ES2270982T3 - Forma de dosificacion de nucleo y carcasa que se aproxima a una liberacion del farmaco de orden cero. - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación oral de liberación controlada para liberar un fármaco en al menos una porción de una región definida por el estómago y el tracto gastrointestinal superior, comprendiendo dicha forma de dosificación: (a) un núcleo que comprende una primera matriz polimérica sólida, con dicho fármaco disperso en su interior, y (b) una carcasa que engloba dicho núcleo, comprendiendo dicha carcasa una segunda matriz polimérica sólida que se hincha después de embeberse con agua a un tamaño suficientemente grande para promover la retención en el estómago mientras el estómago está en el modo de alimentación, y teniendo dicha carcasa una proporción en peso fármaco:polímero que es igual o menor que 0, 5 veces la proporción en peso fármaco:polímero de dicho núcleo, teniendo dicha carcasa un espesor que es al menos el 0, 5% de la dimensión lineal más larga de dicha forma de dosificación, siendo dicha segunda matriz polimérica de un material y espesor respecto a dicho núcleo tal que cuando dicha forma de dosificación se sumerge en fluido gástrico, dicho fármaco se libera de dicha forma de dosificación en dicho fluido gástrico a una velocidad controlada limitada al menos en parte por la difusión de dicho fármaco a través de dicha carcasa en una extensión tal que al menos el 40% de dicho fármaco permanece sin liberar una hora después de que haya comenzado dicha inmersión y sustancialmente todo dicho fármaco se libera en aproximadamente veinticuatro después de que haya comenzado dicha inmersión, permaneciendo dicha carcasa intacta durante sustancialmente todo el periodo de liberación del fármaco.
Description
Forma de dosificación de núcleo y carcasa que se
aproxima a una liberación del fármaco de orden cero.
Esta invención está en el campo general de los
compuestos farmacéuticos, y se refiere en particular a formulaciones
para fármacos que se benefician de un tiempo prolongado de
liberación controlada en el estómago y tracto gastrointestinal (GI)
superior, y de una oportunidad potenciada para absorberse en el
estómago y tracto gastrointestinal superior en lugar de en las
porciones inferiores del tracto GI. Un objetivo de esta invención es
liberar fármacos de una manera controlada en un periodo de tiempo
prolongado. Otro objetivo es prolongar el tiempo de suministro en el
estómago de fármacos que se absorben muy preferencialmente en el
tracto GI, y por lo tanto, conseguir un mayor y más prolongado
efecto terapéutico con una disminución potencial de los efectos
secundarios. Esto reducirá la frecuencia de administración requerida
y conseguirá un uso más eficaz de los fármacos y un tratamiento más
eficaz de los trastornos locales del estómago. Un tercer objetivo es
minimizar tanto la inactivación del fármaco en el tracto inferior y
los efectos del fármaco sobre la flora intestinal inferior.
Los fármacos que se administran en forma de
comprimidos o cápsulas convencionales se hacen disponibles a los
fluidos corporales a una velocidad que es inicialmente muy alta,
seguido de una rápida disminución. Para la mayoría de los fármacos,
este patrón de suministro da como resultado una sobredosis
transitoria, seguido de un largo periodo de subdosificación. Este es
un patrón de utilidad clínica limitada. Los patrones de suministro
mejorados estuvieron disponibles por primera vez en los años 70 con
la introducción de diversos sistemas de suministro controlado. Estos
sistemas disminuyeron la cantidad de fármaco liberado inmediatamente
después de la dosificación y aumentaron el periodo de tiempo en el
que continuó la liberación del fármaco minimizando de esta manera
tanto la sobredosis como los efectos por subdosis. Estas mejoras
proporcionaron una medicación eficaz con una reducción de los
efectos secundarios y consiguieron estos resultados con una
reducción de la frecuencia de dosificación.
Muchos de estos sistemas de suministro
controlados utilizan matrices hidrófilas poliméricas para
proporcionar niveles útiles de control a la liberación de fármacos.
Dichas matrices no proporcionan un control adecuado sobre la
velocidad de liberación del fármaco, aunque en lugar de ello
proporcionan un patrón de liberación que se aproxima a una cinética
de raíz cuadrada del tiempo en el que la cantidad total de fármaco
liberado es aproximadamente proporcional a la raíz cuadrada del
tiempo transcurrido. Con este patrón de liberación en un medio
acuoso, la mayor parte de fármaco en la matriz de muchas de estas
formulaciones se libera en un medio acuoso en la primera hora.
Los beneficios de una velocidad de liberación
constante con respecto a prolongar la eficacia terapéutica mientras
que se minimizan los efectos secundarios están bien establecidos. Se
sabe bien en la técnica que la velocidad de liberación casi
constante que simula una cinética de orden cero puede obtenerse
rodeando el núcleo de un comprimido con una membrana o
recubrimiento. Las membranas o recubrimientos descritos en la
técnica típicamente son del 1-5% en peso del
comprimido.
Desafortunadamente, el hinchamiento del
comprimido puede romper la membrana y cambiar la cinética
considerablemente respecto al orden cero. La Patente de Estados
Unidos 4.892.742, expedida el 9 de Enero de 1990 (cesionario:
Hoffman-La Roche Inc.; inventor: Shah) describe un
comprimido que comprende:
1) un núcleo compuesto por 5-35%
de matriz polimérica insoluble en agua y 65-95% de
un ingrediente activo soluble en agua; y
2) un recubrimiento de membrana que comprende
5-10% del peso del comprimido y compuesto por un
polímero de control de velocidad.
El material de recubrimiento preferido es etil
celulosa o una etil celulosa plastificada y es un recubrimiento
típico de liberación controlada para un comprimido. La ausencia de
hinchamiento de estas membranas y el núcleo insoluble permite que el
recubrimiento de la membrana permanezca intacto durante todo el
proceso de liberación sin romperse, evitando de esta manera la
exposición del núcleo. Sin hincharse a un tamaño mínimo, no podrían
conseguirse ni la retención gástrica del comprimido ni el suministro
sostenido del ingrediente activo al tracto gastrointestinal (GI)
superior.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.629.620,
expedida el 16 de diciembre de 1986 (cesionario: AB Ferrosan;
inventor: Lindahl), describe comprimidos de liberación sostenida
recubiertos con membrana en los que la membrana es un polímero
insoluble que contiene agentes formadores de poro. Al igual que los
comprimidos y recubrimientos de membrana de la patente de Shah (Nº
4.892.742), los comprimidos y membranas de la patente de Lindahl no
se hinchan y no se retienen en tracto GI superior.
\newpage
La Patente de Estados Unidos Nº 5.500.227,
expedida el 19 de marzo de 1996 (cesionario:
Euro-Celtique, S.A.; inventor: Oshlack) describe el
uso de un comprimido de liberación controlada que está compuesto
por:
1) un núcleo de comprimido de liberación
inmediata que contiene un fármaco insoluble; y
2) un material de recubrimiento hidrófobo
fino.
Esta patente no incluye ninguna descripción o
sugiere que cualquiera de la membrana o el comprimido se hinche y,
por lo tanto, la patente no describe una manera para confinar una
liberación controlada al tracto GI superior.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.756.911,
expedida el 12 de julio de 1988 (cesionario: E.R. Squibb & Sons,
Inc.; Inventor: Drost) describe un comprimido de liberación
controlada para clorhidrato de procainamida compuesto por:
1) un núcleo que contiene aproximadamente el 70%
(en una base en peso) del fármaco, del 5 a 15% en peso del agente de
gelificación hidrocoloide, hidroxipropilmetil celulosa y del 0 al 8%
de aglutinantes no hinchables; y
2) una película de recubrimiento permeable al
agua compuesta por una mezcla de al menos un polímero hidrófobo y
uno hidrófilo.
Esta patente muestra que la entrada de agua a
través del recubrimiento de la película provoca que la membrana se
desprenda en 2 a 4 horas después de la ingestión del comprimido. La
liberación del fármaco se desarrolla únicamente desde el núcleo.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.891.223,
expedida el 2 de enero de 1990 (cesionario: Air Products and
Chemicals, Inc.; inventor: Ambegaonkar) describe composiciones que
contienen:
1) un ingrediente activo que es soluble en el
medio de liberación;
2) un recubrimiento interno que es soluble en
agua e hinchable; y
3) un segundo recubrimiento externo que es
insoluble en agua.
Se describe el segundo recubrimiento externo
como que puede extenderse suficientemente para permanecer en
contacto con la capa interna, aunque el segundo recubrimiento
externo aún puede limitar el hinchamiento de la composición. La
invención descrita implica perlas de liberación controlada en lugar
de comprimidos y está muy por debajo del tamaño que es necesario
para confinar la liberación del ingrediente activo al tracto GI
superior.
La técnica antecedente incluye también
descripciones de comprimidos multicapa diseñados para proporcionar
perfiles de liberación que son intermedios entre raíz cuadrada del
tiempo y orden cero. Esta técnica antecedente se muestra a
continuación. Los comprimidos multicapa descritos en estas patentes
pueden hincharse suficientemente para permitir el suministro
controlado al tracto GI superior, aunque no incluyen una capa
externa de hinchamiento que encierre totalmente un núcleo. Las capas
externas son únicamente recubrimientos parciales discontinuos y, por
lo tanto, no están sometidos a las grandes tensiones que están
provocadas por un hinchamiento diferencial.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.783.212,
expedida el 21 de julio de 1998 (cesionario: Temple University;
inventor: Fassihi) describe un comprimido de tres capas, es decir,
un núcleo con un recubrimiento parcial solo en dos lados, descrito
como:
1) una capa de fármaco compuesta por un polímero
hinchable erosionable; y
2) dos capas de barrera que comprenden polímeros
hinchables erosionables, que se erosionan y se hinchan más rápido
que la capa de fármaco.
