JP2005508331A - 糖尿病の処置のための投与製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、糖尿病およびそれに関連する状態の処置のための投与製剤であって、メトホルミンまたはその製薬的に許容される塩のようなビグアナイドを含み、メトホルミンは、制御された状態で放出される投与製剤に関する。本発明はまた、長時間作用性スルホニル尿素を含む即時放出型組成物およびビグアナイドを含む制御放出型組成物を含む、糖尿病およびそれに関連する状態の処置のための投与製剤に関する。

Description

【発明の属する技術分野】
【０００１】
本発明は、メトホルミンまたはその製薬的に許容される塩のようなビグアナイドを含み、メトホルミンが制御された状態で放出される、糖尿病およびそれに関連する状態の処置のための投与製剤に関する。
【０００２】
本発明はまた、長時間作用性スルホニル尿素が即時放出されビグアナイドが制御された状態で放出されるような、長時間作用性スルホニル尿素およびビグアナイドの組み合わせを含み、糖尿病およびそれに関連する状態の処置のための投与製剤に関する。
【発明の背景】
【０００３】
a）序
インスリン非依存型糖尿病 (NIDDM)は、成人発症型糖尿病または２型糖尿病としても知られており、多発する代謝障害であり、高血糖の主な原因である。それは複雑かつ分類不能な代謝様相を示す多様な疾患である。インスリン分泌は、正常か多少高い程度であるが、インスリン抵抗性を補正するのが不十分である。本疾患は、高血糖を導く３つの主な代謝異常によって特性化される。それらは、インスリン分泌の部分的または完全な減少、インスリンに対する末梢組織の抵抗性および空腹状態におけるグルコースの肝臓生産の増大などである。ダイエットおよび身体的運動は、インスリン抵抗性を低下させ、長年にわたる膵臓不全を改善させる。
【０００４】
これらの対策では十分でない場合は、薬物を高血糖制御のために投与する必要がある。スルホニル尿素およびビグアナイド誘導体は、糖尿病治療に用いられている。これらのクラスの化合物を単剤治療にて使用すると、糖尿病患者での糖代謝制御が有効に得られる。
【０００５】
ビグアナイド誘導体には、一般に塩酸塩の形態である、メトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミンなどがあり、インスリン非依存型糖尿病の処置にて抗高血糖性物質として使用されている。このクラスに属する薬物の作用メカニズムは、肝臓グルコース生産の減少、グルコースの腸吸収の減少、およびグルコースの取り込みと利用性の増加を含む。ビグアナイドは、基礎および食事後の両方の血漿グルコースを低下させ、２型糖尿病に罹患した患者のグルコース耐性を改善する。ビグアナイド治療を行うと、空腹時インスリンレベルおよび終日血漿インスリン応答は実際減少するかもしれないが、インスリン分泌は変化しないままである。フェンホルミンは、抗高血糖性物質として依然広く使用されているが、メトホルミンがより好ましいビグアナイドであり、それはメトホルミンがより良好な正常血糖作用を発揮しフェンホルミン治療に共通の副作用である乳酸アシドーシスの危険が低いからである。メトホルミンはまた、血中トリグリセリドレベルを低下させ、かつ体重減量を補助することが知られている。
【０００６】
b)制御放出型メトホルミン組成物
メトホルミン塩酸塩は、高水溶性であり、胃腸管下部における内因性の弱い浸透性および２〜６時間の消失半減期を持っている。メトホルミンの通常開始する投与量は、1日当たり最大2550mgで、500mgを1日に2度または850mgを１日に１度食事と共に与えられる。そのような従来の複合投薬治療は、特に長期投与において、薬物の血漿濃度を実質的に変動をさせることがある。速度制御された様態で長期間薬物の放出を可能にする投与製剤、すなわち制御放出型メトホルミン投与製剤は、安定ｓした治療をもたらし、それによって複合投薬および副作用が排除される。
【０００７】
先行技術は、制御放出型メトホルミン組成物を調製するいくつかの試みを列挙している。米国特許番号US5955106 (以下、'106特許という)は、メトホルミンおよび約０．５〜３％の残余含水量を持つ親水コロイド形成遅延剤を含む医薬組成物を開示している。前記含水レベルは、高用量の錠剤調剤に関連した通常のキャッピング問題が回避されるように維持されている。本発明にて使用した親水コロイド形成遅延剤は、セルロース誘導体、デキストリン、スターチ、炭水化物ポリマー、天然ゴム、キサンタン、アルギン、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンの群から選択した。前記のようにして形成されるマトリックス錠剤は、味を隠すまたはさらに放出を遅延するために可溶のセルロース誘導体、エチルセルロース、ポリ(エタクリル酸-メチルメタクリル酸)分散、およびジエチルフタル酸塩とマクロゴールのような可塑剤といったポリマーでフィルムコートされていてもよい。メトホルミンは、投与量が比較的大きく、従って、投与製剤がかさばり呑み込みが困難になる傾向がある。このメトホルミンの弱い圧縮性の問題と相まって、最適の放出プロファイルを得るための組成物製剤化の柔軟性を減少させている。我々は、メトホルミンまたはその製薬的に許容される塩を含み、少なくとも１つのポリマーが陰イオン性の２つまたはそれ以上の膨潤可能ポリマー、核組成物の圧縮性を高める１つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤、および任意に核組成物を囲む1つまたはそれ以上の水不溶性ポリマーを含むコート、を含有する投与製剤を見いだし、核組成物ではメトホルミンの弱い圧縮性を制御下に置くことを可能にし、０．５〜３%の範囲に含水制御する必要がなく放出の便利な調節を可能にする。
【０００８】
PCT出願番号WO9947128は、高水溶性活性成分および拡張放出材料を含む内相の粒子が、拡張放出材料を含む外側固体連続相中に分散している医薬組成物を開示している。しかしながら、本発明のシステムでは、内相は核を形成しており、それは水不溶性ポリマーコートによって囲まれている。WO9947128に記載のシステムは、外相の中に内相があるマトリックスから成り、当業者であれば「マトリックス・システム」と理解される。すなわち本発明のシステムは、２つの異なる組成物を持つ。そのようなシステムの核およびコートは、保有タイプ・システムと見なされ明確に異なる動力学および放出メカニズムを提供し、一方、本発明は任意にコートを持たず、これはコートのない単一過程のマトリックス・システムであり、先願と異なる。
【０００９】
米国特許番号US6099859は、浸透制御放出型錠剤組成物を開示している。浸透制御放出型システムとは、半透膜コーティングにおいて穴を通過し薬物の放出が生じる点、およびシステム内の浸透圧が放出制御をする点で本発明と異なる。
【００１０】
先行技術は、メトホルミンまたはその製薬的に許容される塩を含む圧縮可能な制御放出型核組成物、少なくとも1つのポリマーが陰イオン性のポリマーである2つまたはそれ以上の膨潤可能なポリマー、核組成物の圧縮性を高める1つまたはそれ以上の製薬的に許容される腑形剤、および任意に核組成物を囲む１つまたはそれ以上の水不溶性ポリマーを含むコート、を含有する、糖尿病およびそれに関連した状態の処置のための投与製剤を開示していない。
【００１１】
ｃ）ビグアナイドおよびスルホニル尿素の組合わせ
スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド(グリベンクラミド)、グリメピリド、グリクラジド、グリボムリド、グリキドン、グリソゼピド、グリヘキサミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルサイクラミドなどを含み、２型糖尿病の処置に用いられる。これらのスルホニル尿素は、その塩基として用いられ、塩としては用いられない。これらの薬物の作用メカニズムは、主として膵臓β細胞からの内性インスリンの放出刺激により、血中グルコース濃度を低下することを含み、従って、低血糖性物質としての役割を果たす。スルホニル尿素は、ダイエットのみで制御することができない高血糖症に罹患した患者におけるインスリン非依存型糖尿病の管理のために食事に付加して使用される。食事後の血中グルコース濃度の最大値の減少を達成するために、スルホニル尿素は各食事の30分前に処置する。これらの長時間作用性スルホニル尿素としては、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリドなどが列挙できる。
【００１２】
特に、グリメピリドは、他のスルホニル尿素と比較してより明白なインビトロにおけるインスリン分泌活性を持つ。この薬物は、より低い空腹時血漿インスリンレベルを備えた治療上等価な血中グルコース制御を達成する。高インスリン血症がアテローム性動脈硬化症を促進するため、グリメピリドは現在利用可能なスルホニル尿素にて最も優れている。加えて、膵臓外効果もまた、グリメピリドの活性に役割を果たすかもしれない。これは、グリメピリド投与が、インスリンに対する周辺組織の反応性の増大を導くことができることを証明する臨床前および臨床の両方の研究によって支持される。それは、NIDDM患者の血漿リポタンパク質形状にて有害な変化のない制御された血中グルコースにて有用である。グリメピリドは、高齢者および腎臓機能障害を持つ高齢者の使用にも安全である。投与と同時の作用のすばやい開始を持ち、かつ作用の持続時間が長いため一日に一度の投薬で十分である。従って、グリメピリドは、好ましいスルホニル尿素である。
