DE69014513T2

DE69014513T2 - System des Typs "einmal täglich" zur gepulsten Minocyclinabgabe.

Info

Publication number: DE69014513T2
Application number: DE69014513T
Authority: DE
Inventors: Keith Anthony Ellway; Madurai Gurusamy Ganesan; Jerry Bain Johnson; Kieran George Mooney; Nitin Vadilal Sheth; Joseph James Valorose
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1989-09-21
Filing date: 1990-08-20
Publication date: 1995-05-24
Anticipated expiration: 2010-08-21
Also published as: SK279358B6; CZ455990A3; IL95423A; CN1035039C; AU6303190A; HU221804B1; EP0418565B1; IE66389B1; HU906006D0; JP3140764B2; PL164770B1; EP0418565A3; NZ235319A; IL95423A0; CA2025703C; HK1000315A1; FI904634A0; EP0418565A2; SK455990A3; NO904099D0

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Abgabesysteme für die längere und kontrollierte Abgabe von 7-Dimethylamino- 6-desoxy-6-demethyltetracyclin (Minocyclin) oder nicht toxischen Säureadditionssalzen davon. Sie stellt ein "einmal täglich"-Abgabesystem bereit, das die therapeutischen Blutspiegelkonzentrationen des Arzneistoffes im Patienten für 24 Stunden durch die "einmal täglich" Verabreichung von passend ausgelegten Formulierungen aufrecht erhält, umfassend eine Anfangsbeladung oder einen ersten Impuls an Minocyclinpulver oder Minocyclin enthaltenden beschichteten oder nicht beschichteten Körnchen mit rascher Freisetzung und eine zweite Beladung oder einen zweiten Impuls von Minocyclin enthaltenden mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, entweder gleichzeitig oder getrennt davon, bis zu 120 Minuten beabstandet, verabreicht. Mehrfach beschichtete sphäronisierte pharmazeutische Zusammensetzungen, die Anfangs- und zweite Minocyclinbeladungen umfassen sowie orale Dosierungseinheitsformulierungen gemäß den vorstehend ausgeführten Gegenständen, werden ebenfalls bereitgestellt.
Diese pharmazeutischen Abgabesysteme, Zusammensetzungen und oralen Dosierungseinheitsformulierungen liefern therapeutische Plasmaspiegelkonzentrationen an Minocyclin im therapeutischen Bereich für eine wirksame antibakterielle Aktivität bis zu 24 Stunden.
Die Tetracyclinverbindung 7-Dimethylamino-6-desoxy-6- demethyltetracyclin und deren nicht toxische Säureadditionssalze werden in breitem Maße in der Therapie vorwiegend aufgrund ihrer antimikrobiellen Wirkungen verwendet. Die gemeinsam Boothe et al., US-A-3 148 212 und Pesti et al., US-A- 3 226 436 zugeordneten Patentschriften beschreiben die Herstellung von Minocyclin. abwohl die Verbindungen weitreichende Verwendung für orale Dosierungsformen erreicht haben,
Der minimale therapeutisch wirksame Blutserum- oder Plasmakonzentrationsspiegel an Minocyclin beim Menschen schwankt gemäß dem Organismus, der die Infektion verursacht. Die Konzentration wird in vivo durch klinische Bewertung und in vitro durch mikrobiologische Assays bestimmt. Derzeit wird angenommen, daß die minimale therapeutisch wirksame Konzentration im Bereich von 0,1 bis 1,0 ug Minocyclin/ml Serum liegt.
Organismen, von denen derzeit angenommen wird, daß sie auf die Minocyclintherapie ansprechen, schließen einen breiten Bereich an gramnegativen und grampositiven Bakterien ein, einschließlich, jedoch ohne Beschränkung, Erreger von Rickettsie (Rocky Mountain Fleckfieber, Typhusfieber und die Typhusgruppe Q-Fieber, Rickettsienpocken, Zeckenfieber); mycoplasmatische Pneumonie (PPLO, Eaton-Erreger); Erreger der Papageienkrankheit und Ornithose; Erreger von Durand-Nicolas- Favre-Krankheit und granuloma inguinale; der Spirochätenerreger von rezidivierendem Fieber (Borrelia recurrentis); der Erreger der Lyme-Krankheit (Borrelia burgdorfeni), die Erreger von Akne (Propionibacterium Corynebacterium acnes); die Mikroorganismen Haemophilus ducreyi (chancroid), Yersinia pestis und Francisella tularensis, früher Pasteurella pestis und Pasteurella tularensis, Bartonella bacilliformis, Bacteroidesarten, Vibrio comma und Vibrio fetus, Brucellaarten, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes (früher Aerobacter aerogenes), Shigellaarten, Mimaarten, Herelleaarten, Haemophilus influenzae (Erkrankungen des Atmungsweges), Klebsiellaarten (Infektionen des Atmungs- und des Harnwegssystems), viele Streptococcusarten, einschließlich Stämmen von Streptococcus pyogenes und Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (Haut- und Weichgewebsinfektionen), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Treponema pallidum und Treponema pertenue (Syphilis und Frambösie), Listeria monocytogenes, Clostridiumarten, Bacillus anthracis, Fusobakterien fusiforme (Vincent's Infektion), Actinomycesarten und die Behandlung von akuter intestinaler Amoebiasis und Einschlußkörperkonjunktivitis. Physician's Desk Reference, 1987, Medical Economics Company, Oradell, NJ (PDR 43. Ausgabe).
