JPS62195323A - 胃内滞留型粒子 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）産業上の利用分野 本発明は胃内滞留型粒子に関する。さらに詳しくは、経
口投与された医療用薬剤あるいは診断用薬剤を胃内に長
時間にわたって滞留せしめることによってそれぞれの効
果をいっそう高めるために特別に設計された粒子に関す
る。従って本発明は主として医薬品の産業分野において
利用される。

（２）従来技術 経口投与された水溶性薬剤は、１〜２時間後には胃内を
通過して十二指腸に送られ、投与後比較的に早い時間内
で吸収が終了してしまうのが通常である。従って徐放性
製剤とすることにより薬剤の溶出速度を開票した場合に
おいても作用時間はせいぜい８〜１０時間であると考え
られている。この時間的な限界を越え、−日一回の服用
により十分な作用時間を得るための製剤設計として、い
わゆる胃内滞留型製剤が考案されるに至っていることは
すでに知られているところである。

従来技術として胃内滞留型製剤が最初に考案されたのは
米国特許３９７６７６４　（特公昭５５−１２４１１）
である。これは比重を小さくして胃液上に浮きやすくす
るために製剤を中空部分のある固形構造としたり９発泡
材質を充填した構造としたりするものであった。その後
、米国特許４０５５１７８があり。

胃液上に製剤が常に一定の上下方向を保って浮遊するよ
うに設計された考案がなされた。最近ではＨｙｄｒｏｄ
ｙｎａｍｉｃａｕｙ　Ｂａ１ｌａｎｃｅｄ　Ｓｙｓｔｅ
ｍ　（ＨＢＳと略記される）と呼ばれる胃内滞留型設計
が考案され、一連の米国特許４１２６６７２．同４１４
０７５５　、同４１６７５５８、同４４２４２３５によ
って技術内容が開示されている。すなわち薬剤をゲル形
成性高分子であるハイドロコロイドと混合してカプセル
剤あるいは錠剤とした製剤であり、胃液に接して水分を
吸いゲル化したときにカプセル剤あるいは錠剤の原形を
保ちながら胃液に浮いて胃内に５〜６時間の長い間滞留
することができる。その結果、薬剤はゲル層を透過して
徐々に放出されることとあいまって、長時間にわたり消
化管からの吸収を受けることになり、血中濃度の持続化
が達成されることになる。応用例としてアセチルサリチ
ル酸。

制酸剤、ベンゾジアゼピン、Ｌ−ドーパ等が示されてい
る。なおハイドロコロイドとしてはメチルセルロース、
ハイドロキシプロピルセルロース。

ハイドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロキシ
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム等が挙げられている。さらに最近では米国特許４４
３４１５３かある。これは薬剤を含む核の周囲に脂肪酸
とワックスを被覆してピルとした上で、ハイドロゲルの
マトリックス中に多数の当該ビルを包含せしめる製剤を
開示しており。

胃内での滞留と腸内での徐放によって薬物吸収をコント
ロールしている。

（３）発明が解決しようとする問題点 前記したところより明らかなように胃内滞留型製剤とし
て従来より考案されてきた剤型は主として錠剤あるいは
カプセル剤であり、胃内滞留性を具有する単位形態が大
形であるものに限られていた。しかしこのように大形形
態の剤型においては。

それが胃内の内容物のｆｆｉ、ｐＨ，粘度等により胃内
滞留の挙動が影響を受けた場合に、投与した薬剤の全量
が直ちに十二指腸へ移行してまったく胃内滞留の成果を
示さないか、あるいは逆に必要以上に胃内滞留をしてし
まうかという危険がある。このような危険を回避するた
めには薬剤の全量がより小形形態の小単位に分割され、
胃内滞留性がこれら小単位のレベルにおいて具有される
ことが必要である。すなわち胃内滞留性粒子が望まれる
のである。

かかる要請に応じ９本発明は胃内滞留型粒子の提供を目
的として該粒子を可能とするための技術課題を問題点と
してとりあげた。具体的に述べれ：瓜投与した粒子群が
胃液上に短時間のうちに速やかに浮上し、かつ長時間に
わたって浮遊状態を維持することができるための技術条
件を問題点とした。

