DK175578B1 - Farmaceutisk præparat med kontrolleret frigivelseshastighed - Google Patents
Farmaceutisk præparat med kontrolleret frigivelseshastighed Download PDFInfo
- Publication number
- DK175578B1 DK175578B1 DK198805567A DK556788A DK175578B1 DK 175578 B1 DK175578 B1 DK 175578B1 DK 198805567 A DK198805567 A DK 198805567A DK 556788 A DK556788 A DK 556788A DK 175578 B1 DK175578 B1 DK 175578B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- tetracycline compound
- deoxy
- composition according
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i DK 175578 B1
Opfindelsens område.
Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat eller doseringsform til kontrolleret frigivelse af antibakterielle midler omfattende tetracyclinforbindelser.
5 Nærmere betegnet indeholder præparatet kugler omfattende en tetracyclinforbindelse blandet med et excipiens, idet kuglerne er tilpasset til kontrol med frigivelseshastigheden for tetracyclinet i menneskers mave og tarm efter oral indgift.
Når kuglerne fyldes i kapsler eller presses sammen til f.eks.
10 tabletter, er der tilvejebragt doseringsformer til kontrolleret frigivelse af tetracyclinforbindelser, hvilke former ikke fremkalder den kvalme eller sløvhed, som normalt er forbundet med andre doseringsformer.
15 Opfindelsens baggrund.
Tetracyclinforbindelser anvendes i vid udstrækning i terapien, primært på grund af deres antimikrobielle virkning.
En foretrukket familie af sådanne midler omfatter 7- eller 9-alkylamino-6-deoxy-6-demethyltetracycliner, herunder de 20 ikke-toksiske syreadditionssalte deraf. Fremstillingen af denne familie af tetracyclinforbindelser er beskrevet i US-patentskrifterne nr. 3.148.212 og 3.226.436. Selvom de har opnået udstrakt anvendelse i orale doseringsformer, især 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin-hydrochlorid, 25 også kendt som minocyclin-hydrochlorid, har de en ulempe, nemlig en tilbøjelighed til at bevirke CNS-bivirkninger og gastrointestinale bivirkninger, herunder uklarhed, svimmelhed, vertigo, kvalme, opkastning og diarré. Mennesker på oral terapi med disse medikamenter skal som et resultat 30 heraf advares imod at føre motorkøretøjer eller anvende farlige maskiner, og også nedsat patienttilbøjelighed til fortsat indtagelse af medikamentet indtræder naturligt.
I US patentskrift nr. 4.606.909 er beskrevet anbringelsen af sparsomt opløselige, aktive stoffer, såsom tetra-35 cyclin, i en oral doseringsform med kontrolleret frigivelse.
Det sparsomt opløselige, aktive stof skal anvendes sammen DK 175578 B1 2 med et dispersionsforøgende stof, såsom en anionisk detergent, til fremme af opløseligheden i tarmfluida. Dette middel formgives til små kugler og overtrækkes enterisk til eliminering af enhver frigivelse af medikament i maven. De over-5 trukne kugler tabletteres eller fyldes i kapsler. Det er ikke omtalt, at en sådan doseringsform kan anvendes til undgåelse af sløvhed og/eller kvalme, som er forbundet med tetracyclinterapi. Desuden er kravet om anvendelse af et dispersionsforøgende stof, især en anionisk detergent, en 10 negativ faktor.
I US patentskrift nr. 4.138.475 er det beskrevet, at propranolol eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf kan formuleres til et farmaceutisk præparat med forsinket frigivelse ved blanding med en ikke-vandopkvældelig, mikrokry-15 stallinsk cellulose og formgivning til sfæroider. Disse kugler overtrækkes med en kraftig film af hydroxypropyl-methylcellulose og/eller et blødgøringsmiddel til eliminering af enhver frigivelse af medikamentet i maven. Derefter fyldes de filmovertrukne sfæroider i gelatinekapsler. Bortset fra 20 den omstændighed, at propranolol anvendes som β-blokker til behandling af hjerteproblemer og ikke til oral, antimi-krobiel anvendelse, er doseringsformen ifølge US patentskrift nr. 4.138.475 primært, som alle doseringsformer med forsinket frigivelse, tilpasset til formindskelse af det totale antal 25 kapsler, som er nødvendige til en dagsdosis. Propranolol indtages ofte 3-4 gange dagligt, medens de seneste, orale tetracycliner indgives én eller to gange om dagen. Endvidere er der ingen vink eller antydninger i US patentskrift nr. 4.138.475 om, at de farmaceutiske præparater skulle anvendes 30 sammen med tetracyclinforbindelser. Endvidere er der ikke den ringeste omtale af, at sådanne doseringsformer kan anvendes med propranolol, eller for den sags skyld med et vilkårligt andet medikament, til overvindelse af uheldige reaktioner, især CNS-bivirkninger og gastrointestinale bivirknin-35 ger.
Parke-Davis har for nylig tilbudt lægestanden kapsler DK 175578 B1 3 under handelsnavnet "DORYX^" indeholdende specielt overtrukne pellets af doxycyclin-hyclat til oral indgift, se Physicians Desk Reference, 1987, Medical Economics Company, Oradell, NJ, side 1487-1489. I modsætning til minocyclin-hydrochlorid, 5 og dets isomere og analoge, indeholder doxycyclin-hyclat ikke en alkylaminogruppe i enten 7- eller 9-stillingen.
Disse Parke-Davis-pellets siges udover doxycyclinforbindelsen at omfatte lactose, mikrokrystallinsk cellulose og povidone (polyvinylpyrrolidon). Filmovertrækket er både tykt, f.eks.
10 15-20 vægtprocent baseret på granulerne, og nødvendigt.