Jüngste Untersuchungen zeigen, daß Minocyclin in unterschiedlichen Geschwindigkeiten in unterschiedlichen Teilen des gastrointestinalen Traktes absorbiert wird. Sondenuntersuchungen am Menschen zeigten, daß die Bioverfügbarkeit von Minocyclin im gastrointestinalen Trakt, auf der Grundlage einer 100 %-igen Absorption im Magen, 106 % im Duodenum, 80 % im Jejunum und 58 % im Ileum beträgt, was zeigt, daß Minocyclin eine verminderte Absorption im unteren gastrointestinalen Trakt aufweist.
Beim fastenden Patienten wird der Mageninhalt innerhalb etwa 1 Stunde und mit Nahrung innerhalb etwa 1 bis innerhalb etwa 4 Stunden entleert. Die Halbwertszeit von Minocyclin bei Aufnahme ohne Nahrung beträgt etwa 10 Stunden. Bei Aufnahme mit Nahrung dehnt sich die Halbwertszeit auf etwa 14 bis 16 Stunden aus.
Es war bislang nicht möglich, einen "einmal taglich" therapeutischen Blutspiegel an Minocyclin zu erreichen nur unter Verwendung von Körnchen mit einer verzögerten Freisetzung an Minocyclin mit oder ohne Nahrungsaufnahme. Herkömmliche pharmazeutische Formen und übliche Formen mit verzögerter Freigabe, die Minocyclin enthalten, erfordern häufige Einnahme von Mehrfachdosierungen pro Tag, was zu großen Schwankungen in der Serumkonzentration über den Behandlungszeitrauin und zu einer mangelhaften Befolgung durch den Patienten führt. Dies zeigt das Erfordernis für ein speziell ausgelegtes Abgabesystem "einmal täglich" für Minocyclin zur Bereitstellung einer optimalen therapeutischen Wirkung und Befolgung durch den Patienten.
Shepard, US-A-3 080 294 offenbart eine pharmazeutische Tablette mit anhaltender Freigabe, die einen inneren Kern, beschichtet mit mehreren Schichten des Wirkstoffgemisches umfaßt, wobei jede Schicht einen Teil des Wirkstoffs freisetzt, wenn sie nacheinander aufgelöst wird. Solche Schichten sind jedoch nicht pH-Wert-angepaßt.
Amann, US-A-3 865 935 off enbart Erythromycintabletten, die außerhalb des Magens stabil sind, jedoch unmittelbare Wirkung entfalten, nachdem sie im Magen zerfallen sind. Diese Tabletten erfordern Natriumcitrat oder Natriumcitratdihydrat und ergeben keine kontrollierte Freisetzung über einen längeren Zeitraum.
McAinsh et al., US-A-4 138 475 offenbart, daß Propranolol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu einem Arzneimittel mit anhaltender Freigabe durch Vermischen mit einer in Wasser nicht quellbaren mikrokristallinen Cellulose und Verfertigung zu kugelförmigen Gebilden formuliert werden kann. Diese Kugeln werden mit einem dicken Film von Hydroxypropylmethylcellulose und/oder einem Weichmacher beschichtet, um die Freisetzung des Arzneistoffs im Magen zu unterbinden. Die filmbeschichteten Kügelchen werden in Gelatinekapseln gefüllt. Neben der Tatsache, daß Propranolol als Betablocker zur Behandlung von Herzerkrankungen verwendet wird und nicht für die orale Verwendung als antimikrobielles Mittel, gibt es weder Hinweis noch Vorschlag bei McAinsh et al., daß die pharmazeutischen Zusammensetzungen im Zusammenhang mit Tetracyclinverbindungen verwendet werden sollten.
Dempski et al., US-A-4 173 626 offenbaren Kapseln, die unbeschichtete Indomethacinpellets (US-A-3 161 654) zur unmittelbaren Freisetzung enthalten, beschichtete Indomethacinpellets zur verlängerten Freigabe und wirkstofffreie Pellets als Volumenfüllstoff. Indomethacin ist ein Prostaglandinsynthetaseinhibitor und ist kein antibakterielles Mittel. Des weiteren sind die Beschichtungen nicht pH-angepaßt.