（４）問題点を解決するための手段 本発明者は種々の検討の結果、中心粒を発泡層および膨
脹膜によりこの順序によって被覆することにより前記の
問題点が解決されることを知り本発明を完成するに至っ
た。すなわち本発明は中心粒が発泡層および膨脹膜によ
りこの順序によって被覆されることを特徴とする胃内滞
留型粒子を要旨とするものである。

以下に本発明の詳細な説明する。

中心粒とは本発明粒子を製造するためにその中心の位置
に設置される核である。中心粒としては医療用薬剤を含
有する球形の顆粒を用意してもよいし、あるいは被覆操
作のためのいわゆるシードを使用し、これに医療用薬剤
を含む層を被覆したものを用意してもよい。あるいはま
たシードそのものを中心粒として使用してもよい。また
さらに必要によりこれらの上にいわゆるバリヤ一層を被
覆してこれを中心粒として用意することもできる。

ここでバリヤ一層の成分としては例えばステアリン酸、
タルク、エチルセルロース、シェラツクの混合物を挙げ
ることができる。これらの混合物を例えば含水エタノー
ルに懸濁して被覆すればよい。

中心粒の周囲を発泡層によって被覆する操作を容易にし
、かつ確実におこなう目的で中心粒は多くの場合におい
てその表面がバリヤ一層となっていることが望ましい。

また中心粒の形状は球形であるのが好ましく、中心粒の
製造にあたり１例えば適当な方法によって球形化した顆
粒をシードとして使用することが望ましい。

発泡層とは胃液に接したときに気体を発生し。

その気体が発泡状となる層を言う。気体としては例えば
炭酸ガスを挙げることができる。この場合には発泡層の
成分の中に炭酸水素塩あるいは炭酸水素塩と有機酸との
組合せを配合しておけば所定の目的を達成することがで
きる。通常は炭酸水素塩としては炭酸水素ナトリウムが
使用され、また有機酸としては酒石酸、コハク酸、クエ
ン酸等が使用される。炭酸水素塩と有機酸との組合せを
配合する場合には９両者はそれぞれ別の層とすることが
望ましい。すなわち発泡層を炭酸水素塩層と有機酸層か
らなる重層構造とすることが望ましい。

この場合において重層の順序は自由であり、特に限定は
ないが、胃液の酸性成分と接する順序から言うと、炭酸
水素塩層が内層であり、有機酸層が外層となるのが望ま
しい。各層にはそれぞれ炭酸水素塩および有機酸が含ま
れるが、それ以外に各局の被覆を容易にする目的でタル
ク、軽質無水硅酸、ステアリン酸カルシウム、ハイドロ
キシプロピルセルロース等の賦形剤を適宜に選択して配
合することができる。中心粒に対する発泡層の量につい
ては通常は５〜２０％　（ｗ／ｗ　）が推賞され、さら
に好ましくは１０〜１５％（ｗ／ｗ）であるが２本発明
はこれらの範囲によって特に限定されない。被覆にあた
っては発泡層の組成成分を８５〜１００９６の含水エタ
ノールに溶解および懸濁し、これを中心粒の周囲に９例
えば流動造粒装置を用いてコーティングし、乾燥すれば
よい。

膨脹膜とは本発明粒子が胃液に接したときに該胃液を粒
子内部に透過させ２次に粒子内部に発生した気体によっ
てバルーン状に膨張しながら、該気体を粒子内部に必要
時間だけ保留することのできる膜を言う。このような機
能は通常の高分子皮膜にとって特別に達成困難なもので
はない。従って例えば酢酸ビニル、アクリル樹脂、シェ
ラツク。

ハイドロキシプロビルメチルセルロースフタレート、セ
ルロースアセテートフタレート、メチルセルロース、エ
チルセルロース、ハイドロキシプロピルメチルセルロー
ス等を適宜選択して使用すればよく、あるいはこれらの
いくつかを適当な比率で配合して使用してもよい。膜の
被覆を容易にし。