【００１３】
本明細書に使用する「糖尿病に関連する状態」とは、前糖尿病状態に関連する状態、糖尿病自体に関連する状態、および糖尿病に関連する合併症を含む。本明細書に使用する「前糖尿病状態に関連する状態」とは、遺伝的インスリン抵抗性、耐糖能異常症、肥満および高インスリン血症を含む、インスリン抵抗性のような状態を含む。「糖尿病に関連する状態」自体は、高血糖症、インスリン抵抗性を含み、獲得インスリン抵抗性および肥満状態を含む。さらに、糖尿病自体に関連する状態とは、高血圧および循環器疾患を含み、特に、アテローム性動脈硬化症およびインスリン抵抗性と関連する状態を含む。インスリン抵抗性に関連する状態とは、多嚢胞性卵巣症候群、およびステロイド誘因インスリン抵抗性および妊娠性糖尿病を含む。「糖尿病に関連する合併症」とは、腎臓疾病、特に２型糖尿病に関連する腎臓疾病、ニューロパシーおよび網膜症を含む。２型糖尿病に関連する腎臓疾病とは、ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎炎症候群、高血圧性腎硬化および末期糖尿病を含む。
【００１４】
２０００年版のThe54th edition of the Physicians'Desk Referenceによると、Bristol-Myers Squibb CoのGlucophage（登録商標）の下で市販されているメトホルミン塩酸塩を用いた単治療が、スルホニル尿素に応答していない患者またはスルホニル尿素に対する反応が部分的のみの患者、あるいはスルホニル尿素への応答を停止した患者に有用であることを示している。そのような患者にて適切な血糖制御がGlucophage（登録商標）単治療で達成されない場合、Glucophage（登録商標）およびスルホニル尿素の組合わせは、相乗効果を持つことができる。また、スルホニル尿素の単治療は、4〜5年間持続する好反応を与ることが発見されたが、それは時間の経過につれて多くの患者にて無効になる。これは、低血糖性物質を用いた経口治療に関連する続発性機能不全と呼ばれている。これらの両方の場合では、ビグアナイドとスルホニル尿素の組み合わせが利用される。ビグアナイドは、インスリン抵抗性に作用することができるが、インスリン分泌を刺激することができず、一方、スルホニル尿素はインスリン放出を刺激することができるが、インスリン抵抗性に作用することができない。ビグアナイドおよびスルホニル尿素の組合わせ治療は、両方の薬が異なる作用だが補足的な働きをするため、グルコース制御に相乗効果を持つ。The54th edition of the Physicians'Desk Referenceは、ビグアナイドおよびスルホニル尿素の組合わせ治療を提案しているが、それは、単一単位の投与製剤からそれらを生じる方法を明らかにしていない。
【００１５】
特に、前記文献には、１日一度の投薬摂生として食事後のグルコースの最大転化のための長時間作用性スルホニル尿素の即時放出およびビグアナイドの持続放出について明らかにしていない。
【００１６】
米国特許番号US5922769 ('769)は、１:100を越える重量比率で、塩酸塩として生じたグリベンクラミドおよびメトホルミンの同じ組合わせを必要とする患者に対する投薬を含む続発性機能不全の場合に、インスリン非依存型糖尿病を処置する方法を特許請求の範囲としている。該特許は、臨床研究の結果を開示しており、どんな副作用も引き起こさないグリベンクラミドの最大投薬量が、15mg/日であり、一方、メトホルミンの最大投薬量が1500mg/日であり、該特許請求の範囲よりも低い比率におけるそのような組合わせの使用は、最適の治療効果に達しない処方に帰着するだろうことを示している。該特許は、錠剤型におけるグリベンクラミドおよびメトホルミンの組合わせを特許請求の範囲としている。該特許は、スルホニル尿素が即時放出され、ビグアナイドが制御放出される処方を明らかにしていない。
【００１７】
米国特許番号US6031004 ('004)は、２型糖尿病の処置において、メトホルミンの新規な塩およびグリブリドの組合わせの使用を開示している。該発明にて、メトホルミン塩およびグリブリドは共に、即時放出される。
【００１８】
米国特許番号US6099862 ('862)は、(a)核が基本的に、(i) メトホルミンまたはその製薬的に許容される塩、(ii)グリピジド、(iii)ポリビニルピロリドン、および(iv)ナトリウムラウリル硫酸塩からなり、(b)任意に核のまわりをシールコートし、(c)該核をカバーする半透膜コーティングが、−(i)酢酸セルロース、(ii) 380と420の間の平均分子量であるポリエチレングリコール、および(iii)可塑剤を含み、かつ(d)核からのメトホルミンおよびグリピザイドの放出が、12〜24時間のメトホルミンおよびグリピジドの治療レベルを提供するための使用環境を可能にする半透膜中の少なくとも1つの通路から基本的になる、制御放出型製薬的錠剤を特許請求の範囲としている。ビグアナイドおよび長時間作用性スルホニル尿素を含む投与製剤は、投与製剤の投薬後にグリメピリドのようなスルホニル尿素を直ちに放出し、メトホルミンのようなピグアニドの放出をし、そのように制御放出された状態で放出されるビグアナイドは、該'862特許によって明らかにされていない。
【００１９】
本先行技術は、長時間作用性スルホニル尿素が即時放出され、ビグアナイドが制御された方法で放出されるような、ビグアナイドおよび長時間作用性スルホニル尿素の組合わせを含むそのような処方またはシステムについて言及していない。
【発明の目的】
【００２０】
本発明の目的は、投与製剤が容易に圧縮可能および制御放出型のメトホルミンまたはその製薬的に許容される塩からなる投与製剤であり、糖尿病およびそれに関連した状態の処置に対する投与製剤を提供することである。
【００２１】
さらに本発明の目的は、長時間作用性スルホニル尿素が即時放出され、ビグアナイドが制御された状態で放出される、長時間作用性スルホニル尿素およびビグアナイドを含む投与製剤であり、糖尿病およびそれに関連した状態の処置に対する投与製剤を提供することである。
【００２２】
本発明は、メトホルミンまたはその製薬的に許容される塩を含む圧縮可能な制御放出型核組成物、少なくとも1つのポリマーが陰イオン性の２つまたはそれ以上の膨潤可能ポリマー、核組成物の圧縮性を高める1つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤、任意に核組成物を囲む1つまたはそれ以上の水不溶性ポリマーを含むコート、を含有する、糖尿病およびそれに関連した状態の処置に対する投与製剤を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、長時間作用スルホニル尿素を含む即時放出型組成物およびビグアナイドを含む制御放出型組成物を含有する、糖尿病およびそれに関連した状態の処置に対する投与製剤を提供する。
【発明の詳しい説明】
【００２４】
本発明の投与製剤は、ビグアナイドの制御放出を可能にするように設計されている。
【００２５】
本発明にて使用したビグアナイドの例は、メトホルミン、フェンホルミン、およびブホルミンと、それらの製薬的に許容される塩を含む。
本発明は特に、メトホルミンまたはその製薬的に許容される塩を含む圧縮可能な制御放出型核組成物、少なくとも1つのポリマーが陰イオン性である２つまたはそれ以上の膨潤可能ポリマー、核組成物の圧縮性を高める1つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤、および任意に核組成物を囲む1つまたはそれ以上の水不溶性ポリマーを含むコート、を含有する、糖尿病およびそれに関連した状態の処置に対する投与製剤を提供する。
【００２６】
本発明におけるメトホルミンまたはその製薬的に許容される塩の量の好ましい実施例は、約５００mg〜約１０００mgである。
【００２７】
本発明にて使用した膨潤可能なポリマー材料は、かなりの量の水を膨潤および保持するヒドロゲルである。これらの膨潤可能ポリマーは、通常２〜５０倍の拡張または最大容積増加をする、水中で膨潤または著しく拡張する高分子ヒドロゲル(クロスリンクされた、またはクロスリンクされていない)である。クロスリンクされたポリマーは膨潤し、溶解しない；クロスリンクされていないポリマーは、溶解は必須ではないが、膨潤に続き溶解する。
【００２８】
本発明にて使用することができる膨潤可能ポリマーの例は、：
・セルロースおよび、メチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルエチルセルロース(HPEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、クロスリンクされたカルボキシメチルセルロース(croscarmellose)およびそのアルカリ塩類、エチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)、ヒドロキシエチルメチルセルロース(HEMC)、疎水性に修飾されたヒドロキシエチルセルロース(HMHEC)、疎水性に修飾されたエチルヒドロキシエチルセルロース(HMEHEC)、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース(CMHEC)、カルボキシメチル疎水性に修飾されたヒドロキシエチルセルロース(CMHMHEC)などのようなセルロース誘導体；
・ポリプロピレン酸化物のようなアルキレン酸化物ホモポリマー、より好ましくはエチレン酸化物ホモポリマーなど;
