JP3140764B2 - ミノサイクリンの脈動性１日１回放出系 - Google Patents

ミノサイクリンの脈動性１日１回放出系

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−
デメチルトテトラサイクリン（ミノサイクリン）または
その無毒の酸付加塩の延長した制御した解放のための製
剤学的放出系に関する。本発明は、同時に投与される
か、あるいは約120分まで離れて別々に投与される、ミ
ノサイクリン粉末、あるいはミノサイクリンを含有する
コーティングしたまたはコーティングしない急速解放性
顆粒の初期の負荷の（loading）または第１のパルス、
およびpH感受性ポリマーのコーティングした球状顆粒を
含有する第２の負荷のまたは第２のパルスのミノサイク
リンからなる、カスタム・デザインド（custom design
ed）配合物の１日１回投与により、患者において薬物の
治療学的血液レベル濃度を維持する１日１回放出系を提
供する。初期のおよび第２のミノサイクリンの負荷なら
びに前述のすべての経口的投与単位形態からなる、マル
チ−コーテッド（multi−coated）球状化製剤学的組成
物を、また、提供する。
これらの製剤学的放出系は、組成物および経口的投与
単位形態は、約24時間までの間、有効な抗バクテリア活
性のための治療学的範囲のミノサイクリンの治療学的血
漿レベルの濃度を提供する。
本発明は、要約すれば、次の通りである:7−ジメチル
アミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリ
ンまたはその無毒の酸付加塩を含有し、約4.0〜約7.5の
範囲内のpHを有する媒質中でミノサイクリンを解放する
ために適合したpH感受性ポリマーのコーティングした球
状顆粒および約3.9より小さいpHを有する媒質中でミノ
サイクリンを解放するために適合したコーティングした
またはコーティングしない急速解放性顆粒またはミノサ
イクリン粉末からなる製剤学的放出系、上のものを含有
するpH適合したマルチ−コーテッド組成物および経口的
投与単位形態の液体、カプセル剤または錠剤が提供され
る。これらの系および配合物は、被検体にわずかに１日
１回投与したとき、少なくとも約24時間の間少なくとも
最小治療学的血液レベルのミノサイクリンを提供する。
系および配向物の調製の方法を同様に提供する。
テトラサイクリン化合物、７−ジメチルアミノ−６−
デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリン、およびそ
の無毒の酸付加塩は、それらの抗微生物作用のための治
療において主として広く使用されている。米国特許第3,
148,212号（Boothe et al.）および米国特許第3,226,
436号（Pesti et al.）は、ミノサイクリンの調製を
記載している。これらの化合物は経口的投与単位形態に
おいて広く使用されているが、いくつかの欠点を有す
る。
ヒトの被検体における最小治療学的に有効な血液血清
または血漿濃度レベルは、感染を引き起こす有機体に従
い変化する。濃度は生体内において臨床的評価により、
そして生体外において微生物学的アッセイにより決定さ
れる。現在、最小治療学的有効濃度は、血清の1ml当た
り約0.1〜約1.0μｇのミノサイクリンの範囲であると信
じられる。
ミノサイクリンの治療に対して感受性であることが現
在知られている有機体は、広い範囲のグラム陰性および
グラム陰性のバクテリアを包含し、これらのバクテリア
は次のものを包含するが、これらに限定されない：リケ
ッチア属の因子［コッキー山紅斑熱（Rocky Mountain
spotted fever）、発疹チフスおよびチフス群、Ｑ
熱、リケッチア痘、ダニ熱］；肺炎マイコプラズマ（My
coplasme pneumoniae）（PPLO、イートン因子（Eaton
agent）；オーム秒およびオルニトーシスの因子；性
病性リンパ性肉芽腫および鼠径部肉芽腫の因子；再発性
熱のスピロヘーター因子（回帰熱ボレリア）；ライム病
の因子［ボレリア・ブルグドルフェニ（Borrelia butg
dorfeni）、座瘡の因子（プロピオン酸座瘡、座瘡
菌）；微生物ヘモフィルスデ丁目ウクレー菌（軟性下
疳）、エルジニアペストおよび野兎の病気（Francisell
a tularensis）、以前にはペスト菌（Pasteurella pe
st）および野兎の病気（Pasteurella tularensii）、
杆菌状バルトネラ、バクテロイデス種、コンマ菌（Vibr
io comma）およびビブリオ・フェツス（Vibrio fetu
s）、ブルセラ種、大腸菌、エンテロバクター・アエロ
ゲネス（以前にはアエロバクター・アエロゲネス）、赤
痢菌属（Shigella）種、ミマ（Mima）種、ヘレレア（He
rellea）種、インフルエンザ菌（Haemophilus influen
zae）（呼吸器の感染）、クレブシエラ属（Klebsiell
a）（呼吸器および泌尿器の感染）、多くの連鎖球菌属
（Streptococcus）種、例えば、化膿連鎖球菌（Strepto
coccus pyogenes）および糞便連鎖球菌（Streptococcu
s faecalis）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumo
niae）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）：
皮膚および柔軟な組織の感染）、淋菌（Neisseria gon
orrhaeae）、髄膜炎菌（Neisseria menigitidis）、梅
毒ポネーマ（Treponema pallidum）およびフランペジ
ア・トレポネーマ（Treponemapertenue）（梅毒および
フランベジア）、リステリア菌（Listeria monocytoge
nes）、クロストリジウム（Clostridium）種、炭疽菌
（Bacillus antracis）、紡錘菌（Fusobacterium fus
iforme）（ヴァンサン感染）、アクチノミセテス（Acti
nomycetes）種；および急性腸アメーバー症および封入
体性結膜炎。Physician's Desk refernce、1987、Med
ical Economics Company、ニュージャージイ州オラデ
ル（PDR第43版）。
最近の発見は、ミノサイクリンが異なる速度で胃腸の
異なる部分において吸収されることを示す。ヒトの患者
における挿管の研究において、胃腸中のミノサイクリン
の生物有効性は、胃における100％の吸収に基づいて、
十二指腸において106％であり、空腸において80％であ
り、そして回腸において58％であり、ミノサイクリンが
より下の胃腸における減少した吸収を示すことが明らか
にされた。
ヒトの胃が空になる時間は、断食している被検体にお
いて約１時間であり、そして食物が存在するときにおい
て約１〜約４時間である。食物が存在しないときのミノ
サイクリンの半減期はほぼ10時間である。食物をとった
とき、半減期はほぼ14〜16時間である。
食物の摂取を伴うかか、あるいは伴わないでミノサイ
クリンの遅延した解放の顆粒のみを使用して、ミノサイ
クリンの１日１回の治療学的血液レベルを達成すること
は不可能であった。ミノサイクリンを含有する伝統的製
剤学的形態および伝統的遅延した解放の形態は、１日当
たり多数の投与量の頻繁な摂取を必要とし、処置の過程
を通じて血清の広い変動および劣った患者のコンプライ
アンスを生じた。これが示すように、最適な治療効果お
よび患者コンプライアンスイを提供するために、ミノサ
イクインのためのカスタムデザインド（custom design
ed）１日１回の放出系を必要とする。
米国特許第3,080,294号（Shepard）は、各層が順次に
溶解するとき活性薬物の一部分を解放する、活性薬物の
多数の層でコーティングされた内部のコアからなる、持
続解放性の製剤学的錠剤を開始している。しかしなが
ら、このような層はpH適合性ではない。
米国特許第3,865,935号（Amann）は、胃の外部では安
定であるが、胃内の崩壊のとき直ちの作用を生成する、
エリスロマイシンの錠剤を開示している。これらの錠剤
は、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム二水
和物を必要とし、そして延長した期間の制御した解放を
生じない。
米国特許第4,138,475号（McAinsh et al.）は、プ
ロプラノールまたはその製薬学的に許容されうる塩を、
非水膨潤性微結晶質セルロースと混合し、そして回転楕
円体に形成することによって、持続解放性の製剤学的組
成物に配合することができることを開示している。これ
らの球はヒドロキシメチルセルロースおよび／または可
塑剤の厚いフィルムでコーティングして、胃内の薬物の
解放を排除されている。次いで、フィルムでコーティン
グした球をゼラチンカプセル中に充填する。プロプラノ
ールを心臓の問題を処置するためのベーター遮断薬とし
て使用し、そして口の抗微生物剤として使用しないとい
う事実を除外して、この米国特許は薬剤学的組成物をテ
トラサイクリン化合物とともに使用すべきであるという
ことを示唆していない。
米国特許第4173,626号（Dempski et al.）は、直ち
の解放のためのコーティングされていないインドメタシ
ン（米国特許第3,161,654号）のペレット、延長した解
放のためのコーティングしたインドメタシンのペレッ
ト、および体積充填充填のための薬物添加しないペレッ
トからなるカプセル剤を開示している。インドメタシン
はプロスタグランジンシンセターゼ阻害因子であり、そ
して抗バクテリア剤ではない。さらに、コーティングは
pH適合性ではない。
米国特許第4,353,887号（Hesset al.）は、錠剤の表
面積が分割により実質的に増加しない、薬物含有顆粒か
らなる分割可能な錠剤を開示している。
米国特許第4,606,909号（Bechgaard）において、難溶
性の活性物質、例えば、テトラサイクリンを経口的制御
された解放性投与形態中に配置することを開示してい
る。難溶性の活性物質は、分散増強物質、例えば、アニ
オン性洗浄剤とともに使用して、腸液中の溶解を促進し
なくてはならない。この組成物は小さい球に成形し、そ
して腸溶コーティングを施して胃内の薬物の解放を排除
する。コーティングした球を錠剤にするか、あるいはカ
プセル剤中に充填する。このような投与形態を使用し
て、治療学的に有効量の７−ジメチルアミノ−６−デオ
キシ−６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒
の酸付加塩の１日１回の放出系、とくに食物の摂取に依
存しない放出系を形成できるという教示は存在しない。
そのうえ、分散増強物質、ことにアニオン性洗浄剤はマ
イナスの因子である。
米国特許第4,784,858号（Ventouras）において、
（１）水不溶性ポリマーの賦形剤中に分散した水溶性の
製剤学的に活性な物質のコアおよび膨潤性のポリマー物
質からなる、必ずしも球状である必要がない、コーティ
ングされたコア、および（２）ポリマーの弾性の水不溶
性および半透過性の拡散フィルムからなる、制御された
解放性の錠剤が開示されている。ここで、コアを水で膨
張し、コーティングの表面を膨張させ、透過性とし、こ
れによりコア中の薬物を解放する。
英国特許公開第GB2,041,222号は、インドプロフィン
のマイクロカプセル剤の錠剤化を開示している。マイク
ロカプセル剤は球状化により形成されず、そしてこれら
の錠剤は高い投与量の放出のためにのみ適する。
微結晶質セルロースおよび少なくとも１種のセルロー
ス誘導体から構成された球を含有する水不溶性薬物をカ
プセル剤、サシェ（sachet）、およびカシェ剤中に組み
込むことは、英国特許公開第GB2,202,143号に開示され
ている。持続解放はセルロースの必要な封入により達成
される。
最近、パーケーデイビス（Parke−Davis）は医学同業
者から使用のため、経口的投与のためのドキシサイクリ
ンハイクレートの特別にコーティングしたペレットを含
有する商業DORYX のカプセル剤を提供された。参照、P
DR第43版（p.1487−1478）。ミノサイクリン塩酸塩およ
びその異性体および類似体と対照的に、ドキシサイクリ
ンハイクレートは７−または９−位置のいずれにもアル
キルアミノ基を含有しない。パーケ−デイビスのペレッ
トは、ドキシサイクリン化合物に加えて、ラクトース、
微結晶質セルロースおよびポビドン（ポリビニルピロリ
ドン）からなると言われている。PDR第43版中の開示
は、このようなフィルムコーテッドペレットの使用につ
いての利点に関して不明瞭であるが、フィルムを使用し
て胃内の解放および生ずる胃の苦痛を最小にすることで
あり、そして１日１回の投与の形態を提供することでは
ない。
米国特許第4,837,030号（Valorose et al.）は、球
状顆粒からなるミノサイクリンを充填した硬質ゼラチン
または軟質ゼラチンのカプセル剤を開示している。
今回、特定のミノサイクリン組成物を配合して、１日
１回の２パルスの投与系により約24時間の間ヒトの被検
体においてミノサイクリンの少なくとも最小治療学的血
清肝臓を供給できることが発見され、この投与系は胃内
で100％まで吸収される第１パルスを供給する初期の負
荷成分、および十二指腸および小腸の上部内で100％ま
で吸収される第２パルスを供給する第２負荷成分からな
る。
これらの配合物は、また、液体、カプセル剤、または
錠剤の経口的投与形態に加工することができる。
本発明によれば、治療学的に有効な血液濃度レベルの
７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテ
トラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を約24時間ま
での持続した期間の間供給するために適合した製剤学的
放出系であって、 （Ｉ）多放出賦形剤系、前記多放出賦形剤系は、 （Ａ）初期の負荷の治療学的に有効な数の急速解放性
顆粒、前記急速解放性顆粒は、（ａ）（ｉ）有効量の少
なくとも１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、および