No hay descripción ni se sugiere que el
hinchamiento y la erosión estén relacionados entre las tres capas,
ni se reconoce que la capa de fármaco se hinche más rápido. No se
describe que una membrana de hinchamiento ni se reconoce la pérdida
de control sobre la velocidad de liberación provocada por una
membrana rota.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.549.913,
expedida el 27 de agosto de 1996 (cesionarios: Inverni Della Beffa,
S.p.A.; inventor: Colombo), muestra el uso de un comprimido de tres
capas en el que:
1) dos capas externas, cubriendo cada una
únicamente un lado, compuestas por polímeros de hinchamiento
hidrófilos y al menos una que contiene fármaco; y
2) una capa interpuesta que controla la de
liberación del fármaco.
En este comprimido multicapa, el fármaco se
libera no a través de una membrana de hinchamiento o recubrimiento,
sino en lugar de ello, a través de una capa erosionable o
soluble.
Conte et al., en Biomaterials
17 (1996):889.896, describe comprimidos de dos y tres capas
con capas de barrera que se hinchan o erosionan. Estas capas de
barrera se describen como recubrimientos parciales y como tales no
forman barreras que deben permanecer intactas bajo la presión que
surge de los núcleos rodeados por recubrimientos que se hinchan a
diferentes velocidades.
La Solicitud Internacional Publicada WO
99/47128, publicada el 23 de septiembre de 1999 (solicitante:
Bristol-Myers Squibb; inventor: Timmins) describe un
comprimido farmacéutico que comprende:
1) una fase interna que contiene el fármaco y un
material de liberación prolongada; y
2) una fase externa que es continua y está
compuesta por un material de liberación prolongada;
estando la fase interna dispersa en la fase
externa. Los materiales de liberación prolongada descritos en el
documento WO 99/47128 pueden hincharse sustancialmente para confinar
el suministro al tracto GI superior. La fase continua externa es una
dispersión y no un recubrimiento o membrana. Los perfiles de
liberación de fármaco resultantes de esta invención se desvían por
lo tanto sustancialmente del orden cero y realmente presentan un
perfil de liberación que es proporcional a la raíz cuadrada del
tiempo.
Un método para prolongar la liberación de un
fármaco muy soluble en agua se describe en la publicación de
Solicitud de Patente Internacional número WO 96/26719, publicada el
6 de Septiembre de 1996 (solicitante: Temple University; inventor:
Kim). El método descrito en el documento WO 96/26718 es la
incorporación del fármaco a una matriz polimérica para formar un
comprimido que se administra por vía oral. El polímero puede
hincharse con agua y es erosionable en fluidos gástricos y el
polímero y la proporción de fármaco a polímero se eligen de manera
que:
(i) la velocidad a la que el polímero se hincha
es igual a la velocidad a la que el polímero se erosiona, de manera
que el hinchamiento del polímero se mantiene continuamente
controlado por la erosión, y se mantiene la cinética de liberación
de orden cero (velocidad de suministro constante) del fármaco de la
matriz;
(ii) la liberación del fármaco de la matriz se
mantiene en todo el periodo de erosión del polímero, alcanzando por
lo tanto el comprimido una disolución completa al mismo tiempo que
se libera la última parte del fármaco; y
(iii) la liberación del fármaco desde la matriz
se prolonga durante un periodo de 24 horas.
Una descripción clave en el documento WO
96/26718 es que para conseguir la liberación del fármaco de esta
manera, la matriz polimérica debe ser un polímero de peso molecular
bajo. Si, en contraste, se usa un polímero de alto peso molecular y
la velocidad de hinchamiento sobrepasa sustancialmente la velocidad
de erosión, la falta de erosión prolongará incluso el suministro del
fármaco restante cerca del centro del comprimido e incluso evitará
que se libere. Por lo tanto, no hay descripción en el documento WO
96/26718 de que el fármaco de mayor solubilidad en agua pueda
liberarse desde un polímero de mayor peso molecular en un periodo de
tiempo sustancialmente menor de 24 horas o que pueda obtenerse una
ventaja usando un polímero que no se erosione tan rápido como se
hincha. Esto es particularmente significativo ya que cualquier
comprimido, incluyendo comprimidos hinchados, pasará del estómago
después de la terminación del modo alimentación que típicamente solo
dura 4 a 6 horas. Además, esta patente no muestra el uso de una
membrana o recubrimiento mucho menor que se hincha y permanece en
contacto con el núcleo mediante la liberación del fármaco.
En muchos casos, el paso de un fármaco desde el
estómago hacia el intestino delgado mientras que el fármaco está
todavía en forma de comprimido u otra forma de dosificación aumenta
los problemas que disminuyen la eficacia terapéutica del fármaco,
debido a la ausencia de las condiciones favorables en el estómago,
la exposición a condiciones desfavorables en el colon o ambos.
Por ejemplo, la mayor parte de antibióticos
administrados por vía oral pueden alterar la flora normal del tracto
gastrointestinal y particularmente la flora del colon. Un resultado
de estas alteraciones es el sobre-crecimiento del
organismo Clostridium difficile, que es un caso negativo
grave ya que este organismo libera toxinas peligrosas. Estas toxinas
pueden provocar colitis pseudomembranosa, un estado del que se ha
informado que es un efecto secundario del uso de muchos antibióticos
debido al paso de los antibióticos desde el estómago a través del
tracto GI al intestino delgado. En sus formas más suaves la colitis
pseudomembranosa puede provocar náuseas y diarrea moderada mientras
que en sus formas más fuertes puede ser amenazante para la vida o
fatal. Los ejemplos de antibióticos que poseen este tipo de amenazas
son amoxicilina, cefuroxima axetil y clindamicina. La cefuroxima
axetil (es decir, el axetil éster de cefuroxima), por ejemplo, se
hace activo cuando se hidroliza a cefuroxima libre, pero cuando
esto ocurre antes de la absorción, puede haber una lesión esencial a
la flora bacteriana. La hidrólisis a la forma activa ocurre
típicamente en los tejidos en los que el éster se ha absorbido, pero
si el éster alcanza el intestino delgado, las enzimas en el
intestino delgado provocan que ocurra la hidrólisis en el propio
intestino, lo que no solamente hace al fármaco no absorbible sino
que lo convierte en la forma activa donde su actividad altera la
flora. Son ejemplos adicionales claritromicina, azitromicina,
ceftazidima, ciprofloxacina y cefaclor. Un objetivo de la presente
invención es evitar el sobre-crecimiento inducido
por antibióticos de la flora del intestino delgado por
administración de antibióticos, independientemente de su nivel de
solubilidad, de una manera que confine su suministro al estómago y
al intestino delgado superior.
\newpage
Una clase de fármacos que sufren una pérdida de
beneficio de una liberación inicial rápida son aquellos que son
susceptibles a degradación por exposición a fluido gástrico debido a
la acción de enzimas gástricas o como resultado de un bajo pH de la
solución. Un ejemplo de dicho fármaco es topiramato, un fármaco que
se usa para el tratamiento de la epilepsia. El topiramato se absorbe
más rápidamente en el tracto GI superior pero cuando se hace
disponible en este sitio, se hidroliza por el entorno ácido del
estómago. Evitar esta alta velocidad de hidrólisis requiere una
forma de dosificación que no exponga el fármaco al entorno ácido
durante un periodo prolongado.
Una clase de fármacos que sufren una pérdida de
beneficio cuando se les permite pasar al intestino delgado son
aquellas que se absorben únicamente en el tracto GI superior y
sufren la absorción incompleta o amplias diferencias de absorción,
tanto en un solo paciente como entre diferentes pacientes. Un
ejemplo de dicho fármaco es ciclosporina, un fármaco de baja
solubilidad que se usa como inmunosupresor para reducir el rechazo
de órganos en la cirugía de transplantes. Además de su baja
solubilidad, la ciclosporina tiene una baja velocidad de absorción
de aproximadamente el 30% como media, junto con una amplia
variabilidad de absorción que varía tan poco como el 5% en algunos
pacientes a tanto como el 98% en otros. La variabilidad es
atribuible en parte a diferencias entre las diversas patologías
existentes en los pacientes a los que se administra el fármaco y en
parte a las diferencias en la cantidad de tiempo entre la cirugía de
transplante y la administración del fármaco. La variabilidad puede
atribuirse también a la mala solubilidad acuosa del fármaco,
variaciones en el vaciado gástrico, variaciones en la cantidad de
tiempo necesaria para el tránsito intestinal entre el estómago y el
colon, variaciones en el flujo de sangre mesentérico y hepático,
variaciones en el flujo linfático, variaciones en las secreciones
intestinales y volumen de fluidos, variaciones en la secreción de
bilis y flujo y variaciones en la renovación de células
epiteliales.
Otra clase de fármacos que sufren una pérdida de
beneficio cuando se les deja pasar al intestino delgado son fármacos
que son susceptibles de degradación por enzimas intestinales. La
degradación ocurre antes de que el fármaco pueda absorberse a través
de la pared intestinal, dejando sólo una fracción de la dosis
administrada disponible para la acción terapéutica pretendida. Un
ejemplo de dicho fármaco es el profármaco doxifluridina
(5'-desoxi-5-fluorudina
(dFUR)). La actividad de este profármaco depende de su activación a
5-fluorouracilo por pirimidina nucleósido
fosforilasas. Estas enzimas se encuentran en tumores así como en
tejidos normales y su actividad en células tumorales es más de dos
veces su actividad en el tejido normal. Además, estas enzimas
demuestran su mayor actividad en el intestino grueso. Cuado la
doxifluridina se administra por vía oral, hay riesgo de que se
convierta en 5-fluorouracilo en el intestino antes
de alcanzar los tumores. El 5-fluorouracilo es mucho
más tóxico que la doxifluridina y provoca toxicidad intestinal
(náuseas y diarrea) y daño grave al villa intestinal. Otros
fármacos que puedan producir un efecto similar después de alcanzar
el colon son ciclosporina y digoxina.
Otra clase de fármacos cuya eficacia disminuye
cuando los fármacos se dejan pasar al intestino grueso son aquellos
que son susceptibles de inactivación por transportadores de fármacos
que residen en los eritrocitos del tracto gastrointestinal inferior.