・クロスリンクされたポリビニルピロリドン、クロスリンクされたナトリウム・カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチ、ナトリウム・カルボキシメチルスターチ、カリウム・メタクリル酸塩-ジビニルベンゼン共重合体、ポリビニルアルコール、アミロース、クロスリンクされたアミロース、前ゼラチン化されたスターチ、スターチおよびスターチ誘導体のような錠剤分解物質、
・(i)寒天、アルギン酸塩、カラゲーニン、海生プラントに由来したフォーセラレン、(ii)グアーゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、カラヤゴム、イナゴマメ・ゴム、陸生のプラントに由来したペクチン、(iii)二酸化ケイ素、ゲランゴム、ハンサンゴム、イランゴムのような微生物多糖類、(iv) ヒドロキシプロピルグアールなどのような合成、半合成ゴムといった植物、動物、ミネラルまたは合成物のゴム、を含む。
【００２９】
また、膨潤可能ポリマーとしてポビドン（登録商標）と言われているビニルピロリドンポリマーまたはポリビニルピロリドン(PVP)の使用が可能である。これらは、様々な分子量のポリマーによる重合の程度で2,500〜3,000,000ダルトンの範囲の分子量の、基本的に直鎖1-ビニール-2-ピロリドン群から成る合成ポリマーである。PVPは、Kollidon(BASF) （登録商標）、Plasdone（登録商標）およびPeristone（登録商標）(一般的にはアニリン)として市販されている。PVPは、水溶液中でのその粘性を基に異なる等級に分類される。利用可能な異なる等級のPVPは、PVP K-12、PVP K-15、PVP K-17、PVP K-25、PVP K-30、PVPK-60、PVPK-90およびPVP K-120である。上記の命名法の中で引用されたK値は、水溶液中でのPVPの粘性を水のそれに比べて計算したものである。膨潤可能ポリマーとして使用される好ましいビニルピロリドンポリマーは、50,000ダルトンに近似の分子量を持つPVP K-30である。
【００３０】
本発明にて使用した陰イオン性膨潤可能ポリマーは、ポリアクリル酸およびポリアクリル酸誘導体、様々なスターチ誘導体、セルロース誘導体、ゴムなどのホモポリマーおよび共重合体から成る群から選ばれる。
【００３１】
本発明にて使用することができるポリアクリル酸およびその誘導体のホモポリマーは、BFGoodrichによるCarbopol（登録商標）の下で市販されている様々な等級を含むが、これに限定されない。これらは高分子量であり、クロスリンクされ、アクリル酸を基にしたポリマーである。Carbopol（登録商標）ホモポリマーは、アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールでクロスリンクされたアクリル酸のポリマーである。Carbopol（登録商標）共重合体は、長鎖(C₁₀-C₃₀)アルキルアクリル酸塩によって修飾され、アリルペンタエリスリトールでクロスリンクされたアクリル酸のポリマーである。英国薬局方であるUSP-NFは、様々なCarbopol（登録商標）ホモポリマー・ポリマーの一般名「Carbomer」を採用している。日本国製薬的賦形剤は、「カルボキシビニルポリマー」および「カルボキシポリメチレン」としてcarbopol（登録商標）ホモポリマーを記載している。ポリマーの粘性および利用性に依存した特別な特性および応用を伴うそれぞれの、異なる製薬的等級のポリマーの範囲が利用可能である。例えば、Carbopol（登録商標）等級934 NF、2984、5984 EPは、水およびpH 7.5で0.5%溶液の30,500〜45,000cpsの範囲の粘性を持つ溶剤を基にしたゲルのための安定した乳濁液および懸濁液として使用できる。29,400〜39,400cpsの範囲の粘性を持つCarbopol（登録商標）934P NF、974P NFは、特に、制御放出型錠剤および経口投与のような経口および粘膜接着性投薬に使用することができる。40,000〜65,000cpsの範囲の粘性を持つ940 NF、980 NF等級は、局所ゲルに使用される。低粘性等級のCarbopol（登録商標）、すなわち941NF、981 NFは、低粘性発泡性の明瞭な局所ゲルに使用することができる。carbopol（登録商標）934Pは、高純度等級のCarbopol（登録商標）934である。薬物可溶性、薬物疎水性および塩基性の強さ、ポリマー濃度およびpH試験液によると、Carbopol（登録商標）934Pは、錠剤投与にてゼロオーダーの放出特性を示すことができる。
【００３２】
本発明にて、例えば陰イオン性膨潤可能ポリマーとしてEudragit（登録商標）というブランド名で市販されているポリメタクリル酸塩といった、アクリル酸塩またはメタクリル酸塩モノマーの共重合体の使用も可能である。メタクリル酸共重合体であるEudragit（登録商標）LおよびSは、メタクリル酸およびメチルメタクリル酸塩の共重合産物である。フリーカルボキシ群とエステルの比率は、Eudragit（登録商標）Lにおいておよそ1:1であり、Eudragit（登録商標）Sにおいておよそ1: 2である。アンモニオメタクリル酸塩共重合体とも言われるEudragit（登録商標）RSおよびRLは、Eudragit（登録商標）RL型が機能的な第４級アンモニア塩基群の10%を持ち、Eudragie（登録商標）RS型が機能的な第４級アンモニア塩基群の5%を持つ、アクリル酸およびメタクリル酸エステルから合成される共重合体である。
【００３３】
陰イオン性ポリマーとして使用することができるスターチ誘導体の例は、ナトリウムスターチグリコール酸塩および様々な他の陰イオン性スターチ誘導体などを含むが、これに限定されない。
【００３４】
本発明にて膨潤可能ポリマーとして使用することができる他の陰イオン性ポリマーの例は、KELTONE（登録商標）の下で市販されているプロピレングリコールアルギン酸などを含むが、アルギン酸ナトリウムのようなゴムに限定されない。特に、本発明にて使用した好ましい陰イオン性ポリマーは、高分子量多糖であり、様々な等級、粘性度および異なる粒子サイズにおいて利用可能なキサンガムである。本発明にて使用されるキサンガムは、フード・ファイン(FF)等級であり、200メッシュであり、Jungbunzlauerによって供給されている。
【００３５】
本発明にて膨潤可能ポリマーとして使用することができる陰イオン性セルロース誘導体の例は、カリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、Ac-Di-SOL（登録商標）の下で市販されているcrosscarmelloseとして知られるクロスリンクされたカルボキシメチルセルロース、酢酸セルロースフタル酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩などを含むが、ナトリウムカルボキシメチルセルロースに限定されない。
【００３６】
特に、本発明にて使用した好適な膨潤可能ポリマーは、セルロースエーテルである。セルロースエーテルは、非イオン性ポリマーであるが、いくつかのセルロースエーテルは、例えばいくつかの水酸基群をエ−テル化したセルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、酢酸セルロースフタル酸塩または陰イオン性官能基群を組込むためさらに反応した水酸基群を備えたセルロースエーテル、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウムなどであり、陰イオン性であってもよい。セルロースエーテルの例としては、メチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルエチルセルロース(HPEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、クロスリンクされたカルボキシメチルセルロース(croscarmellose)およびそのアルカリ塩類、エチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)、ヒドロキシエチルメチルセルロース(HEMC)、疎水性に修飾されたヒドロキシエチルセルロース(HMHEC)、疎水性に修飾されたエチルヒドロキシエチルセルロース(HMEHEC)、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース(CMHEC)、カルボキシメチル疎水性に修飾されたヒドロキシエチルセルロース(CMHMHEC)などがあげられる。
【００３７】
さらに好ましい態様は、本発明にて使用される膨潤可能ポリマーは、Methocel（登録商標）の下で市販されているヒドロキシプロピルメチルセルロースの様々な等級を含む。利用可能な等級は、化学置換および水和率に依存して分類される。例えば、Methocel（登録商標）K等級は、最も速い相対的水和率の19〜24%のメトキシ容量および7〜12%のヒドロキシプロピル容量を持つHPMCに使用される。同様に、Methocel（登録商標）E等級は、K等級と比較してより速い相対的な水和率を備えた28〜30%のメトキシ容量および7〜12%のヒドロキシプロピル容量に使用される。Methocel（登録商標）F等級は、遅い相対的な水和率の27〜30%のメトキシ容量および4〜7.5%のヒドロキシプロピル容量を示す。Methocel（登録商標）A等級は、最も遅い水和率であり、27.5〜31. 5 %メトキシ容量および0%のヒドロキシプロピル容量を示す。