Beskrivelsen i Physicians Desk Reference er uklar med hensyn til fordelene ved anvendelse af sådanne filmovertrukne pellets, men det antages, at filmen anvendes til minimering af frigivelsen i maven og eventuelle resulterende mavelidelser.
15 Til overvindelse af de ovenfor omtalte problemer med både CNS-bivirkninger og mavebivirkninger eksisterer der stadigvæk et behov for et forbedret, tetracyclinholdigt præparat med kontrolleret frigivelse, især et præparat uden filmovertræk, især tykke filmovertræk, og dette behov er 20 blevet opfyldt med den foreliggende opfindelse på en måde, som ikke er antydet i ovenstående kendte teknik. Selvom der vil blive anvendt kugleformede granuler, vil de være specielt formulerede til kontrol med frigivelsen ved oral indgift.
De vil fortrinsvis frigive en mindre del af tetracyclinfor-25 bindeisen langsomt i menneskers mave og derefter hurtigt frigive den resterende del i menneskers tarm. Dette opnås ved fremstilling af mikrokugler, som derpå eller deri indeholder medikamentet blandet med ét eller flere velovervejet udvalgte excipienser, og ved tilpasning af kuglerne til 30 opnåelse af den kontrollerede frigivelse, medens et hvilket som helst filmovertræk udelades, eller der anvendes kun et ultratyndt lag af polymerfilm, som kun eroderes langsomt i maven, men meget hurtigt i tyndtarmen. Selvom grundene til de opnåede fordele med henblik på nedsættelse af bivirknin-35 gerne ikke forstås klart på indeværende tidspunkt, antages det, at langsom frigivelse af tetracyclinforbindelsen i DK 175578 B1 4 maven undgår maveforstyrrelser, og hurtig frigivelse af den resterende del af tetracyclinforbindelsen i tyndtarmen kan bedre tolereres med hensyn til CNS-bivirkninger, fordi der ikke er nogen ekstrem forhøjelse i kortvarige blodniveauer.
5 Selvom det fulde omfang af fordelene ved den foreliggende opfindelse antages at kunne anvendes bredt på tetrecyclin-forbindelser i almindelighed, ser den ud til at være enestående velegnet til anvendelse med 7- eller 9-alkylamino- 6-deoxy-6-demethyltetracyclinforbindelser.
10
Kortfattet beskrivelse af tegningen.
På tegningen viser fig. 1 en grafisk gengivelse af frigivelsen af mino-cyclin-hydrochlorid fra uovertrukne kugler ifølge den fore-15 liggende opfindelse i afioniseret vand, pH 6, fig. 2, 4 og 5 grafiske gengivelser af frigivelsen af minocyclin-hydrochlorid fra filmovertrukne kugler ifølge opfindelsen i syntetisk mavesaft, fig. 3 og 6 grafiske gengivelser af minocyclin-hydro-20 chlorid fra filmovertrukne kugler ifølge den foreliggende opfindelse i syntetisk tarmfluidum.
Resumé af opfindelsen.
Den foreliggende opfindelse angår således et far-25 maceutisk præparat indeholdende granuler, som indeholder en effektiv antibakteriel mængde af et 7- eller 9-alkylamino- 6-deoxy-6-demethyltetracyclin eller et ikke-toksisk syreadditionssalt deraf blandet med en effektiv mængde af mindst ét farmaceutisk acceptabelt excipiens, som er ejendorruneligt ved, 30 at granulerne har form af kugler med en diameter fra 0,1 til 2,5 mm, fremstillet ved en sfæroni seringsproces, og derved er egnet til at nedsætte frigivelseshastigheden for tetracyclinforbindelsen i menneskers mave og fremme hurtig frigivelse af tetracyclinforbindelsen i menneskers tarm ved 35 oral indgivelse, og hensigtsmæssige udførelsesformer for præparatet er angivet i krav 2-7.
DK 175578 B1 5
Opfindelsen angår tillige et farmaceutisk præparat med kontrolleret frigivelse på oral enhedsdoseringsform omfattende A. en gelatinekapsel udelukkende fyldt med 5 B. sfæriske granuler som angivet i krav 1.
Det er også muligt at tilvejebringe orale doserings-enheder ved formgivning af kuglerne eller perlerne til tabletter .
Ved visse udførelsesformer for opfindelsen vil kugler-10 ne omfatte et ultratyndt lag af en polymer, som praktisk taget ensartet overtrækker hver enkelt af disse kugler, idet den polymere er langsomt eroderbar i menneskers mave og hurtigt eroderbar i menneskers tyndtarm efter oral indgift .
15 I begge tilfælde foretrækkes en vandopløselig tetra- cyclinforbindelse, dvs. en forbindelse, som kræver under 500 volumendele vand til opløsning af 1 vægtdel af tetra-cyclinforbindelsen ved stuetemperatur. Desuden vil tetra-cyclinforbindelsen i begge tilfælde, hvadenten der anvendes 20 uovertrukne kugler eller filmovertrukne kugler, være mere end 60% frigivet, og fortrinsvis praktisk taget fuldstændig frigivet, dvs. mere end 90% frigivet, fra de kugleformede granuler i løbet af ikke under 20 minutter og ikke mere end ca. 90 minutter efter suspendering i afioniseret vand {pH 25 ca. 6) ved legemstemperatur, f.eks. 37°C, i en medikamentkoncentration på ca. 100 mg/900 ml vægt/vol. I den filmovertrukne version foretrækkes ultratynde overtræk af denne grund. Ultratynde betyder til den foreliggende beskrivelses formål, at vægten af filmen vil være fra 2 til under 10, 30 fortrinsvis fra 2 til 5 vægtprocent, baseret på vægten af de filmovertrukne granuler.
Detaljeret beskrivelse af opfindelsen.