かつ確実にする目的で膜成分中にモノグリセライドのよ
うな可塑剤やステアリン酸カルシウムを少、ｆｆｉ配合
することは自由であり、この種の調整は固形物表面を高
分子皮膜でコーティングする場合におこなわれる通常の
技術方法によって適宜おこなえばよい。従って膜成分を
６０〜９０９６の含水エタノールに溶解し、流動層コー
ティング装置を用いて対象物を被覆し、乾燥すればよい
。膨脹膜によって被覆される対象物は中心粒の周囲を発
泡層によってすでに被覆された粒子である。それゆえ中
心粒はまず発泡層９次に膨脹膜の順序で被覆される。

中心粒に対する膨脹膜の量については通常は５〜２０％
　（ｗ／ｗ）が推賞され、さらに好ましくは７〜１５９
６（ｗ／ｗ）であるが、膜の組成成分の種類によって適
宜に調節されればよいので２本発明はこれらの範囲によ
って特に限定されない。

本発明粒子は長時間の胃内滞留が求められる医療用薬剤
および診断用薬剤に応用される。従って臭化水素酸デキ
ストロメトルファンのごときｔＡ痛剤、臭化水素酸スフ
ポラミンのごとき鎮痙剤、ストロカインのごとき局所麻
酔剤、ペプシンのごとき消化剤、エフェドリンのごとき
鎮咳剤、ジフェンヒドラミンのごとき抗アレルギー剤、
アミノフィリンのごとき強心利尿剤、硫酸バリウムのご
とき造影剤等に広く応用することができる。これらの薬
剤は通常は本発明粒子の中心粒に含有されているが、特
別な場合には膨脹膜の中に配合されていてもよい。例え
ば微量の造影剤あるいは局所麻酔剤を膨脹膜の中に配合
することができる。

本発明粒子は粒剤としてこのまま経口投与されてもよい
が、カプセルに充填してカプセル剤としたり、あるいは
適当な賦形剤を混和して打錠し錠剤として経口投与する
こともできる。これらの製剤形態はいづれも本発明粒子
を利用するものである。

本発明の最も有効な活用は胃内滞留時間の短い粒子から
長い粒子まで各種の粒子を用意し、これらを一体にして
経口投与した場合にみられる。この場合にはある一部の
粒子は速やかに腸管に達して薬剤成分の早期の腸管吸収
を可能にし、またある一部の粒子はかなり遅延して腸管
に達するので晩期の腸管吸収を可能にする。その結果、
−回の投与によって投与直後の速効と長時間の持効とを
同時に期待することができる。か（のどと（胃内滞留時
間の異なる複数種類の本発明粒子を用意してこれらを一
体にした製剤、あるいはこれらにさらに発泡層を含まな
い通常の非胃内滞留型粒子をも混ぜて一体にした製剤も
また本発明の利用の一形態である。

一般に胃内滞留型の語は次のように解釈される。

経口投与された医薬品製剤が胃内に滞留している時間は
個人差により、また同一個人においても健康状態、摂食
物の種類、昼間と夜間の別、感情状態等によって大きく
変動するが２通常の状態では平均１〜２時間である。そ
れゆえ胃内滞留時間が通常の滞留時間９例えば２時間を
越えるような性質を持つように設計された製剤タイプを
胃内滞留型と呼ぶことができる。しかしこの定義は一種
の理想化された観念を表現したものにすぎず、実際には
より具体的な挙動特性によって表現されなくてはならな
い。このため本発明においては胃液モデル、例えばｐＨ
４の酢酸緩衝液に粒子を水浸したときに全粒子が浮上す
るに要する時間（浮上完了時間）および水浸してから一
定時間後において沈降せずに依然として浮遊状態を継続
している粒子の存在率（浮遊率）を求め、これらの挙動
特性が粒子の浮揚傾向を示唆するものである場合に当該
粒子を胃内滞留型であると定義する。