【００３８】
HPMCは、さらに粒子サイズに基づいて分類される。例えば、Methocel（登録商標）の高等級は、その100%の粒子が30メッシュ・スクリーン未満であり、粒子の99%は40メッシュ・スクリーン未満のサイズを持つ。E等級は、95%の粒子が100メッシュ・スクリーン未満であるような範囲に粒子サイズを持ち、一方Kシリーズは、粒子の90%が100メッシュ・スクリーン未満のものを持つ。
【００３９】
HPMCはさらに、2% HPMC水溶液で示した粘性によって特徴づけられる。粘性に基づくMethocel（登録商標）等級は、K100LVP、K4M、K15MP、KlOOMPおよびE4MPである。K100LVPは100cps、K4Mは4000 cps、K15MPは15,000cps、およびKl00MPは100,000cpsの最小粘性を示し、いくつかの低粘性等級は、E3、E5、E6、E15、E50およびK3のように示される。
【００４０】
本発明の1つの実施例において、好適にはMethocel（登録商標）K100Mとして市販されているヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、約80,000〜約120,000cps単位の範囲の粘性を持つ2% w/w HPMC水溶液で高粘性等級のセルロース誘導体である膨潤可能ポリマーが使用される。特に好ましい実施例では膨潤可能ポリマーが、約10,000cpsより大きな粘性を持つ高粘性等級HPMCおよび約10,000cps以下の粘性を持つ低粘性等級HPMCの混合物である。本発明の1つの好ましい実施例では、使用される低粘性等級HPMCのうちの1つが、約4000cpsの粘性を持ちMethocel（登録商標）K4Mとして市販されており、他の使用される高粘性等級HPMCが、約100,000cpsの粘性を持ちMethocel（登録商標）K100Mとして市販されている。
【００４１】
本発明の好ましい実施例にて、陰イオン性ポリマーは、ポリアクリル酸またはキサンガムあるいはその混合物の群から選択される。本発明の1つの好ましい実施例では、Carbopol 934Pが、陰イオン性膨潤可能ポリマーの1つとして使用される。
【００４２】
本発明の特に好ましい実施例にて、高分子量HPMCおよびCarbopol 934Pの組合わせが使用される。HPMCは、錠剤の全重量の約10〜15%w/wの濃度範囲で使用可能である。本発明の好ましい実施例にて使用できるCarbopol 934Pの量は、錠剤の全重量の約5〜約20%w/wの範囲で変化できる。
【００４３】
本発明のさらなる好ましい実施例にて、高分子量HPMC およびキサンゴム・タイプFFの組合わせが使用される。HPMCは、錠剤の全重量の約10〜20%w/wの濃度範囲で使用可能である。さらに好適には、使用されるHPMCが、約10,000cpsより大きな粘性を持つ高粘性等級HPMCおよび約10,000cpsと同等またはそれ以下の粘性を持つ低粘性等級HPMCの混合物である。本発明の1つの好ましい実施例では、使用される低粘性等級HPMCのうちの1つが、約4000cpsの粘性を持ちMethocel（登録商標）K4Mとして市販されており、使用される他の高粘性等級HPMCが、約100,000cpsの粘性を持ちMethocelo（登録商標）K100Mとして市販されている。本発明の好ましい実施例にて使用することができるキサンの量は、錠剤の全重量の約5〜約20%w/wで変化できる。
【００４４】
本発明の好ましい実施例にて使用することができる膨潤可能ポリマーの量は、錠剤の全重量の約15〜約40%の範囲であってもよい。
【００４５】
本発明の投与製剤は、核組成物の圧縮性を高める1つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤を含む。これらの賦形剤は、メトホルミンの貧弱な圧縮性を制御下に保持することを可能にすると同時に、核にて0.5〜3%w/wの範囲より広い範囲の水分量の保持が可能である。本発明者らは、特定の理論を支持するものではないが、上記賦形剤が圧縮性を制御下におけるのは水分量を保持するためのそれらの浸潤または離断作用、またはそれらの圧縮特性によるのであろう。これら賦形剤が、こうして、さらに核からのメトホルミンの放出を調整する賦形剤が、組成物に含まれることができ、所望の放出形式を得る処方に対して柔軟性を供給することが可能である。
【００４６】
核組成物の圧縮性を高める賦形剤の例としては、微結晶セルロース、粉末セルロース、ケイ化微結晶セルロース、デキストリンおよび二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、カオリン、二酸化チタン、二酸化ケイ素融合体、アルミナ、ベントナイト、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、無水硫酸カルシウム、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩などを含む。
【００４７】
本発明の好ましい実施例では、核組成物の圧縮性を高めるために使用される賦形剤が、微結晶セルロースである。
【００４８】
本発明における投与製剤は、任意に核からのメトホルミンの放出速度をさらに調整する賦形剤を含むことができる。これらの賦形剤は、浸透圧性物質、無機的または有機的な弱酸あるいは弱塩基および界面活性剤から成る群から選択される。
【００４９】
本発明にて使用される浸透圧性物質の例として、レミングトンと同様にアメリカ調剤書のような調剤書の中で引用された、すべて製薬的に許容可能であり、薬理学的に不活性な水溶性組成物を含む:The Science and Practice of Pharmacy; edition 19; Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1995).
【００５０】
無機酸または有機酸の製薬的に許容される水溶性の塩、あるいは高水溶性の非イオン性有機化合物は、例えば、糖質のような炭水化物またはアミノ酸が、一般に好まれる。浸透作用を誘発するために使用する物質の例は、塩化マグネシウムまたは硫酸マグネシウム、リチウム、ナトリウムまたは塩化カリウム、リチウム、ナトリウムまたはカリウム水素リン酸塩、リチウム、ナトリウムまたはカリウム二水素リン酸塩のような無機塩類、ナトリウムまたはカリウム酢酸塩、マグネシウム琥珀酸塩、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはナトリウムアスコルビン酸塩のような有機酸の塩類；炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム；マンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、スクロース、マルトース、ラクトース、ラフィノース、イノシトール、キシリトール、マルチトースのような炭水化物;グリシン、ロイシン、アラニンあるいはメチオニンのような水溶性のアミノ酸;尿素など、およびその混合物を含む。
【００５１】
本発明にて使用される無機的または有機的な弱酸あるいは弱塩基の例としては、乳酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸および琥珀酸とその塩類を含むが、クエン酸に限定されない。
【００５２】
本発明にて使用される界面活性剤の例としては、不完全グリセリド、グリセリド誘導体、多価アルコールエステル、PEGおよびPPGエステル、ポリオキシエチレンおよびポリプロピレンソルビタンエステル;ナトリウムラウリル硫酸塩などを含むが、グリセリドに限定されない。
【００５３】
本発明の投与製剤の好ましい具体例は、浸透圧性物質としての塩化ナトリウムおよび弱塩基としての重炭酸ナトリウムを含む。
【００５４】
本発明の投与製剤にて使用される付加的賦形剤は、たとえば潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤などとして、一般に顆粒の調整、圧縮処理の間使用されるそれら賦形剤を含む。これらの賦形剤は、'Remington's Pharmaceutical Sciences,18th edition, page 1635-38 (1990)に記載されている。
【００５５】
本発明の投与製剤は、任意に核組成物を囲む1つまたはそれ以上の水不溶性ポリマーを含むコートを持つ。使用することができる水不溶性ポリマーの例としては、セルロースエーテル誘導体、アクリル樹脂、アクリル酸およびメタクリル酸エステルの共重合体が含まれる。ポリマー材料は、10またはそれ以上の炭素原子の脂肪酸、ろうまたはステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのような10またはそれ以上の炭素原子の脂肪酸の塩類といった、疎水性物質と組み合わせることができる。具体的な疎水性物質は、その製品が自然源に由来するために他の脂肪酸を含み、ステアリン酸塩の混合物になることができる。疎水性の物質の目的は、疎水性の物質および前記重合体の全結合重量に基づく該重合体に対する疎水性物質の重さの速度が25%〜50%までを加えることにより、水不溶性、水浸透性ポリマーの水への浸透性を低減することである。少量のステアリン酸塩は、粘性を低減し、まさに多量なステアリン酸塩は、水浸透性を減少する。
【００５６】
本発明にて最も好ましい実施例では、核をコートするために使用される水不溶性重合体が、高水浸透性であり、第４級アンモニア塩基群を備えたpH非依存性のメタクリリックメタクリル酸ポリマーである。