Selvom opfindelsen bredt er anvendelig på tetracyclin-35 forbindelser i almindelighed, foretrækkes det til opfindelsens formål at anvende medlemmer af den tetracyclinfamilie, DK 175578 B1 6 som omfatter substituerede 7- og/eller 9-aminotetracycliner, som kan gengives ved nedenstående almene formel s % ? rca3h
OB 0 OB O
10 hvor R betyder hydrogen eller methyl, og og R2 betyder hydrogen, mono-(lavere alkyl)-amino eller di-(lavere alkyl)-15 amino, idet dog R^ og R2 ikke begge kan være hydrogen. Typiske forbindelser gengivet ved ovenstående almene formel er f.eks.
7-methylamino-6-de oxy-6 -deme thyltetracyclin, 7-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin, 20 7-i sopropy1amino- 6 -deoxy-6 -demethylt et racyclin, 9-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin, 9-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin, 9-isopropy1amino-5-deoxy-6-demethyltetracyclin, 7.9- di-(ethylamino)-6-deoxy-6-demethyltetracyclin, 25 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin, 9-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin, 7-methylamino-6-deoxytetracyclin, 9-ethylamino-6-deoxytetracyclin, 7.9- di-(methylamino)-6-deoxytetracyclin, 3 0 7-diethylamino-6 -deoxytetracyclin, 9-diethylamino-6-deoxytetracyclin, 7.9- di-(methylethylamino)-6-deoxytetracyclin, 7-methylamino-9-ethylamino-6-deoxytetracyclin og 9-methylamino- 5-hydroxy-β-deoxyt et racyc1in.
35 Foretrukne medlemmer af denne familie omfatter tetra- cyclinforbindelser udvalgt fra DK 175578 B1 7 (a) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin, (b) 7-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin, (c) 9-methylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin, (d) 7-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin, 5 (e) 7-isopropylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin, (f) et ikke-toksisk syreadditionssalt af (a)-(e), inklusive, eller (g) en blanding af vilkårlige af ovenstående.
Specielt skal nævnes tetracyclinforbindelsen 7-dime- 10 thylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin og dets ikke-toksiske syreadditionssalte, f.eks. saltsyre-, sulfonsyre- eller trichloreddikesyresaltene, især saltsyreadditionssaltene. Sidstnævnte forbindelse er også kendt som minocyclin-hydro-chlorid. Disse forbindelser og fremgangsmåder til deres 15 fremstilling er beskrevet i de ovenfor omtalte US patentskrifter nr. 3.148.212 og 3.226.436-
Til de bedste resultater kan præparatet ifølge opfindelsen med kontrolleret frigivelse i doseringsenhedsform f.eks. indeholde fra 25 til 2 00 mg, fortrinsvis mellem 50 20 og 100 mg, af tetracyclinforbindelsen, f.eks. minocyclin-hydrochlorid.
Til tilvejebringelse af den ene af de farmaceutiske doseringsformer, som er genstand for den foreliggende opfindelse, nemlig den, hvor medikamentet er i, i stedet for på, 25 kuglerne, blandes tetracyclinforbindelsen, f.eks. minocyclin--hydrochlorid, i form af et pulver med den ønskede mængde af det farmaceutiske excipiens ved lav hastighed. Derefter tilsættes vand langsomt under fortsat omblanding, indtil der er opnået en granulering med den ønskede konsistens.
30 Derefter ekstruderes den våde granulering ved anven delse af perforerede plader af passende størrelse og sfæro-niseres med høje hastigheder. Derpå tørres de våde kugler i et fluidiseret system til et egnet fugtighedsniveau, f.eks. fra 3 til 5 vægtprocent. Systemet med fluid bed tilvejebrin-35 ger hurtig tørring af kuglerne, hvilket giver dem en glat overflade med homogen medikamentfordeling.
DK 175578 B1 8
Udtrykket "kugler" er velkendt i farmacien og betyder kugleformede granuler med en diameter på fra 0,1 til 2,5 mm, fortrinsvis fra 0,5 til 2 mm, især fra 0,8 til 1,2 mm.
Selvom der kendes mange farmaceutiske excipienser, 5 vil mange af dem, men ikke dem alle, være egnet til anvendelse ifølge opfindelsen. Omhyggelig udvælgelse vil imidlertid være let, når de ovenfor omtalte krav og de beskrevne forsøgsmetoder holdes i erindring. Der bør anvendes et ex-cipiens med en kendt grad af opløselighed og opkvældelighed 10 i de respektive flydende safter i maven og tyndtarmen. Fagfolk på dette område vil være fortrolige med farmaceutiske excipienser, og de fleste af dem er opført i standardreferenceværker, f.eks. Remington’s Pharmaceutical Sciences, 1980, 16. udgave, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 15 kapitel 67, Pharmaceutical Necessities, side 1225-1267. Selvom der kan anvendes et enkelt excipiens, f.eks. mikro-krystallinsk cellulose, som det vil blive vist i eksemplerne, vil ønskelige resultater kræve mere omhu ved udvælgelsen af en hensigtsmæssig mængde tetracyclinforbindelse til anven-20 delse i kuglen. Med et enkelt excipiens, f.eks. mikrokry-stallinsk cellulose, bør minocyclin-hydrochloridet f.eks. udgøre 50-70 vægtprocent af kuglens totale vægt, selvom medikamentbelastningen kan ændres om ønsket. Med mere end et excipiens kan der almindeligvis anvendes mindre tetra-25 cyclinforbindelse. På grund af disse faktorer vil en noget bredere handlefrihed ved formulering være mulig efter anvendelsen af kombinationer af excipienser. Illustrative, men på ingen måde udtømmende, for de excipienser, som er egnede til anvendelse ifølge opfindelsen, er f.eks. mikro-30 krystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropyl-methylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose kombineret med lactose, mikrokrystallinsk cellulose kombineret med natrium-carboxymethylcellulose og blandinger af vilkårlige af ovenstående .