La inactivación ocurre antes de que el fármaco penetre en la pared
intestinal, dejando solo una fracción de la dosis administrada
disponible para la acción terapéutica pretendida. Un ejemplo de una
transportador de fármaco es el sistema de eflujo
p-glicoproteína, en el que la p-glicoproteína actúa
como barrera de absorción para ciertos fármacos que son sustratos
para la p-glicoproteína. La barrera actúa uniéndose a estos
fármacos y transportando el fármaco de nuevo hacia el lumen, por
ejemplo, el duodeno, yeyuno/ileon o colon, desde el que se absorben
o evitando que se absorban totalmente. Esta restricción del fármaco
al interior del tracto GI es eficazmente una inactivación del
fármaco si el paso del fármaco fuera del tracto GI hacia el torrente
circulatorio fuese eficaz. Por lo tanto, aunque el sistema de eflujo
p-glicoproteína es útil en muchos aspectos, tales como
prevenir que los compuestos tóxicos entren al cerebro, interfiere
con la eficacia en ciertos fármacos cuya absorción es necesaria para
conseguir el efecto terapéutico. La concentración de
p-glicoproteína es menor en el estómago y aumenta de
concentración según se baja por el tracto GI hacia el colon donde la
p-glicoproteína es predominante. Estos fármacos por lo tanto
se beneficiarían de una liberación controlada en un periodo
prolongado en el tracto GI superior donde la p-glicoproteína
es menor. La ciclosporina es un ejemplo de un fármaco de baja
solubilidad que es susceptible de inactivación por el sistema de
eflujo de p-glicoproteína, además de su susceptibilidad a
degradación por enzimas bacterianas del colon. Otros ejemplos de
fármacos que son susceptibles al sistema de eflujo de
p-glicoproteína son los fármacos anticancerosos paclitaxel,
ciprofloxacina, e inhibidores de proteasa VIH saquinavir, ritonavir
y nelfinavir.
Otra clase más de fármacos que sufren la pérdida
de eficacia cuando no se absorben totalmente antes de alcanzar el
colon son fármacos que requieren un entorno ácido para una
biodisponibilidad eficaz. Para ciertos fármacos, el pH en un sitio
dado dentro del tracto GI es un determinante esencial de la
biodisponibilidad del fármaco, ya que la solubilidad del fármaco
varía con el pH. El estómago tiene un pH menor y por lo tanto crea
un entorno ácido, mientras que el intestino delgado tiene un pH
mayor, creando un entorno ligeramente ácido a alcalino. Algunos
fármacos consiguen una biodisponibilidad únicamente cuando se
ionizan por el entorno ácido del estómago. Otros fármacos son más
biodisponibles en un estado no ionizado. Los fármacos ácidos que
tienen un bajo pK, por ejemplo, están en la forma neutra en el
estómago y aquellos que son más biodisponibles en este estado se
absorben preferiblemente en el estómago o en el duodeno superior.
Los ejemplos de fármacos muy solubles que satisfacen esta
descripción son ésteres de ampicilina. Los ejemplos de fármacos de
baja solubilidad que se comportan de una manera similar son sales de
hierro, digoxina, ketoconazol, fluconazol, griseofulvina,
itraconazol y micoconazol. Las sales de hierro se usan en el
tratamiento de diversas formas de anemia, la digoxina se usa en el
tratamiento de cardiopatía y el ketoconazol se usa en el tratamiento
de infecciones fúngicas sistémicas tales como candidiasis, canduria,
blastomicosis, cocidiomicosis, histoplasmosis, cronomicosis y
pacococidiomicosis. Otros fármacos adicionales que son más
absorbibles en la forma neutra que se mantienen a un pH bajo son
aquellos en los que la estructura molecular contiene al menos un
grupo que se ioniza en el intervalo de pH de 5 a 8, que es el
intervalo de pH que se encuentra en el intestino delgado y en la
región de la unión colónica. Además, los fármacos zwiteriónicos
pueden absorberse mejor en una forma cargada que está presente en el
entorno ácido del estómago o de la corona duodenal. La
biodisponibilidad de todos estos fármacos puede maximizarse
confinándolos al entorno ácido del estómago mientras que se controla
su velocidad de liberación para conseguir un perfil de liberación
prolongado.
Otro ejemplo más de fármacos que pierden su
eficacia después de alcanzar las porciones inferiores del tracto GI
son fármacos que son solubles en un entorno ácido pero insolubles en
un entorno alcalino o neutro. El inhibidor de VIH proteasa mesilato
de nelfinavir es un ejemplo de dicho fármaco. Las porciones del
fármaco que no se disuelven no pueden absorberse. Las porciones que
se disuelven pero que no se absorben cuando pasan del estómago hacia
el intestino delgado pueden experimentar precipitación y pérdida de
su beneficio terapéutico. Esto se confirma por el hecho de que la
presencia de alimentos en el tracto GI aumenta sustancialmente la
absorción de nelfinavir administrado por vía oral. El pico de
concentración en plasma y el área bajo la curva de concentración en
plasma-tiempo de nelfinavir es dos a tres veces
mayor cuando se administran dosis con o después de una comida. Se
cree que esto se debe al menos en parte a la retención potenciada
del fármaco en el estómago.
La presente invención se refiere a una forma de
dosificación de liberación controlada que libera un fármaco a una
velocidad que se aproxima a orden cero es decir, a una velocidad de
liberación que es sustancialmente constante con el tiempo durante un
periodo de varías horas dentro de la primera parte del perfil de
liberación del fármaco, confinando sustancialmente la forma de
dosificación la liberación del fármaco al tracto GI superior. La
forma de dosificación es una configuración de doble matriz, una
matriz que forma un núcleo de material polimérico en el que se
dispersa el fármaco y la otra matriz formando una carcasa que rodea
y que engloba completamente el núcleo, siendo la carcasa de un
material polimérico que se hincha tras embeberse en agua (y por lo
tanto fluido gástrico) a un tamaño suficientemente grande para
promover la retención en el estómago durante el modo de
alimentación, estando configurados la carcasa y el núcleo de manera
que el fármaco contenido en el núcleo se libera de la forma de
dosificación por difusión a través de la carcasa. La carcasa tiene
el suficiente espesor y resistencia para no romperse por el
hinchamiento y permanece intacta durante sustancialmente todo el
periodo de liberación del fármaco.
Esta forma de dosificación ofrece beneficios a
cada uno de los diversos tipos de fármacos mencionados
anteriormente. Para fármacos tales como amoxicilina, cefuroxima
axetil, clindamicina y otros que tienden a provocar el
sobre-crecimiento de la flora en el tracto GI
inferior, la forma de dosificación de esta invención confina el
suministro del fármaco al estómago e intestino delgado superior de
una manera lenta, continua. Fármacos tales como topiramato que son
degradados por las enzimas gástricas o por el bajo pH gástrico se
liberan más lentamente y están protegidos de la degradación hasta
que se liberan. Fármacos tales como ciclosporina que se absorben
únicamente en localizaciones altas en el tracto GI y cuya disolución
varía ampliamente entre los individuos, se benefician de una forma
de dosificación de esta invención que se libera con menos
variabilidad de un paciente a otro y que se retiene en las regiones
en las que se absorbe más eficazmente. Fármacos tales como
doxifluridina, ciclosporina y digoxina que son degradables por
enzimas intestinales se suministran con menos degradación
concentrando su absorción en el estómago. Los fármacos que están
influidos por inactivadores tales como p-glicoproteínas en el
tracto GI inferior están protegidos contra dicha inactivación
concentrando su liberación al tracto GI superior. Los fármacos que
están más biodisponibles en un entorno ácido se absorben de una
manera más eficaz concentrando su liberación al entorno ácido del
estómago, y los fármacos que tienden a perder solubilidad en un
entorno alcalino se potencian mediante el entorno ácido en el tracto
GI superior. Otros ejemplos resultarán fácilmente evidentes para
aquellos que conocen la naturaleza y características de los
fármacos.
Aunque ambos núcleo y carcasa pueden hincharse
con agua, la hinchabilidad con agua de la carcasa es un rasgo
característico de esta invención y se extiende a todas las
realizaciones de la invención. El material polimérico de la carcasa
puede ser erosionable así como hinchable, aunque cuando se usa un
polímero erosionable, elpolímero es uno cuya velocidad de erosión
es sustancialmente menor que la velocidad de hinchamiento. Como
resultado, el fármaco del núcleo pasa a través de la carcasa
fundamentalmente por difusión preferente para liberar el fármaco por
erosión o disolviendo la carcasa. Un rasgo característico adicional
de la invención que se extiende a todas las realizaciones es la
inclusión del fármaco en el núcleo, aunque puede contener una
cantidad de fármaco en la carcasa o aplicarse como recubrimiento al
exterior de la carcasa. Esto es útil en formas de dosificación que
se diseñan para proporcionar una alta velocidad inicial de
suministro de fármaco de corta duración o una liberación inmediata
inicial del fármaco, seguido de una velocidad continua lenta durante
un periodo de tiempo prolongado. Cuando el fármaco está presente en
ambos núcleo y carcasa, la proporción en peso fármaco:polímero en la
carcasa es sustancialmente menor que la proporción en peso
fármaco:polímero en el núcleo. Esta invención se extiende
adicionalmente a formas de dosificación que contienen una
combinación de dos o más fármacos en una única forma de
dosificación, donde cualquiera de los fármacos está presente en la
forma de dosificación o un fármaco está disperso en el núcleo y el
otro en la carcasa.
Estos y otros rasgos, características y
realizaciones de la invención resultarán evidentes a partir de la
siguiente descripción.
La Figura adjunta es una representación de la
velocidad de excreción de clorhidrato de metformina como función del
tiempo de dos formas de dosificación, una de las cuales está de
acuerdo con esta invención.