【００５７】
可塑剤には、重合体コート中のどんな脆性も制御する水不溶性ポリマーを加ることができる。本発明にて使用される可塑剤は、ジエチルフタル酸塩、ジエチルセバシン酸、クエン酸トリエチル、ジエチルフタル酸塩、グリセロール、ソルビトール、クロトン酸、プロピレングリコール、ヒマシ油、クエン酸エステル、フタル酸ジブチル、ジブチルセバシン酸およびその混合物から成る群から選択することができる。
【００５８】
核に用いられたコーティングの量は、核組成物に依存しており、投与製剤の全重量の約0.5〜約20% w/wの範囲で変化できる。用いられたコーティングの量の好ましい具体例では、投与製剤の全重量の重量の約3%〜約5%である。
【００５９】
メトホルミンまたはその製薬的に許容される塩の混合物、少なくとも１つのポリマーが陰イオン性ポリマーである２つまたはそれ以上の膨潤可能ポリマー、核組成物の圧縮性を高める１つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤、および核からのメトホルミンの放出を調整する任意の賦形剤は、従来の手段によって核中に加工される。これらは、湿式造粒法、スラッグ法、直接的圧縮法、球状化、押出球状化、非pareil seedsのような不活性粒子の層状化などを含む。核は、錠剤圧迫での圧縮によってさらに修飾できる。そのように得られた核は、顆粒、ペレットまたは錠剤の形態にできる。錠剤は、単層または、二層錠剤のような多層の錠剤に圧縮される。スラッグ法の場合は、メトホルミンまたはその製薬的に許容される塩、膨潤可能ポリマー、核からのメトホルミンの放出を調整する任意の賦形剤および核組成物の圧縮性を高める賦形剤の乾燥混合物は、スラッグを得るために圧縮され、顆粒を得るために適切なふるいを通される。湿式造粒法では、混合物は、望ましくは液体を含む粒状であり、イソプロピルアルコールと水の混合物である。スラッグ法は、錠剤圧縮機械にて圧縮される。直接的圧縮法の場合には、システムの成分が十分に混合され錠剤圧縮機械にて直接圧縮される。
【００６０】
上述の方法のうちの任意の1つによって得られた圧縮された核は、任意に水不溶性ポリマーコートを形成するための1つまたはそれ以上の水不溶性ポリマーを含むコーティング液を使用したコーティング、成型、スプレー、および浸漬を受けることができる。水不溶性ポリマーおよび可塑剤、乳白剤、顔料などのような他の補形剤は、コーティング液を形成する適切な有機的または水性溶媒中に溶解あるいは分散される。
【００６１】
本発明はまた、長時間作用性スルホニル尿素を含む即時放出型組成物およびビグアナイドを含む制御放出型組成物を含み、糖尿病およびそれに関連した状態の処置に対する新規投与製剤を提供する。
【００６２】
当業者は、長時間作用性スルホニル尿素の放出が、実質的に投与製剤の投与直後に即時に生じる、例えばまたは説明の目的として、スルホニル尿素全量の約80%またはそれ以上を30分で放出することができる、長時間作用性スルホニル尿素の即時放出による典型的な１つの手段を認識するだろう。
【００６３】
本発明にて使用することができるスルホニル尿素の例としては、カルブタミド、クロルプロパミド、グリブリド(グリベンクラミド)、グリメピリド、グリクラジド、グリボヌライド、グリヘキサミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルサイクラミドなどを含む。
【００６４】
本発明における１つの具体例は、糖尿病およびそれに関連した状態の処置のための投与製剤が、メトホルミンあるいはその製薬的に許容される塩を含む長時間作用性スルホニル尿素即時放出型組成物および圧縮可能制御放出型核組成物を含み、少なくとも1つのポリマーが陰イオン性ポリマーである2つまたはそれ以上の膨潤可能ポリマー、核組成物の圧縮性を高める1つまたはそれ以上のより製薬的に許容される賦形剤、および任意に核組成物を囲む1つまたはそれ以上の水不溶性ポリマーを含むコート、を含有する。本発明の好ましい長時間作用性スルホニル尿素は、グリメピリドである。
【００６５】
本発明は、長時間作用性スルホニル尿素を含む即時放出型組成物およびビグアナイドを含む制御放出型組成物が、物理的に分離またはコンパートメント化され、2つの薬物の異なる放出速度を達成するような投与製剤も含包する。そのような分離またはコンパートメント化は、例えば同時または連続的投与のための個々の単位(錠剤、粉末、顆粒、小球など)に異なる薬物を含有させるマクロスケールにて可能であり、あるいは2つの薬物の分離は、例えば同じ単位内に2つの薬物を存在させるミクロスケールにて可能である。2つの分離された単位がある場合は、それらをカプセルに充填することにより単一単位の投与製剤が形成される。
【００６６】
本発明の投与製剤にて、即時放出型長時間作用性スルホニル尿素組成物および制御放出型ビグアナイド組成物は、粒子、ペレットまたは顆粒のようないずれかの多重微粒子の形態であってもよく、同心状または薄層錠剤層状あるいは圧縮した錠剤のような単一単位として存在してもよい。多重微粒子は、混合、造粒、抽出、球状化、非pareil種子などの層状化など、当業者によって熟知された様々な他の方法を含む従来方法のうちのどれかによって作成できる。圧縮された錠剤核は、錠剤型中の多微粒子の圧縮により得ることができる。ビグアナイド組成物を、腸内ポリマー、水不溶性ポリマー、疎水性組成物、親水性非重合体組成物、親水性ポリマーなどから成る群から選択される制御された放出物質を含む制御放出コーティングによって囲むことができる。コートされた多重微粒子またはビグアナイド組成物の錠剤、およびコートされていない多重微粒子または第２の長時間作用性スルホニル尿素組成物の錠剤を、カプセルに満たすことができる。あるいは、ビグアナイド組成物の錠剤は、即時放出型長時間作用性スルホニル尿素組成物によって囲まれ、圧縮コーティング錠剤機械で圧縮され、長時間作用スルホニル尿素構成物の第二の層を、二重層錠剤を形成するための圧縮されたビグアナイド組成物上にて圧縮できる。
【００６７】
本発明の1つの具体例にて、即時放出型長期間作性スルホニル尿素組成物は、適切な溶解または溶解システムにてスルホニル尿素と可塑剤などのフィルム形成物質のような製薬的補形剤との混合に始まり、当業者によって熟知されている従来のコーティング方法を用いて、制御放出型ビグアナイド核組成物をコーティングしている。長時間作用性スルホニル尿素と共に本発明にて使用されるフィルム形成物質の例としては、酢酸セルロースフタル酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、メタクリル酸/メタクリル酸塩エステル、ポリビニル酢酸フタル酸塩、シェラックなど、またはその混合物のようなセルロース誘導体を含む。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)は、本発明にて長時間作用性スルホニル尿素と共に好ましいフィルムを形成する物質として用いられ、コートされたビグアナイドを含む核の重量によって約2%〜約20%の範囲であり、さらに好適には核の重量の約15%〜約20%の範囲で用いられる。本発明にて使用される可塑剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、トリアセチン、ジエチルフタル酸塩、鉱油、ワセリン、ラノリンなどを含むが、グリセリンに限定されない。本発明の好ましい実施例では、ポリエチレングリコール(PEG)6000が、核の重量の0%〜約5%の範囲の中で可塑剤として使用され、より好ましくは核の重量の約0.1%〜約1%の範囲で可塑剤として使用される。長時間作用性スルホニル尿素は、塩化メチレンに溶解される。HPMCを、イソプロピルアルコール中で分散し、長時間作用性スルホニル尿素を、溶解システムにて混合し、さらに前述のPEG 6000と混合し、水に溶解する。こうして得た液体は、従来の錠剤コートであるpanにおいて、所望の重量増加のための制御放出型ビグアナイド核組成物のコートに使用される。その後、錠剤を、24時間40〜50℃にてトレー・ドライヤー中で乾燥する。
【００６８】
本発明の好ましい実施例では、投与製剤が、1.0mgのグリメピリドおよび500.0のmgのメトホルミンあるいはその製薬的に許容される塩を含む。
【００６９】
以下に示す実施例は、発明の範囲を制限するものではなく、実施例として示す。
【００７０】
（実施例１）
本発明の実施例のうちの1つを以下の例に示す。本実施例の制御放出型錠剤は、下記の表1に示した調整法で調整した。
工程Ａ: メトホルミン塩酸塩および塩化ナトリウムを、粉砕し、100メッシュふるいに通した。Carbopol（登録商標）934P、ヒドロキシプロピルメチルセルロース, 微結晶セルロースおよびスターチは、60メッシュふるいに通し、さらにメトホルミンおよび塩化ナトリウムの混合物と均一に混合した。
工程Ｂ: パウダー混合物を、イソプロピルアルコールおよび水の混合物中に溶解したポリビニルピロリドンK-30と顆粒状にした。顆粒を、45℃で乾燥した。乾燥した顆粒を、粉砕機に通した。
工程Ｃ: タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を、60メッシュふるいに通し、次に、顆粒と混合した。潤滑顆粒を、所望の錠剤重量で圧縮した。
工程ＤおよびＥ: 圧縮した核を、さらにイソプロピルアルコール中のEudragit（登録商標）RL100およびクエン酸トリエチル、滑石および二酸化チタンを含むアセトンを含む重合体散布にてコートした。
【表１】