（５）作用 胃内滞留型とするための特別の設計を施していない粒子
は胃液モデルに水浸したときには胃液モデル中に沈澱し
たままで最後に至るまで浮上することはな（、従って一
定時間後において胃液モデルの液表面に浮遊している粒
子も存在しない。この場合には浮上完了時間は、無限大
であり、また例えば水浸５時間後における浮遊率は０９
６となる。

これに対し本発明粒子は胃液モデルに水浸したときに粒
子内に発泡が起りこれにより速やかに液表面に浮上して
（ると共に、浮上した粒子は相当数のものが一定時間経
過後においても依然として沈降せずにそのまま浮遊状態
を継続することができる。この場合には浮上完了時間は
例えば１５分という短い時間となり、また水浸５時間後
における浮遊率は例えば７５９６という高い値を示す。

これらの挙動特性はいづれも本発明粒子が胃液モデル中
において浮揚傾向を有するものであることを示唆してお
り、従って定義により本発明粒子が胃内滞留型に特徴づ
けられることを意味する。

以上より明らかなごとく１本発明は粒子を胃内滞留型と
する作用を有すると共に、胃内滞留型であることによっ
てもたらされる諸種の作用、特に薬剤効果の持続化作用
を有する。

（６）実施例 以下に記載する実施例によって本発明をさらに具体的に
説明する。

実施例１ 直径約１絹の白糖トウモロコシデンプン球形顆粒１１１
２９を遠心流動造粒装置にとり、これにステアリン酸カ
ルシウムｔｓｏｙ、　　タルク５０Ｉ、エチルセルロー
ス１０ｇ、シェラツク１０ｇを無水エタノールにあらか
じめ溶解および懸濁した液を加えてバリヤ一層のコーテ
ィングをおこない中心粒を得た。

次に粉砕した炭酸水素ナトリウム１７２１　、　　タル
ク１７２１１、軽質無水硅酸４６ｇ、ハイドロキシプロ
ピルセルロース１２１１を９５９６含水エタノールにあ
らかじめ溶解および懸濁した液を中心粒に加えて炭酸水
素塩層の被覆をおこなった。次に粉砕した酒石酸１９０
　＆　、タルク１０６．９　、軽質無水硅酸３８Ｉ、ス
テアリン酸カルシウム１３０１１を無水エタノールに溶
解および懸濁した液をさらに加えて酒石酸層の被覆をお
こなった。最後にここに得られた発泡層被覆上り粒子の
ａｏｏ　ｙを流動層コーティング装置に入れ、酢酸ビニ
ル２６．１％、　シェラツク３６．５９６゜ハイドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレ−）　３１．３％、
アセチルモノグリセライド５．２９６．　　ステアリン
酸カルシウム０．９９６を成分組成とする膜物質をあら
かじめ８０９６含水エタノールに溶解した液を加えて膨
脹膜の被覆をおこなった。乾燥し本発明粒子とした。な
お本発明粒子において中心粒に対する炭酸水素ナトリウ
ムの１！量は１３９６であり。

また発泡層被覆上り粒子に対する膨脹膜の重量は１１７
′ｌ）である。

実施例２ 白糖トウモロコシデンプン球形顆粒８００Ｉを遠心流動
造粒装置にとり、これに粉砕した硫酸バリウム２００．
９　、タルク３５Ｉ、軽質無水硫酸３５Ｉ、ハイドロキ
シプロピルセルロース２２．５’をあらかじめ９５％含
水エタノールに溶解または懸濁した液を加えてコーティ
ングをおこなった。得られたコーティング粒子を中心粒
として、これより以後の操作については実施例１に記載
されると同一の要領によってバリヤ一層のコーティング
、炭酸水素塩層の被覆、酒石酸層の被覆および膨脹膜の
被覆をおこなった。乾燥し本発明粒子とした。本発明粒
子の浮上完了時間は１０〜１４分であり、水浸４時間後
の浮遊率は８２９６であった。なお粒子の比重を測定し
たところ、水浸前は１．４５であり、水浸３０分後は０
．５４であって、共に比重のバラツキはほとんどなかっ
た。