Hess et al., US-A-4 353 887 offenbaren eine zerteilbare Tablette, die arzneistoffenthaltende Körnchen enthält, wobei die Oberfläche der Tablette durch die Zerteilung im wesentlichen nicht erhöht wird.
Bei Bechgaard, US-A-4 606 909 wird die Anordnung eines schwer löslichen Wirkstoffes, wie Tetracyclin, in oraler Verabreichungsform zur kontrollierten Freigabe offenbart. Der schwer lösliche Wirkstoff muß mit einem dispersionsverstärkenden Stoff verwendet werden, wie einem anionischen Tensid, zur Förderung der Löslichkeit in intestinalen Flüssigkeiten. Die Zusammensetzung wird zu kleinen Kügelchen verformt und magensaftresistent beschichtet, um die Freisetzung des Arzneistoffes im Magen zu unterbinden. Die beschichteten Kügelchen werden tablettiert oder in Kapseln gefüllt. Es gibt keinen Hinweis, daß eine solche Dosierungsform zur Bereitstellung eines "einmal täglich"-Abgabesystems von therapeutisch wirksamen Mengen von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder dessen nicht toxischen Säureadditionssalzen verwendet werden kann und insbesondere auf ein Abgabesystem, das nicht von der Nahrungsaufnahme abhängt. Darüberhinaus ist das Erfordernis eines dispersionsverstärkenden Stoffes, insbesondere eines anionischen Tensids, ein negativer Faktor.
Bei Ventouras, US-A-4 784 858, wird eine Tablette zur kontrollierten Freigabe offenbart, umfassend (1) beschichtete Kerne, die nicht notwendigerweise kugelförmig verarbeitet sind, umfassend einen Kern aus einem wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff, dispergiert in einem in Wasser unlöslichen polymeren Exzipienten und einer quellbaren in Wasser unlöslichen polymeren Substanz und (2) eine Beschichtung aus einem elastischen wasserunlöslichen und halbdurchlässigen Diffusion bereitstellenden Polymerfilm. Hierbei ist der Kern zur Ausdehnung bei Wassereinfluß ausgelegt, wodurch sich die Oberfläche der Beschichtung ausdehnt, sie durchlässig wird und dadurch der Arzneistoff in den Kern freigesetzt wird.
GB-A-2 041 222 offenbart das Tablettieren von Mikrokapseln von Indoprofen. Weitere Wirkstoffe können in der Tablette eingeschlossen sein. Die Mikrokapseln werden nicht durch Sphäronisieren gebildet und diese Tabletten sind lediglich für die Abgabe hoher Dosierungen geeignet.
Die Zugabe von wasserunlöslichem Arzneistoff, der Sphäroide enthält, die mikrokristalline Cellulose und mindestens ein Cellulosederivat umfassen, zu Kapseln, Beuteln und Gelatinekapseln, wird in GB-A-2 202 143 offenbart. Anhaltende Freisetzung wird durch den erforderlichen Einschluß des Cellulosederivats erreicht.
Von Parke-Davis wurden kürzlich zur klinischen Verwendung Kapseln unter dem Warenzeichen DORYX angeboten, die spezielle beschichtete Pellets von Doxycyclinhyclat zur oralen Verabreichung darstellen. Siehe PDR 43. Ausgabe (Seiten 1487 - 1489). Im Gegensatz zu Minocyclinhydrochlorid und dessen Isomeren und Analoga enthält Doxycyclinhyclat keine Alkylaminogruppe, weder in der 7- noch in der 9-Stellung. Die Pellets von Parke-Davis umfassen Lactose, mikrokristalline Cellulose und Povidon (Polyvinylpyrrolidon) zusätzlich zu der Doxycyclinverbindung. Die Offenbarung in der PDR - 43.Ausgabe - ist unklar hinsichtlich des Vorteils der Verwendung derartiger filmbeschichteter Pellets; es wird jedoch angenommen, daß der Film verwendet wird, um die Freigabe im Magen und sich daraus ergebende Beschwerden im Oberbauch gering zu halten und nicht, um eine "einmal täglich"-Dosierungsform bereitzustellen.
Valorose et al., US-A-4 837 030 offenbaren Hartgelatine- oder Weichgelatinekapseln, die mit Minocyclin umfassenden kugelförmigen Körnchen gefüllt sind.
In US-A-4 250 166 werden lang wirkende Zubereitungen von Cefalexin offenbart, die eine Beschichtung aufweisen, wobei deren Löslichkeit pH-abhängig ist und sie im oberen intestinalen Trakt aufgelöst wird.