【００７１】
得られた錠剤を、分解装置USPタイプIを用い分解試験にかけた。用いた分解溶媒は、0.1N HC1 900mlに0〜2時間およびpH 6.8の調整腸管液900mlに2〜12時間である。分解試験の結果を、下記の表2に示す。
【表２】

【００７２】
（実施例２）
本実施例は、本発明における別の実施例について示す。錠剤は、表3に示した調整法によって調整した。
Ａ工程: メトホルミン塩酸塩を、粉砕し、100メッシュふるいに通した。Carbopol（登録商標）934Pおよび重炭酸ナトリウムを60メッシュふるいに通し、すべての成分を完全に混合した。
Ｂ工程: 混合物を、イソプロピルアルコール中に溶解したPVP K-30とともに顆粒状にした。湿潤塊を、20メッシュふるいに通し、湿潤顆粒を、流動層乾燥機を用い45℃にて乾燥した。乾燥した顆粒を、30メッシュふるいに通した。
Ｃ工程: 段階Cのすべての成分を、60メッシュふるいに通し、乾燥した顆粒と混合し、メトホルミン塩酸塩の顆粒を精選した。
Ｄ工程: この混合物を、さらにイソプロピルアルコール中のPVP K-30と顆粒状にした。湿潤塊を、20メッシュふるいに通した。得られた顆粒を、流動層乾燥機を用いて45℃で乾燥した。
Ｅ工程: ステップEのすべての成分は60メッシュふるいに通した。この混合物を、乾燥した顆粒を滑らかにするために使用した。潤滑顆粒を、圧縮し、20.5×9.0mmのカプセル形の錠剤中に詰め込んだ。
ＦおよびＧ工程: 圧縮した核を、イソプロピルアルコール中のEudragit（登録商標）RL100およびクエン酸トリエチル、滑石および二酸化チタンを含むアセトンを含む重合体散布でさらにコートした。
【表３】