35 Egnede former for mikrokrystallinsk cellulose er f.eks. de materialer, som sælges som "AvicelA-PH-101" og DK 175578 B1 9 "AvicelA-PH-105" (tilgængelige fra FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA., USA). En egnet blanding af mikrokrystallinsk cellulose og natriumcar-boxymethylcellulose er f.eks. det materiale, som af FMC 5 Corporation sælges som "AvicelA RC-581". Det har i almindelighed vist sig, at de uovertrukne kugler f.eks. kan indeholde 10-70 vægtprocent minocyclin-hydrochlorid eller en anden tetracyclinforbindelse og 30-90 vægtprocent excipiens eller excipienser efter omstændighederne, selvom medikament-10 belastningerne som nævnt kan variere.
De omhandlede kugleformede granuler kan fremstilles ved anvendelse af et konventionelt farmaceutisk produktionsapparatur. Til fremstilling af granuler indeholdende medikamentet er det f.eks. hensigtsmæssigt at blande pulveriseret 15 tetracyclinforbindelse og pulveriseret excipiens i en dej -blander, f.eks. en Hobart-blander, og derefter granulere med et væskemedium, f.eks. vand, indtil den rigtige konsistens til ekstrusion er nået. Derefter ekstruderes den granulerede masse med høj hastighed gennem en perforeret plade 20 af egnet størrelse, f.eks. 0,8 eller 1,0 mm, og sfæroniseres med høj hastighed. De våde kugler tørres derefter bekvemt i konventionelt apparatur, såsom trugtørrere. De tørres fortrinsvis, f.eks. i et konventionelt fluidiseringssystem, til et lavt fugtighedsniveau, f.eks. fra ca. 3 til ca. 5%.
25 Alternativt kan der anvendes andre teknikformer, såsom roto-granuleringsteknik (Glatt) eller enhver anden teknik, som anvendes til fremstilling af kugler eller pellets af denne almene type, såsom Freund CF-granulering eller en anden teknik.
30 Den filmdannende polymer kan, hvis den anvendes, variere vidtgående i type og mængde, hvilket svarer til filmtykkelse. Det er imidlertid vigtigt, at enhver filmdannende polymer enten -kan eroderes noget i mavesaften og/eller anvendes i et eller flere ultratynde lag for at tillade 35 frigivelse af en mindre del af tetracyclinforbindelsen i maven, idet vigtigheden heraf er blevet omtalt i det fore- DK 175578 B1 10 gående. Selvom fra 2 til under ca. 10 vægtprocent filmindhold, baseret på vægten af de filmovertrukne kugler, er egnet for de polymere, som lettest eroderes af mavesaft, foretrækkes det at anvende 2-5% af enhver film, fordi tynde 5 lag af alle polymere, selv dem med noget højere modstandsevne mod sure mavesafter, vil tillade frigivelse af de nødvendige små mængder tetracyclinforbindelse i maven.
Illustrative, men ikke begrænsende, filmdannende polymere er polymere baseret på cellulose og acrylsyre.
10 Især skal nævnes methylcellulose, ethylcellulose, hydroxy-ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, hydroxypropylmethylcellulosephthalat, cellulose-acetatphthalat, hydroxypropylmethylcellulosesuccinat, polymere og copolymere af (meth)acrylsyre og (meth)acrylsyre-15 methylester og blandinger af vilkårlige af ovenstående. Overtrækkene kan omfatte konventionelle additiver, f.eks. blødgøringsmidler, pigmenter og farvestoffer. Blødgørings-midlerne kan omfatte f.eks. mineralolie, højtkogende estere og vegetabilske olier. Kommercielle overtræksmidler, som 20 har vist sig at kunne anvendes, omfatter "EudragitA", et produkt fra Rohm Pharma, Weiterstadt, DE, og "Surelease", et produkt fra Colorcon, Inc., West Point, PA. Førstnævnte omfatter et anionisk polymerisat af methacrylsyre og metha-crylat. Sidstnævnte omfatter en vandig dispersion af ethyl-25 cellulose, dibutylsebacat, oliesyre, brændt siliciumoxid og ammon i umhyd roxi d.
Foretrukne som overtræksmaterialer er methylcellulose og hydroxypropylmethylcellulose og de her eksemplificerede, kommercielle overtræk.
30 En egnet form for ethylcellulose er én, som har en viskositet i området fra 5-100 cps ved 20°C (U.S- National Formulary XIII) (indhold af ethoxygrupper 44-51 vægtprocent), især en viskositet på 50 cps ved 20°C (indhold af ethoxygrupper 48-49 vægtprocent). En egnet form for hydroxypropyl-35 methylcellulose er en med en viskositet i området 3-100 cps ved 20°C (U.S. National Formulary XIII), især en viskositet DK 175578 B1 11 på 6 cps ved 20°C. ,
Kuglerne indeholdende tetracyclinforbindelse derpå eller deri kan, om ønsket, overtrækkes med en opløsning af den ønskede, filmdannende polymer i vandigt eller organisk 5 opløsningsmiddel ved anvendelse af f.eks. teknologi med fluid bed eller bakkeovertrækning, men fortrinsvis anvendes fluid bed.
Hvis der anvendes et filmovertræk, foretrækkes til de bedste resultater et vægtforøgelsesniveau på 1% af for-10 overtræk og overovertræk af hydroxypropylmethylcellulose ud over standardovertrækket, når der anvendes vandige formuleringer.