Los polímeros que pueden hincharse con agua
útiles en la preparación de la forma de dosificación de esta
invención incluyen polímeros que no son tóxicos y al menos en el
caso de la carcasa, polímeros que se hinchan de una manera
dimensionalmente no restringida tras embeberse en agua y, por lo
tanto, en fluido gástrico. El polímero del núcleo puede ser también
un polímero hinchable, y si es así, los polímeros compatibles se
seleccionarán de manera que se hinchen juntos sin romper la
integridad de la carcasa. Los polímeros del núcleo y carcasa pueden
ser iguales y/o diferentes y si son iguales pueden variar de peso
molecular, densidad de reticulación, proporción de copolímeros o
cualquier otro parámetro que afecte a la velocidad de hinchamiento
siempre y cuando que el hinchamiento que ocurre en el núcleo
provoque sustancialmente la rotura de la carcasa. Son ejemplos de
polímeros
adecuados:
adecuados:
polímeros de celulosa y sus derivados
incluyendo, aunque sin limitación, hidroximetil celulosa,
hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil
celulosa, carboximetilcelulosa y celulosa microcristalina
polisacáridos y sus derivados
óxidos de polialquileno
polietilenglicoles
quitosano
poli(alcohol vinílico)
goma xantana
copolímeros de anhídrido maleico
poli(vinil pirrolidona)
almidón y polímeros basados en almidón
maltodextrinas
poli
(2-etil-2-oxazolina)
poli(etilenimina)
hidrogeles de poliuretano
ácidos poliacrílicos reticulados y sus
derivados.
Son ejemplos adicionales copolímeros de los
polímeros mostrados anteriormente, incluyendo copolímeros de bloque
y copolímeros de injerto. Son ejemplos específicos de copolímeros
PLURONIC® y TECTONIC®, que son copolímeros de bloque de óxido
polietileno-óxido de polipropileno disponibles en BASF Corporation,
Chemicals Div., Wyandotte, Michigan, EE.UU. Otros ejemplos son
copolímeros de injerto de poliacrilonitrilo almidón hidrolizado
conocidos habitualmente como "Super slurper" y disponible en
Illinois Corn Grower Association, Bloomington Illinois, EE.UU.
El término "celulosa" se usa en este
documento para denotar un polímero lineal de anhidroglucosa. Los
polímeros celulósicos preferidos son polímeros celulósicos
sustituidos con alquilo que se disuelven en último lugar en el
tracto GI de una manera retrasada predecible. Los derivados de
celulosa sustituidos con alquilo preferido son aquellos sustituidos
con grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono cada uno. En términos
de sus viscosidades, una clase de celulosas sustituidas con alquilo
preferidas son aquellas cuyas viscosidades están dentro del
intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 110.000 centipoise
como una solución acuosa al 2% a 25ºC. Otra clase son aquellas cuyas
viscosidades están dentro del intervalo de aproximadamente 1.000 a
aproximadamente 5.000 centipoise como una solución acuosa al 1% a
25ºC. Se prefieren particularmente celulosas sustituida con alquilo
que son hidroxietil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Las
hidroxietil celulosas preferidas actualmente son NATRASOL® 250HX y
250HHX NF (National Formulary), disponible en Aqualon Company,
Wilmington, Delaware, EE.UU.
De los óxidos de polialquileno que son útiles en
las formas de dosificación de esta invención, los ejemplos
particularmente preferidos son poli(óxido etileno) y poli(óxido de
propileno). El poli(óxido etileno) es un polímero lineal de óxido de
etileno no sustituido. Se prefieren polímeros de poli(óxido de
etileno) que tienen pesos moleculares
medios-viscosidad de aproximadamente 2.000.000 y
mayores. Son más preferidos aquellos con pesos moleculares
medios-viscosidad en el intervalo de aproximadamente
2.000.000 a 10.000.000, e incluso son más preferidos aquellos cuyos
pesos moleculares medios-viscosidad dentro del
intervalo de aproximadamente 4.000.000 a 8.000.000. Los poli(óxidos
de etileno) se caracterizan a menudo por su viscosidad en
disolución. Para los propósitos de esta invención, un intervalo de
viscosidad preferido es de aproximadamente 500 a aproximadamente
500.000 centipoise para una solución acuosa al 2% a 25ºC. Tres
poli(óxidos de etileno) preferidos actualmente son:
POLYOX® NF, calidad WSR coagulante, peso
molecular 5 millones.
POLYOX® calidad WSR 301, peso molecular 4
millones.
POLYOX® calidad WSR 303, peso molecular 7
millones.
POLYOX® calidad WSR N-60K, peso
molecular 2 millones.
Los cuatro productos son de Union Carbide
Chemicals and Plastics Company Inc, de Danbury, Connecticut; EE.UU.
En ciertas realizaciones de esta invención, tanto la matriz del
núcleo como la matriz de la carcasa son de poli(óxido de etileno) y
el poli(óxido de etileno) usado para el núcleo tiene un mayor peso
molecular que el poli(óxido de etileno) usado para la carcasa. Un
intervalo preferido de la proporción viscosidad-peso
molecular medio (núcleo:carcasa) es de aproximadamente 1,15:1 a
aproximadamente 2,5:1. En otra realización, la carcasa puede tener
un poli(óxido de etileno) de mayor peso molecular que el núcleo.
Para esta realización el intervalo preferido de proporción
viscosidad-peso molecular medio (núcleo:carcasa) es
de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 1:1.
Las gomas de polisacárido pueden ser naturales y
modificadas (semi-sintéticas). Son ejemplos
dextrano, goma xantana, goma gelana, goma welana y goma ramsana. Se
prefiere la goma xantana. Puedenusarse también alginatos incluyendo,
aunque sin limitación, alginatos sódicos y cálcicos.
De los ácidos poliacrílicos reticulados, los
tipos preferidos son aquellos con una viscosidad que varía de
aproximadamente 4.000 a aproximadamente 40.000 centipoise para una
solución acuosa al 0,5% a 25ºC. Los tres ejemplos preferidos
actualmente son CARBOPOL® NF calidad 971P, 974P y 934P (BFGoodrinch
Co., Specialty Polymers and Chemicals Div., Cleveland, Ohio,
EE.UU.). Son ejemplos adicionales polímeros conocidos como WATER
LOCK®, que son copolímeros de almidón/acrilatos/arcrilamida
disponibles en Grain Processing Corporation, Muscatine, Iowa,
EE.UU.
La velocidad de liberación del fármaco desde el
núcleo y la linealidad de la cantidad liberada frente a la curva con
el tiempo (es decir, la proximidad del perfil de liberación a orden
cero) variará en algún grado con el espesor de la carcasa. En la
mayoría de los casos, se conseguirán mejores resultados con una
carcasa que tenga un espesor que sea al menos aproximadamente el
0,5% de la dimensión lineal más larga de la forma de dosificación.
En realizaciones preferidas, el espesor de la carcasa es de
aproximadamente el 1% a aproximadamente el 60% de la dimensión
lineal más larga de la forma de dosificación. En realizaciones
preferidas adicionales el espesor de la carcasa es de
aproximadamente el 1,5% a aproximadamente el 45% de la dimensión
lineal más larga y en las realizaciones más preferidas, el espesor
de la carcasa es de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 30%
de la dimensión lineal más larga.
El fármaco que está contenido en la forma de
dosificación para la liberación controlada puede ser cualquier
compuesto químico, complejo o composición que sea adecuado para
administración oral y que tenga un efecto biológico beneficioso,
preferiblemente un efecto terapéutico en el tratamiento de una
enfermedad o de un estado fisiológico anormal. Son ejemplos de
fármacos de alta solubilidad a los que puede aplicarse esta
invención clorhidrato de metformina, clorhidrato de vancomicina,
captoprilo, lisinoprilo, lactobionato de eritromicina, clorhidrato
de ranitidina, clorhidrato de sertralina, clorhidrato de
ticlopidina, baclofeno, amoxicilina, cefuroxima axetil, cefaclor,
clindamicina, levodopa, doxifluridina, tianfenicol, tramado,
clorhidrato de fluoxitina, ciprofloxacina, bupropión y ésteres de
ampicilina. Son ejemplos de fármacos de baja solubilidad a los que
puede aplicarse esta invención sanguinavir, ritonavir, nelfinavir,
claritromicina, azitromicina, ceftazidina, aciclovir, ganciclovir,
ciclosporina, digoxina, paclitaxel, sales de hierro, topiramato y
ketoconazol. Otros fármacos adecuados para usar y satisfacer los
criterios de solubilidad descritos anteriormente resultarán
evidentes para los especialistas en la técnica.
Los fármacos adecuados para suministrar las
formas de dosificación de esta invención incluyen fármacos de baja
solubilidad, fármacos de solubilidad moderada y fármacos de alta
solubilidad en medios acuosos. Esta invención es de particular
interés para fármacos cuya solubilidad en agua es mayor que una
parte en peso de fármaco en 25 partes en peso de agua. Esta
invención es de interés adicional para fármacos de mayor solubilidad
que una parte en peso de fármaco por 5 partes en peso de agua.
La invención se usa también con fármacos que se
han formulado para que incluyan aditivos que confieren un pequeño
grado de carácter hidrófobo para retrasar adicionalmente la
velocidad de liberación del fármaco en el fluido gástrico. Un
ejemplo de dicho retardante de la velocidad de liberación es
monoestearato de glicerilo. Otros ejemplos son ácidos grasos y
sales de ácidos grasos, siendo un ejemplo de los cuales miristato
sódico. Las cantidades de estos aditivos cuando están presentes
pueden variar; y en la mayoría de los casos, la proporción en peso
de aditivo a fármaco variará de aproximadamente 1:20 a
aproximadamente 1:1 y preferiblemente de aproximadamente 1:8 a
aproximadamente 1:2.
En realizaciones preferidas de la invención, el
fármaco estará presente en el núcleo de la forma de dosificación y
no en la carcasa. En otras realizaciones, sin embargo, una pequeña
cantidad del fármaco estará presente también en la carcasa como
medio de liberación de una cantidad inicial del fármaco a una
velocidad relativamente alta de la forma de dosificación, antes de
la liberación continua del fármaco desde el núcleo. En general, la
proporción en peso fármaco:polímero en la carcasa es igual o menor a
0,5 veces la proporción en peso fármaco:polímero en el núcleo. En
realizaciones más preferidas, la proporción en peso fármaco:polímero
en la carcasa es igual o menor que 0,25 veces la proporción en peso
fármaco:polímero en el núcleo, y en las realizaciones más
preferidas, la proporción en peso fármaco:polímero en la carcasa es
igual o menor que aproximadamente 0,05 veces la proporción en peso
fármaco:polímero en el núcleo.