Es wurde nun gefunden, daß eine spezielle Minocyclinzusammensetzung formuliert werden kann unter Bereitstellung von zumindest minimalen therapeutischen Serumspiegeln an Minocyclin beim Menschen für 24 Stunden durch "einmal täglich"-Zweiimpuls-Verabreichungssysteme, die eine anfängliche Beladungskomponente umfassen, von der der erste Impuls, der bis zu 100 % im Magen absorbiert wird, bereitgestellt wird und eine zweite Beladungskomponente umfassen, die einen zweiten Impuls bereitstellt, der bis zu 100 % im Duodenum und im oberen Teil des Dünndarms absorbiert wird.
Diese Formulierungen können auch zu einer Flüssigkeit, zu Kapseln oder Tabletten in oralen Einheitsdosierungsformen verarbeitet werden.
Figur 1 ist eine graphische Darstellung eines Verfahrens zur Herstellung von unbeschichteten Körnchen zur raschen Freigabe und Vorstufen von mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen gemäß vorliegender Erfindung.
Figur 2 ist eine graphische Darstellung eines Verfahrens zur Herstellung von beschichteten Körnchen zur raschen Freigabe und mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen gemäß vorliegender Erfindung.
Figur 3 ist eine graphische Darstellung eines Verfahrens zur Herstellung von mehrfach beschichtetem "einmal täglich"-Abgabesystem für Minocyclinzusammensetzungen gemäß vorliegender Erfindung.
Figur 4 ist eine graphische Darstellung eines mehrfach beschichteten "einmal täglich"-Abgabesystems für Minocyclin mit einem Minocyclinkern gemäß vorliegender Erfindung.
Figur 5 ist eine graphische Darstellung eines mehrfach beschichteten "einmal täglich"-Abgabesystems für Minocyclin, mit Minocyclin auf einem perlenförmigen Keimkern oder Zucker und/oder Stärkekristallkern gemäß vorliegender Erfindung.
Figur 6 ist eine graphische Erläuterung der Freigabegeschwindigkeit von Minocyclin aus den mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, die angepaßt sind zur Freigabe von Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert von 5,0 gemäß vorliegender Erfindung.
Figur 7 ist eine graphische Darstellung der Freigabegeschwindigkeit von Minocyclinhydrochlorid aus mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, die zur Freigabe des Minocyclinhydrochlorids in einem Medium mit einem pH-Wert von mehr als 5,5 angepaßt sind, gemäß vorliegender Erfindung.
Figur 8 ist eine graphische Darstellung der Freigabegeschwindigkeit von Minocyclin aus den mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, angepaßt zur Freigabe des Minocyclins in einem Medium mit einem pH-Wert von 4,0 bis 7,5 gemäß vorliegender Erfindung.
Figur 9 ist eine graphische Darstellung der Freigabegeschwindigkeit von Minocyclin aus den mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, angepaßt zur Freigabe des Minocyclins in einem Medium mit einem pH-Wert von 4,0 bis 7,5 gemäß vorliegender Erfindung.
Figur 10 ist eine graphische Darstellung von Blutserumkonzentrationsspiegeln bei einer "einmal täglich"-Verabreichung von Minocyclin beim Menschen in oraler Dosierungseinheitsform gemäß vorliegender Erfindung und einer "zweimal täglich"-Verabreichung von Minocyclin in oraler Dosierungseinheitsform, die derzeit aus den Lederle Laboratories erhältlich ist.
Figur 11 ist eine graphische Erläuterung der Freisetzungsgeschwindigkeit von Minocyclin aus Kapseln, die ein Gemisch aus rasch freisetzenden Körnchen, angepaßt zur Freisetzung von Minocyclin unmittelbar im Magen und mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, angepaßt zur Freisetzung von Minocyclin in einem Medium mit einem pH von 5,0 gemäß vorliegender Erfindung, enthält.
Figur 12 ist eine graphische Erläuterung von Blutserumkonzentrationsspiegeln am dritten aufeinanderfolgenden Tag einer "einmal täglich"-Minocyclinverabreichung beim Menschen in oralen Dosierungseinheitsformen gemäß vorliegender Erfindung und am dritten darauffolgenden Tag der Minocyclinverabreichung, die eine anfängliche Einzelbeladungsverabreichung von zwei oralen Dosierungseinheitsformen umfaßt, die derzeit aus den Lederle Laboratories erhältlich sind, gefolgt von einer einzelnen oralen Dosierungsform, die gegenwärtig von den Lederle Laboratories erhältlich ist, alle 12 Stunden (zweimal täglich).
Figur 13 ist eine graphische Darstellung von Blutserumkonzentrationsspiegeln am ersten Tag der "einmal täglich"- Minocyclinverabreichung am Menschen in oraler Einheitsdosierungsform gemäß vorliegender Erfindung und einer einzelnen Verabreichung von zwei oralen Dosierungseinheitsformen, die derzeit von den Lederle Laboratories erhältlich sind.