実施例３ 実施例１において白糖トウモロコシデンプン球形顆粒を
使用する代わりに臭化水素酸デキストロメトルファンを
２０９６含有する球形徐放性顆粒を使用した点を除いて
実施例１記載と同様におこない本発明粒子を得た。

実施例４ 実施例２の本発明粒子を３ｇづつ硬カプセルに充填し１
本発明に係るカプセル剤とした。

実施例５ 実施例２の本発明粒子を３００Ｉづつ硬カプセルに充填
し２本発明に係るカプセル剤とした。

（７）発明の効果 以下に記載する実験例によって本発明の詳細な説明する
。

実験例１ 試料 実施例１の本発明粒子を検体試料とした。別に対照試料
を次のように製造して用意した。直径約１朋の白糖トウ
モロコシデンプン球形顆粒１１１２ＪＦを遠心流動造粒
装置にとり、これにステアリン酸カルシウム７４０　Ｆ
　、　　タルク２４８　ＩＩ、　エチルセルロース４９
ｇ、シェラツク４９１９を無水エタノールにあらかじめ
溶解および懸濁した液を加えてバリヤ一層のコーティン
グをおこない中心粒を得た。得られた中心粒の３００ｇ
をとり、流動層コーティング装置に入れ、酢酸ビニル２
６．１ｔＸ）、　シェラツク３６．５９６゜ハイドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレ−）　３１，３９６
．アセチルモノグリセライド５，２９６．　　ステアリ
ン酸カルシウム０．９９６を成分組成とする膜物質をあ
らかじめａＯＺ含水エタノールに溶解した液を加えて膨
脹膜の被覆をおこなった。なお中心粒に対する膨脹膜の
重量か１１９６となるように被覆した。乾燥し、得られ
た粒子を対照試料とした。

検体試料と対照試料とを対比すると一粒子当りの重量は
同じであるが９発泡層が前者には存在し。

後者には存在しないという相違がある。

方法 試料を３７℃のｐＨ４，０酢酸緩衝液に水浸させ、毎分
８０回の振とうをしながら浮遊率を経時的に求めた。な
お、浮遊率は水浸させた全粒子に対する液面上に浮遊し
ている粒子の存在率をもって示した。

検体試料については３回の実験をおこない、対照試料に
ついては１回おこなった。

結果 の結果を示す。図１より浮上完了時間および水浸５時間
後の浮遊率を求めると表１のごとくになる。

表１ 図１および表１より本発明粒子が発泡層の存在により浮
揚傾向を有し、その結果として胃内滞留型であることが
判明する。

実験例２ 試料と方法 実施例１の本発明粒子において中心粒に対する炭酸水素
ナトリウムの重量がそれぞれ１０％、　１２９６゜１３
９６、１４．５％となるように調整された以外は実施例
１記載と１１様にして４種類の試料を用意した。

実験例１の方法の項の記載と同様にして浮遊率を経時的
に求め、その結果より各試料についての浮上完了時間お
よび水浸５時間後の浮遊率を求めた。

結果 結果を図２に示す。図中、○印実線は浮上完了時間の結
果を示し、Δ印破線は水浸５時間後の浮遊率の結果を示
す。図２より炭酸水素ナトリウムの重量が増加するに伴
ない本発明粒子の浮揚傾向は増大し、いっそう胃内滞留
型となることが判明する。

実験例３ 試料と方法 実施例１の本発明粒子を試料とした。実験例１の方法の
項の酢酸緩衝液のｐＨを１．０〜５．０に調整した以外
は同項記載と同様にして浮遊率を経時的に求めた。また
同項の酢酸緩衝液のｐＨを３．０に調整し、かつハイド
ロキシプロピルメチルセルロースを加えて粘度を調整し
た以外は同項記載と同様にして浮遊率を経時的に求めた
。