En algunas realizaciones de esta invención,
particularmente en aquellas en las que el fármaco es muy soluble en
fluido gástrico, la forma de dosificación contiene una cantidad
adicional de fármaco aplicada como un recubrimiento de disolución
rápida sobre la superficie externa de la forma de dosificación. Este
recubrimiento se denomina "dosis de carga" y su propósito es
proporcionar, tras la ingestión de la forma de dosificación y sin
difundirse primero a través de la matriz polimérica, la liberación
inmediata en el torrente circulatorio del paciente. Una "dosis de
carga" óptima es una que es suficientemente grande para elevar
rápidamente la concentración en sangre del fármaco aunque no
suficientemente alta para producir la sobredosis transitoria que es
característica de fármacos muy solubles que no se formulan de
acuerdo con esta invención. Cuando está presente un recubrimiento de
dosis de carga, las cantidades preferidas de fármaco en el
recubrimiento respecto al núcleo son aquellas mostradas en el
párrafo anterior considerando el recubrimiento como parte de la
carcasa.
Puede incluirse también un recubrimiento de
película sobre la superficie externa de la forma de dosificación por
razones distintas de una dosis de carga. El recubrimiento puede
servir por lo tanto como función estética o como función protectora
o puede hacer a la forma de dosificación más fácil de tragar o
enmascarar el sabor del fármaco.
Volviendo al propio núcleo, la proporción en
peso de fármaco a polímero en el núcleo puede variar. Las
proporciones óptimas dependerán de la solubilidad del fármaco, la
dosis terapéutica, la velocidad de liberación deseada, el polímero y
su peso molecular y los tipos y cantidades de cualquier excipiente
que puede estar presente en la formulación. La proporción
fármaco:polímero generalmente se seleccionará de manera que al menos
aproximadamente el 40% del fármaco inicialmente en el núcleo
permanece sin liberar una hora después de la inmersión de la forma
de dosificación en fluido gástrico y posteriormente todo el fármaco
se ha liberado en aproximadamente 24 horas después de la inmersión.
En realizaciones preferidas, la proporción se seleccionará de manera
que al menos aproximadamente el 40% del fármaco inicialmente en el
núcleo permanece sin liberar dos horas después de que haya comenzado
la inmersión, o más preferiblemente, tal que al menos
aproximadamente el 60% del fármaco inicialmente en el núcleo
permanezca sin liberar dos horas después de la inmersión, y más
preferiblemente aún tal que al menos el 70% del fármaco inicialmente
en el núcleo permanezca sin liberar dos horas después de la
inmersión.
La carga de fármaco puede caracterizarse también
en términos del porcentaje en peso del fármaco en el núcleo. En
realizaciones preferidas, el fármaco constituye de aproximadamente
el 1% a aproximadamente el 98% en peso del núcleo. En realizaciones
más preferidas, el fármaco constituye de aproximadamente el 5% a
aproximadamente el 95% en peso de núcleo y en las realizaciones más
preferidas, el fármaco constituye de aproximadamente el 50% a
aproximadamente el 93% en peso del núcleo.
Las formas de dosificación de esta invención
pueden asumir diversas formas, configuraciones y tamaños, con la
condición de que la carcasa después de embeber el fluido gástrico se
hinche a un tamaño que promueva la retención de la forma de
dosificación en el tracto GI superior. Las formas de dosificación
preferidas son comprimidos y cápsulas. Los comprimidos de acuerdo
con esta invención están compuestos por un núcleo sólido continuo e
interno que puede ser poroso aunque es una masa coherente durante al
menos una parte del tiempo que el comprimido está en contacto con el
fluido gástrico, rodeado por una carcasa sólida cuya superficie
interna está en contacto completo con la superficie externa del
núcleo y que tiene los atributos de la carcasa de esta invención
como se ha descrito anteriormente. Las cápsulas de acuerdo con esta
invención están compuestas por un núcleo hecho de una o más
partículas o comprimidos (de construcción uniforma o de matriz
única) retenido de manera suelta en un cierre no conectado que sirve
como carcasa y que tiene los atributos de la carcasa de esta
invención como se ha descrito anteriormente. Puede construirse
también una carcasa formando en primer lugar una película polimérica
y después sellando la película alrededor del núcleo, posiblemente
por contracción térmica. Otros métodos adicionales incluyen recubrir
o sumergir el núcleo en una solución o suspensión de formación de
carcasa.
Se prefieren los comprimidos que incluyen una
carcasa como parte del comprimido, es decir, una carcasa que está en
contacto completo con la superficie externa del núcleo y pueden
prepararse mediante un método de formación de comprimidos en dos
etapas. La primera etapa es la preparación del núcleo, que puede
conseguirse por técnicas convencionales, tales como mezcla,
trituración y técnicas de fabricación fácilmente evidentes para los
especialistas en la fabricación de formulaciones de fármaco. Son
ejemplos de dichas técnicas:
(1) Comprensión directa usando punzones y
troqueles apropiados, tales como los disponibles en Elizabeth
Carbide Die Company, Inc., Mckeesport, Pennsylvania, EE.UU. Los
punzones y troqueles se ajustan a una prensa de comprimidos
rotatoria adecuada tal como una máquina
Elizabeth-Hata single-sided Hata
Auto Press, con 15, 18 o 22 estaciones, y disponible en
Elizabeth-Hata Internacional, Inc., North
Huntington, Pennsylvania, EE.UU.;
(2) Moldeo por inyección o comprensión usando
moldes adecuados ajustados a una unidad de comprensión tales como
las disponibles en Cincinnati Milacron, Plastics Machinery Division,
Batavia, Ohio, EE.UU.;
(3) Granulación tal como, aunque sin limitación,
granulación en lecho fluido o de alta cizalla o compactación en
rodillo, seguido de comprensión;
(4) Extrusión de una pasta en un molde o a un
extrudido para cortar en longitud.
La segunda etapa de la preparación es la
formación de la carcasa. Esto puede conseguirse realizando
cualquiera de las etapas (1), (2) o (3) directamente sobre el
núcleo. Hay disponibles prensas de comprimidos avanzadas que
incluyen funciones de carga y descarga
(pick-and-place) que son fácilmente
adaptables para realizar las operaciones secuenciales necesarias
para formar tanto el núcleo como la carcasa.
Cuando las partículas se preparan mediante
compresión directa, la adición de lubricantes puede ayudar y en
algunas ocasiones puede ser importante para promover el flujo de
polvo y para evitar el descoronado de la partícula (la rotura de una
porción de la partícula) cuando se alivia la presión. Los
lubricantes útiles son estearato de magnesio (en una concentración
del 0,25% al 3% en peso, preferiblemente aproximadamente el 1% o
menos en peso, en la mezcla en polvo), y aceite vegetal hidrogenado
(preferiblemente triglicéridos hidrogenados y refinados de ácidos
esteárico y palmítico a aproximadamente del 1% al 5% en peso, más
preferiblemente aproximadamente el 2% en peso). Pueden añadirse
excipientes adicionales para potenciar la fluidez del polvo, la
dureza del comprimido y la deleznabilidad del comprimido y para
reducir la adherencia a la pared del troquel.
Como se ha indicado anteriormente, las formas de
dosificación de la presente invención encuentran su mayor utilidad
cuando se administran a un sujeto que está en el estado digestivo,
al que también se denomina modo postpandrial o de
"alimentación". Los modos postpandrial e interdigestivo (o de
"ayuno") se pueden distinguir por sus diferentes patrones de
actividad motora gastroduodenal que determina el tiempo de retención
gástrica o de tránsito gástrico de los contenidos del estómago.
En el modo interdigestivo, el estómago en ayunas
presenta una actividad cíclica denominada complejo motor de
migración interdigestiva (IMMC). La actividad cíclica ocurre en
cuatro fases:
La fase I es la más inactiva, dura de 45 a 60
minutos y desarrolla pocas o ninguna contracciones.
La fase II está marcada por la frecuencia de
contracciones de barrido intermitentes regulares que aumentan
gradualmente de magnitud.
La fase III, que dura de 5 a 15 minutos, está
marcada por la aparición de estallidos intensos de ondas
peristálticas que implican tanto al estómago como al intestino
delgado.
La fase IV es un periodo de transición de
disminución de la actividad que dura hasta que comienza el siguiente
ciclo.
El tiempo de ciclo total del modo interdigestivo
es de aproximadamente 90 minutos y por lo tanto, ondas peristálticas
potentes barren los contenidos del estómago cada 90 minutos. El IMMC
puede funcionar como un ama de llaves intestinal, barriendo la
saliva tragada, secreciones gástricas y residuos al intestino
delgado y colon, preparando el tracto superior para la siguiente
comida mientras que se evita el sobre-crecimiento
bacteriano. La secreción de exocrina pancreática del péptido
pancreático y motilina también tiene un ciclo sincronizado con estos
patrones motores.
El modo postpandrial o de alimentación
normalmente se induce con la ingestión de alimento, y comienza con
un cambio rápido profundo en el patrón motor del tracto GI superior,
ocurriendo el cambio durante un periodo de 30 segundos a un minuto.
El estómago genera 3-4 contracciones continuas y
regulares por minuto, similares a las del modo interdigestivo pero
de aproximadamente la mitad de amplitud. El cambio ocurre casi
simultáneamente en todos los sitios de tracto GI antes de que los
contenidos del estómago hayan alcanzado el intestino delgado distal.
Los líquidos y pequeñas partículas fluyen continuamente desde el
estómago hacia el intestino. Las contracciones del estómago dan como
resultado un proceso de cribado que permite a líquidos y partículas
pequeñas pasar a través de un píloro parcialmente abierto. Las
partículas no digeribles mayores del tamaño del píloro son repelidas
y se retienen en el estómago. Las partículas mayores de
aproximadamente 1 cm de tamaño se retienen por lo tanto en el
estómago durante aproximadamente 4 a 6 horas. La forma de
dosificación de la presente invención se diseña para conseguir el
tamaño mínimo mediante el hinchamiento después de la ingestión
durante el modo de alimentación.