（ii）前記急速解放性顆粒の上および中の有効抗バクテ
リア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメ
チルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩、お
よび必要に応じて（ｂ）前記急速解放顆粒上の、実質的
に均一なポリマーのコーティング、前記ポリマーのコー
ティングは約3.9より小さいpHを有する媒質中で急速に
かつ実質的に完全に腐食する、からなる、前記急速解放
性顆粒は約3.9より小さいpHを有する媒質中で前記ミノ
サイクリンを実質的に完全に解放するために適合してい
る、 （Ａ−１）初期の負荷の治療学的に有効な量の微細な
粉末、前記微細の粉末は、（ａ）有効抗バクテリア量の
７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテ
トラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩、および必要
に応じて（ｂ）独立の有効量の少なくとも１種の製剤学
的に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（Ｉ）（Ａ）
（ａ）（ｉ）と同一であるか、あるいは異なることがで
きる、からなる、または （Ａ−２）（Ａ）および（Ａ−１）の初期の負荷性の
治療学的に有効な組み合わせ、および （Ｂ）第２の負荷の治療学的に有効な数のpH感受性ポ
リマーでコーティングした球状顆粒、前記球状顆粒は、
（ａ）（ｉ）独立の有効量の少なくとも１種の製剤学的
に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（Ｉ）（Ａ）
（ａ）（ｉ）または（Ｉ）（Ａ−１）（ｂ）と同一であ
るか、あるいは異なることができる、および（ii）前記
急速解放性顆粒の上および中の独立の有効な抗バクテリ
ア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩、およ
び（ｂ）前記コーティングした球状顆粒上の、実質的に
均一なpH感受性ポリマーのコーティング、前記前記コー
ティングのポリマーは（Ｉ）（Ａ）（ｂ）と同一である
か、あるいは異なることができ、そして前記コーティン
グは約4.0〜約7.5の範囲のpHを有する媒質中で急速にか
つ実質的に完全に腐食することができ、前記コーティン
グした球状顆粒はこれにより約4.0〜約7.5の範囲内のpH
を有する媒質中で実質的に完全に前記ミノサイクリンを
解放するために適合する、 からなるか、あるいは （II）１または２以上のマルチ−コーティッドの球状の
製剤学的単一放出賦形剤組成物、前記組成物は、 （Ａ）コア、前記コアは、（ａ）完全なまたは部分的
な第２の負荷の治療学的に有効抗バクテリア量の７−ジ
メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサ
イクリンまたはその無毒の酸付加塩、または（ｂ）少な
くとも１つの顆粒、前記顆粒は（ｉ）有効量の少なくと
も１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、および（ii）
前記顆粒の上および中の完全なまたは部分的な第２の負
荷の治療学的に有効抗バクテリア量の７−ジメチルアミ
ノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンま
たはその無毒の酸付加塩、から構成されている、および
その上に適用された、 （Ｂ）実質的に均一なpH感受性ポリマーのコーティン
グ、前記コーティングは約4.0〜約7.5の範囲のpHを有す
る媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食することがで
き、前記コアはこれにより約4.0〜約7.5の範囲のpHを有
する媒質中で前記ミノサイクリンを実質的に完全に解放
するために適合している、およびその上に適用された、 （Ｃ）急速解放性コーティング、前記コーティングは
完全なまたは部分的な初期の負荷の治療学的に有効な抗
バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６
−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加
塩、および必要に応じてその上に適用された、 （Ｄ）（ａ）実質的に均一なポリマーのコーティン
グ、前記コーティングのポリマーは（Ｂ）と同一である
か、あるいは異なることができ、そして前記コーティン
グは約3.9より小さいpHを有する媒質中で実質的に完全
に腐食することができる、（ｂ）ポリマーのオーバーコ
ート、前記オーバーコートのポリマーは（Ｂ）また
（Ｄ）（ａ）と同一であるか、あるいは異なることがで
きる、または（ｃ）（ａ）およびその上の（ｂ）の組み
合わせ、 からなる、 からなる、製剤学的放出系が提供される。
本発明は、さらに、上の組成物または系を含有する製
剤学的に許容されうる液状の単体の形態の経口的投与単
位、上の組成物または系を少なくとも部分的に充填した
硬質または軟質の外殻のカプセル剤、および上の組成物
または系から形成した錠剤を包含する。
本発明は、また、上の製剤学的放出系または経口的投
与単位の摂取からなる、約24時間の間温血動物の血液の
流れ中にミノサイクリンの治療学的レベルを維持する方
法を提供する。初期の負荷成分は、第２負荷成分の前の
約120分まで、好ましくは約60分までに投与することが
できるか、あるいは２つの成分を同時に投与することが
できる。
本発明の好ましい実施態様は、（Ａ）初期の治療学的
に有効な数の急速解放性顆粒、前記急速解放性顆粒は、
（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学的に許容
されうる賦形剤、および（ii）前記急速解放顆粒の上お
よび中の有効抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６
−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンまたはそ
の無毒の酸付加塩、および必要に応じて（ｂ）前記急速
解放顆粒上の、実質的に均一なポリマーのコーティン
グ、前記ポリマーのコーティングは約3.9より小さいpH
を有する媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食する、
からなる、前記急速解放性顆粒は約3.9より小さいpHを
有する媒質中で前記ミノサイクリンを実質的に完全に解
放するために適合している、および（Ｂ）第２の負荷の
治療学的に有効な数のpH感受性ポリマーでコーティング
した球状顆粒、前記球状顆粒は、（ａ）（ｉ）独立の有
効量の少なくとも１種の製剤学的に許容されうる賦形
剤、前記賦形剤は（Ａ）（ａ）（ｉ）と同一であるか、
あるいは異なることができる、および（ii）前記急速解
放性顆粒の上および中の、独立の有効抗バクテリア量の
７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテ
トラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩、および
（ｂ）前記コーティングした球状顆粒上の、実質的に均
一なpH感受性ポリマーのコーティング、前記前記コーテ
ィングのポリマーは（Ａ）（ｂ）と同一であるか、ある
いは異なることができ、そして前記コーティングは約4.
0〜約7.5の範囲のpHを有する媒質中で急速にかつ実質的
に完全に腐食することができ、前記コーティングした球
状顆粒はこれにより約4.0〜約7.5の範囲のpHを有する媒
質中で実質的に完全に前記ミノサイクリンを解放するた
めに適合する、の混合物、 からなる、製剤学的放出系を包含する。
さらに、本発明は、初期の負荷の治療学的に有効な数
の急速解放性顆粒を、放出系または経口的投与単位の形
態の第２の負荷の治療学的に有効な数のpH感受性ポリマ
ーでコーティングした球状顆粒と同時に摂取するか、あ
るいは前記急速解放性顆粒を摂取し、次いで約120分以
内に前記球状顆粒を摂取することからなる、温血動物の
血流中に７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメ
チルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩の治
療学的レベルを維持する方法を提供する。
製剤学的放出系を調製する方法は、工程： （Ａ）（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学
的に許容されうる賦形剤、および（ii）有効抗バクテリ
ア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を配合
し、（ｂ）生ずるブレンドを造粒用液体の存在下に造粒
し、（ｃ）生ずる粒体を押出し、（ｄ）生ずる押出物を
造粒して、約3.9より小さいpHを有する媒質中で前記ミ
ノサイクリンを実質的に完全に解放するために適合した
急速解放性顆粒を形成し、（ｅ）前記急速解放性顆粒を
乾燥し、そして必要に応じて（ｆ）前記急速解放性顆粒
を、約3.9より小さいpHを有する媒質中で急速にかつ実
質的に完全に腐食することができる、実質的に均一なポ
リマーのコーティングでコーティングすることによっ
て、初期の負荷成分を形成するか、あるいは （Ａ−１）（ａ）７−ジメチルアミノ−６−デオキシ
−６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸
付加塩を微細な粉末の分割し、そして必要に応じて
（ｂ）前記粉末を有効量の製剤学的に許容されうる賦形
剤と混合することによって、初期の負荷成分を形成し、
そして （Ｂ）（ａ）（ｉ）独立の量の少なくとも１種の製剤
学的に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（Ａ）（ａ）
（ｉ）または（Ａ−１）（ｂ）と同一であるか、あるい
は異なることができる、および（ii）独立の有効抗バク
テリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デ
メチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を
配合し、（ｂ）生ずるブレンドを造粒用液体の存在下に
造粒し、（ｃ）生ずる粒体を押出し、（ｄ）生ずる押出
物を造粒して、コーティングした球状顆粒の前駆体を形
成し、（ｅ）前記前駆体を乾燥し、そして（ｆ）前記前
駆体を実質的に均一なポリマーのコーティングでコーテ
ィングする、前記コーティングのポリマーは任意の工程
（Ａ）（ｆ）におけるものと同一であるか、あるいは異
なることができ、そして約4.0〜約7.5の範囲のpHを有す
る媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食することがで
きる、ことによって、初期の負荷成分を形成する、 からなる。
初期の負荷成分または第２負荷成分または両者を、一
緒にまたは独立に、製剤学的に許容されうる液晶の担体
と混合する追加の工程からなる、液体からなる経口的投
与単位の製剤学的組成物を調製する方法、初期の負荷成
分または第２負荷成分または両者を、一緒にまたは独立
に、硬質または軟質の外殻のカプセル中に少なくとも部
分的に充填し、次いで必要に応じてカプセルを密封する
追加の工程からなる、カプセル剤からなる経口的投与単
位の製剤学的組成物を調製する方法、および滑剤を添加
し、そして初期の負荷成分または第２負荷成分または両
者から、一緒にまたは独立に、錠剤を形成する追加の工
程からなる、錠剤からなる経口的投与単位の製剤学的組
成物を調製する方法が提供される。
また、工程： （Ａ）（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学
的に許容されうる賦形剤、および（ii）完全なまたは部
分的な初期の負荷の治療学的に有効な抗バクテリア量の
７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテ
トラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を配合し、
（ｂ）生ずるブレンドを造粒用液体の存在下に造粒し、
（ｃ）生ずる粒体を押出し、（ｄ）生ずる押出物を造粒
して、１または２以上の球状顆粒を形成し、そして
（ｅ）前記球状顆粒を乾燥することによって調製された
１または２以上の球状顆粒からコアを形成する、 （Ａ−１）完全なまたは部分的な第２の負荷性の有効
抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−
６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付
加塩からコアを形成するか、あるいは （Ａ−２）ノンパレイユ（non−pareil）の種子また
は糖結晶を、完全なまたは部分的な第２の負荷性の有効
抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−
６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付
加塩でコーティングすることによって、コアを形成し、 （Ｂ）前記コアを、約4.0〜約7.5の範囲内のpHを有す
る媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食することがで
きる、実質的に均一なpH感受性ポリマーのコーティング
でコーティングして、単一コーテッドコアを形成し、前
記コアはこれにより約4.0〜約7.5の範囲のpHを有する媒
質中で前記ミノサイクリンを実質的に完全に解放するた
めに適合しており、 （Ｃ）前記単一コーテッドコアを、完全なまたは部分
的な初期の負荷の治療学的に有効な抗バクテリア量の７
−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテト
ラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩からなる急速解
放性コーティングでコーティングして、マルチ−コート
された組成物を形成し、そして必要に応じて （Ｄ）前記マルチ−コーテッド組成物を、（ａ）実質
的に均一なポリマーのコーティングでコーティング、前
記コーティングのポリマーは（Ｂ）と同一であるか、あ
るいは異なることができ、そして約3.9より小さいpHを
有する媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食すること
ができる、（ｂ）ポリマーのオーバーコート、前記オー
バーコートのポリマーは（Ｂ）または（Ｄ）（ａ）と同
一であるか、あるいは異なることができる、または
（ｃ）（ａ）またはその上の（ｂ）の組み合わせ、でコ
ーティングする、 からなる、マルチ−コーテッド組成物の製剤学的放出系
を調製する方法が提供される。
前述の製剤学的放出系および液体、カプセル剤および
錠剤の経口的投与単位の形態は、治療学的血液レベルを
24時間までの期間の間維持し、所望の有効な抗バクテリ
ア治療および被検体へのより小さい頻繁の投与を生ず
る、１日１回の延長した作用の制御されたミノサイクリ
ンの解放形態を提供する。
新規な製剤学的放出系が発見され、この製剤学的放出
系は、初期の負荷の治療学的に有効な数のコーティング
したおよび／またはコーティングしない急速解放性顆粒
および第２の負荷の治療学的に有効な数のpH感受性ポリ
マーでコーティングした球状顆粒の混合したブレンドま
たは別々の投与単位、初期の負荷の治療学的に有効な量
の微細なミノサイクリン粉末および第２の負荷の治療学
的に有効な数のpH感受性ポリマーでコーティングした球
状顆粒混合したブレンドまたは別々の投与単位、または
マルチ−コーテッド組成物からなる。これらの系および
組成物は、液体、カプセル剤、錠剤などの経口的投与単
位の形態に同様によく形成することができる。これらの
新規な放出系および経口的投与単位の形態は、従来の制
御された解放性の配合物を越えた多数の利益を実現する
ことができる。それらは被検体へのよりすぐれた制御さ
れたかつ延長したミノサイクリンの放出を生じ、こうし
て組成物または経口的投与単位の形態中の７−ジメチル
アミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリ
ンまたはその無毒の酸付加塩の１日１回の投与量は、被
検体において24時間までの比較的長い期間の間所望の血
液濃度レベルを持続することができる。したがって、被
検体へのミノサイクリン化合物のより小さい頻度の頻度
の投与、多分より少ないかつ低下された副作用、ならび
に胃の刺激の減少、および薬物養生法を使用する被検体
のよりよいコンプライアンスが可能である。
経口的投与単位の形態は、経口的に投与され、そして
食道から血流中に吸収される薬物を含有する単位であ
る。
ミノサイクリン粉末の初期の負荷の治療学的に有効な
量または急速解放性顆粒の初期の負荷の治療学的に有効
な数は、約3.9より小さいpHを有する媒質、好ましくは
約1.0〜約2.5の範囲のpHを有する媒質、例えば、ヒトの
胃の中で直ちにまたは急速にかつ実質的に完全に解放
し、これにより被検体の血流または血漿中に７−ジメチ
ルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイク
リンまたはその無毒の酸付加塩を放出させ、そしてその
推奨される投与量または濃度レベルを推奨される時間の
間維持し、そしてさらに推奨される時間の間そのレベル
またはさらに推奨されるレベルを維持する量または数で
ある。これは、好ましくは胃内に、第１パルスのミノサ
イクリンを提供し、これは治療学的血漿薬物レベル、す
なわち、侵入する有機体により引き起こされる感染を首
尾よく処置するために生体内で臨床的評価によりまたは
生体外で微生物学的アッセイにより決定される量に少な
くとも相当するレベルを急速に達成する。
ミノサイクリン粉末の第２の負荷の治療学的に有効な
量またはpH感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒
の第２の負荷の治療学的に有効な数は、ヒトの上部の腸
管、とくに十二指腸におけるように、約4.0〜約7.5の範
囲のpHを有する媒質、好ましくは約4.0〜約６の範囲のp
Hを有する媒質の中で抑制された解放を提供し、そして
被検体の血流または血漿にそれ以上に推奨される投与量
または濃度レベルの７−ジメチルアミノ−６−デオキシ
−６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸
付加塩を放出し、そしてそれを独立の推奨される時間以
内に維持し、そして独立の追加の推奨される時間の間そ
のレベルまたは異なる推奨されるレベルを維持する量ま
たは膜である。この第２パルスは、ミノサイクリンの延
長した解放および制御された解放を、好ましくは十二指
腸において、提供し、これは第１パルスにより最初に達
成される治療学的血漿薬物レベル、すなわち、前述のよ
うな感染を引き起こす特定の有機体のために有効な、決
定される量を、合計の延長した時間、すなわち、約24時
間まで延長する。
ミノサイクリンの初期の負荷は、ミノサイクリンを含
有する急速解放性顆粒の投与により、ミノサイクリンの
微細な粉末により、ミノサイクリン化合物を含有す他の
組成物によるか、あるいは１または２以上のマルチ−コ
ーテッド組成物により達成することができる。第２の負
荷は、同時に、初期の負荷成分および第２負荷成分の混
合したブレンドで、または１または２以上のマルチ−コ
ーテッド組成物で、またはそれらから誘導される経口的
投与単位の形態で投与することができるか、あるいは順
次に、初期の負荷後、約120分までに、好ましくは約60
分までに、初期の負荷成分および第２負荷成分の別々の
投与単位で投与することができる。この治療学的血漿薬
物レベルを維持する合計の時間、すなわち、本発明の２
つの異なる形態の顆粒の組み合わせた作用から、マルチ
−コーテッド組成物からか、あるいは製剤学的放出系ま
たは経口的投与単位の形態のpH感受性ポリマーでコーテ
ィングした球状顆粒と同時にまたはその前に投与された
任意の他の初期の負荷成分から治療学的血漿薬物レベル
を維持する合計の時間は、好ましくは約24時間である。
したがって、わずかに１つの投与単位は１日全体の間有
効な抗微生物の治療を提供し、合計の治療学的量、すな
わち、初期の負荷の治療学的に有効な量または初期の負
荷の治療学的に有効な数＋第２の負荷の治療学的に有効
な数は、約24時間の間ヒトの被検体の血液血清または血
漿中で血清または血漿の1ml当たり７−ジメチルアミノ
−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンまた
はその無毒の酸付加塩の少なくとも治療学的に有効な濃
度を達成しかつそれを維持する量および／または数であ
る。
本発明において有用なミノサイクリンの塩は、無毒の
酸付加塩、例えば、スルホン酸、トリクロロ酢酸、塩酸
の塩である。
最後に述べた化合物は、また、ミノサイクリン塩酸塩
として知られている。典型的には、ミノサイクリン塩酸
塩は経口的に約100〜約400mgの毎日の投与量で１当たり
少なくとも２つ、しばしばそれより多い分割した投与量
で正常の大人のヒトに投与されてきている。それはレー
デルレ・ラボラトリーズ（Lederle Laboratories）−
ニュージャージイ州ワイン−から商品名Minocin で多
数の形態で商業的に入手可能である（PDR第43版）。
さらに、ミノサイクリン塩酸塩は容易にエピマー化お
よび酸化的に劣化してエピミノサイクリン、すなわち、
薬剤学的に不活性化なかつ望ましくないテトラサイクリ
ン化合物となることを注意すべきである。エピマーの量
は、最小であるべきであるが、本発明の意図する１回の
１日量に影響を与えないで約1.5〜約10％程度に高い範
囲であることができる。
好ましくは、本発明の製剤学的放出系および経口的投
与単位の形態は、約25mg〜約400mg、最も好ましくは約8
0mg〜280mgの７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−
デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩
を含有するであろう。好ましくは、初期の負荷成分、す
なわち、ミノサイクリン粉末、急速解放性顆粒、急速解
放性コーティングなど／第２負荷成分、すなわち、pH感
受性ポリマーでコーティングした球状顆粒または単一コ
ーテッドコアの比は、約20:80〜約80:20重量の組み合わ
せた初期の負荷成分および第２負荷成分、最も好ましく
は約30:70〜約70:30の範囲である。好ましくは、初期の
負荷成分、第２負荷成分、または両者は、独立に、約20
〜約200mgのミノサイクリンを含有することができる。
初期の負荷成分の急速にかつ実質的に完全な解放は、
初期の負荷成分が、約3.9より小さいpHを有する水性緩
衝液、例えば、塩酸および／またはアセテート緩衝液の
媒質中で、約90分より少ない、好ましくは約60分より少
ない時間に、ミノサイクリンの約70％より多く、好まし
くは約80％より多くを解放するような解放である。した
がって、初期の負荷成分の任意のポリマーのコーティン
グは、特別に急速にかつ実質的に完全に腐食または溶解
することができて、初期の負荷成分がこれらの条件に満
足するようにさせなくてはならない。
第２負荷成分または単一コーテッドコアの急速にかつ
実質的に完全な解放は、第２負荷成分または単一コーテ
ッドコアが、約4.0〜約7.5の範囲のpHを有する水性緩衝
液、例えば、アセテートおよび／またはホスフェート緩
衝液の媒質中で、約90分より少ない時間に、ミノサイク
リンの約50％より多く、好ましくは約70％より多くを解
放するような解放である。したがって、pH感受性ポリマ
ーのコーティングは、特別に急速にかつ実質的に完全に
腐食または溶解することができて、第２負荷成分または
単一コーテッドコアがこれらの条件に満足するようにさ
せなくてはならない。
本発明のそれ以上の好ましい実施態様において、さら
に、約37℃において約1.2のpHを有するシミュレーショ
ンした胃液の媒質中に懸濁したとき、第２負荷成分また
は単一コーテッドコア中のミノサイクリンの約５〜約20
％が約２時間で解放されるか、あるいは約37℃において
約1.2のpHを有するシミュレーションした胃液の媒質中
に懸濁したとき、第２負荷成分または単一コーテッドコ
ア中のミノサイクリンの約20〜約50％が約２時間で解放
される。
薬物は標準のアッセイにより決定することができると
き、解放される。
多数の製剤学的賦形剤は本発明における使用に適当で
ある。賢明な選択は、ここに述べた要件および試験手順
を留意すると、容易であろう。胃および上の小腸、とく
に十二指腸中のそれぞれの液中で既知の程度の溶解度お
よび膨潤度を有する賦形剤を使用すべきである。急速解
放性顆粒、pH感受性ポリマーのコーティングした球状顆
粒、コアまたはそれらの任意の組み合わせ中のこのよう
な賦形剤は、次のものを包含する：ラクトース、他のモ
ノ−またはジ−サッカリド、微結晶質セルロース、澱
粉、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
クロスカルメロースナトリウム、予備ゼラチン化澱粉、
ポリビニルピロリドン、架橋したポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロース
アセテート、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、
ポリビニルアセテートフラレート、微結晶質セルロース
とラクトースとの組み合わせ、微結晶質セルロースとナ
トリウムカルボキシメチルセルロースとの組み合わせ、
微結晶質セルロースとクロスカルメロースナトリウムと
の組み合わせ、上の化合物の任意の混合物などならびに
この分野において知られている他のもの、それらの大部
分は参考文献、例えば、次の参考文献に記載されてい
る：レミントンの製剤科学（Remngton's Pharmceutica
l Sciences）、1985、第17版、Philadelphia College
of Pharmacy and Sciences、第68章、Pharmceutic
al Necessities、pp.1278−1320。
単一の賦形剤、例えば、微結晶質セルロースを使用す
ることができるが、望ましい結果を得るためには球中に
使用すべきミノサイクリンの適当な量を注意して選択す
ることが必要なことがある。したがって、１より多い賦
形剤の組み合わせは望ましいことがある。
微結晶質セルロースの適当な形態は、例えば、Avicel
PH−101およびAvicel PH−105（FMCコーポレーショ
ン−アメリカン・ビスコース・ディビジョン、アビセル
・セールス、米国ペンシルベニア州マーカスフックス、
から入手可能である）として販売されている材料であ
る。Avicel PH−101は、50μｍの平均の粒子サイズ、
＋60メッシュ、１％より少ない、および＋200メッシ
ュ、30.0％以下の粒子サイズの規格、5.0％より少ない
湿気の規格および許容されうる流れ性質を有するとして
特性決定される。Avicel PH−105は、20μｍの平均の
粒子サイズ、＋400メッシュ、１％以下の粒子サイズの
規格、5.0％より少ない湿気の規格および劣った流れ性
質を有するとして特性決定される。
微結晶質セルロースおよびナトリウムカルボキシメチ
ルセルロースの適当な混合物は、例えば、FMCコーポレ
ーションによりAvicel RC−581として販売されている
材料である。Avicel RC−581は、0.2ミクロンより小さ
い平均の粒子サイズ、＋60メッシュ、１％以下の粒子サ
イズの規格、および６％より少ない湿気の規格を有する
として特性決定される。
用語「球」は、製剤学の分野においてよく知られてお
り、そして約0.1〜約2.5mm、好ましくは約0.5〜約2mm、
最も好ましくは約0.8〜約1.2mmの範囲の直径を有する球
状顆粒を意味する。好ましくは、急速解放性顆粒は同様
によく球状である。表面層として薬物を有する球を調製
すべきとき、コーティングした種子、例えば、ノンパレ
イユの種子（non−pareilseed）または糖結晶を使用す
ることができる。ノンパレイユの種子は、一般に、約0.