Nogle formuleringer omfattende polymere, som er egnede til anvendelse som filmovertræk ved visse udførelsesformer 15 for den foreliggende opfindelse, er vist i tabellerne I, II, III og IV.
i DK 175578 B1
TABEL I
12
OVERTRÆKSFORMULERINGER FOR MINOCYCLIN-HYDROCHLORIDKUGLER
5 _____________
Formulering nummer_ (% vægt/vægt)
Ingredienser 1 23456 10 Hydroxypropyl- 75 67,5 60 56,25 52,5 37,5 methylcellulose-phthalat (HPMCP)
Hydroxypropyl- 0 7,5 15 18,75 22,5 37,5 methylcellulose 15 (HPMC)
Mineralolie 15 15 15 15 15 15 "Opaspray K-1-2562"**** 10 10 10 10 10 10 20
Formuleringer nr. 1, 2 og 6 påføres ved et vægtforøgelsesniveau på 4% med organiske opløsningsmidler, såsom methylenchlorid eller methanol.
k k
Formuleringer nr. 3 og 4 påføres ved et vægtforøgel-25 sesniveau på 2% og 4%.
k k k
Formulering nr. 5 påføres ved vægtforøgelsesniveau på 4% og 8%.
**** Colorcon Inc., orangefarvet farvestofpræparat.
DK 175578 B1
TABEL II
13 FOROVERTRÆK/OVEROVERTRÆKSFORMULERING FOR MINOCYCLIN-HYDROCHLORIDKUGLER 5
Ingrediens % (vægt/vægt)
Hydroxypropylmethylcellulose 71
Natriumlaurylsulfat 4 10 Mineralolie 25
Vand (tilsat til 9 gange den totale vægt af ovenstående faststoffer} 15 Denne opløsning påføres til et vægtforøgelsesniveau i på 1%, som et forovertræk og igen som et overovertræk på ! minocyclin-hydrochloridkugler, når der påføres vandige over- i træk.
20 TABEL III
OVERTRÆKSFORMULERING FOR MINOCYCLIN-
-HYDROCHLORIDKUGLER
25 Ingrediens % (vægt/vægt) "Surelease" 60
Vand 40 30
Denne opløsning påføres til vægtforøgelsesniveauer på 2, 3 og 5% på minocyclin-hydrochloridkugler.
TABEL IV
DK 175578 B1 14 OVERTRÆKSFORMULERING FOR MINOCYCLIN-HYDROCHLORIDKUGLER 5
Ingrediens % (vægt/vægt) "Surelease" 77 "EudragitA L3 0D''* 2 0 10 Hydroxypropylmethylcellulose 3
Vand (tilsat til 6 gange den totale vægt af ovenstående faststoffer) * Produkt fra Rohm Pharma, Weitrstadt, DE.
15
Denne opløsning påføres til vægtforøgelsesniveauer på 2-10%.
Beskrivelse af de foretrukne udførelsesformer.
20 Opfindelsen skal beskrives mere fuldstændigt ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1
En portion på 300 g minocyclin-hydrochloridpulver 25 blandes ensartet med 300 g mikrokrystallinsk cellulose i en Hobart-blander (model C-100) ved lav hastighed. Derefter granuleres pulverblandingen med i alt 280 ml vand, ved at vandet tilsættes meget langsomt, og der blandes kontinuerligt, indtil den rigtige granuleringskonsistens til ekstru-30 dering erkendes.
Den granulerede masse ekstruderes med høj hastighed gennem en 0,8 mm plade i et NICA-system (model S4 50) og sfæroniseres ved høj hastighed. De våde kugler tørres i 40 minutter i en Uni-Glatt (model 82/E) ved tilgang af 70°C 35 varm luft til et fugtighedsniveau på 4%. Tørring i fluid masse giver hurtig tørring af kugler, hvilket giver en ens- DK 175578 B1 15 artet, glat overflade og homogen medikamentforde1ing.
Eksempel 2
Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 gentages ved anven-5 delse af 40 vægtdele minocyclin-hydrochlorid til 60 vægtdele mikrokrystallinsk cellulose. Der fås uovertrukne kugler ifølge opfindelsen.
Eksempel 3 10 Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 gentages, idet 40 vægtprocent af den mikrokrystallinske cellulose erstattes med lactose-monohydrat. Der fås uovertrukne kugler ifølge opfindelsen.
15 Eksempel 4
Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 gentages, idet 40 vægtprocent af den mikrokrystallinske cellulose erstattes med en blanding af mikrokrystallinsk cellulose og natrium-carboxymethylcellulose ("Avicel^ RC-581"). Der fås uover-20 trukne kugler ifølge opfindelsen.
Eksempel 5
Portioner af minocyclin-hydrochloridkugler, fremstillet som beskrevet i eksempel 1, underkastes overtrækning i 25 fluid bed ved anvendelse af de overtræksopløsninger og den forovertræknings- og overovertrækningsteknik, som er beskrevet i det foregående.
Hvis koncentrationen af den vandopløselige komponent (polyvinylpyrrolidon) i filmovertræksmaterialet varieres 30 omvendt i forhold til koncentrationen af den syreuopløselige komponent ("EudragitA"), er man i stand til med præcision af variere frigivelseshastigheden af tetracyclinforbindelsen i maveregionen.
Resultaterne, udtrykt som kontrolfrigivelse, af nogle 35 af disse forskellige formuleringer og teknikformer er blevet bestemt ved metoden ifølge U.S.P. XXI i vand og ved simule- DK 175578 B1 16 rede pH-betingelser for maven og tarmen. Resultaterne er vist i fig. 1-6 på tegningen i grafisk form. Resultaterne viser tydeligt, at doseringsenhederne ifølge opfindelsen vil aflevere terapeutisk aktive mængder minocyclin-hydro-5 chlorid til tarmen, medens der kun frigives små mængder af tetracyclinforbindelsen i maven, således at uønskede bivirkninger, såsom sløvhed og kvalme, derved undgås.