Figur 14 ist die graphische Darstellung der Freisetzungsgeschwindigkeit von Minocyclin aus Kapseln, die ein Gemisch an Körnchen zur raschen Freisetzung, angepaßt zur Freisetzung von Minocyclin im Magen und mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, angepaßt zur Freisetzung von Minocyclin in einem Medium, das einen pH-Wert von mehr als 5,5 aufweist, enthält - gemäß vorliegender Erfindung.
Figur 15 ist die graphische Darstellung von im Blutserum vorliegenden Konzentrationsspiegeln an Minocyclin, verabreicht an fastende und nicht fastende Menschen in oral verabreichten Dosierungseinheitsform-Kapseln, die ein Gemisch aus Körnchen zur raschen Freigabe, angepaßt zur Freigabe von Minocyclin im Magen und mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, angepaßt zur Freisetzung von Minocyclin in einem Medium, das einen pH-Wert von mehr als 5,5 aufweist, gemäß vorliegender Erfindung, enthalten.
Gemäß vorliegender Erfindung wird ein pharmazeutisches Abgabesystem, definiert gemäß Anspruch 1, angepaßt zur Bereitstellung eines therapeutisch wirksamen Blutkonzentrationsspiegels von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-dimethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon für einen anhaltenden Zeitraum bis zu 24 Stunden bei einer Einzeldosierung bereitgestellt, umfassend (I) ein Mehrfachabgabevehiculumsystem, umfassend (A) eine anfängliche Beladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl an Körnchen mit rascher Freisetzung, umfassend (a) (i) eine wirksame Menge mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten und (ii) eine wirksame antibakterielle Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy- 6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon auf oder in den Körnchen zur raschen Freisetzung; und gegebenenfalls (b) eine im wesentlichen gleichförmige Polymerbeschichtung auf den Körnchen zur raschen Freisetzung und die rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9 zerfällt; wobei die Körnchen mit rascher Freisetzung derart ausgelegt sind, daß das Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9 im wesentlichen vollständig freigesetzt wird; (A-1) eine anfängliche Beladung einer therapeutisch wirksamen Menge eines fein verteilten Pulvers, umfassend (a) eine wirksame antibakterielle Menge von 7-Dimethylamino-6- desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Additionssalz davon und gegebenenfalls (b) eine unabhängige wirksame Menge von mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten der gleich oder verschieden sein kann zu (I) (A) (a) (i) ; oder (A-2) eine anfängliche Beladung einer therapeutisch wirksamen Kombination von (A) und (A-1) und (B) eine zweite Beladung einer therapeutisch wirksamen Zahl von mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, umfassend (a) (i) eine unabhängige wirksame Menge mindestens eines pharmazeutisch wirksamen Exzipienten, der gleich oder verschieden sein kann zu (I) (A) (a) (i) oder (I) (A- 1) (b); und (ii) eine unabhängige wirksame antibakterielle Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon auf oder in den beschichteten kugelförmigen Körnchen und (b) eine im wesentlichen gleichförmige pH-empfindliche Polymerbeschichtung, wobei das Polymer davon gleich oder ein anderes sein kann zu (I) (A) (b), auf den beschichteten kugelförmigen Körnchen und das im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH- Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 zerfällt; wobei die beschichteten kugelförmigen Körnchen derart ausgelegt sind, daß Minocyclin im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 freigesetzt wird; oder (II) eine oder mehrere mehrfach beschichtete sphäronisierte pharmazeutische Vehikulumzusammensetzungen zur Einzelabgabe, umfassend (A) einen Kern, umfassend (a) eine vollständige oder teilweise zweite Beladung einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon oder (b) mindestens ein Körnchen, umfassend (i) eine wirksame Menge von mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten und (ii) eine vollständige oder teilweise zweite Beladung einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon auf oder in den Körnchen, darauf aufgetragen, (B) eine im wesentlichen gleichförmige pH-empfindliche Polymerbeschichtung, die rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH- Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 zerfällt; wobei der Kern derart ausgelegt ist, daß die Freisetzung von Minocyclin in einem Medium bei einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 im wesentlichen vollständig freigesetzt wird; darauf aufgetragen, (C) eine Beschichtung zur raschen Freisetzung, umfassend eine vollständige oder teilweise anfängliche Beladung einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7- Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon und gegebenenfalls darauf aufgetragen (D) (a) eine im wesentlichen gleichförmige Polymerbeschichtung, wobei das Polymer davon das gleiche oder verschieden sein kann zu (B) und rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9 zerfällt; (b) eine Polymerbeschichtung, wobei das Polymer dasselbe oder verschieden sein kann zu (B) oder (D) (a) oder (c) eine Kombination von (a) und darauf (b).
Die Erfindung befaßt sich ferner mit oralen Dosierungseinheiten in Form von pharmazeutisch verträglichen flüssigen Trägern, die vorstehend genannten Mittel oder Systeme enthalten, Hart- oder Weichschalenkapseln, die zumindest teilweise mit den vorstehend genannten Zusammensetzungen oder Systemen gefüllt sind und Tabletten, hergestellt aus den vorstehenden Zusammensetzungen oder Systemen.