1mm〜約2.0mm、典型的には略1.0mmの大きさである。そ
れらは、例えば、糖および澱粉のブレンドからなること
ができる。このような結晶は一般に0.01〜約0.1mmの大
きさである。マルチ−コーテッド組成物のコアは好まし
くはこのような種子である。しかしながら、コアはミノ
サイクリン単独か、あるいはそれと賦形剤とを組み合わ
せからなることができる。
急速解放性顆粒は、典型的には、コーティングされて
いない。しかしながら、それらは必要に応じてポリマー
のコーティングでコーティングすることができ、このポ
リマーのコーティングは約3.9より小さいpHを有する媒
質中で、とくにヒトの胃内で、急速にかつ実質的に完全
に腐食することができ、これによりそれらの直ちのまた
は急速な解放特性を比較的変化させないで残す。
フィルム形成ポリマーを、使用する場合、フィルムま
たはコーティングの厚さに関連するタイプおよび量で広
く変化させることができる。急速解放性顆粒のコーティ
ングのポリマーの例は、次のものを包含するが、これら
に限定されない：メチルセルロース、エチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロ
ースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルローススクシネート、（メト）アクリル酸または
（メト）アクリル酸メチルエステルのポリマーおよびコ
ポリマー、ポリビニルアセテートフタレートまたはポリ
ビニルアセテート、セルロースアセテート、脂肪酸およ
びそのエステルのポリマーまたはコポリマー、セルロー
スアセテートトリメリテート、およびそれらの任意の混
合物、約3.9より小さいpHを有する媒質中で実質的に完
全に溶解するために適合したもの。コーティングは、普
通の添加剤、例えば、可塑剤、顔料、着色剤などを包含
することができる。可塑剤は、鉱油、高沸点のエステ
ル、植物性油などを包含する。
有用であることが発見された商品コーティング組成物
は、次のものを包含する:Eudragit 、ローム・ファー
マ（ドイツ国ウェステルスタット）の製品、これはメタ
クリル酸およびメチルメタクリレートのアニオン性重合
物からなる;Surelease 、コロルコン・インコーポレー
テッド（ペンシルベニア州ウェストポイント）の製品、
これはジブチルスズセバケート、オレイン酸、ヒューム
ドシリカ、および水酸化アンモニウムからなる;Aquacoa
t 、FMCコーポレーションの製品、これはエチルセルロ
ースの水性分散液からなる;Coateric 、コロルコン・
インコーポレーテッドの製品、これはポリビニルアセテ
ートフタレートからなる;Aquateric 、FMCコーポレー
ションの製品、これはセルロースアセテートフタレート
の水性分散液からなる;Eastman Ｃ−Ａ−PTM、イース
トマン・コダック・カンパニー（ニューヨーク州、ロチ
ェスター）の製品、これはセルロースアセテートフタレ
ートからなる；およびEastman Ｃ−Ａ−Ｔ、イースト
マン・コダック・カンパニーの製品、これはセルロース
アセテートトリメリテートからなる。急速解放性顆粒と
して、ヒドロキシメチルセルロースは好ましい。
コーティングしない急速解放性顆粒の重量に基づいて
コーティングによる約１〜約10重量部の重量増加は適当
であるが、約２〜約５重量部の重合増加は好ましく、そ
して約２重量部の重量増加は最も好ましい。
このポリマーのコーティングは、また、必要に応じて
予備コーティング、オーバーコートまたはそれらの組み
合わせて包含することができる。最良の結果のために
は、１〜10重量部の重量増加は、水性コーティング配合
物を使用するとき、標準のコーティングに加えて、好ま
しい。
コーティングした球状顆粒のポリマーのコーティング
は、pH感受性であり、そして約4.0〜約7.5の範囲のpHを
有する媒質中で、とくにヒトの小腸の上部中で、最もと
くに十二指腸中で急速にかつ実質的に完全に腐食するこ
とができ、これによりその範囲外のpH、例えば、ヒトの
胃における腐食を抑制するが、ポリマーのコーティング
が小腸の上部、すなわち、十二指腸中の腐食後、影響を
受けないコーティングした球状顆粒の急速な、制御され
た解放特性を残す。
このpH感受性フィルム形成ポリマーは、また、フィル
ムまたはコーティング厚さに関連するタイプおよび量が
広く変化することができる。
コーティングした球状顆粒のpH感受性のコーティング
のポリマーの例は、次のものを包含するが、これらに限
定されない：メチルセルロース、エチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースア
セテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーススクシネート、（メト）アクリル酸または（メト）
アクリル酸メチルエステルのポリマーまたはコポリマ
ー、ポリビニルアセテートフタレートまたはポリビニル
アセテート、セルロースアセテート、脂肪酸およびそれ
らのエステルのポリマーまたはコポリマー、セルロース
アセテートトリメリテート、および前述の任意の混合
物、約4.0〜約7.5、好ましくは約4.0〜約６の範囲のpH
を有する媒質中で実質的に完全に溶解するために適合し
たもの。それらのコーティングは、上から普通のコーテ
ィング添加剤を包含することができる。
有用であることが発見された商用コーティング組成物
は、次のものを包含する:Eudragit （ローム・ファー
マ、ドイツ国ウェステルスタット）、Surelease （コ
ロルコン・インコーポレーテッド、ペンシルベニア州ウ
ェストポイント）、Aquacoat （FMCコーポレーショ
ン）、Coateric （コロルコン・インコーポレーテッ
ド）、Aquateric （FMCコーポレーション）、Eastman
Ｃ−Ａ−PTM（イーストマン・コダック・カンパニ
ー）、Eastman Ｃ−Ａ−Ｔ（イーストマン・コダック
・カンパニー）。エチルセルロースの適当な形態は、20
℃において５〜100cps範囲の粘度（U.S.Natonal Formu
lary XIII）（44〜51重量％のエポキシ基の含量）、お
よびよりとくに20℃において50cpの粘度（48〜49重量％
のエポキシ基の含量）を有するものである。ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースの適当な形態は、20℃におい
て３〜100cps範囲の粘度（U.S.Natonal Formulary XI
II）、およびよりとくに20℃において6cpsの粘度を有す
るものである。コーティングとして好ましいものは、次
の通りである：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの組
み合わせ。そして、最も好ましくは、これらのコーティ
ングは約５または約5.5より大きいのpHを有する媒質中
で溶解するために適合しているであろう。
コーティングしない球状顆粒（コーティングした球状
顆粒の前駆体）またはコアの重量に基づいてpH感受性ポ
リマーのコーティングによる約５〜約35重量部の重量増
加は適当であるが、約５〜約25重量部の重量増加は好ま
しく、そして約10〜約25重量部の重量増加は最も好まし
い。
このポリマーのコーティングは、また、独立に予備コ
ーティング、オーバーコートまたはそれらの組み合わせ
を包含することができる。最良の結果のためには、１〜
10重量部の重量増加は、水性コーティング配合物を使用
するとき、標準のコーティングに加えて、好ましい。
急速解放性顆粒を構成するミノサイクリンおよび賦形
剤の量は、広く変化するが、通常、組み合わせたミノサ
イクリンおよび賦形剤の100重量部に基づいて、約10〜
約70の重量部のミノサイクリンおよび約90〜約30重量部
の賦形剤であろう。好ましくは、急速解放性顆粒は、組
み合わせたミノサイクリンおよび賦形剤の100重量部に
基づいて、約50重量部のミノサイクリンおよび約50重量
部の賦形剤からなる。
pH感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒の前駆
体またはマルチ−コーテッド組成物のコアからなるミノ
サイクリンおよび賦形剤の量は、また、広く変化するこ
とができるが、通常、組み合わせたミノサイクリンおよ
び賦形剤の100重量部に基づいて、約20〜約80重量部の
ミノサイクリンおよび約80〜約20重量部の賦形剤であろ
う。前駆体またはコア上のpH感受性ポリマーのコーティ
ングの量は、同様によく広く変化することができるが、
前述した通りである。好ましくは、コーティングした球
状顆粒またはコアは組み合わせたミノサイクリンおよび
賦形剤の100重量部に基づいて、約60重量部のミノサイ
クリンおよび約40重量部の賦形剤からなり、そしてpH感
受性ポリマーのコーティングは組み合わせたミノサイク
リンおよび賦形剤の100重量部に基づいて、約10〜約25
重量部の重量増加であろう。
さらに、製剤学的放出系における急速解放性顆粒また
は初期の負荷成分の量およびpH感受性ポリマーでコーテ
ィングした球状顆粒、単一コーテッドコアまたは第２負
荷成分の量は、広く変化するであろうが、組み合わせた
急速解放性顆粒または初期の負荷成分およびpH感受性ポ
リマーでコーティングした球状顆粒、単一コーテッドコ
アまたは第２負荷成分の100重量部に基づいて、20〜約8
0重量部の範囲の急速解放性顆粒または初期の負荷成分
の量および約80〜約20重量部の範囲のpH感受性ポリマー
でコーティングした球状顆粒、単一コーテッドコアまた
は第２負荷成分であろう。最も好ましくは、組み合わせ
た急速解放性顆粒または初期の負荷成分およびpH感付性
ポリマーでコーティングした球状顆粒、単一コーテッド
コアまたは第２負荷成分の100重量部に基づいて、急速
解放性顆粒または初期の負荷成分の量は約30〜約70重量
部を構成し、そしてpH感受性ポリマーでコーティングし
た球状顆粒、単一コーテッドコアまたは第２負荷成分は
約70〜約30重量部を構成する。
マルチ−コーテッド組成物におけるpH感受性ポリマー
のコーティングは、コアの重量に基づいて、約５〜約35
重量部からなり、好ましくは約５〜約25重量部、最も好
ましくは約10〜約25からなる。
任意のオーバーコートは、水性コーティング配合物を
使用するとき、標準のポリマーのコーティングに加え
て、約１〜約10の重量部の増加を構成する。
製剤学的放出系のマルチ−コーテッド組成物または初
期の負荷成分および／または第２負荷成分は、別々にま
たは組み合わせで、独立に、製剤学の分野において知ら
れている製薬学的に許容されうる液状担体、例えば、希
釈剤、乳化剤および懸濁剤と混合することができるか、
あるいは追加の活性薬物、着色剤、顔料、香味剤、追加
の賦形剤または前述の任意の組み合わせと混合して、経
口的投与単位の形態を構成することができる。マルチ−
コーテッド球状製剤学的組成物は、好ましくは、高い密
度の液状の製薬学的に許容されうる担体中に懸濁させ
て、流体の懸濁液の放出系を形成する。
製剤学的放出系のマルチ−コーテッド組成物または成
分は、別々にまたは組み合わせで、また、独立に、硬質
の外殻ゼラチンまたは軟質の外殻ゼラチン中に、単独で
あるいは追加の活性薬物、滑剤、崩壊剤、可塑剤、着色
剤、顔料、香味剤、追加の賦形剤または前述の任意の組
み合わせとともに、普通のカプセル剤形成装置および／
または充填装置により充填することができ、そして必要
に応じて製剤学の分野において知られている任意の手段
により密封することができ、これらの手段は次のものを
包含するが、これらに限定されない：スポット溶接、ゼ
ラチンバンドおよび合致したロッキングイング。
本発明において使用する硬質外殻のカプセル剤は、一
般に、ゼラチン、水および必要に応じて、FD＆Ｃ着色
剤、不透明化剤、例えば、酸化チタン、二酸化硫黄から
構成して、分解または前述の任意の組み合わせを防止す
る。それらは、一般に、２つの区画からなり、一方は他
方の上をすべり、完全に充填物を取り囲む。
本発明において使用する軟質外殻のカプセル剤は、一
般に、硬質外殻のカプセル剤の外殻より多少厚く、軟質
の球状のゼラチン外殻である。ゼラチンは、通常、グリ
セリンまたは同様のポリオールの添加により可塑化す
る。それらは、また、防腐剤を含有して菌類の増殖を防
止する。製剤学的放出系のマルチ−コーテッド組成物ま
たは成分は、別々にまたは組み合わせで、また、独立
に、単独でか、あるいは滑剤、崩壊剤、可塑剤、着色
剤、顔料、香味剤、追加の賦形剤または前述の任意の組
み合わせとともに、製材学の分野において知られている
普通の手段、例えば、圧縮またはプレスにより、錠剤の
経口的投与単位の形態に成形することができる。次い
で、錠剤を、必要に応じて、前述のオーバーコートでコ
ーティングすることができる。
本発明の製剤学的放出系、組成物または経口的投与単
位の形態のすべては、普通の製剤学的製造装置を使用し
て調製することができる。
第１図は、コーティングしない急速解放性顆粒とし
て、あるいはpH感受性ポリマーでコーティングした球状
顆粒の前駆体として使用するためのコーティングしない
球状顆粒の調製において典型的な工程を示す。第１に有
効量の少なくとも１種の製剤学的に許容されうる賦形剤
および有効抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−
デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンまたはその
無毒の酸付加塩をミキサー内で配合する。第１工程の生
ずるブレンドを液状媒質、例えば、水溶液または有機溶
媒および好ましい水で造粒して、押出に適切なコンシス
テンシーを実現する。次いで、生ずる造粒した塊を押出
機／球状化機により、適当な大きさ、例えば、1.0mmの
有効板を通して押出し、そして高い速度で十分な時間球
状化して球状顆粒を形成する。次いで、湿った球状顆粒
を普通の装置で適当な温度において、例えば、トレー式
ドライヤーで55〜65℃において乾燥するか、あるいは普
通の流動床系で65〜70℃において乾燥して、湿分を低い
レベル、例えば、約１〜約７％、好ましくは約２〜約５
％にする。
第２図は、急速解放性顆粒を次いで、必要に応じて、
約3.9より小さいpHを有する媒質中で急速にかつ実質的
に完全に腐食することができる実質的に均一なポリマー
で、所望のコーティング形成ポリマーの水溶液または有
機溶媒、例えば、塩化メチレンおよび／またはメタノー
ル、の溶液を使用して、流動床技術、パン−コーティン
グなどに従いコーティングすることができることを示
す。好ましくは、流動床を使用する。第２図は、また、
コーティングした球状顆粒の前駆体を、独立に、約4.0
〜約7.5の範囲のpHを有する媒質中で急速にかつ実質的
に完全に腐食することができる実質的に均一なポリマー
のコーティングで前述の方法に従いコーティングするこ
とを示す。
次いで、初期の負荷の治療学的に有効な数のコーティ
ングしない急速解放性顆粒、初期の負荷の治療学的に有
効な量のミノサイクリン、またはそれらの組み合わせ
を、低い剪断のミキサーにより、第２図の負荷の治療学
的に有効な数のpH感受性ポリマーでコーティングした球
状顆粒と混合することができる。
第３図は、本発明のマルチ−コーテッド組成物の調製
における典型的な工程を示す。第１に、第１図に示され
ているような合成した球状顆粒、ミノサイクリンコーテ
ッドノンパレイユの種子、糖結晶、または適当な結合剤
または製剤学的に許容されうる賦形剤との組み合わせか
らなるコアを調製する。次いで、このコアを、約4.0〜
約7.5の範囲のpHを有する媒質中で急速にかつ実質的に
完全に腐食することができる、実質的に均一なポリマー
のコーティングで、前述の方法に従いコーティングす
る。次いで、初期の負荷の治療学的に有効な量のミノサ
イクリンを単一コーテッドコア上に前述の方法に従いコ
ーティングする。必要に応じて、ポリマーのコーティン
グまたはオーバーコートまたはそれらの組み合わせを前
述の方法で順次に適用する。
第４図は、ミノサイクリン（１）およびそれをコーテ
ィングするpH感受性ポリマーのコーティング（３）およ
びそれをコーティングする急速解放性ミノサイクリンコ
ーティング（５）および最後にコーティングする、約3.