El modo postpandrial o de alimentación puede
inducirse también farmacológicamente, mediante la administración de
agentes farmacológicos que tienen un efecto que es el mismo o
similar al de una comida. Estos agentes inductores del modo de
alimentación pueden administrarse por separado o pueden incluirse en
la forma de dosificación como un ingrediente disperso en la carcasa,
en ambos núcleo y carcasa, o en un recubrimiento de liberación
inmediata externo. Los ejemplos de agentes inductores del modo
alimentación farmacológico se describen en la Solicitud de Patente
de Estados Unidos en trámite junto con la presente con Nº de Serie
09/432.881 archivada el 2 de noviembre de 1999, titulada
"Pharmacological Inducement of the Fed Mode for Enchanced Drug
Administration to the Stomach" inventores Markey, Shell, y
Berner, cuyos contenidos se incorporan a este documento como
referencia.
Se ofrecen los siguientes ejemplos a modo de
ilustración y no como limitación.
Este ejemplo ilustra la preparación y el
comportamiento de la velocidad de liberación de un comprimido de
acuerdo con la invención, con un núcleo de 600 mg y una carcasa de
200 mg ambos de poli(óxido de etileno) y que contiene adicionalmente
clorhidrato de metformina en el núcleo únicamente, en una cantidad
que es el 62,5% en peso del núcleo. El término "comprimido de
núcleo y carcasa comprimido" se usa en este documento para
denotar un comprimido formado comprimiendo en primer lugar el núcleo
en una prensa de comprimidos a partir de una mezcla en polvo y
usando después una prensa de comprimidos adecuada para comprimir
otra mezcla en polvo sobre el núcleo para formar la carcasa. Esto es
distinto de los métodos de formación de una cápsula.
Para preparar el núcleo, se preparó una mezcla
en polvo mezclando juntos clorhidrato de metformina (9,374 partes en
peso), POLYOX 301 (peso molecular aproximadamente 4.000.000, 5.478
partes en peso) y estearato de magnesio (0,151 partes en peso). Una
porción de 600 mg de la mezcla se puso en una prensa Carver Auto C y
se comprimió a 2500 lb de presión (11.100 Newtons) con un tiempo de
permanencia de cero segundos y una velocidad de la bomba ajustada al
100%, usando un conjunto de troquel para cápsula modificado que
medía 0,274 x 0,725 pulgadas (0,70 x 1,84 cm) para formar el núcleo.
El núcleo formado de esta manera se colocó en un troquel de
comprimidos que medía 0,375 x 0,75 pulgadas (0,95 x 1,90 cm), y
rodeado por POLYOX 303 en polvo (peso molecular aproximadamente
7.000.000) con entre 60 y 68 mg de POLYOX 303 por debajo del núcleo
y 134 a 137 mg de POLYOX 303 en los lados y en la parte superior del
núcleo para un peso total de la carcasa de aproximadamente 200 mg.
El núcleo y el polímero circundante se comprimieron a 2500 lb de
presión (11.100 Newton).
Para estimar la velocidad de liberación de los
comprimidos englobados en la carcasa resultantes en el fluido
gástrico, los comprimidos se colocaron en un fluido gástrico
simulado modificado a pH 1,2 a 37ºC, y se midió la liberación de la
metformina en el ácido en función del tiempo usando un Aparato de
Disolución USP Tipo II modificado (paletas con conos) que giraba a
60 rpm. La metformina liberada en la solución se detectó mediante
HPLC en fase inversa. Las cantidades liberadas a intervalos de 2, 4,
6 y 8 horas se muestran en la siguiente Tabla I y demuestran una
velocidad de liberación que se aproxima a orden cero.
| Tiempo desde el Comienzo del | Cantidad Liberada |
| Ensayo (horas) | (Porcentaje del Total en el Núcleo) |
| 2 | 20,6 |
| 4 | 41,7 |
| 6 | 58,5 |
| 8 | 70,7 |
Este ejemplo es una ilustración adicional de las
características de preparación y de velocidad de liberación de un
comprimido de clorhidrato de metformina de acuerdo con la invención.
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1, usando cantidades casi
idénticas de los materiales excepto que el poli(óxido de etileno)
usado como matriz era el Coagulante POLYOX (peso molecular
aproximadamente 5.000.000) en lugar de POLYOX 301 (peso molecular
aproximadamente 4.000.000). Los resultados de la velocidad de
liberación se muestran en la Tabla II, que muestra que la velocidad
de liberación se aproximaba de nuevo a orden cero.
| Tiempo desde el Comienzo del | Cantidad Liberada |
| Ensayo (horas) | (Porcentaje del Total en el Núcleo) |
| 2 | 17,3 |
| 4 | 37,4 |
| 6 | 55,3 |
| 8 | 69,5 |
Este ejemplo es una ilustración adicional de las
características de preparación y de velocidad de liberación de un
comprimido de clorhidrato de metformina de acuerdo con la invención,
similar al de los Ejemplos 1 y 2. En este ejemplo, sin embargo, el
clorhidrato de metformina constituía el 83,3% en peso del núcleo (y
está presente sólo en el núcleo, como en los Ejemplos 1 y 2, y el
poli(óxido de etileno) de mayor peso molecular (POLYOX 303) se usó
para el núcleo mientras que el poli(óxido de etileno) de menor peso
molecular (POLYOX 301) se usó para la carcasa. Por otro lado, los
procedimientos fueron esencialmente iguales que los de los Ejemplos
1 y 2, excepto que el troquel para la carcasa externa medía 0,3125 x
0,75 pulgadas (0,79 x 1,90 cm). Los resultados se muestran en la
Tabla III, que muestra que la velocidad de liberación se aproximaba
de nuevo a orden cero.
| Tiempo desde el Comienzo del | Cantidad Liberada |
| Ensayo (horas) | (Porcentaje del Total en el Núcleo) |
| 2 | 21,5 |
| 4 | 45,6 |
| 6 | 65,4 |
| 8 | 78,2 |
Este ejemplo es una ilustración adicional de las
características de preparación y de velocidad de liberación de un
comprimido de clorhidrato de metformina de acuerdo con la invención,
siendo en este caso el comprimido mayor que los de los ejemplos
anteriores, con un núcleo de 700 mg y una carcasa de 300 mg. La
carga de fármaco fue de 71,3% en peso (presente únicamente en el
núcleo) y las matrices poliméricas fueron las mismas que las del
Ejemplo 3. Los troqueles en la prensa de fabricación de comprimidos
medían 0,274 x 0,725 pulgadas (0,70 x 1,84 cm) para el núcleo y
0,375 x 0,75 pulgadas (0,95 x 1,90 cm) para la carcasa.
Los resultados se muestran en la Tabla IV, que
muestra que la velocidad de liberación se aproximaba de nuevo a
orden cero.
| Tiempo desde el Comienzo del | Cantidad Liberada |
| Ensayo (horas) | (Porcentaje del Total en el Núcleo) |
| 2 | 13,2 |
| 4 | 31,2 |
| 6 | 48,3 |
| 8 | 61,5 |
Un comprimido de clorhidrato de metformina
adicional puede prepararse de acuerdo con la invención con un núcleo
de 600 mg de hidroxipropil celulosa y una carcasa de 200 mg de
poli(óxido de etileno) usando un troquel de carcasa que media 0,312
x 0,75 pulgadas (0,79 x 1,90 cm). El clorhidrato de metformina (que
reside únicamente en el núcleo) hará una cantidad del 83,3% en peso
del núcleo. La hidroxipropil celulosa en este ejemplo es KLUCEL® HPC
HF.
Este ejemplo ilustra las características de
preparación y de velocidad de liberación de un comprimido de
clorhidrato de metformina usando los mismos materiales que en el
Ejemplo 5, excepto que tiene un núcleo de 700 mg y una carcasa de
300 mg, y una carga de fármaco (sólo en el núcleo) del 71,4% en
peso. Los resultados se muestran en la Tabla V, que muestra que la
velocidad de liberación se aproximaba de nuevo a orden cero.
| Tiempo desde el Comienzo del | Cantidad Liberada |
| Ensayo (horas) | (Porcentaje del Total en el Núcleo) |
| 2 | 35,5 |
| 4 | 61,3 |
| 6 | 76,0 |
| 8 | 84,4 |
Este ejemplo ilustra las características de
preparación y de velocidad de liberación de un comprimido de
clorhidrato de metformina similar al de los ejemplos anteriores,
excepto que la carcasa se construyó a partir de una mezcla de
poli(óxido de etileno) (de peso molecular bajo respecto al mismo
polímero en el núcleo) y polímero metacrílicos EUDRAGIT®
L100-55 (Röhm America, Inc., Piscataway, New Jersey
EE.UU.). La proporción en peso de poli(óxido de etileno) a polímero
metacrílico en la carcasa fue de 1,48:1, el poli(óxido de etileno)
en el núcleo era POLYOX 303 (peso molecular 7.000.000) y el
poli(óxido de etileno) en la carcasa era POLYOX 301 (peso molecular
4.000.000). El fármaco está presente únicamente en el núcleo al
83,3% en peso del núcleo. Los resultados se muestran en la Tabla VI
que muestra que la velocidad de liberación se aproximaba de nuevo a
orden cero.