Ein therapeutischer Spiegel an Minocyclin im Blutstrom eines Warmblutsäugers kann durch Aufnahme der vorstehend genannten pharmazeutischen Abgabesysteme oder vorstehende oralen Dosierungseinheiten für 24 Stunden aufrechterhalten werden. Die anfängliche Beladungskomponente kann bis zu 120 und vorzugsweise bis zu 60 Minuten vor der zweiten Beladungskomponente verabreicht werden oder die zwei Komponenten können gleichzeitig verabreicht werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung befaßt sich mit einem pharmazeutischen Abgabesystem, umfassend ein Gemisch aus (A) einer anfänglichen Beladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl an rasch freisetzenden Körnchen, umfassend (a) (i) eine wirksame Menge zumindest eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten und (ii) eine wirksame antibakterielle Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy- 6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon auf oder in den Körnchen zur raschen Freisetzung und gegebenenfalls (b) eine im wesentlichen gleichförmigen Polymerbeschichtung, die rasch und im wesentlichen vollständig zerfallbar ist in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9; wobei die Körnchen zur raschen Freisetzung derart ausgelegt sind, daß Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9 im wesentlichen vollständig freigesetzt wird und (B) einer zweiten Beladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl an mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, umfassend (a) (i) eine unabhängig wirksame Menge von mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, der gleich oder verschieden sein kann, zu (A) (a) (i); und (ii) eine unabhängig wirksame antibakterielle Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon auf oder in den beschichteten kugelförmigen Körnchen und (b) eine im wesentlichen gleichförmige pH-empfindliche Polymerschicht, wobei das Polymer gleich oder verschieden sein kann zu (A) (b) auf den beschichteten kugelförmigen Körnchen und das rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 zerfällt; wobei die beschichteten kugelförmigen Körnchen derart ausgelegt sind, daß Minocyclin im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 freigesetzt wird.
Zur Aufrechterhaltung von therapeutischen Spiegeln an 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon in dem Blutstrom eines Warmblütersäugers für 24 Stunden kann die Aufnahme einer anfänglichen Beladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl an rasch freizusetzenden Körnchen, entweder gleichzeitig mit oder anschließend in einem Zeitraum bis zu 120 Minuten und vorzugsweise bis zu 60 Minuten durch Einnahme einer zweiten Beladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl an mit pH- empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen in den verabreichten Systemen oder oralen Dosierungseinheitsformen in Betracht gezogen werden.
Ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Verabreichungssystems wird bereitgestellt, umfassend die Schritte:
(A) Herstellen einer anfänglichen Beladungskomponente durch (a), Mischen (i) einer wirksamen Menge von mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten und (ii) einer wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon; (b) Granulieren; (c) Extrudieren; (d) Sphäronisieren des erhaltenen Extrudats unter Herstellung von Körnchen mit rascher Freisetzung, derart ausgelegt, daß Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9 im wesentlichen vollständig freigesetzt wird; (e) Trocknen und gegebenenfalls (f) Beschichten der Körnchen zur raschen Freisetzung mit einer im wesentlichen gleichförmigen Polymerbeschichtung, die rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9 zerfällt; oder
(A-1) Herstellung einer anfänglichen Beladungskomponente durch (a) Zerteilen von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon zu feinem Pulver und gegebenenfalls (b) Mischen des Pulvers mit einer wirksamen Menge eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten; und
(B) Herstellen einer zweiten Beladungskomponente durch (a) Mischen von (i) einer unabhängig wirksamen Menge zumindest eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, der dasselbe oder ein verschiedener sein kann zu (A) (a) (i) oder (A-1) (b); und (ii) eine unabhängige wirksame antibakterielle Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon; (b) Granulieren; (c) Extrudieren; (d) Sphäronisieren des erhaltenen Extrudats unter Herstellung von Vorstufen beschichteter kugelförmiger Körnchen; (e) Trocknen und (f) Beschichten der Vorstufen mit einer im wesentlichen gleichförmigen Polymerbeschichtung, wobei das Polymer davon gleich oder verschieden sein kann zu dem im wahlweisen Schritt (A) (f) und das im wesentlichen in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 zerfällt.