Mange variationer vil være indlysende for fagfolk på området på baggrund af ovenstående, detaljerede beskrivelse.
10 F.eks. kan der i stedet for 7-dimethyl-6-deoxy-6-demethyl-tetracyclin-hydrochlorid anvendes den frie base, svovlsyre-og trichloreddikesyreadditionssaltene. I stedet for 7-dime-thyl-6-deoxy-6-demethyltetracyclin-hydrochlorid kan anvendes hydrochloriderne af følgende forbindelser: 7-methylamino-6-15 deoxy-6-demethyltetracyclin, 9-methylamino-6-deoxy-6-deme-thyltetracyclin, 7-ethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin, 7-isopropylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin. Som filmdanner kan der anvendes methylcellulose alene. Pellets kan fyldes i kapsler af enten hård gelatine eller blød gelatine 20 i konventionelle kapselpåfyldningsmaskiner til tilvejebringelse af et minocyclin-hydrochloridindhold i hver enkelt kapsel på 50 og 100 mg. Kuglerne kan også blandes med konventionelle farmaceutiske bindemidler og/eller excipienter og komprimeres til tabletter.
Claims (8)
1. Farmaceutisk præparat indeholdende granuler, som indeholder en effektiv antibakteriel mængde af et 7- eller 9-alkylamino-6-deoxy-6~dernethyltetracyclin eller et ikke- 5 toksisk syreadditionssalt deraf blandet med en effektiv mængde af mindst ét farmaceutisk acceptabelt excipiens, kendetegnet ved, at granulerne har form af kugler med en diameter fra 0,1 til 2,5 mm, fremstillet ved en sfæro-niseringsproces, og derved er egnet til at nedsætte frigivel-10 seshastigheden for tetracyclinforbindelsen i menneskers mave og fremme hurtig frigivelse af tetracyclinforbindelsen i menneskers tarm ved oral indgivelse.
2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at tetracyclinforbindelsen frigives i det 15 væsentlige fuldstændigt fra de sfæriske granuler i løbet af ikke under 2 0 minutter eller mere end 90 minutter ved suspendering i afioniseret vand ved omgivelsernes temperatur ved en lægemiddelkoncentration på 100 mg lægemiddel pr. 900 ml vand.
3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at tetracyclinforbindelsen er valgt blandt 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin og et syreadditionssalt deraf.
4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3, kende-25 tegnet ved, at tetracyclinforbindelsen omfatter 7- dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin-hydrochlorid.
5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det farmaceutiske excipiens omfatter mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, hydroxypro- 30 pylmethylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose kombineret med lactose, mikrokrystallinsk cellulose kombineret med natriumcarboxymethylcellulose eller blandinger af vilkårlige af ovenstående.
6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5, kende-35 tegnet ved, at det farmaceutiske excipiens omfatter mikrokrystallinsk cellulose. DK 175578 B1 18
7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at tetracyclinforbindelsen omfatter fra 10 til 70 vægtdele og excipienset omfatter fra 90 til 30 vægtdele pr. 100 vægtdele af tetracyclinforbindelsen og 5 excipienset.
8. Farmaceutisk præparat med kombineret frigivelse på oral enhedsdoseringsform omfattende A. en gelatinekapsel udelukkende fyldt med B. sfæriske granuler som angivet i krav 1. 10
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10491787 | 1987-10-06 | ||
| US07/104,917 US4837030A (en) | 1987-10-06 | 1987-10-06 | Novel controlled release formulations of tetracycline compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK556788D0 DK556788D0 (da) | 1988-10-05 |
| DK556788A DK556788A (da) | 1989-04-07 |
| DK175578B1 true DK175578B1 (da) | 2004-12-13 |
Family
ID=22303124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198805567A DK175578B1 (da) | 1987-10-06 | 1988-10-05 | Farmaceutisk præparat med kontrolleret frigivelseshastighed |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4837030A (da) |
| EP (1) | EP0310814B1 (da) |
| JP (1) | JP2771189B2 (da) |
| KR (1) | KR970007902B1 (da) |
| AR (1) | AR243077A1 (da) |
| AT (1) | ATE120957T1 (da) |
| AU (1) | AU609525B2 (da) |
| CA (1) | CA1338439C (da) |
| CZ (1) | CZ279809B6 (da) |
| DE (1) | DE3853566T2 (da) |
| DK (1) | DK175578B1 (da) |
| ES (1) | ES2070837T3 (da) |
| FI (1) | FI97862C (da) |
| GR (1) | GR3015767T3 (da) |
| HK (1) | HK1000313A1 (da) |
| HU (1) | HU202110B (da) |
| IL (1) | IL87699A (da) |
| NO (1) | NO175619C (da) |
| NZ (1) | NZ226396A (da) |
| PH (1) | PH27236A (da) |
| PL (1) | PL275089A1 (da) |
| PT (1) | PT88664B (da) |
| SK (1) | SK278567B6 (da) |
| ZA (1) | ZA887478B (da) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0281200B1 (en) * | 1987-03-02 | 1994-01-19 | Yamanouchi Europe B.V. | Pharmaceutical composition, pharmaceutical granulate and process for their preparation |
| US5211958A (en) * | 1987-11-30 | 1993-05-18 | Gist-Brocades, N.V. | Pharmaceutical composition and process for its preparation |
| US5277916A (en) * | 1988-02-01 | 1994-01-11 | F. H. Faulding & Co., Ltd. | Tetracycline dosage form |
| ES2060737T3 (es) * | 1988-02-25 | 1994-12-01 | Yamanouchi Europ Bv | Procedimiento de preparacion de un granulado farmaceutico. |
| ATE114472T1 (de) * | 1989-09-21 | 1994-12-15 | American Cyanamid Co | System des typs ''einmal täglich'' zur gepulsten minocyclinabgabe. |
| EP0418597A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-11-27 | American Cyanamid Company | Controlled release carbonic anhydrase inhibitor containing pharmaceutical compositions from spherical granules in capsule oral dosage unit form |
| EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
| US5460825A (en) * | 1990-05-23 | 1995-10-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets |
| US5260072A (en) * | 1990-08-30 | 1993-11-09 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
| USRE40183E1 (en) | 1991-10-04 | 2008-03-25 | Wyeth Holdings Corporation | 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5494903A (en) | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| CA2126441C (en) * | 1991-12-30 | 1999-12-21 | David F. Erkoboni | Microcrystalline cellulose spheronization composition |
| US5262173A (en) * | 1992-03-02 | 1993-11-16 | American Cyanamid Company | Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline |
| US5614223A (en) * | 1992-05-04 | 1997-03-25 | Digestive Care Inc. | Intraoral medicament-releasing device |
| CA2093282C (en) * | 1992-05-04 | 1999-01-12 | Tibor Sipos | Intraoral medicament-releasing device |
| US6224911B1 (en) * | 1993-03-16 | 2001-05-01 | Syntex (U.S.A.) Llc | Process for the preparation of enteric coated pharmaceutical dosage forms |
| US5536507A (en) * | 1994-06-24 | 1996-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Colonic drug delivery system |
| US20060068000A1 (en) * | 1996-03-25 | 2006-03-30 | Wyeth | Extended release formulation |
| US20030215507A1 (en) * | 1996-03-25 | 2003-11-20 | Wyeth | Extended release formulation |
| US6230052B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-05-08 | Andy Wolff | Device and method for stimulating salivation |
| AU5139600A (en) * | 1999-05-27 | 2000-12-18 | Drugtech Corporation | Nutritional formulations |
| US20050037065A1 (en) * | 1999-05-27 | 2005-02-17 | Drugtech Corporation | Nutritional formulations |
| US20040115261A1 (en) * | 2001-04-05 | 2004-06-17 | Ashley Robert A. | Controlled delivery of tetracycline compounds and tetracycline derivatives |
| US20030133982A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-17 | Heimlich John M. | Zero-order sustained release dosage forms and method of making same |
| AU2003213876B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-10-12 | Mayne Pharma International Pty Ltd | An improved modified release preparation |
| AUPS167602A0 (en) * | 2002-04-12 | 2002-05-16 | F.H. Faulding & Co. Limited | An improved modified release preparation |
| US6958161B2 (en) * | 2002-04-12 | 2005-10-25 | F H Faulding & Co Limited | Modified release coated drug preparation |
| CA2501324A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-21 | Pharmacia Corporation | Oral extended release tablets and methods of making and using the same |
| US20040158194A1 (en) * | 2003-02-06 | 2004-08-12 | Wolff Andy And Beiski Ben Z. | Oral devices and methods for controlled drug release |
| PL2204168T3 (pl) | 2003-04-07 | 2015-06-30 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Preparaty tetracyklin do jedorazowego dziennego podawania |
| GB2414668B (en) * | 2004-06-03 | 2009-07-29 | Dexcel Ltd | Tetracycline modified release delivery system |
| NZ556582A (en) * | 2005-01-21 | 2010-12-24 | Warner Chilcott Co Llc | A tetracycline metal complex in a solid dosage form |
| AU2006211047B2 (en) * | 2005-02-04 | 2011-03-24 | Philip Morris Products S.A. | Cigarette and filter with cellulosic flavor addition |
| US20070106138A1 (en) * | 2005-05-26 | 2007-05-10 | Beiski Ben Z | Intraoral apparatus for non-invasive blood and saliva monitoring & sensing |
| US8722650B1 (en) | 2005-06-24 | 2014-05-13 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Extended-release minocycline dosage forms |
| US7544373B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-09 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US20080242642A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US7919483B2 (en) * | 2005-06-24 | 2011-04-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne |
| US7541347B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-02 | Medicis Pharmaceutical Coropration | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US8252776B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-28 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US20080241235A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US9192615B2 (en) * | 2008-08-06 | 2015-11-24 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof |
| KR20080080205A (ko) * | 2005-12-22 | 2008-09-02 | 와이어쓰 | 티게사이클린을 포함하는 경구 제형 |
| US20070166273A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-19 | Krivulka Joseph J | Skin treatment educational kit |
| JP5527921B2 (ja) * | 2006-12-22 | 2014-06-25 | エスエス製薬株式会社 | 苦味を隠蔽した経口固形組成物 |
| ITMI20070022A1 (it) | 2007-01-09 | 2008-07-10 | I P S Internat Products & Services Srl | Formulazione di prodotti solidi a rilascio controllato per uso orale in bustine monodose e relativo procedimento di preparazione |
| EP2125018A1 (en) * | 2007-03-23 | 2009-12-02 | Molecular Research Center, Inc. | Compositions and methods for anti-inflammatory treatments |
| US20080241197A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline dosage forms for the treatment of acne |
| PT2271348T (pt) * | 2008-03-28 | 2018-04-16 | Paratek Pharm Innc | Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina |
| US9561241B1 (en) | 2011-06-28 | 2017-02-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for minocycline |
| US20150011549A1 (en) * | 2012-02-15 | 2015-01-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tablet |
| RS59667B1 (sr) | 2013-03-15 | 2020-01-31 | Braintree Laboratories Inc | Oralna farmaceutska kompozicija sulfatnih soli u obliku tableta dvostruke primene i postupci njihove upotrebe |
| US20170182070A1 (en) | 2014-10-08 | 2017-06-29 | Mayne Pharma International Pty Ltd. | Controlled Release Doxycycline |
| WO2016162754A1 (en) | 2015-04-07 | 2016-10-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions for minocycline |