| Tiempo desde el Comienzo del | Cantidad Liberada |
| Ensayo (horas) | (Porcentaje del Total en el Núcleo) |
| 2 | 30,7 |
| 4 | 56,6 |
| 6 | 74,4 |
| 8 | 84,1 |
Este ejemplo ilustra las características de
preparación y de velocidad de liberación de comprimidos de
clorhidrato de metformina similares a los de los ejemplos
anteriores, excepto que se usaron tres polímeros diferentes o
mezclas de polímeros para formar las carcasas de los
comprimidos:
Polímero de carcasa A: POLYOX 301
Polímero de carcasa B: mezcla de POLYOX 301 y
EUDRAGIT L100-55, proporción en peso
POLYOX:EUDRA
GIT 3,9:1
GIT 3,9:1
Polímero de carcasa C: mezcla de POLYOX 301 y
KOLLIDON 90F (polivinilpirrolidona, BASF AG, Ludwigshafen,
Alemania), proporción en peso POLYOX:KOLLIDON 3,9:1
\newpage
El núcleo en cada caso eran 600 mg y la carcasa
eran 200 mg y el fármaco (presente únicamente en el núcleo)
constituía el 83,3% del núcleo. Los resultados se muestran en la
Tabla VII, que muestra que la velocidad de liberación se aproximó a
orden cero en los primeros momentos antes de que se agotara la
fuerza motriz.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo desde el Comienzo del | Cantidad Liberada | ||
| Ensayo (horas) | (Porcentaje del Total en el Núcleo) | ||
| Carcasa A | Carcasa B | Carcasa C | |
| 1 | 15,1 | 11,3 | 15,7 |
| 2 | 34,0 | 29,3 | 38,9 |
| 3 | 55,3 | 45,3 | 54,3 |
| 4 | 82,8 | 54,5 | 60,1 |
| 6 | 93,1 | 61,7 | 63,8 |
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra las características de
preparación y de velocidad de liberación de un comprimido de
clorhidrato metformina similar a aquellos de los ejemplos
anteriores, excepto con una menor porción de carcasa a núcleo. En
particular, el núcleo eran 700 mg y la carcasa eran 200 mg. La carga
de fármaco en el núcleo era del 71,4% en peso (sin fármaco
contenido en la carcasa), la matriz polimérica del núcleo era POLYOX
303, y la matriz polimérica de la carcasa era POLYOX 301. Los
resultados se muestran en la Tabla VIII, que muestra que la
velocidad de liberación se aproximaba a orden cero.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo desde el Comienzo del | Cantidad Liberada |
| Ensayo (horas) | (Porcentaje del Total en el Núcleo) |
| 2 | 20,3 |
| 4 | 40,2 |
| 6 | 56,7 |
| 8 | 70,8 |
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra las características de
preparación y de velocidad de liberación de comprimidos de
clorhidrato de metformina similares a los del Ejemplo 9, excepto que
se usa poli(óxido de etileno) del mismo peso molecular en ambos
núcleo y carcasa. El núcleo en estos comprimidos era de un tamaño de
300 mg, la carcasa tenía un tamaño de 250 mg y la carga de fármaco
en el núcleo era del 79,2% en peso (sin fármaco en la carcasa). Los
resultados se muestran en la Tabla IX, que muestra que la velocidad
de liberación se aproximaba a orden
cero.
cero.
| Tiempo desde el Comienzo del | Cantidad Liberada |
| Ensayo (horas) | (Porcentaje del Total en el Núcleo) |
| 2 | 15,9 |
| 4 | 34,6 |
| 6 | 50,2 |
| 8 | 63,9 |
Este ejemplo demuestra las velocidades de
liberación de comprimidos de clorhidrato de metformina de acuerdo
con esta invención, usando diversas combinaciones de polímero para
el núcleo y la carcasa. En cada caso, el núcleo y carcasa tenían un
peso de 600 mg y 200 mg, respectivamente, conteniendo cada uno el 1%
en peso de estearato de magnesio y la carga de fármaco en el núcleo
era del 83,3% en peso (sin fármaco en la carcasa). El aparato usado
para medir la velocidad de liberación fue un Aparato de Disolución
USP Tipo I (cesta de malla del nº 10) que giraba a 100 rpm con 900
ml de fluido gástrico simulado modificado (a pH 1,2), y la cantidad
de fármaco liberado se detectó mediante HPLC en fase inversa. Los
diversos polímeros usados fueron los siguientes (todos los peso
moleculares son pesos moleculares medios-viscosidad
y son aproximados):
POLYOX® 301 - poli(óxido de etileno), peso
molecular 4.000.000, Union Carbide Corporation, Danbury,
Connecticut, EE.UU.
POLYOX® 303 - poli(óxido de etileno), peso
molecular 7.000.000, Union Carbide Corporation, Danbury,
Connecticut, EE.UU.
Coagulante POLYOX® - poli(óxido de etileno),
peso molecular 5.000.000, Union Carbide Corporation, Danbury,
Connecticut, EE.UU.
NATROSOL® 250 HHX Pharm - hidroxietil celulosa,
viscosidad Brookfield en solución al 1% a 25ºC;
3.500-5.500 cps, Hercules, Incorporated, Aqualon
Division, Wilmington, Delaware EE.UU.
KLUCEL® HXF - hidroxipropil celulosa, viscosidad
Brookfield en solución al 1% a 25ºC; 1.500-3.000
cps, Hercules, Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, Delaware
EE.UU.
Los resultados de la velocidad de liberación se
muestran en la Tabla X.
| Cantidad de Fármaco Liberado | |||||
| (Porcentaje del Total en el Núcleo) | |||||
| Polímero del Núcleo | Polímero de la Carcasa | 2 h | 4 h | 6 h | 8 h |
| POLYOX 301 | POLYOX 303 | 30 | 65 | 87 | 96 |
| Coagulante POLYOX | POLYOX 301 | 29 | 63 | 86 | 97 |
| NATROSOL 250 HHX | NATROSOL 250 HHX | 39 | 68 | 86 | 95 |
| KLUCEL HXF | NATROSOL 250 HHX | 29 | 56 | 74 | 86 |
Este ejemplo ilustra las características de
preparación y de velocidad de liberación de una cápsula cilíndrica
en la que la carcasa de la cápsula sirve como carcasa de la
invención, que rodea de manera no ceñida un fármaco comprimido que
sirve como núcleo que contiene el fármaco. El fármaco usado en esta
preparación fue clorhidrato de metformina.
El comprimido se preparó mezclando 3,329 partes
en peso de clorhidrato de metformina, 0,630 partes en peso de POLYOX
303 y 0,039 partes en peso de estearato de magnesio para un núcleo
de 400 mg. La mezcla se comprimió en forma de comprimidos en una
prensa Carver Auto C a 1500 lb de presión (6.670 Newtons) con un
tiempo de permanencia de ceros segundos y una velocidad de la bomba
al 100% usando un troquel de 15,36 x 5,6 mm. Para preparar la
cápsula, se fundió POLYOX 301 entre dos placas de vidrio que se
habían pulverizado previamente con una sustancia de liberación de
molde (Película Seca de PTFE; McMaster-Carr). La
película de poli(óxido de etileno) seca que se formó de esta manera,
se cortó en rectángulos y se enrolló alrededor de varillas de
TEFLON® para formar una cilindro de 0,25 pulgadas (0,64 cm) de
diámetro. Un extremo de cada cilindro se selló por fusión entre dos
placas de vidrio en un horno a 100ºC. Un comprimido se coloco dentro
de cada cilindro y el extremo no sellado del cilindro se selló
después por fusión. Se preparó otro conjunto de cápsulas enrollando
cada comprimido en una lámina de película de POLYOX 301 (preparada
entre placas de vidrio como se ha descrito anteriormente) y
sujetando los extremos de la película enrollada para cerrar la
cápsula.
La liberación del fármaco de las cápsulas
enrolladas (el segundo conjunto descrito en el párrafo anterior) en
fluido gástrico simulado modificado a 37ºC se midió en función del
tiempo usando un Aparato de Disolución USP Tipo I (cestas de malla
de tamaño 10) que giraba a 100 rpm. El fármaco se detectó mediante
HPLC en fase inversa a las 2, 4, 6 y 8 horas. Los resultados se
muestran en la siguiente Tabla XI, mostrando una velocidad de
liberación que se aproxima a orden cero.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo desde el Comienzo del | Cantidad Liberada |
| Ensayo (horas) | (Porcentaje del Total en el Núcleo) |
| 2 | 0,8 |
| 4 | 11,7 |
| 6 | 32,9 |
| 8 | 59,1 |
Este ejemplo ilustra las características de
preparación y de velocidad de liberación de un comprimido de acuerdo
con la invención, en el que el fármaco es
riboflavina-5’-fosfato (presente únicamente en el
núcleo). El núcleo se preparó fabricando comprimidos por compresión
y la carcasa se formó alrededor del núcleo de la misma manera, ambos
como se ha descrito en los Ejemplos 1 a 11. El núcleo en este
comprimido tenía un peso de 700 mg, la carcasa tenía un peso de 200
mg y la carga de fármaco en el núcleo era del 11,1% en peso. Además
del fármaco, la formulación del núcleo contenía el 60,3% en peso
lactosa monohidrato, 27,6% de POLYOX 303, y 1,0% en peso de
estearato de magnesio. La carcasa era de POLYOX 301 con un 1,0% de
estearato de magnesio. La detección de la
riboflavina-5’-fosfato liberado se realiza mediante
espectroscopia UV.
Los resultados de velocidad de liberación se
muestran en la Tabla XII, que muestra un perfil de liberación que es
más rápido que de orden cero.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo desde el Comienzo del | Cantidad Liberada |
| Ensayo (horas) | (Porcentaje del Total en el Núcleo) |
| 2 | 1,3 |
| 4 | 2,7 |
| 6 | 4,8 |
| 8 | 8,0 |
\newpage
Este ejemplo ilustra las características de
preparación y de velocidad de liberación de un comprimido de acuerdo
con la invención mediante los procedimientos de los Ejemplos
1-11, anteriores, en el que el fármaco es aspirina
(presente únicamente en el núcleo). El núcleo en este comprimido
tenía un peso de 400 mg, la carcasa tenía un peso de 200 mg y la
carga de aspirina era del 81,3% en peso del núcleo. Además de la
aspirina, la formulación del núcleo contenía un 17,7% de POLYOX 303,
y un 1,0% de estearato de magnesio. La carcasa era un 39,268% de
POLYOX 301 y un 59,667% de EUDRAGIT L110-55 con un
1,065% de estearato de magnesio.
Los datos de velocidad de liberación se
determinaron mediante liberación en 900 ml de tampón acetato a pH
4,5, como se específica en el método USP para liberación inmediata
de aspirina, y se usó un Aparato de Disolución USP de Tipo I. La
aspirina liberada se detectó mediante HPLC en fase inversa. Los
resultados se muestran en la Tabla XIII, mostrando una velocidad de
liberación que se aproxima a orden cero.
| Tiempo desde el Comienzo del | Cantidad Liberada |
| Ensayo (horas) | (Porcentaje del Total en el Núcleo) |
| 1,5 | 0,90 |
| 3 | 2,62 |
| 4,5 | 4,57 |
| 6 | 6,75 |
Este ejemplo presenta una comparación entre las
características de velocidad de liberación de un comprimido de
núcleo y carcasa comprimido de la presente invención en el que el
fármaco está presente únicamente en el núcleo y una formulación de
liberación inmediata del mismo fármaco. El fármaco en cada caso era
clorhidrato de metformina y los dos comprimidos eran los
siguientes:
- Comprimido A:
- Núcleo: 600 mg de los cuales el 78,33% en peso era clorhidrato de metformina, el 15,67% era POLYOX 303, el 5% eran excipientes diversos presentes en GLUCOPHAGE® (Bristol-Myers Squibb), y el 1% en peso era estearato de magnesio.