Des weiteren wird ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln in oralen Einheitsdosierformen, umfassend eine Flüssigkeit, die den zusätzlichen Schritt des Vermischens entweder der anfänglichen oder der zweiten Beladungskomponente oder beider, entweder zusammen oder unabhängig voneinander, mit einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Träger umfaßt, umfassend eine Kapsel, die den zusätzlichen Schritt mindestens teilweiser Füllung einer Hart- oder Weichschalenkapsel, mit entweder der anfänglichen oder der zweiten Beladungskomponente oder beider, entweder zusammen oder unabhängig voneinander umfaßt und gegebenenfalls Abdichten der Kapseln und umfassend eine Tablette, umfassend den zusätzlichen gegebenenfalls vorliegenden Schritt der Zugabe eines Gleitmittels und den Schritt der Formung einer Tablette aus entweder einer anfänglichen oder zweiten Beladungskomponente oder beider, entweder zusammen oder unabhängig voneinander, bereitstellt.
Das Verfahren wird auch zur Herstellung einer mehrfach beschichteten Zusammensetzung von pharmazeutischen Abgabesystemen bereitgestellt, umfassend die Schritte der Herstellung eines Kerns aus einem oder mehreren kugelförmigen Körnchen, hergestellt durch (a) Vermischen (i) einer wirksamen Menge mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten und (ii) eine vollständige oder teilweise zweite Beladung einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon; (b) Granulieren; (c) Extrudieren; (d) Sphäronisieren des erhaltenen Extrudats unter Herstellung von einem oder mehreren kugelförmigen Körnchen und (e) Trocknen der kugelförmigen Körnchen; (A-1) Herstellen eines Kerns aus einer vollständigen oder teilweisen zweiten Beladung einer wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon oder (A-2) Herstellen eines Kerns durch Beschichten eines perlenförmigen Keims oder Zuckerkristalls mit einer vollständigen oder teilweisen zweiten Beladung einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon; (B) Beschichten des Kerns mit einer im wesentlichen gleichförmigen Polymerbeschichtung, die rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 zerfällt; wobei der Kern dadurch derart ausgelegt ist, daß Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 im wesentlichen vollständig freigesetzt wird unter Herstellung eines einfach beschichteten Kerns; (C) Beschichten des einfach beschichteten Kerns mit einer Beschichtung zur raschen Freigabe, umfassend eine vollständige oder teilweise Anfangsbeladung einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon unter Bildung einer mehrfach beschichteten Zusammensetzung und gegebenenfalls (D) Beschichten der mehrfach beschichteten Zusammensetzung mit (a), einem im wesentlichen gleichförmigen Polymerüberzug, wobei das Polymer davon gleich oder verschieden ist zu (B) und leicht und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9 zerfällt; (b) einer Polymerbeschichtung, wobei das Polymer gleich oder verschieden sein kann wie (B) oder (D) (a) oder (c), einer Kombination von (a) und darauf (b).
Die pharmazeutischen Abgabesysteme und die Flüssigkeit, Kapsel und Tablette als orale Dosierungseinheitsformen, die vorstehend beschrieben wurden, liefern Minocyclinformulierungen mit einer "einmal täglich" verlängerten Wirkung bei kontrollierter Freisetzung, die therapeutische Blutspiegel für Zeiträume bis zu 24 Stunden aufrechterhalten zu einer wünschenswerten und wirksamen antibakteriellen Therapie führen sowie zu einer weniger häufigen Verabreichung an den Patienten. Sie vermeiden auch hohe örtliche Konzentrationen in einem System, das Nebenwirkungen, wie Magenreizung, hervorrufen kann.
Die gefundenen neuen pharmazeutischen Abgabesysteme umfassen gemischte Anmischungen oder separate Verabreichungseinheiten einer anfänglichen Beladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl von beschichteten und/oder unbeschichteten Körnchen zur raschen Freisetzung und eine zweite Beladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl von mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, gemischten Anmischungen oder separaten Verabreichungseinheiten einer anfänglichen Beladung einer therapeutisch wirksamen Menge von fein verteiltem Minocyclinpulver und eine zweite Beladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl von mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen oder mehrfach beschichteten Zusammensetzungen. Diese Systeme und Mittel können zu Flüssigkeit, Kapsel, Tablette oder dergleichen geformt werden und auch zu oralen Dosierungseinheitsformulierungen formuliert werden. Viele Vorteile können bei diesen neuen Abgabesystemen und oralen Verabreichungseinheitsformen gegenüber üblichen kontrollierten Freisetzungsformulierungen erkannt werden. Sie führen zu einer ausgezeichneten kontrollierten und verlängerten Abgabe von Minocyclin an einen Patienten, was wiederum zur Ermöglichung von "einmal täglich"-Dosierungen von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder nicht toxischen Säureadditionssalzen davon in den Zusammensetzungen und oralen Dosierungseinheitsformulierungen unter verlängertem Anhalten eines erwünschten Blutspiegels in den Patienten für einen relativ langen Zeitraum bis zu 24 Stunden führt. Daher sind weniger häufige Verabreichung der Minocyclinverbindung an den Patienten bei möglicherweise weniger und geringeren Nebenwirkungen, einschließlich verminderter Magenreizung, und einer besseren Befolgung des Verabreichungsplans durch den Patienten möglich.