【００７３】
得られた錠剤を、分解装置USPタイプIを用いて分解試験にかけた。用いた分解溶媒は、0.1N HC1 900mlに0〜2時間およびpH 6.8の調整された腸管液900mlに2〜12時間であった。分解試験の結果を、下記の表4に示す。
【表４】

【００７４】
（実施例３）
本実施例は、本発明における別の実施例について示す。錠剤は、表５に示した調整法によって調整した。
Ａ工程: メトホルミン塩酸塩を、粉砕し、100メッシュふるいに通した。微結晶セルロース、キサンタンガム、ヒドロプロピルメチルセルロースK4MおよびK100Mを、60メッシュふるいに通し、さらに均一に薬物と混合した。
Ｂ工程: 混合物を、イソプロピルアルコールおよび水の混合液中に溶解し、Methocel（登録商標）E5との粒状にした。湿潤塊を、20メッシュふるいに通し、湿潤顆粒を、流動層乾燥機を用いて45℃で乾燥した。乾燥した顆粒は、30メッシュふるいに通した。
Ｃ工程: 段階Cのすべての成分を、60メッシュふるいに通し、乾燥し、メトホルミン塩酸塩の顆粒を精選した。潤滑顆粒を、所望の錠剤重量に圧縮した。
【表５】

【００７５】
得られた錠剤を、分解装置USPタイプIを用いて分解試験にかけた。用いた分解溶媒は、0.1N HC1 900mlに0〜2時間およびpH 6.8の調整された腸管液900mlに2〜12時間である。分解試験の結果を、下記の表6に示す。
【表６】

【００７６】
（実施例４）
本実施例は、本発明におけるもう１つの実施例を示す。錠剤は、表７に示した調整法によって調整した。
Ａ工程: メトホルミン塩酸塩を、粉砕し、100メッシュを通した。微結晶セルロース、キサンガム、ヒドロプロピルメチルセルロースK4MおよびK100Mを、60メッシュふるいに通し、さらに均一に薬物と混合した。
Ｂ工程: 混合物は、イソプロピルアルコール中に溶解されたMethocel（登録商標）E5および水の混合物との粒状にした。湿潤塊は、20メッシュふるいに通し、湿潤顆粒は、流動層乾燥機を用いて45℃で乾燥した。乾燥した顆粒を、30メッシュふるいに通した。
Ｃ工程: 段階Cのすべての成分を、60メッシュふるいに通し、乾燥し、メトホルミン塩酸塩の顆粒を精選した。潤滑顆粒を、所望の錠剤重量に圧縮した。
【表７】

【００７７】
得られた錠剤を、分解装置USPタイプIを用いて分解試験にかけた。用いた分解溶媒は、0.1N HC1 900mlに0〜2時間およびpH 6.8の調整腸管液900mlに2〜12時間である。分解試験の結果を、下記の表８に示す。
【表８】

【００７８】
（実施例５）
本発明の１つの具体例を、以下の例に示す。錠剤は、以下に示した調整法によって調整した:
【表９】

Ａ工程:メトホルミン塩酸塩および塩化ナトリウムを、粉砕し、100メッシュふるいに通した。Carbopol（登録商標）934P 、ヒドロプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、およびスターチを、60メッシュふるいに通し、さらに均一にメトホルミンおよび塩化ナトリウムと混合した。
Ｂ工程: パウダー混合物は、イソプロピルアルコール中に溶解されたポリビニピロリドンK-30および水の混合物との粒状にした。湿潤顆粒子を、４５℃で乾燥した。乾燥した顆粒を、粉砕した。
Ｃ工程: タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状の二酸化ケイ素を、60メッシュふるいに通し、次に、顆粒と混合した。潤滑顆粒は、所望の錠剤重量で圧縮した。
ＤおよびＥ工程: 圧縮した核は、さらにイソプロピルアルコール中のEudragit（登録商標）RL100およびクエン酸トリエチル、滑石および二酸化チタンを含むアセトンを含む重合体散布にてコートした。
コートした錠剤を、表10に示した成分を含むコーティング構成にてさらにコートした。
【表１０】

