16% en peso de la forma de dosis oral; y un recubrimiento hidrofóbico recubierto sobre la matriz en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso de la forma de dosis oral; la forma de dosis proporciona la liberación sostenida del tartrato de metoprolol adecuado para la administración una vez al día.
46. Una formulación de tableta de liberación sostenida, caracterizada porque comprende: una composición de núcleo de matriz que comprenden (a) tartrato de metoprolol en una cantidad de aproximadamente 12.5 mg a aproximadamente 400 mg; (b) un derivado de celulosa seleccionado del grupo que consiste de una alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, hidroxipropilalquilcelulosa, o mezclas de las mismas; y (c) un excipiente de liberación sostenida que comprende un agente gelificante en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso de la formulación; un diluyente inerte en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de la formulación, y un agente que mejora la resistencia de gel ionizable en una cantidad de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 16% en peso de la formulación; y un recubrimiento sobre un núcleo que comprende (a) un material hidrofóbico en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 15% en peso de la formulación; la formulación proporciona la liberación sostenida del tartrato de metoprolol adecuado para la administración una vez al día.
47. La formulación de tableta de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el material hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste de un polímero hidrofóbico, un material celulósico, un polímero acrílico, un polímero de ácido metacrílico, un copolímero del ácido metacrílico, aceites vegetales hidrogenados, zeína, y mezclas de los mismos.
48. La formulación de tableta de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el material hidrofóbico es etilcelulosa.
49. La formulación de tableta de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el material hidrofóbico comprende uno o más copolímeros de metacrilato de amonio.
50. La formulación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el recubrimiento comprende además hidroxipropilmetilcelulosa.
51. Un excipiente de liberación sostenida para la liberación sostenida de un agente activo, caracterizado porque comprende aproximadamente 20% a aproximadamente 60% de un agente gelificante por peso del excipiente de liberación sostenida, el agente de gelificación que consiste de una goma de heteropolisacárido y una goma de homopolisacárido; de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de un agente que mejora la resistencia de gel ionizable en peso de excipiente de liberación sostenida; y de aproximadamente 6% a aproximadamente 60% de manitol en peso del excipiente de liberación sostenida.
52. El excipiente de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado además porque comprende un material celulósico seleccionado del grupo que consiste de alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, hidroxipropilalquilcelulosa, o mezclas de los mismos.
53. El excipiente de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la goma de heteropolisacárido es goma de xantano.
54. El excipiente de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la goma de homopolisacárido es goma de algarroba.
55. El excipiente de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el agente que mejora la resistencia de gel ionizable se selecciona del grupo que consiste de sulfato de calcio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, cloruro de litio, fosfato de tripotasio, borato de sodio, bromuro de potasio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de calcio, sulfato de magnesio, fluoruro de sodio, y mezclas de los mismos.
56. El excipiente de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el agente que mejora la resistencia del gel ionizable es sulfato-dihidrato de calcio.
57. Un método para tratar un paciente con hipertensión, caracterizado porque comprende: administrar al paciente una forma de dosis oral de liberación sostenida que comprende una matriz de liberación sostenida que comprende de aproximadamente 12.5 a aproximadamente 400 mg de tartrato de metoprolol y un excipiente de liberación sostenida; la forma de dosis oral proporciona una Cmax promedio de metoprolol de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml cuando la forma de dosis contiene 100 mg de tartrato de metoprolol; la forma de dosis proporciona un efecto terapéutico durante aproximadamente 24 horas después de la administración oral.
58. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque la Cmax promedio de metoprolol es de aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml cuando la forma de dosis contiene 100 mg de tartrato de metoprolol.
59. Un método para reducir la presión sanguínea, caracterizado porque comprende administrar en un paciente humano una forma de dosis sólida oral de liberación sostenida que comprende una matriz de liberación sostenida que comprende aproximadamente 12.5 a aproximadamente 400 mg de tartrato de metoprolol y un excipiente de liberación sostenida; la forma de dosis oral proporciona una Cmax promedio de metoprolol de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml cuando la forma de dosis contiene 100 mg de tartrato de metoprolol, la forma de dosis que proporciona un efecto terapéutico durante aproximadamente 24 horas después de la administración oral.