| IL273038B (en) | 2020-03-03 | 2022-02-01 | Ben Zion Karmon | bone graft |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3148212A (en) * | 1961-12-22 | 1964-09-08 | American Cyanamid Co | Reductive alkylation process |
| USRE26253E (en) * | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
| US3356571A (en) * | 1964-11-25 | 1967-12-05 | American Cyanamid Co | Potentiation of tetracycline by polyacrylic acid or hydrolyzed polyacrylonitrile |
| CH434240A (de) * | 1965-12-30 | 1967-04-30 | Chemical And Pharmaceutical Pa | Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Tetracyclinzubereitung mit verlängerter therapeutischer Wirkung |
| CH434571A (de) * | 1966-07-05 | 1967-04-30 | Chemical And Pharmaceutical Pa | Verfahren zur Herstellung von Antibiotika mit verlängerter therapeutischer Wirkung |
| ES335314A1 (es) * | 1966-01-06 | 1967-12-01 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Mejoras introducidas en la preparacion de vehiculos insolubles de sustancias al menos parcialmente solubles, biologicamente activas. |
| US4207258A (en) * | 1972-02-24 | 1980-06-10 | Ankerfarm S.P.A. | Process for the preparatin of α-6-deoxytetracyclines |
| FR2183546B1 (da) * | 1972-05-10 | 1975-06-20 | Servier Lab | |
| US4038315A (en) * | 1972-05-11 | 1977-07-26 | American Cyanamid Company | Isolation and recovery of calcium chloride complex of 7-dimethylamino-6-dimethyl l-6-deoxytetracycline hydrochloride |
| CH582002A5 (da) * | 1972-06-09 | 1976-11-30 | Purdue Research Foundation | |
| NL158172B (nl) * | 1972-09-18 | 1978-10-16 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van tetracyclinederivaten met een substituent op de 7-plaats. |
| JPS4941522A (da) * | 1973-05-17 | 1974-04-18 | ||
| GB1413186A (en) * | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
| US4088798A (en) * | 1975-11-11 | 1978-05-09 | Sandoz, Inc. | Methods for the preparation of controlled gastric residence time medicament formulations |
| US4154827A (en) * | 1977-12-15 | 1979-05-15 | University Of Pennsylvania | Inhibition of ADH-stimulated osmotic water flow and aldosterone-stimulated sodium transport |
| GB2042888B (en) * | 1979-03-05 | 1983-09-28 | Teijin Ltd | Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity |
| US4622244A (en) * | 1979-09-04 | 1986-11-11 | The Washington University | Process for preparation of microcapsules |
| ES8307096A1 (es) * | 1981-06-01 | 1983-07-01 | Orion Yhtymae Oy | "un metodo para preparar tabletas a base de polvos de medicamento acidicos, inocuas para el esofago". |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| US4550096A (en) * | 1982-01-19 | 1985-10-29 | Plurichemie Anstalt | Homogeneous catalytic system comprising rhodium, hydrazine and phosphine and a process for the preparation of same |
| US4701320A (en) * | 1984-11-29 | 1987-10-20 | Lederle (Japan), Ltd. | Composition stably containing minocycline for treating periodontal diseases |
-
1987
- 1987-10-06 US US07/104,917 patent/US4837030A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-01 EP EP88114235A patent/EP0310814B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 AT AT88114235T patent/ATE120957T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-01 DE DE3853566T patent/DE3853566T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 ES ES88114235T patent/ES2070837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-07 IL IL8769988A patent/IL87699A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-29 NZ NZ226396A patent/NZ226396A/xx unknown
- 1988-10-03 CZ CS886563A patent/CZ279809B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-10-03 SK SK6563-88A patent/SK278567B6/sk unknown
- 1988-10-03 PH PH37627A patent/PH27236A/en unknown
- 1988-10-04 PT PT88664A patent/PT88664B/pt active IP Right Grant
- 1988-10-04 CA CA000579207A patent/CA1338439C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-05 JP JP63250003A patent/JP2771189B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-05 FI FI884575A patent/FI97862C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-05 AU AU23444/88A patent/AU609525B2/en not_active Expired
- 1988-10-05 DK DK198805567A patent/DK175578B1/da active
- 1988-10-05 PL PL27508988A patent/PL275089A1/xx unknown
- 1988-10-05 AR AR88312120A patent/AR243077A1/es active
- 1988-10-05 ZA ZA887478A patent/ZA887478B/xx unknown
- 1988-10-05 NO NO884408A patent/NO175619C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-10-06 HU HU885181A patent/HU202110B/hu unknown
- 1988-10-06 KR KR1019880013057A patent/KR970007902B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-13 GR GR950400164T patent/GR3015767T3/el unknown
-
1997
- 1997-10-04 HK HK97101882A patent/HK1000313A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175578B1 (da) | Farmaceutisk præparat med kontrolleret frigivelseshastighed | |
| JP3140764B2 (ja) | ミノサイクリンの脈動性１日１回放出系 | |
| US5348748A (en) | Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline | |
| US5283065A (en) | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form | |
| RU2136283C1 (ru) | Препарат с контролируемым высвобождением лекарства и способ его получения, способ лечения | |
| JPH02289512A (ja) | 徐放性医薬製剤 | |
| IE59797B1 (en) | Diffusion coated multiple-units dosage form | |
| JPH024575B2 (da) | ||
| RU2292877C2 (ru) | Лекарственная ретард-форма, содержащая сахаринат трамадола | |
| FI96481B (fi) | Menetelmä pulssittaisten kerran päivässä annettavien minosykliinin vapautussysteemien valmistamiseksi | |
| NO177554B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem | |
| NO177553B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk doseringssystem |