【００７９】
グリメピリドを、塩化メチレンに溶解した。HPMCを、イソプロピルアルコール中に分散した。分散物を、グリメピリド溶液に加えた。PEG 6000を、溶かした水に溶解し、攪拌しながらグリメピリド溶液に加えた。滑石、二酸化チタンおよびイソプロピルアルコールを、コロイド状ミルに粉砕し、上記の溶液に加えた。溶液を、よく混合し、コートした錠剤の薄膜に使用した。
【００８０】
得られた錠剤を、分解装置USP typeIを用いて、分解試験にかけたる。用いた分解溶媒は、0.1N HC1 900mlに0〜2時間およびpH 6.8の調整腸管液900mlに2〜12時間である。分解試験の結果を、下記の表１１に示す。
【表１１】

【００８１】
得られた錠剤を、さらに分解装置USP typeIIを用いて分解試験にかけた。分解溶媒は、50 rpmにて0.025 M Tris Buffer pH 9.0を900ml使用した。グリメピラオドの放出は、HPLCを用いて測定した。分解試験の結果を、下記の表12に示す。
【表１２】

【００８２】
（実施例６）
実施例1によって調整されたメトホルミン塩酸塩を500mg含む錠剤を、非盲検、無作為、相対的および２法盲検法研究にてボランティアの人にテストした。メトホルミンを500mg含む一経口薬は、周辺温度において240mlの水と一緒に投与した。ボランティアの人は、薬を飲む前の一晩、および投与後4時間の断食を行った。飲料水は、投与前後2時間禁止した。標準の食事は、投与の4時間および8時間後に提供され、その後の適切な時に提供された。服用期間中に7日間の投与中止期間を設けた。血液サンプルを、薬を飲む前および0.5、1、2、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、10、12、16および24時間で集め、メトホルミンの分析を行った。図1に示す平均血漿量は、インビボにおける薬の放出の有用な修飾を証明した。薬物動態学的相互作用的パラメーターでの患者間変動は、下記に示す表13にて、%cvによって示した。
【表１３】

【００８３】
（実施例７）
実施例2に示した制御放出型抗糖尿病組成物を、実施例6に記述したような薬物動態学的相互作用の評価を行った。薬物動態学的相互作用パラメーターを、表14に示す。血漿評価は、図2に示す。
【表１４】

【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】図１は、本発明のGlucophage（登録商標）XRとの比較での例1にて例証されるような制御放出型メトホルミン投与製剤の1つの実施例の投薬で得られた血漿濃度対時間の概略図を示す。
【図２】図2は、Glucophage（登録商標）XRとの比較での例2にて例証されるような制御放出型メトホルミン投与製剤の1つの実施例の投薬で得られた血漿濃度対時間の概略図を示す。

Claims (24)

1. 糖尿病およびそれに関連する状態の処置のための投与製剤であって、メトホルミンまたはその製薬的に許容される塩を含む圧縮可能な制御放出型核組成物、少なくとも1つのポリマーが陰イオン性ポリマーである２つまたはそれ以上の膨潤可能ポリマー、核組成物の圧縮性を高める１つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤、および任意に、核組成物を囲む１つまたはそれ以上の水不溶性ポリマーを含むコート、を含有する投与製剤。
2. 即時放出型長時間作用性スルホニル尿素組成物をさらに含有する、請求項１に記載の糖尿病およびそれに関連する状態の処置のための投与製剤。
3. 長時間作用性スルホニル尿素が、カルブタミド、クロルプロパミド、グリブリド(グリベングラミド)、グリメピリド、グリクラジド、グリボムリド、グリヘキサミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミドおよびトルサイクラミドからなる群から選択される、請求項２に記載の投与製剤。
4. 長時間作用性スルホニル尿素がグリメピリドである、請求項２に記載の投与製剤。
5. メトホルミンまたはその製薬的に許容される塩の量が、投与製剤当たり約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇである、請求項１に記載の投与製剤。
6. 膨潤可能ポリマーが、高粘性等級のセルロース誘導体である、請求項１に記載の投与製剤。
7. セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)である、請求項６に記載の投与製剤。
8. ヒドロキシプロピルメチルセルロースの２％ w/w水溶液が、約８０，０００〜約１２０，０００cps単位の範囲の粘性を持つ、請求項7に記載の投与製剤。
9. 高粘性等級HPMCが、Methocel（登録商標）K100Mである、請求項８に記載の投与製剤。
10. 膨潤可能ポリマーが、２％ w/w水溶液について約１０，０００cpsよりも大きな粘性を持つ高粘性等級HPMC、および２％ w/w水溶液について約１０，０００cpsまたはそれ以下の粘性を持つ低粘性等級HPMCの混合物である、請求項１に記載の投与製剤。
11. 高粘性等級HPMCが、２％ w/w水溶液について約１００，０００cpsの粘性を持ち、および低粘性等級HPMCが、２％ w/w水溶液について約４，０００cpsの粘性を持つ、請求項１０に記載の投与製剤。
12. 高粘性等級HPMCがMethocel（登録商標）K100Mであり、低粘性等級HPMCがMethocel（登録商標）K4Mである、請求項１１に記載の投与製剤。
13. 陰イオン性ポリマーが、ポリアクリル酸またはキサンタンガムあるいはその混合物である、請求項１に記載の投与製剤。
14. 膨潤可能ポリマーの濃度が、該投与製剤の全重量の約１５〜４０%の範囲である、請求項１に記載の投与製剤。
15. 核組成物の圧縮性を高める賦形剤が、微結晶セルロース、粉末セルロース、ケイ化微結晶セルロース、デキストリンおよび二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、カオリン、二酸化チタン、融合二酸化ケイ素、アルミナ、ベントナイト、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、無水硫酸カルシウム、マグネシウムアルミニウムケイ酸およびその他同種のものからなる群から選択される、請求項１に記載の投与製剤。
16. 賦形剤が微結晶セルロースである、請求項１５に記載の投与製剤。
17. 核組成物からのメトホルミンの放出の速度を調節し、浸透圧性物質、弱酸および弱塩基、界面活性剤およびその他同種のものからなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の投与製剤。
18. 浸透圧性物質が塩化ナトリウムである、請求項１７に記載の投与製剤。
19. 弱塩基が重炭酸ナトリウムである、請求項１７に記載の投与製剤。
20. 糖尿病およびそれに関連する状態の処置のための投与製剤であって、長時間作用性スルホニル尿素を含む即時放出型組成物およびビグアナイドを含む制御放出型組成物を含有する投与製剤。
21. 長時間作用性スルホニル尿素がグリメピリドである、請求項２０に記載の投与製剤。
22. ビグアナイドがメトホルミンまたはその製薬的に許容される塩である、請求項２０に記載の投与製剤。
23. グリメピリドの量が１．０ｍｇである、請求項２１に記載の投与製剤。
24. メトホルミンの量が、その塩基形態またはその製薬的に許容される塩として５００．０ｍｇである、請求項２２に記載の投与製剤。

Images