9より小さいpHを有する媒質中で急速にかつ実質的に完
全に腐食することができる任意のポリマーのコーティン
グ（７）を使用して調製されたマルチ−コーテッド組成
物を示す。
第５図は、ノンパレイユの種子または糖結晶（９）、
およびそれをコーティングするミノサイクリン（１）お
よびそれをコーティングするpH感受性ポリマーのコーテ
ィング（３）およびそれをコーティングする急速解放性
ミノサイクリンコーティング（５）および最後にコーテ
ィングする、約3.9より小さいpHを有する媒質中で急速
にかつ実質的に完全に腐食することができる任意のポリ
マーのコーティング（７）を使用して調製されたマルチ
−コーテッド組成物を示す。
次いで、初期の負荷成分および第２負荷成分の混合物
または別々の単位、またはマルチ−コーテッド組成物を
必要に応じて製薬学的に許容されうる液状担体と混合す
ることができる。
あるいは、硬質外殻または軟質外殻のカプセルを、前
に記載したように、少なくとも部分的に充填しそして必
要に応じて密封して、カプセル剤の経口的投与単位の形
態を形成する。錠剤にした経口的投与単位の形態は、必
要に応じて滑剤または他の製剤学的に許容されうる賦形
剤を添加し、次いで圧縮またはプレスすることによって
調製することができる。
製剤学的放出系、球状化製剤学的組成物、マルチ−コ
ーテッド組成物またはそれらを含有する経口的投与単位
の形態は摂取により投与することができ、これにより治
療学的ミノサイクリンのレベルを温血動物の血流中に約
24時間維持し、そしてこれにより１日１回の投与合成か
ら約24時間の治療学的血液レベル供給することができ
る。
次の実施例によって、本発明をさらに説明する。
これらの実施例は本発明を制限しない。特記しない限
り、すべての部は重量による。バイオアベイラビリティ
は絶対項の関数であり、そして絶対項であり、この絶対
項は投与された投与形態から血流に到達する薬物の真の
速度および合計量（程度）の両者の測定値を示す。
実施例１ 2500gのミノサイクリン塩酸塩粉末（Minocin −レー
デルレ・ラボラトリーズ）および2500gの微結晶質セル
ロース（Avicel PH−101、FMCコーポレーション）を、
ホバートミキサー中で低い速度で混合することによっ
て、ブレンドを調製する。次いで、粉末のブレンドを、
3000mlの水のゆっくりした添加および混合により、押出
合可能なコンシステンシーに造粒する。生ずる顆粒を高
い速度でNICA押出機／球状化酸S450型において1.0mmの
板を通して押出し、引き続いて高い速度で球状化する。
湿った球をアエロマチック（Aeromatic）流動床のドラ
イヤー内で70℃の空気入力で約１〜７％の湿分に乾燥し
て、平滑な表面および均質なテトラサイクリン化合物の
分布を有する、コーティングしない急速解放性顆粒を形
成する。
実施例２ 71部の約3.9より小さいpHを有する媒質中で溶解する
ために適合したヒドロキシプロピルメチルセルロース、
４部のラウリル硫酸ナトリウムおよび25部の鉱油を混合
し、次いで上の固体の合計量の７〜９倍の水を添加する
ことによって、ポリマーのコーティングを調製する。引
き続いて、コーティングの溶液は約3.9より小さいpHを
有する媒質中で完全に溶解することができる。この溶液
を実施例の方法により調製したコーティングしない急速
解放性顆粒上に、コーティングしない急速解放性顆粒の
重量に基づいて２〜10重量部の増加に噴霧して、約3.9
より小さいpHを有する媒質中で急速にかつ実質的に完全
に腐食するために適合したコーティングを有する急速解
放性顆粒を形成する。
実施例３ 3000gのミノサイクリン塩酸塩粉末（Minocin −レー
デルレ・ラボラトリーズ）、1650gの微結晶質セルロー
ス（Avicel PH−101、FMCコーポレーション）および35
0gのAC−DI−SOL（クロスカルメロースナトリウム）
を、ホバートミキサー中で低い速度で混合することによ
って、ブレンドを調製する。次いで、粉末のブレンド
を、3000mlの水のゆっくりした添加および混合により、
押出可能なコンシステンシーに造粒する。生ずる顆粒を
高い速度でNICA押出機／球状化酸S450型において1.0mm
の板を通して押出し、引き続いて高い速度で球状化す
る。湿った球をアエロマチック（Aeromatic）流動床の
ドライヤー内で70℃の空気入力で約１〜７％の湿分に乾
燥して、コーティングした球状顆粒の前駆体を形成す
る。
75部の約5.0のpHを有する媒質中で溶解するために適
合したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
（HP−50、信越化学、東京）、15部の鉱油、および10部
のオレンジ着色剤（Opaspray Ｋ−１−2562、コロルコ
ン・インコーポレーテッド、ペンシルベニア州ウェスト
ポイント）を混合し、そしてこの混合物を有機溶媒中に
溶解することによって、約5.0のpHを有する媒質中に溶
解可能なpH感受性ポリマーを調製する。
このポリマーのコーティングの溶液を900gのコーティ
ングした球状顆粒の乾燥した前駆体上にUni−Glatt82/E
型の流動床内で7ml/分の初期速度で噴霧し、この速度を
徐々に9ml/分に増加して、コーティングした球状顆粒の
前駆体の重量に基づいて16重量部の増加を達成する。入
力の空気を54℃に調節し、そして出力の空気を22〜25℃
に調節する。
約5.0のpHを有する媒質中で急速にかつ実質的に完全
に腐食するために適合したポリマーのコーティングを有
する、pH感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒を
形成する。
ミノサイクリン塩酸塩の溶解のプロフィルは、pH1.2
のシミュレーションした胃液、pH4.5および6.0の緩衝化
媒質、およびpH7.2のシミュレーションした腸液の溶解
媒質を使用して、U.S.P.XXI試験法により決定する。結
果を第６図にグラフで示す。
実施例４ 実施例３の手順に従うが、pH感受性ポリマーのコーテ
ィングをコーティングした球状顆粒の前駆体に適用する
前に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの予備コー
ティングを噴霧により適用して、コーティングした球状
顆粒の前駆体の重量に基づいて約１〜約５重量部の増加
を達成する。これにより、引き続くpH感受性ポリマーの
コーティング上に平滑な表面が形成する。
実施例５ コーティングした球状顆粒を実施例３の手順に従い調
製する。引き続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースのオーバーコートを噴霧により適用して、コーティ
ングした球状顆粒の前駆体の重量に基づいて約１〜約５
重量部の増加を達成する。
実施例６ pH感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒を実施
例３の手順に従い調製する。引き続いて、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースのオーバーコートを噴霧により
適用して、コーティングした球状顆粒の前駆体の重量に
基づいて約１〜約５重量部の増加を達成する。
実施例７ 実施例３の手順に従うが、約5.5より大きいのpHを有
する媒質中で溶解可能なpH感受性ポリマーのコーティン
グを代わりに使用し、このコーティングは75部の約5.0
のpHを有する媒質中で溶解するために適合したヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート（HP−50、信越
化学、東京）、15部の鉱油、および10部のオレンジ着色
剤（Opaspray Ｋ−１−2562、コロルコン・インコーポ
レーテッド、ペンシルベニア州ウェストポイント）を混
合し、そしてこの混合物を有機溶媒中に溶解することに
よって調製する。
ミノサイクリン塩酸塩の溶解のプロフィルは、pH1.2
のシミュレーションした胃液、pH4.5および6.0の緩衝化
溶媒、およびpH7.2のシミュレーションした腸液の溶解
媒質を使用して、U.S.P.XXI試験法により決定する。結
果を第７図にグラフで示す。
実施例８ 実施例３の手順に従うが、約4.0〜約7.5の範囲のpHを
有する媒質中で溶解可能なpH感受性ポリマーのコーティ
ングを代わりに使用し、このコーティングは71.25部の
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMC
P−50、信越化学、東京）、3.75部のヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（信越化学）、15部の鉱油、および
10部のオレンジ着色剤（Opaspray Ｋ−１−2562、コロ
ルコン・インコーポレーテッド、ペンシルベニア州ウェ
ストポイント）を混合し、そしてこの混合物を有機溶媒
中に溶解することによって調製し、そしてこのポリマー
のコーティング溶液を噴霧して、コーティングした球状
顆粒の重量に基づいて10重量部の増加を達成する。
ミノサイクリン塩酸塩の溶解のプロフィルは、pH4.
0、4.5および6.0の緩衝化媒質を使用して、U.S.P.XXI試
験法により決定する。結果を第８図にグラフで示す。
実施例９ 実施例８の手順に従うが、コーティングした球状顆粒
の前駆体の重量に基づいて20重量部の増加が達成される
まで、pH感受性ポリマーのコーティングを適用する。
実施例10 実施例３の手順に従うが、約4.0〜約7.5の範囲のpHを
有する媒質中で溶解可能なpH感受性ポリマーのコーティ
ングを代わりに使用し、このコーティングは60部のヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP−5
0、信越化学、東京）、15部のヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（信越化学）、15部の鉱油、および10部の
オレンジ着色剤（Opaspray Ｋ−１−2562、コロルコン
・インコーポレーテッド、ペンシルベニア州ウェストポ
イント）を混合し、そしてこの混合物を有機溶媒中に溶
解することによって調製し、そしてこのポリマーのコー
ティング溶液を噴霧して、コーティングした球状顆粒の
重量に基づいて10重量部の増加を達成する。
実施例11 実施例10の手順に従うが、コーティングした球状顆粒
の前駆体の重量に基づいて20重量部の増加が達成される
まで、pH感受性ポリマーのコーティングを適用する。
ミノサイクリン塩酸塩の溶解のプロフィルは、pH4.
0、4.5および6.0の緩衝化媒質を使用して、U.S.P.XXIに
より決定する。結果を第９図にグラフで示す。
実施例12 pH感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒を実施
例３の方法に従い調製する。生ずるコーティングした球
状顆粒を製剤学的に許容されうる液状媒質と混合して経
口的投与単位の形態を形成する。
実施例13 pH感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒を実施
例３の方法に従い調製する。生ずるコーティングした球
状顆粒を硬質外殻のカプセル剤中に充填して経口的投与
単位の形態を形成する。
実施例14 pH感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒を実施
例３の方法に従い調製する。生ずるコーティングした球
状顆粒を軟質外殻のカプセル剤中に充填して経口的投与
単位の形態を形成する。
実施例15 pH感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒を実施
例３の方法に従い調製する。生ずるコーティングした球
状顆粒を錠剤に圧縮して、経口的投与単位の形態を形成
する。
実施例16 実施例３の手順に従うが、pH感受性ポリマーのコーテ
ィングの代わりにメタクリル酸およびメチルメタクリレ
ートのアニオン性重合物（Eudragit −ローム・ファー
マ）を使用して、pH感受性ポリマーでコーティングした
球状顆粒を形成する。
実施例16の手順に従い調製したミノサイクリン塩酸塩
の185mgの試料をヒトの被検体に投与し、そしてミノサ
イクリン塩酸塩の血清濃度レベルを24時間にわたって測
定する。結果を「実施例16」と呼ぶ曲線で第10図に示
す。これらの結果が示すように、ミノサイクリンの急速
解放の初期の負荷投与量の不存在下に、ミノサイクリン
の血液レベルは、約10〜12時間後、ミノサイクリンの治
療の大部分について所望の最小の治療学的に有効量より
下に低下する。
実施例17 690gの実施例１の方法により調製した急速解放性顆粒
および810mgの実施例３の方法により調製したpH感受性
ポリマーでコーティングした球状顆粒を、低い剪断のブ
レンダー内で低い速度で15分間混合して、球状化した製
剤学的組成物の混合物を形成する。
実施例18 実施例17の方法により調製した混合物を製薬学的に許
容されうる液状担体と混合して185mgの合計のミノサイ
クリン含量を有する経口的投与単位の形態を形成し、こ
こでミノサイクリンの85mgは急速解放性顆粒中に含有さ
れ、そしてテトラサイクリン化合物の100mgはpH感受性
ポリマーでコーティングした球状顆粒中に含有されてい
る。
実施例17 実施例17の方法により調製した混合物を硬質外殻のカ
プセル中に充填して、製薬学的に許容されうる液状担体
と混合して185mgの合計のミノサイクリン含量を有する
経口的投与単位の形態を形成し、ここでミノサイクリン
の85mgは急速解放性顆粒中に含有され、そしてテトラサ
イクリン化合物の100mgはpH感受性ポリマーでコーティ
ングした球状顆粒中に含有されている。
ミノサイクリンの溶解のプロフィルは、pH1.2および
7.2の溶解媒質を使用して、U.S.P.XXIにより決定する。
結果を第11図にグラフで示す。
初期の12時間にわたるミノサイクリンの血清濃度レベ
ルを、また、「実施例19」と呼ぶ曲線で第12図に示す。
１日１回の養生法を３日間実施し、そして第３日から
開始した24時間の間の血清濃度レベルを引き続く24時間
の期間にわたって測定する。結果を「実施例19」と呼ぶ
曲線で第12図に示す。
比較例19A＊ 各々が100mgのミノサイクリン塩酸塩粉末（Minocin
−レーデルレ・ラボラトリーズ）を含有する２つのカプ
セル剤を、負荷投与量としてヒトの被検体に投与する。
次の３日にわたって、100mgミノサイクリン塩酸塩粉末
（Minocin ）を含有する１つのカプセル剤を、12時間
毎に投与する。
血清濃度レベルを初期の12時間の投与期間にわたって
測定する。結果を「実施例19A＊」と呼ぶ曲線で第13図
に示す。
第３日で開始する24時間の初期の間の血清濃度レベル
を、引き続く24時間にわたって測定する。結果を「実施
例19A＊」と呼ぶ曲線で第12図に示す。
実施例20 実施例17の方法により調製した混合物をプレスして18
5mgの合計のミノサイクリン含量を有する経口的投与単
位の形態を形成し、ここでミノサイクリンの85mgは急速
解放性粒子中に含有され、そしてテトラサイクリン化合
物の100mgはpH感受性ポリマーでコーティングした球状
顆粒中に含有されている。
実施例21 690gの実施例１の方法により調製した急速解放性顆粒
および810mgの実施例７の方法により調製したpH感受性
ポリマーでコーティングした球状顆粒を、低い剪断のブ
レンダー内で低い速度で15分間混合して、球状化した製
剤学的組成物の混合物を形成する。
実施例22 実施例21の方法により調製した混合物を硬質外殻のカ
プセル中に充填して185mgの合計のミノサイクリン含量
を有する経口的投与単位の形態を形成し、ここでミノサ
イクリンの85mgは急速解放性顆粒中に含有され、そして
テトラサイクリン化合物の100mgはpH感受性ポリマーで
コーティングした球状顆粒中に含有されている。
バイオアベイラビリティは、血漿濃度曲線の下の面積
を測定し、そしてその面積を比較例22A＊からの参照曲
線のそれと比較することによって、76％であると決定さ
れる。
ミノサイクリンの溶解のプロフィルは、pH1.2および
7.2の溶解媒質を使用して、U.S.P.XXI試験法により決定
する。結果を第14図にグラフで示す。
１つのカプセル剤をヒトの被検体に投与し、そしてミ
ノサイクリンの血清濃度レベルを24時間にわたって測定
する。結果を「実施例22」と呼ぶ曲線で第10図に示す。
血清の1ml当たり1.9μｇのミノサイクリンの最大血清濃
度に3.5時間後に到達する。
１つのカプセル剤を、断食している被検体および規則
的に食事をとっている被検体の各々に投与する。結果を
第15図にグラフで示し、これから明らかなように、最小
の治療学的に有効な血清濃度より大きいミノサイクリン
の血漿濃度レベルが約24時間にわたって維持された。
比較例22A＊ 100mgのミノサイクリン塩酸塩粉末（Minocin −レー
デルレ・ラボラトリーズ）を含有するカプセル剤をヒト
の被検体に投与し、そしてミノサイクリン塩酸塩の血清
濃度レベルを12時間にわたって測定する。100mgのミノ
サイクリン塩酸塩粉末（Minocin ）を含有する第２の
カプセル剤をその被検体に12時間の期間の終わりに投与
し、そしてミノサイクリン塩酸塩の血清濃度レベルを次
の12時間にわたって測定する。結果を「比較例22A＊」
と表示する曲線で第10図に示す。
バイオアベイラビリティは、比較のための参照である
ので、100％である。
最初の12時間の間のミノサイクリン塩酸塩の血清の1m
l当たり1.78μｇの最大血清濃度は1.5時間後に到達し、
そして第２の1212時間の間のミノサイクリン塩酸塩の血
清の1ml当り2.65μｇの最大血清濃度は第２のカプセル