結果 結果を図３９図４に示す。図３は酢酸緩衝液のｐＨと浮
遊率との関係を示すグラフであり２図４はｐＨ３，０酢
酸緩衝液の粘度と浮遊率との関係を示すグラフである。

両図中、Ｏ印実線は水浸１５分後の結果を示し９ロ印破
線は水浸２時間後の結果を示し、△印点線は水浸４時間
後の結果を示す。図３、図４より本発明粒子の胃内滞留
性はｐＨおよび粘度によって影響を受けないことが判明
する。

実験例４ 試料と方法 実施例１の本発明粒子において発泡層被覆上り粒子に対
する膨脹膜の重量がそれぞれ７％、９％。

１１％、　１３９６．１５％となるように調整された以
外は実施例１記載と同様にして５種類の試料を用意した
。実験例１の方法の項の記載と同様にして浮遊率を経時
的に求め、その結果より各試料についての浮上完了時間
および水浸５時間後の浮遊率を求めた。

結果 結果を図５に示す。図中、Ｏ印実線は浮上完了時間の結
果を示し、△印破線は水浸５時間後の浮遊率の結果を示
す。図５より膨脹膜の重量が増加するほど浮上完了時間
は遅くなるか、水浸５時間後の浮遊率は増大することが
判明する。

実験例５ 試料と方法 実施例３の本発明粒子を検体試料した。ただし発泡層被
覆上りに対する膨脹膜の重量がそれぞれ６．５％、　１
８．０％、　２４．８９６となるように調整した３種類
の検体試料を用意した。別に実施例３の臭化水素酸デキ
ストロメトルファンを２０９Ｖ）含有する球状徐放性顆
粒を対照試料として用意した。試料を３７℃のｐＨ４，
０酢酸緩衝液に水浸させ、毎分８０回の振とうをしなが
ら、臭化水素酸デキストロメトルファンの溶出率を経時
的に求めた。

結果 結果を図６に示す。図中、・印実線は対照試料について
の結果を示し１口印破線、△印点線、Ｏ印実線はそれぞ
れ発泡層被覆上りに対する膨脹膜の重量が６．５％、　
１８．０５％、　２４．８９６である検体試料について
の結果を示す。図６より胃内滞留型とすることによって
粒子からの薬剤放出を徐放性とすることができることが
判明する。また膨脹膜の重量によって徐放性を調節する
ことができることが知られる。

実験例６ 実施例４の本発明に係るカプセル剤をピーグル大に投与
し、経時的にレントゲン撮影して粒子の胃内滞留状態を
追跡した。その結果、投与１時間後までに投与全粒子が
前上部に浮遊もしくは一部が吸着しているのが確認され
た。ただし投与２０分前に経口流動栄養食８０Ｉを水２
００コに懸濁したものを食餌としてピーグル犬に与えた
。

実験例７ 実施例５の本発明に係るカプセル剤３カプセルを朝食後
に４０才健康男子に服用せしめ、経時的にレントゲン撮
影して粒子の胃内滞留状態を追跡した。その結果、投与
３０分後、１時間後、３時間後のいづれにおいても粒子
が前上部に存在しているのが確認された。

【図面の簡単な説明】

図１は、実験例１の図１であり、浮遊率と水浸後の経過
時間との関係を示すグラフである。 図２は、実験例２の図２であり、浮上完了時間および水
浸５時間後の浮遊率と炭酸水素ナトリウムの重量との関
係を示すグラフである。 図３は、実験例３の図３であり、浮遊率とｐＨとの関係
を示すグラフである。 図４は、実験例３の図４であり、浮遊率と粘度との関係
を示すグラフである。 図５は、実験例４の図５であり、浮上完了時間および水
浸５時間後の浮遊率と膨脹膜の重量との関係を示すグラ
フである。 図６は、実験例５の図６であり、溶出率と水浸後の経過
時間との関係を示すグラフである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）中心粒が発泡層および膨脹膜によりこの順序によ
   って被覆されていることを特徴とする胃内滞留型粒子
2. （２）発泡層が炭酸水素塩層および有機酸層からなる特
   許請求の範囲第１項記載の胃内滞留型粒子