60. Un método para proporcionar terapia antihipertensiva cardioselectiva en un paciente humano, está caracterizado porque comprende administrar al paciente una forma de dosis oral de liberación sostenida, que comprende una matriz de liberación sostenida que comprende aproximadamente 12.5 a aproximadamente 400 mg de tartrato de metoprolol y un excipiente de liberación sostenida; la forma de dosis oral proporciona una Cmax promedio de metoprolol de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml cuando la forma de dosis contiene 100 mg de tartrato de metoprolol; la forma de dosis proporciona un efecto terapéutico durante aproximadamente 24 horas después de la administración oral.
61. Un método para evitar o reducir una reacción del tipo mallaird en una forma de dosis oral de liberación sostenida de tartrato de metoprolol, caracterizado porque comprende preparar la forma de dosis oral de liberación sostenida combinando una cantidad terapéuticamente efectiva de tartrato de metoprolol con un excipiente de liberación sostenida que proporciona la liberación sostenida del tartrato de metoprolol, e incluyendo en la forma de dosis una cantidad efectiva de manitol para evitar o reducir la degradación del tartrato de metoprolol.
62. El método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el manitol se incluye en el excipiente de liberación sostenida antes de combinar el excipiente con el tartrato de metoprolol.
63. El método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el manitol se incorpora en la dosis cuando el tartrato de metoprolol y el excipiente de liberación sostenida se combinan.
64. Un método para preparar una formulación de tableta de liberación sostenida de tartrato de metoprolol para administración una vez al día, caracterizado porque comprende: granular por aspersión un excipiente de liberación sostenida y tartrato de metoprolol con una suspensión o solución que comprende un derivado de celulosa seleccionado del grupo que consiste de una alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa, o mezclas de las mismas; y tabletear la granulación resultante de manera que cada tableta proporciona una dosis de tartrato de metoprolol suficiente para proporcionar un efecto terapéutico durante aproximadamente 24 horas después de la administración oral.
65. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado además porque comprende sobrecubrir las tabletas con un recubrimiento que comprende un material hidrofóbico.
66. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el material hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste de polímero hidrofóbico, un material de celulosa, un polímero acrílico, un polímero de ácido metacrílico, un copolímero metacrílico, aceites vegetales hidrogenados, zeína y mezclas de los mismos.
67. Una forma de dosis sólida oral de liberación sostenida caracterizada porque comprende: una matriz de liberación sostenida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de tartrato de metoprolol y un excipiente de liberación sostenida; la forma de dosis oral proporciona una Cmax promedio de metoprolol de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml por 100 mg de tartrato de metoprolol, la forma de dosis proporciona un efecto terapéutico durante aproximadamente 24 horas después de la administración oral.
68. Un método para tratar un paciente con hipertensión, caracterizado porque comprende: administrar en el paciente una forma de dosis oral de liberación sostenida que comprende una matriz de liberación sostenida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de tartrato de metoprolol y un excipiente de liberación sostenida; la forma de dosis oral proporciona una Cmax promedio de metoprolol de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml por 100 mg de tartrato de metoprolol; la forma de dosis proporciona un efecto terapéutico durante aproximadamente 24 horas después de la administración oral.
69. Un método para reducir la presión sanguínea, caracterizado porque comprende administrar una forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 67 en un paciente humano.
70. Un método para reducir la presión sanguínea, caracterizado porque comprende administrar una forma de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 67 en un sujeto humano.
71. Un método para proporcionar una terapia antihipertensiva cardioselectiva en un paciente humano, caracterizado porque comprende administrar una formar de dosis oral de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 67 en un paciente en necesidad de tal terapia.
72. Una forma de dosis sólida oral de liberación sostenida, caracterizada porque comprende: una matriz de liberación sostenida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de tartrato de metoprolol y un excipiente de liberación sostenida; la forma de dosis oral proporciona una Cmax promedio en estado estacionario de metoprolol de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml por 50 mg de tartrato de metoprolol, la forma de dosis proporciona un efecto terapéutico durante aproximadamente 24 horas después de la administración oral.