剤の投与後1.8時間後に到達する。ミノサイクリン塩酸
塩の血漿レベル濃度の広いは、望ましくない副作用、例
えば、吐気および胃の刺激を引き起こすことがある。
実施例23 第４図に示すようなマルチ−コーテッド組成物を調製
する。
コアをミノサイクリン（Ｉ）から調製する。
75部の約5.0のpHを有する媒質中で溶解するために適
合したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
（HP−50、信越化学、東京）、15部の鉱油、および10部
のオレンジ着色剤（Opaspray Ｋ−１−2562、コロルコ
ン・インコーポレーテッド、ペンシルベニア州ウェスト
ポイント）を混合し、そしてこの混合物を有機溶媒中に
溶解することによって、約5.0のpHを有する媒質中で溶
解可能なpH感受性ポリマーのコーティング（３）を調製
する。
このポリマーのコーティング溶液をコア上に噴霧し、
Uni−Glatt82/Eドライヤーで7ml/分の初期の速度でコー
ティングし、この速度を9ml/分に徐々に増加して、コア
の重量に基づいて16％の重量増加を達成する。入力空気
を54℃に調節し、そして出力空気を22〜25℃に調節す
る。
次いで、単一コーテッドコアを85mgのミノサイクリン
を含有する急速解放性コーティング（５）でコーティン
グする。
71部の約3.9より小さいpHを有する媒質中で溶解する
ために適合したヒドロキシプロピルメチルセルロース、
４部のラウリル硫酸ナトリウムおよび25部の鉱油を混合
し、次いで上の固体の合計の重量の７〜９倍の水を添加
することによって、ポリマーのコーティング（７）を調
製する。このコーティング溶液は、約3.9より小さいpH
を有する媒質中で実質的に完全に溶解することができ
る。この溶液を急速解放性の乾燥コーティングしたコア
上に噴霧して、急速解放性の乾燥コーティングしたコア
の重量に基づく増加を２〜10重量部とする。
実施例24 第５図に示されているようなマルチ−コーテッド組成
物を調製する。ノパレイユ種子（nonpareil seed）を
スクロース結晶から形成する。種子を100mgのミノサイ
クリン（Ｉ）でコーティングし、次いでこれを約5.0のp
Hを有する媒質中で溶解可能なpH感受性ポリマーのコー
ティング（３）でコーティングする。75部の約5.0のpH
を有する媒質中で溶解するために適合したヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート（HP−50、信越化
学、東京）、15部の鉱油、および10部のオレンジ着色剤
（Opaspray Ｋ−１−2562、コロルコン・インコーポレ
ーテッド、ペンシルベニア州ウェストポイント）を混合
し、そしてこの混合物を有機溶媒中に溶解することによ
って、約5.0のpHを有する媒質中で溶解可能なpH感受性
ポリマーのコーティングを調製する。
このポリマーのコーティング溶液をコア上に噴霧し、
Uni−Glatt82/Eドライヤーで7ml/分の初期の速度でコー
ティングし、この速度を9ml/分に徐々に増加して、コア
の重量に基づいて16％の重量増加を達成する。入力空気
を54℃に調節し、そして出力空気を22〜25℃に調節す
る。
次いで、単一コーテッドコアを85mgのミノサイクリン
を含有する急速解放性コーティング（５）でコーティン
グする。
71部の約3.9より小さいpHを有する媒質中で溶解する
ために適合したヒドロキシプロピルメチルセルロース、
４部のラウリル硫酸ナトリウムおよび25部の鉱油を混合
し、次いで上の固体の合計の重量の７〜９倍の水を添加
することによって、ポリマーのコーティング（７）を調
製する。このコーティング溶液は、約3.9より小さいpH
を有する媒質中で実質的に完全に溶解することができ
る。この溶液を急速解放性の乾燥コーティングしたコア
上に噴霧して、急速解放性の乾燥コーティングしたコア
の重量に基づく増加を２〜10重量部とする。
実施例３（第６図）、７（第７図）、８（第８図）、
および11（第９図）は、pH感受性ポリマーでコーティン
グした球状顆粒の選択的解放性質を実証する。
実施例22は、ミノサイクリンのよりすぐれた延長しか
つ制御した解放を維持する本発明の組成物および経口的
投与単位の形態の能力、こうしてわずかに１日１回の投
与で約24時間までミノサイクリンの比較的均一な、少な
くとも最小の治療学的血液濃度レベルを提供する能力を
実証する。
比較例19A＊および22A＊は、普通のミノサイクリンの
投与から生ずる、ミノサイクリンの不均一な解放速度お
よび血液レベルにおける広い変動を示す。
実施例22は、さらに、延長し制御した解放性質が、ま
た、断食している患者において維持され、これにより治
療効果のために患者が規則正しく食事をとる必要性を排
除することを実証する。
実施例19は、また、本発明の投与単位形態の延長し制
御した解放性質が３日の連続的投与後でさえ維持される
ことを実証し、そして本発明の連続した使用がその延長
し制御した解放性質を障害しないことを示す。比較例19
A＊は、対照的に、伝統的なミノサイクリンの投与形態
が、３日の投与後でさえ、なお不均一な解放を与え、大
きい血液レベルの変動を伴い、そして結局望ましくない
副作用を生じうることを実証する。
比較例19A＊および22A＊は、さらに、普通の経口的投
与単位の形態が延長した時間にわたって最小の治療学的
濃度レベルを維持することができないことを実証する。
最初の投与の有効性は、ほぼ12時間における第２投与量
の投与後に達成される初期の濃度を越えた比較的わずか
の増加により明らかにされるように、急速に低下する。
比較例19A＊は、実施例19および22と比較したとき、
本発明の比較的低い投与量がミノサイクリンの比較的均
一な治療学的に有効な濃度レベルを提供することを示
す。
実施例20および22は、本発明の組成物および経口的投
与単位の形態のpH感受性質を実証する。
前述のすべての特許、出願、刊行物および試験方法を
ここに引用によって加える。
本発明の多くの変化は、上の詳細な説明に照らして当
業者にとって明らかであろう。例えば、別々の投与単位
は異なる経口的投与単位の形態であることができ、例え
ば、液体およびカプセル剤、錠剤およびカプセル剤、ま
たは錠剤および液体であることができる。すべてのこの
ような変更は、特許請求の範囲内に入ることを意図す
る。
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
１、治療学的に有効な血液濃度レベルの７−ジメチルア
ミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリン
またはその無毒の酸付加塩を約24時間までの持続した期
間の間供給するために適合した製剤学的放出系であっ
て、 （Ｉ）多放出賦形剤系、前記多放出賦形剤系は、 （Ａ）初期の負荷の治療学的に有効な数の急速解放性
顆粒、前記急速解放性顆粒は、（ａ）（ｉ）有効量の少
なくとも１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、および
（ii）前記急速解放性顆粒の上および中の有効抗バクテ
リア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメ
チルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩、お
よび必要に応じて（ｂ）前記急速解放顆粒上の、実質的
に均一なポリマーのコーティング、前記ポリマーのコー
ティングは約3.9より小さいpHを有する媒質中で急速に
かつ実質的に完全に腐食する、からなる、前記急速解放
性顆粒は約3.9より小さいpHを有する媒質中で前記ミノ
サイクリンを実質的に完全に解放するために適合してい
る、 （Ａ−１）初期の負荷性の治療学的に有効な量の微細
な粉末、前記微細な粉末は、（ａ）有効抗バクテリア量
の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルト
テトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩、および必
要に応じて（ｂ）独立の有効量の少なくとも１種の製剤
学的に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（Ｉ）（Ａ）
（ａ）（ｉ）と同一であるか、あるいは異なることがで
きる、からなる、または （Ａ−２）（Ａ）および（Ａ−１）の初期の負荷性の
治療学的に有効な組み合わせ、および （Ｂ）第２の負荷の治療学的に有効な数のpH感受性ポ
リマーでコーティングした球状顆粒、前記球状顆粒は、
（ａ）（ｉ）独立の有効量の少なくとも１種の製剤学的
に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（Ｉ）（Ａ）
（ａ）（ｉ）または（Ｉ）（Ａ−１）（ｂ）と同一であ
るか、あるいは異なることができる、および（ii）前記
急速解放性顆粒の上および中の独立の有効な抗バクテリ
ア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩、およ
び（ｂ）前記コーティングした球状顆粒上の、実質的に
均一なpH感受性ポリマーのコーティング、前記前記コー
ティングのポリマーは（Ｉ）（Ａ）（ｂ）と同一である
か、あるいは異なることができ、そして前記コーティン
グは約4.0〜約7.5の範囲のpHを有する媒質中で急速にか
つ実質的に完全に腐食することができ、前記コーティン
グした球状顆粒はこれにより約4.0〜約7.5の範囲内のpH
を有する媒質中で実質的に完全に前記ミノサイクリンを
解放するために適合する、 からなるか、あるいは （II）１または２以上のマルチ−コーテッドの球状の製
剤学的単一放出賦形剤組成物、前記組成物は、 （Ａ）コア、前記コアは、（ａ）完全なまたは部分的
な第２の負荷の治療学的に有効抗バクテリア量の７−ジ
メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサ
イクリンまたはその無毒の酸付加塩、または（ｂ）少な
くとも１つの顆粒、前記顆粒は（ｉ）有効量の少なくと
も１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、および（ii）
前記顆粒の上および中の完全なまたは部分的な第２の負
荷の治療学的に有効抗バクテリア量の７−ジメチルアミ
ノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンま
たはその無毒の酸付加塩、から構成されている、および
その上に適用された、 （Ｂ）実質的に均一なpH感受性ポリマーのコーティン
グ、前記コーティングは約4.0〜約7.5の範囲のpHを有す
る媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食することがで
き、前記コアはこれにより約4.0〜約7.5の範囲のpHを有
する媒質中で前記ミノサイクリンを実質的に完全に解放
するために適合している、およびその上に適用された、 （Ｃ）急速解放性コーティング、前記コーティングは
完全なまたは部分的な初期の負荷の治療学的に有効な抗
バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６
−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加
塩、および必要に応じてその上に適用された、 （Ｄ）（ａ）実質的に均一なポリマーのコーティン
グ、前記コーティングのポリマーは（Ｂ）と同一である
か、あるいは異なることができ、そして前記コーティン
グは約3.9より小さいpHを有する媒質中で実質的に完全
に腐食することができる、（ｂ）ポリマーのオーバーコ
ート、前記オーバーコートのポリマーは（Ｂ）はまたは
（Ｄ）（ａ）と同一であるか、あるいは異なることがで
きる、または（ｃ）（ａ）およびその上の（ｂ）の組み
合わせ、 からなる、 からなる、製剤学的放出系。
２、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ａ−１）、または（Ｉ）
（Ａ−２）および（Ｉ）（Ｂ）の混合ブレンドからな
る、上記第１項記載の製剤学的放出系。
３、別々の投与単位の初期の投与のための初期の負荷成
分（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ａ−１）、または（Ｉ）（Ａ
−２）および（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ａ−１）、または
（Ｉ）（Ａ−２）の投与後約120分までの投与のための
第２の負荷成分（Ｉ）（Ｂ）からなる、上記第１項記載
の製剤学的放出系。
４、組み合わせた前記ミノサイクリンおよび前記賦形剤
の100重量部に基づいて、前記急速解放性顆粒（Ｉ）
（Ａ）中の前記ミノサイクリンは、約10〜約70重量部か
らなり、そして前記急速解放性顆粒中の少なくとも１種
の製剤学的に許容されうる賦形剤は約90〜約30重量部か
らなり、そして前記急速解放性顆粒上の前記任意のポリ
マーのコーティングはゼロ〜約10重量部からなる、上記
第１項記載の製剤学的放出系。
５、約25〜約400mgの７−ジメチルアミノ−６−デオキ
シ−６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の
酸付加塩を含有し、上記第１項記載の製剤学的放出系。
６、初期の負荷（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ａ−１）または
（II）（Ｃ）は、約20〜約200mgの７−ジメチルアミノ
−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンまた
はその無毒の酸付加塩を含有する、上記第５項記載の製
剤学的放出系。
７、上記第１項記載の製剤学的放出系と製剤学的に許容
されうる液体担体からなる、制御解放性製剤学的組成
物。
８、上記第１項記載の製剤学的放出系の摂取からなる７
−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテト
ラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩の治療学的に有
効なレベルを維持する方法。
９、工程： （Ａ）（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学
的に許容されうる賦形剤、および（ii）有効抗バクテリ
ア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を配合
し、（ｂ）生ずるブレンドを造粒用液体の存在下に造粒
し、（ｃ）生ずる粒体を押出し、（ｄ）生ずる押出物を
造粒して、約3.9より小さいpHを有する媒質中で前記ミ
ノサイクリンを実質的に完全に解放するために適合した
急速解放性顆粒を形成し、（ｅ）前記急速解放性顆粒を
乾燥し、そして必要に応じて（ｆ）前記急速解放性顆粒
を、約3.9より小さいpHを有する媒質中で急速にかつ実
質的に完全に腐食することができる、実質的に均一なポ
リマーのコーティングでコーティングすることによっ
て、初期の負荷成分を形成するか、あるいは （Ａ−１）（ａ）７−ジメチルアミノ−６−デオキシ
−６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸
付加塩を微細な粉末に分割し、そして必要に応じて
（ｂ）前記粉末を有効量の製剤学的に許容されうる賦形
剤と混合することによって、初期の負荷成分を形成し、
そして （Ｂ）（ａ）（ｉ）独立の量の少なくとも１種の製剤
学的に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（Ａ）（ａ）
（ｉ）または（Ａ−１）（ｂ）と同一であるか、あるい
は異なることができる、および（ii）独立の有効抗バク
テリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デ
メチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を
配合し、（ｂ）生ずるブレンドを造粒用液体の存在下に
造粒し、（ｃ）生ずる粒体を押出し、（ｄ）生ずる押出
物を造粒して、コーティングした球状顆粒の前駆体を形
成し、（ｅ）前記前駆体を乾燥し、そして（ｆ）前記前
駆体を実質的に均一なポリマーのコーティングでコーテ
ィングする、前記コーティングのポリマーは任意の工程
（Ａ）（ｆ）におけるものと同一であるか、あるいは異
なることができ、そして約4.0〜約7.5の範囲のpHを有す
る媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食することがで
きる、ことによって、初期の負荷成分を形成する、 からなる製剤学的放出系を調製する方法。
10、工程： （Ａ）（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学
的に許容されうる賦形剤、および（ii）完全なまたは部
分的な初期の負荷性の治療学的に有効な抗バクテリア量
の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルト
テトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を配合し、
（ｂ）生ずるブレンドを造粒用液体の存在下に造粒し、
（ｃ）生ずる粒体を押出し、（ｄ）生ずる押出物を造粒
して、１または２以上の球状顆粒を形成し、そして
（ｅ）前記球状顆粒を乾燥することによって調製された
１または２以上の球状顆粒からコアを形成する、 （Ａ−１）完全なまたは部分的な第２の負荷の有効抗
バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６
−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加
塩からコアを形成するか、あるいは （Ａ−２）ノンパレイユ（non−pareil）の種子また
は糖結晶を、完全なまたは部分的な第２の負荷性の有効
抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−
６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付
加塩でコーティングすることによって、コアを形成し、 （Ｂ）前記コアを、約4.0〜約7.5の範囲内のpHを有す
る媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食することがで
きる、実質的に均一なpH感受性ポリマーコーティングで
コーティングして、単一コーテッドコアを形成し、前記
コアはこれにより約4.0〜約7.5の範囲のpHを有する媒質
中で前記ミノサイクリンを実質的に完全に解放するため
に適合しており、 （Ｃ）前記単一コーテッドコアを、完全なまたは部分
的な初期の負荷の治療学的に有効な抗バクテリア量の７
−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテト
ラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩からなる急速解
放性コーティングでコーティングして、マルチ−コーテ
ッド組成物を形成し、そして必要に応じて （Ｄ）前記マルチ−コーテッド組成物を、（ａ）実質
的に均一なポリマーのコーティングでコーティング、前
記コーティングのポリマーは（Ｂ）と同一であるか、あ
るいは異なることができ、そして約3.9より小さいpHを
有する媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食すること
ができる、（ｂ）ポリマーのオーバーコート、前記オー
バーコートのポリマーは（Ｂ）または（Ｄ）（ａ）と同
一であるか、あるいは異なることができる、または
（ｃ）（ａ）およびその上の（ｂ）の組み合わせ、でコ
ーティングする、 からなる、マルチ−コーテッド組成物の製剤学的放出系
を調製する方法。
11、（Ａ）初期の治療学的に有効な数の急速解放性顆
粒、前記急速解放性顆粒は、（ａ）（ｉ）有効量の少な
くとも１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、および
（ii）前記急速解放顆粒の上および中の有効抗バクテリ
ア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩、およ
び必要に応じて（ｂ）前記急速解放顆粒上の、実質的に
均一なポリマーのコーティング、前記ポリマーのコーテ
ィングは約3.9より小さいpHを有する媒質中で急速にか
つ実質的に完全に腐食する、からなる、前記急速解放性
顆粒は約3.9より小さいpHを有する媒質中で前記ミノサ
イクリンを実質的に完全に解放するために適合してい
る、および （Ｂ）第２の負荷の治療学的に有効な数のpH感受性ポ
リマーでコーティングした球状顆粒、前記球状顆粒は、
（ａ）（ｉ）独立の有効量の少なくとも１種の製剤学的
に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（Ａ）（ａ）
（ｉ）と同一であるか、あるいは異なることができる、
および（ii）前記急速解放性顆粒の上および中の、独立
の有効抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオ
キシ−６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒
の酸付加塩、および（ｂ）前記コーティングした球状顆
粒上の、実質的に均一なpH感受性ポリマーのコーティン
グ、前記コーティングのポリマーは（Ａ）（ｂ）と同一
であるか、あるいは異なることができ、そして前記コー
ティングは約4.0〜約7.5の範囲のpHを有する媒質中で急
速にかつ実質的に完全に腐食することができ、前記コー
ティングした球状顆粒はこれにより約4.0〜約7.5の範囲
内のpHを有する媒質中で実質的に完全に前記ミノサイク
リンを解放するために適合する、 からなる、製剤学的放出系。
12、治療学的に有効な血液濃度レベルの７−ジメチルア
ミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリン
またはその無毒の酸付加塩を約24時間までの持続した期
間の間供給するために適合した製剤学的放出系であっ
て、 （Ａ）コア、前記コアは、（ａ）完全なまたは部分的
な第２の負荷の治療学的に有効抗バクテリア量の７−ジ
メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサ
イクリンまたはその無毒の酸付加塩、または（ｂ）少な
くとも１つの顆粒、前記顆粒は（ｉ）有効量の少なくと
も１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、および（ii）
前記コア上および中の、完全なまたは部分的な第２の負
荷の治療学的に有効抗バクテリア量の７−ジメチルアミ
ノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンま
たはその無毒の酸付加塩、から構成されている、および
その上に適用された、 （Ｂ）実質的に均一なpH感受性ポリマーのコーティン
グ、前記コーティングは約4.0〜約7.5の範囲のpHを有す
る媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食することがで
き、前記コアはこれにより約4.0〜約7.5の範囲のpHを有
する媒質中で前記ミノサイクリンを実質的に完全に解放
するために適合している、およびその上に適用された、 （Ｃ）急速解放性コーティング、前記コーティングは
完全なまたは部分的な初期の負荷の治療学的に有効な抗
バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６
−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加
塩、および必要に応じてその上に適用された、 （Ｄ）（ａ）実質的に均一なポリマーのコーティン
グ、前記コーティングのポリマーは（Ｂ）と同一である
か、あるいは異なることができ、そして前記コーティン
グは約3.9より小さいpHを有する媒質中で実質的に完全
に腐食することができる、（ｂ）ポリマーのオーバーコ
ート、前記オーバーコートのポリマーは（Ｂ）はまた
（Ｄ）（ａ）と同一であるか、あるいは異なることがで
きる、または（ｃ）（ａ）およびその上の（ｂ）の組み
合わせ、 からなる、製剤学的放出系。
13、第２の負荷の治療学的に有効な数のpH感受性ポリマ
ーのコーティングした球状顆粒からなり、前記球状顆粒
は、 （ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学的に許
容されうる賦形剤、および（ii）前記コーティングした
球状顆粒の上および中の、有効抗バクテリア量の７−ジ
メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサ
イクリンまたはその無毒の酸付加塩、および （ｂ）前記コーティングした球状顆粒上の、実質的に
均一なpH感受性ポリマーのコーティング、前記コーティ
ングは約4.0〜約7.5の範囲のpHを有する媒質中で急速に
かつ実質的に完全に腐食することができ、前記コーティ
ングした球状顆粒はこれにより約4.0〜約7.5の範囲内の
pHを有する媒質中で前記ミノサイクリンを実質的に完全
に解放するために適合する、 を含む、球状化製剤学的組成物。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明によるコーティングしない急速解放性
顆粒およびpH感受性ポリマーでコーティングした球状顆
粒の前駆体を製造する方法のグラフ的表示である。 第２図は、本発明によるコーティングした急速解放性顆
粒およびpH感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒
の前駆体を製造する方法のグラフ的表示である。 第３図は、本発明によるマルチ−コーテッド１日１回ミ
ノサイクリン放出系の組成物を製造する方法のグラフ的
表示である。 第４図は、本発明によるミノサイクリンコアを有するマ
ルチ−コーテッド１日１回ミノサイクリン放出系のグラ
フ的表示である。 第５図は、本発明によるノンパレイユ（non−pareil）
の種子のコアまたは糖および／または澱粉の結晶のコア
上にミノサイクンリンを有する、マルチ−コーテッド１
日１回ミノサイクリン放出系のグラフ的表示である。 １……ミノサイクリン ３……pH感受性ポリマーのコーティング ５……急速解放性ミノサイクリンコーティング ７……任意のポリマーのコーティング ９……ノンパレイユの種子または糖結晶 第６図は、本発明による約5.0のpHを有する媒質中でミ
ノサイクリンを解放するために適合した、pH感受性ポリ
マーでコーティングした球状顆粒からの解放速度のグラ
フ的表示である。 第７図は、本発明による約5.5より大きいpHを有する媒
質中でミノサイクリン塩酸塩を解放するために適合し
た、pH感受性ポリマーのコーティングした球状顆粒から
の解放速度のグラフ的表示である。 第８図は、約4.0〜約7.5の範囲のpHを有する媒質中でミ
ノサイクリンを解放するために適合した、pH感受性ポリ
マーでコーティングした球状顆粒からの解放速度のグラ
フ的表示である。 第９図は、約4.0〜約7.5の範囲のpHを有する媒質中でミ
ノサイクリンを解放するために適合した。pH感受性ポリ
マーでコーティングした球状顆粒からの解放速度のグラ
フ的表示である。 第10図は、ヒトの被検体への本発明による経口的投与単
位の形態のミノサイクリンの１日１回投与およびレーデ
ルレ・ラボラトリーズ（Lederle Laboratories）から
入手可能な経口的投与単位の形態の１日２回の投与の血
液血清レベルのグラフ的表示である。 第11図は、本発明による胃内で直ちにミノサイクリンを
解放するために適合した急速解放性顆粒および約5.5よ
り大きいpHを有する媒質中でミノサイクリンを解放する
ために適合したpH感受性ポリマーでコーティングした球
状顆粒の混合物を含有するカプセル剤からのミノサイク
リンの解放速度のグラフ的表示である。 第12図は、ヒトの被検体への本発明による経口的投与単
位の形態の１日１回のミノサイクリン投与の第３連続
日、および現在レーデルレ・ラボラトリーズ（Lederle
Laboratories）から入手可能な２つの経口的投与単位
の形態および引き続く現在レーデルレ・ラボラトリーズ
（Lederle Laboratories）入手可能な単一の投与形態
の12時間毎（１日２回）の初期の負荷の単一の投与から
なるミノサイクリン投与の第３連続日における血液血清
濃度レベルのグラフ的表示である。 第13図は、ヒトの被検体への本発明による経口的投与単
位の形態の１日１回ミノサイクリン投与、およびレーデ
ルレ・ラボラトリーズ（Lederle Laboratories）から
現在入手可能な２つの経口的投与単位の形態の単一の投
与の第１日の血液血清濃度レベルのグラフ的表示であ
る。 第14図は、本発明による胃内でミノサイクリンを解放す
るために適合した急速解放性顆粒および約5.5より大き
いpHを有する媒質中でミノサイクリンを解放するために
適合したpH感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒
の混合物を含有するカプセル剤からのミノサイクリンの
解放速度のグラフ的表示である。 第15図は、本発明による胃内でミノサイクリンを解放す
るために適合した急速解放性顆粒および約5.5より大き
いpHを有する媒質中でミノサイクリンを解放するために
適合したpH感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒
の混合物を含有する経口的投与単位の形態のカプセル剤
で、断食しているヒトおよび断食していないヒトの被検
体に投与した、ミノサイクリンの血液血清濃度レベルの
グラフ的表示である。
フロントページの続き (72)発明者 キース・アンソニイ・エルウエイ アメリカ合衆国ニユーヨーク州10992 ワシントンビル・ツインアーチロード 80 (72)発明者 マドウライ・グルサミイ・ガネサン アメリカ合衆国ニユーヨーク州10901 サフアーン・ロナーガンドライブ 59 (72)発明者 キーラン・ジヨージ・ムーニイ アメリカ合衆国ニユーヨーク州10990 ウオーウイツク・クリントンアベニユー 30 (72)発明者 ジエリイ・ベイン・ジヨンソン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 07458 アツパーサドルリバー・オール ドストーンチヤーチ 29 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/65 A61K 9/00 A61K 9/54 A61P 31/04 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（Ａ）初期の負荷性の治療学的に有効な数
    の急速解放性顆粒であって、 （ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学的に許容
    されうる賦形剤、および （ii）該急速解放性顆粒上または中の、有効な抗バクテ
    リア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメ
    チルトテトラサイクリンまたはその無毒性酸付加塩、 ならびに必要に応じて、 （ｂ）該急速解放顆粒上の、約3.9より小さいpHを有す
    る媒質中で急速にかつ実質的に完全に侵食されうる実質
    的に均一なポリマーコーティング からなり、約3.9より小さいpHを有する媒質中で該ミノ
    サイクリンを実質的に完全に解放するようにされた急速
    解放性顆粒； （Ａ−１）初期の負荷性の治療学的に有効な量の微細な
    粉末であって、 （ａ）有効な抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６
    −デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンまたはそ
    の無毒性酸付加塩、 および必要に応じて （ｂ）独立の有効量の少なくとも１種の製剤学的に許容
    されうる、（Ａ）（ａ）（ｉ）と同一であるかまたは異
    なることができる賦形剤 からなる微細な粉末；あるいは （Ａ−２）（Ａ）および（Ａ−１）の初期の負荷性の治
    療学的に有効な組み合わせと、 （Ｂ）二次の負荷性の治療学的に有効な数のpH感受性ポ
    リマーでコーティングした球状顆粒であって、 （ａ）（ｉ）独立の有効量の少なくとも１種の製剤学的
    に許容されうる、（Ａ）（ａ）（ｉ）または（Ａ−１）
    （ｂ）と同一であるかまたは異なることができる賦形
    剤、および （ii）該急速解放性顆粒上または中の、独立の有効な抗
    バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６
    −デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒性酸付加
    塩、 ならびに （ｂ）該コーティングした球状顆粒上の、ポリマーが
    （Ａ）（ｂ）と同一であるかまたは異なることができか
    つ約4.0〜約7.5の範囲内のpHを有する媒質中で急速にか
    つ実質的に完全に侵食されうる、実質的に均一なpH感受
    性ポリマーコーティング からなり、それにより約4.0〜約7.5の範囲内のpHを有す
    る媒質中で実質的に完全に該ミノサイクリンを解放する
    ようにされた球状顆粒 とからなる多放出賦形剤系を含むことを特徴とする、治
    療学的に有効な血液濃度レベルの７−ジメチルアミノ−
    ６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンまたは
    その無毒性酸付加塩を約24時間までの持続した期間にわ
    たり供給するようにされた製剤学的放出系。
  2. 【請求項２】（Ａ）（ａ）完全なまたは部分的な二次の
    負荷性の治療学的に有効な抗バクテリア量の７−ジメチ
    ルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイク
    リンまたはその無毒性酸付加塩、あるいは （ｂ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学的に許容
    されうる賦形剤、および （ii）顆粒上または中の、完全なまたは部分的な二次の
    負荷性の治療学的に有効な抗バクテリア量の７−ジメチ
    ルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイク
    リンまたはその無毒性酸付加塩、 から構成されている少なくとも１つの顆粒 からなるコア、 およびその上に適用された、 （Ｂ）約4.0〜約7.5の範囲内のpHを有する媒質中で急速
    にかつ実質的に完全に侵食されうる実質的に均一なpH感
    受性ポリマーコーティング、それにより前記コアは約4.