- \quad
- Carcasa: 200 mg de los cuales el 99% era POLYOX 301 y el 1% en peso era estearato de magnesio.
- Comprimido B:
- GLUCOPHAGE®, Bristol-Myers Squibb, que contenía 500 mg de clorhidrato de metformina con un 6% de excipientes diversos.
A tres sujetos humanos adultos sanos se les
administró a cada uno uno de los comprimidos con 100 ml de agua por
la mañana inmediatamente después de un desayuno convencional
especificado. Cada sujeto tomó una comida especificada convencional.
Cada sujeto bebió agua a un ritmo de 60 ml por hora. Los signos
vitales (presión sanguínea y frecuencia cardiaca) y las muestras de
sangre para las medidas de glucosa se tomaron antes de la
dosificación y a las 2, 4 y 8 horas después de la dosificación en el
primer día.
Se recogieron todas las evacuaciones urinarias
de cada sujeto durante 72 horas después de la dosificación, después
del vaciado de la vejiga antes de la dosificación. Las recogidas
urinarias se realizaron inmediatamente antes de la dosificación y a
las 0-1, 1-2, 2-4,
4-6, 6-8, 8-10 y
10-12 horas acumuladas después de la dosificación.
Las recogidas urinarias posteriores se acumularon en periodos de 12
horas durante los siguientes dos días. Las muestras de orina se
analizaron después para clorhidrato de metformina mediante un método
HPLC adaptado a partir del descrito en Caillé, G., Biopharm. Drug
Dispos. 14 (1993): 257-263. Los
resultados expresados en términos de velocidad de excreción de
clorhidrato de metformina en mg/h frente al tiempo después de la
dosificación (en horas) se muestra en la Figura 1, donde los puntos
con forma de triángulos son los datos del Comprimido A (que
representa la presente invención) y los puntos con forma de rombo
son los datos del Comprimido B. La curva del Comprimido A demuestra
una clara ventaja respecto a la curva del Comprimido B mediante una
menor pendiente y una forma esencialmente lineal de la curva del
comprimido A hasta cinco horas (con un suministro continuo durante 7
horas). Evitando un estallido inicial de metformina, la presente
invención disminuye la aparición de molestias gastrointestinales y
del gusto.
\newpage
Lo anterior se ofrece fundamentalmente con
propósitos de ilustración. Resultará fácilmente evidente para los
especialistas en la técnica que los componentes, aditivos,
proporciones, métodos de formulación y otros parámetros de la
invención pueden modificarse adicionalmente o sustituirse de
diversas maneras sin alejarse del espíritu y alcance de la
invención.
Claims (33)
1. Una forma de dosificación oral de
liberación controlada para liberar un fármaco en al menos una
porción de una región definida por el estómago y el tracto
gastrointestinal superior, comprendiendo dicha forma de
dosificación:
(a) un núcleo que comprende una primera matriz
polimérica sólida, con dicho fármaco disperso en su interior, y
(b) una carcasa que engloba dicho núcleo,
comprendiendo dicha carcasa una segunda matriz polimérica sólida que
se hincha después de embeberse con agua a un tamaño suficientemente
grande para promover la retención en el estómago mientras el
estómago está en el modo de alimentación, y teniendo dicha carcasa
una proporción en peso fármaco:polímero que es igual o menor que 0,5
veces la proporción en peso fármaco:polímero de dicho núcleo,
teniendo dicha carcasa un espesor que es al
menos el 0,5% de la dimensión lineal más larga de dicha forma de
dosificación, siendo dicha segunda matriz polimérica de un material
y espesor respecto a dicho núcleo tal que cuando dicha forma de
dosificación se sumerge en fluido gástrico, dicho fármaco se libera
de dicha forma de dosificación en dicho fluido gástrico a una
velocidad controlada limitada al menos en parte por la difusión de
dicho fármaco a través de dicha carcasa en una extensión tal que al
menos el 40% de dicho fármaco permanece sin liberar una hora después
de que haya comenzado dicha inmersión y sustancialmente todo dicho
fármaco se libera en aproximadamente veinticuatro después de que
haya comenzado dicha inmersión, permaneciendo dicha carcasa intacta
durante sustancialmente todo el periodo de liberación del
fármaco.
2. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en
la que dicho núcleo tiene una superficie externa y dicha carcasa
tiene una superficie interna en contacto total con dicha superficie
externa de dicho núcleo.
3. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en
la que dicho espesor de carcasa es del 1% al 60% de la dimensión
lineal más larga de dicha forma de dosificación.
4. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en
la que dicho espesor de carcasa es del 1,5% al 45% de la dimensión
lineal más larga de dicha forma de dosificación.
5. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en
la que dicho espesor de carcasa es del 2% al 30% de la dimensión
lineal más larga de dicha forma de dosificación.
6. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en
la que la proporción en peso fármaco:polímero de dicha carcasa es
igual a o menor de 0,25 veces la proporción en peso fármaco:polímero
de dicho núcleo.
7. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en
la que la proporción en peso fármaco:polímero de dicha carcasa es
igual o menor de 0,05 veces la proporción en peso fármaco:polímero
de dicho núcleo.
8. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en
la que dicha carcasa no contiene sustancialmente dicho fármaco.
9. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en
la que dicha forma de dosificación de fármaco oral es un comprimido
que tiene un peso total de 50 mg a 5000 mg.
10. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en
la que dicha forma de dosificación de fármaco oral es un comprimido
que tiene un peso total de 100 mg a 3000 mg.
11. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en
la que dicha forma de dosificación de fármaco oral es un comprimido
que tiene un peso total de 500 mg a 2000 mg.
12. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en
la que dicha primera y segunda matrices poliméricas están formadas
por polímeros seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por poli(óxido de etileno), poli(alcohol vinílico),
celulosa sustituida con alquilo, celulosa sustituida con
hidroxialquilo, ácidos poliacrílicos reticulados y goma xantana.
13. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en
la que dicha primera y segunda matrices poliméricas están formadas
por polímeros seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por poli(óxido de etileno), poli(alcohol vinílico),
hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil
celulosa, hidroxipropilmetil celulosa y carboximetil celulosa.
14. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en
la que dicha primera y segunda matrices poliméricas están formadas
por polímeros seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por poli(óxido de etileno), hidroxipropilmetil celulosa e
hidroxietil celulosa.
\global\parskip0.920000\baselineskip
15. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en
la que dicha primera y segunda matrices poliméricas son ambas de
poli(óxido de etileno).
16. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 15,
en la que dicho poli(óxido de etileno) tiene un peso molecular de al
menos 2.000.000.
17. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 15,
en la que dicho poli(óxido de etileno) tiene un peso molecular de
2.000.000 a 10.000.000.
18. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 15,
en la que dicho poli(óxido de etileno) de dicha primera matriz
polimérica tiene un peso molecular mayor que dicho poli(óxido de
etileno) de dicha segunda matriz polimérica.
19. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 15,
en la que dicho poli(óxido de etileno) de dicha primera matriz
polimérica tiene un peso molecular menor que dicho poli(óxido de
etileno) de dicha segunda matriz polimérica.
20. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 18 en
la que la proporción en peso molecular de dicho poli(óxido de
etileno) de dicha primera matriz polimérica a dicho poli(óxido de
etileno) de dicha segunda matriz polimérica es de 1,15:1 a
2,5:1.
21. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en
la que la cantidad de dicho fármaco en dicho núcleo es del 1% al 98%
en peso.
22. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en
la que la cantidad de dicho fármaco en dicho núcleo es del 5% al 95%
en peso.
23. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en
la que la cantidad de dicho fármaco en dicho núcleo es del 50% al
93% en peso.
24. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en
la que la segunda matriz polimérica es de un material y volumen
respecto a dicho núcleo de manera que al menos el 40% de dicho
fármaco permanece sin liberar dos horas después de que haya
comenzado dicha inmersión.
25. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en
la que la segunda matriz polimérica es de un material y volumen
respecto a dicho núcleo de manera que al menos el 60% de dicho
fármaco permanece sin liberar dos horas después de que haya
comenzado dicha inmersión.
26. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en
la que la segunda matriz polimérica es de un material y volumen
respecto a dicho núcleo de manera que al menos el 70% de dicho
fármaco permanece sin liberar dos horas después de que haya
comenzado dicha inmersión.
27. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en
la que dicho fármaco tiene una solubilidad en agua mayor de una
parte en peso de dicho fármaco en 25 partes en peso de agua.
28. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en
la que dicho fármaco tiene una solubilidad en agua mayor de una
parte en peso de dicho fármaco en diez partes en peso de agua.
29. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en
la que dicho fármaco es un miembro seleccionado entre el grupo
compuesto por clorhidrato de metformina, clorhidrato de vancomicina,
captoprilo, lisinoprilo, lactobionato de eritromicina, aciclovir,
clorhidrato de ranitidina, baclofeno, clorhidrato de sertralina,
levodopa, tramadol y clorhidrato de ticlopidina.
30. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en
la que dicho fármaco es un miembro seleccionado entre el grupo
compuesto por amoxicilina, cefuroxima axetil, cefaclor,
clindamicina, claritromicina, azitromicina, ceftazidina y
ciprofloxacina.
31. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en
la que dicho fármaco es un miembro seleccionado entre el grupo
compuesto por ciclosporina, digoxina, doxifluridina y
paclitaxel.
32. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en
la que dicho fármaco es un miembro seleccionado entre el grupo
compuesto por ésteres de ampicilina, sales de hierro, digoxina y
ketoconazol.
33. Una forma de dosificación de fármaco
oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 en
la que dicho fármaco es mesilato de nelfinar.
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