73. Una forma de dosis sólida, oral de liberación sostenida, caracterizada porque comprende: una matriz de liberación sostenida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de tartrato de metoprolol y un excipiente de liberación sostenida; la forma de dosis oral proporciona una Cmax promedio en estado estacionario de metoprolol de aproximadamente 4 ng/ml a aproximadamente 20 ng/ml por 25 mg de tartrato de metoprolol, la forma de dosis proporciona un efecto terapéutico durante aproximadamente 24 horas después de la administración oral.
74. Una formulación de tableta de liberación sostenida, caracterizada porque comprende: aproximadamente 31% en peso de tartrato de metoprolol; aproximadamente 45% en peso de un excipiente de liberación sostenida que comprende goma de xantano, goma de algarroba, sulfato-dihidrato de calcio, y manitol; aproximadamente 3% en peso de hid roxiprop i Imet i I celulosa; aproximadamente 4% en peso de talco; aproximadamente 2% en peso de fumarato de estearilo de sodio; aproximadamente 9% a aproximadamente 12% en peso del material de recubrimiento hidrofóbico; y aproximadamente 3% en peso de un material de recubrimiento de color; la formulación proporciona la liberación sostenida del tartrato de metoprolol.
75. La formulación de tableta de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 74, caracterizada porque el material de recubrimiento hidrofóbico comprende etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 8% en peso de la formulación,
76. La formulación de tableta de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 74, caracterizada porque el excipiente de liberación sostenida comprende aproximadamente 20% en peso de goma de xantano; aproximadamente 30% en peso de goma de algarroba; aproximadamente 10% en peso de sulfato-dihidrato de calcio, y aproximadamente 40% en peso de manitol.
77. Una formulación de tableta de liberación sostenida, caracterizada porque comprende: aproximadamente 32% en peso de tartrato de metoprolol; aproximadamente 48% en peso del excipiente de liberación sostenida que comprende goma de xantano, goma de algarroba, sulfato-dihidrato de calcio, y manitol; aproximadamente 4% en peso de hidroxipropilm etilcelulosa; aproximadamente 4% en peso de talco; aproximadamente 2% en peso de fumarato de estearilo de sodio; aproximadamente 8% en peso del material de recubrimiento hidrofóbico; y aproximadamente 3% en peso del material de recubrimiento de color; la formulación proporciona la liberación sostenida del tartrato de metoprolol.
78. La formulación de tableta de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 77, caracterizada porque el material de recubrimiento hidrofóbico comprende una combinación de dos copolímeros de metacrilato de amonio en una cantidad combinada de aproximadamente 5% en peso de la formulación.
79. La formulación de tableta de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 77, caracterizada porque el excipiente de liberación sostenida comprende aproximadamente 20% en peso de goma de xantano; aproximadamente 30% en peso de goma de algarroba; aproximadamente 10% en peso de sulfato-dihidrato de calcio, y aproximadamente 40% en peso de manitol.
80. El uso de la forma o formulación de dosis sólida, oral de conformidad con las reivindicaciones 1-56, 67, 72-78 ó 79, en la preparación de una formulación de tartrato de metoprolol para tratar hipertensión, que proporciona una liberación sostenida del tartrato de metoprolol después de la exposición de la forma o formulación de dosis en fluido gastrointestinal.
81. El uso de la forma o formulación de dosis sólida, oral de conformidad con las reivindicaciones 1-56, 67, 72-78 ó 79, en la preparación de una formulación de tartrato de metoprolol para proporcionar terapia anti-hipertensión, cardioselectiva, que proporciona una liberación sostenida de tartrato de metoprolol después de la exposición de la forma o formulación de dosis en fluido gastrointestinal.
82. El uso de forma o formulación de dosis sólida oral de conformidad con las reivindicaciones 1-56, 67, 72-78 ó 79, en la preparación de una formulación de tartrato de metoprolol para reducir la presión sanguínea, que proporciona una liberación sostenida de tartrato de metoprolol después de la exposición de la forma o formulación de dosis en fluido gastrointestinal.