    0〜約7.5の範囲内のpHを有する媒質中で該ミノサイクリ
    ンを実質的に完全に解放するようにされる、 およびその上に適用された、 （Ｃ）完全なまたは部分的な初期の負荷性の治療学的に
    有効な抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオ
    キシ−６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒
    性酸付加塩からなる急速解放性コーティング、 および必要に応じてその上に適用された、 （Ｄ）（ａ）ポリマーが（Ｂ）と同一であるかまたは異
    なることができかつ約3.9より小さいpHを有する媒質中
    で実質的に完全に侵食されうる実質的に均一なポリマー
    コーティング、 （ｂ）ポリマーが（Ｂ）または（Ｄ）（ａ）と同一であ
    るかまたは異なることができるポリマーオーバーコー
    ト、または （ｃ）（ａ）およびその上の（ｂ）の組み合わせ からなる１またはそれ以上のマルチ−コートされた球状
    の製剤学的単一放出賦形剤組成物を含むことを特徴とす
    る、治療学的に有効な血液濃度レベルの７−ジメチルア
    ミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリン
    またはその無毒性酸付加塩を約24時間までの持続した期
    間にわたり供給するようにされた製剤学的放出系。
  3. 【請求項３】次の工程： （Ａ）（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学的
    に許容されうる賦形剤、および （ii）有効な抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６
    −デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンまたはそ
    の無毒性酸付加塩 を配合し、 （ｂ）生ずるブレンドを造粒用液体の存在下に造粒し、 （ｃ）生ずる粒体を押出し、 （ｄ）生ずる押出物を球状化して、約3.9より小さいpH
    を有する媒質中で該ミノサイクリンを実質的に完全に解
    放するようにされた急速解放性顆粒を形成し、 （ｅ）該急速解放性顆粒を乾燥し、そして必要に応じて （ｆ）該急速解放性顆粒を、約3.9より小さいpHを有す
    る媒質中で急速にかつ実質的に完全に侵食されうる実質
    的に均一なポリマーコーティングでコーティングする ことによって初期の負荷成分を形成するか；あるいは （Ａ−１）（ａ）７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−
    ６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒性酸付
    加塩を微細な粉末に分割し、そして必要に応じて （ｂ）該粉末を有効量の製剤学的に許容されうる賦形剤
    と混合する ことによって、初期の負荷成分を形成し、そして （Ｂ）（ａ）（ｉ）独立の量の少なくとも１種の製剤学
    的に許容されうる、 （Ａ）（ａ）（ｉ）または（Ａ−１）（ｂ）と同一であ
    るかまたは異なることができる賦形剤、および （ii）独立の有効な抗バクテリア量の７−ジメチルアミ
    ノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンま
    たはその無毒性酸付加塩 を配合し、 （ｂ）生ずるブレンドを造粒用液体の存在下に造粒し、 （ｃ）生ずる粒体を押出し、 （ｄ）生ずる押出物を球状化して、コーティングした球
    状顆粒の前駆体を形成し、 （ｅ）該前駆体を乾燥し、そして （ｆ）該前駆体を、ポリマーが任意の工程（Ａ）（ｆ）
    におけるものと同一であるかまたは異なることができか
    つ約4.0〜約7.5の範囲内のpHを有する媒質中で急速にか
    つ実質的に完全に侵食されうる、実質的に均一なポリマ
    ーコーティングでコーティングする ことによって二次の負荷成分を形成すること、 からなる製剤学的放出系の製造方法。
  4. 【請求項４】次の工程： （Ａ）（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学的
    に許容されうる賦形剤、および （ii）完全なまたは部分的な初期の負荷性の治療学的に
    有効な抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオ
    キシ−６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒
    性酸付加塩 を配合し、 （ｂ）生ずるブレンドを造粒用液体の存在下に造粒し、 （ｃ）生ずる粒体を押出し、 （ｄ）生ずる押出物を球状化して、１またはそれ以上の
    球状顆粒を形成し、そして （ｅ）該球状顆粒を乾燥する ことによって調製された１またはそれ以上の球状顆粒か
    らコアを形成するか； （Ａ−１）完全なまたは部分的な二次の負荷性の有効な
    抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−
    ６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒性酸付
    加塩からコアを形成するか；あるいは （Ａ−２）ノンパレイユ（non−pareil）の種子または
    糖結晶を、完全なまたは部分的な二次の負荷性の有効な
    抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−
    ６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒性酸付
    加塩でコーティングすることによってコアを形成し、 （Ｂ）該コアを、約4.0〜約7.5の範囲内のpHを有する媒
    質中で急速にかつ実質的に完全に侵食されうる、実質的
    に均一なpH感受性ポリマーコーティングでコーティング
    して、単一のコートされたコアを形成し、それによって
    該コアは約4.0〜約7.5の範囲のpHを有する媒質中で該ミ
    ノサイクリンを実質的に完全に解放するようにされ、 （Ｃ）該単一のコートされたコアを、完全なまたは部分
    的な初期の負荷性の治療学的に有効な抗バクテリア量の
    ７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテ
    トラサイクリンまたはその無毒性酸付加塩からなる急速
    解放性コーティングでコーティングして、マルチ−コー
    トされた組成物を形成し、そして必要に応じて （Ｄ）該マルチ−コートされた組成物を、 （ａ）ポリマーが（Ｂ）と同一であるかまたは異なるこ
    とができかつ約3.9より小さいpHを有する媒質中で急速
    にかつ実質的に完全に侵食されうる、実質的に均一なポ
    リマーコーティングでコーティング； （ｂ）ポリマーが（Ｂ）または（Ｄ）（ａ）と同一であ
    るかまたは異なることができるポリマーオーバーコー
    ト；あるいは （ｃ）（ａ）およびその上の（ｂ）の組み合わせ でコーティングすること、 からなるマルチ−コートされた組成物の製剤学的放出系
    の製造方法。
  5. 【請求項５】（Ａ）初期の負荷性の治療学的に有効な数
    の急速解放性顆粒であって、 （ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学的に許容
    されうる賦形剤、および （ii）該急速解放性顆粒上または中の、有効な抗バクテ
    リア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメ
    チルトテトラサイクリンまたはその無毒性酸付加塩、 ならびに必要に応じて、 （ｂ）該急速解放顆粒上の、約3.9より小さいpHを有す
    る媒質中で急速にかつ実質的に完全に侵食されうる実質
    的に均一なポリマーコーティング からなり、約3.9より小さいpHを有する媒質中で該ミノ
    サイクリンを実質的に完全に解放するようにされた急速
    解放性顆粒と、 （Ｂ）二次の負荷性の治療学的に有効な数のpH感受性ポ
    リマーでコーティングした球状顆粒であって、 （ａ）（ｉ）独立の有効量の少なくとも１種の製剤学的
    に許容されうる、（Ａ）（ａ）（ｉ）と同一であるかま
    たは異なることができる賦形剤、および （ii）該急速解放性顆粒上または中の、独立の有効な抗
    バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６
    −デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒性酸付加
    塩、 ならびに （ｂ）該コーティングした球状顆粒上の、ポリマーが
    （Ａ）（ｂ）と同一であるかまたは異なることができか
    つ約4.0〜約7.5の範囲内のpHを有する媒質中で急速にか
    つ実質的に完全に侵食されうる、実質的に均一なpH感受
    性ポリマーコーティング からなり、それにより約4.0〜約7.5の範囲内のpHを有す
    る媒質中で実質的に完全に該ミノサイクリンを解放する
    ようにされた球状顆粒 とからなることを特徴とする製剤学的放出系。
  6. 【請求項６】（Ａ）（ａ）完全なまたは部分的な二次の
    負荷性の治療学的に有効な抗バクテリア量の７−ジメチ
    ルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイク
    リンまたはその無毒性酸付加塩、あるいは （ｂ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学的に許容
    されうる賦形剤、および （ii）コア上または中の、完全なまたは部分的な二次の
    負荷性の治療学的に有効な抗バクテリア量の７−ジメチ
    ルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイク
    リンまたはその無毒性酸付加塩、 から構成されている少なくとも１つの顆粒 からなるコア、 およびその上に適用された、 （Ｂ）約4.0〜約7.5の範囲内のpHを有する媒質中で急速
    にかつ実質的に完全に侵食されうる実質的に均一なpH感
    受性ポリマーコーティング、それにより前記コアは約4.
    0〜約7.5の範囲内のpHを有する媒質中で該ミノサイクリ
    ンを実質的に完全に解放するようにされる、 およびその上に適用された、 （Ｃ）完全なまたは部分的な初期の負荷性の治療学的に
    有効な抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオ
    キシ−６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒
    性酸付加塩からなる急速解放性コーティング、 および必要に応じてその上に適用された、 （Ｄ）（ａ）ポリマーが（Ｂ）と同一であるかまたは異
    なることができかつ約3.9より小さいpHを有する媒質中
    で実質的に完全に侵食されうる実質的に均一なポリマー
    コーティング、 （ｂ）ポリマーが（Ｂ）または（Ｄ）（ａ）と同一であ
    るかまたは異なることができるポリマーオーバーコー
    ト、または （ｃ）（ａ）およびその上の（ｂ）の組み合わせ からなる１またはそれ以上のマルチ−コートされた球状
    の製剤学的組成物を含むことを特徴とする、治療学的に
    有効な血液濃度レベルの７−ジメチルアミノ−６−デオ
    キシ−６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒
    性酸付加塩を約24時間までの持続した期間にわたり供給
    するようにされた製剤学的放出系。
  7. 【請求項７】（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製
    剤学的に許容されうる賦形剤、および （ii）該コーティングした球状顆粒上または中の、有効
    な抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ
    −６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒性酸
    付加塩、および （ｂ）該前記コーティングした球状顆粒上の、約4.0〜
    約7.5の範囲内のpHを有する媒質中で急速にかつ実質的
    に完全に侵食されうる実質的に均一なpH感受性ポリマー
    コーティング を含み、それによりコーティングした球状顆粒は約4.0
    〜約7.5の範囲内のpHを有する媒質中で該ミノサイクリ
    ンを実質的に完全に解放するようにされる、二次の負荷
    性の治療学的に有効な数のpH感受性ポリマーでコーティ
    ングした球状顆粒からなる球状化製剤学的組成物。
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