Orale Dosierungseinheitsformen sind jene, die oral verabreicht werden und Arzneistoffe enthalten, die aus dem Verdauungstrakt in den Blutstrom absorbiert werden.
Eine anfängliche Beladung einer therapeutisch wirksamen Menge an Minocyclinpulver oder Anzahl an rasch freisetzenden Körnchen ist in die Menge oder Anzahl, die eine sofortige oder rasche und im wesentlichen vollständige Freisetzung in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9, vorzugsweise in einem Bereich von 1,0 bis 2,5, wie im menschlichen Magen, bereitstellt und dadurch eine empfohlene Dosierung oder einen Konzentrationsspiegel an 7-Dimethylamino-6- desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon an den Blutstrom oder das Plasma des Patienten innerhalb eines empfohlenen Zeitraumes abgibt und bei diesem Spiegel für einen weiteren empfohlenen Zeitraum aufrechterhält. Dies stellt einen ersten Impuls an Minocyclin bereit, vorzugsweise im Magen, der rasch die therapeutischen Plasmaarzneistoffwerte erreicht, d.h. mindestens die Menge, die durch in vivo klinische Bewertung oder in vitro mikrobiologischen Assay zur erfolgreichen Behandlung von Infektionen bestimmt wurde, die durch den befallenen Organismus oder die Organismen hervorgerufen werden.
Eine zweite Beladung einer therapeutisch wirksamen Menge von Minocyclinpulver oder einer Anzahl an mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen ist jene Menge oder Anzahl, die eine kontrollierte Freisetzung in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 und vorzugsweise 4,0 bis 6, bereitstellt, wie im oberen Verdauungstrakt des Menschen und insbesondere im Duodenum, und dadurch eine weitere empfohlene Menge oder einen Konzentrationsspiegel an 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischem Säureadditionssalz davon an den Blutstrom oder das Plasma des Patienten innerhalb eines unabhängig davon empfohlenen Zeitraumes abgibt und diesen Spiegel oder einen anderen empfohlenen Spiegel für einen unabhängig davon vorliegenden zusätzlich empfohlenen Zeitraum beibehält. Dieser zweite Impuls stellt eine verzögerte Freisetzung dar und eine kontrollierte Freisetzung von Minocyclin, vorzugsweise im Duodenum, was die anfänglich durch den ersten Impuls erreichten therapeutischen Plasmaarzneistoffspiegel zeitlich erstreckt, d.h. mindestens die Menge, die für den die vorstehend beschriebene Infektion hervorrufenden einzelnen Organismus als wirksam befunden wurde, für einen insgesamt längeren Zeitraum, d.h. bis zu 24 Stunden, wird erreicht.
Die anfängliche Beladung an Minocyclin kann durch Verabreichung von Körnchen zur raschen Freigabe, die Minocyclin enthalten, durch ein fein verteiltes Pulver von Minocyclin, durch andere Zusammensetzungen, die Minocyclin enthalten, oder durch eine rasche Freisetzung bewirkende Beschichtung von einem oder mehreren mehrfach beschichteten Zusammensetzungen erreicht werden. Die zweite Beladung kann entweder gleichzeitig verabreicht werden, wie eine Anmischung aus anfänglicher Beladung und den zweiten Beladungskomponenten oder in einer oder mehreren mehrfach beschichteten Zusammensetzungen oder in oralen Dosierungseinheitsformen, die davon abgeleitet sind, oder anschließend nach der anfänglichen Beladung, im allgemeinen bis zu 120 Minuten und vorzugsweise innerhalb von 60 Minuten, in getrennten Verabreichungseinheiten von anfänglichen und zweiten Beladungskomponenten. Der gesamte Zeitraum über den dieser therapeutische Plasmaarzneistoffspiegel aufrecht erhalten wird; d.h. aus der kombinierten Wirkung von zwei unterschiedlichen Arten von Körnchen, aus den mehrfach beschichteten Zusammensetzungen oder aus anderen anfänglichen Beladungskomponenten, die simultan oder vor den mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen des pharmazeutischen Abgabesystems oder der oralen Dosierungseinheitsform der vorliegenden Erfindung verabreicht wurden, beträgt vorzugsweise 24 Stunden. Somit wird lediglich eine Dosierungseinheit eine wirksame antimikrobielle Therapie für einen ganzen Tag bereitstellen, d.h. die anfängliche Beladung einer therapeutisch wirksamen Menge oder Anzahl plus der zweiten Beladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl, die die Menge und/oder Anzahl ist, die mindestens eine therapeutisch wirksame Konzentration von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon/ml Serum oder Plasma in dem Blutserum oder Plasma des Patienten für 24 Stunden erreicht und aufrechterhält.
Die für die vorliegende Erfindung verwendbaren Minocyclinsalze sind nicht toxische Säureadditionssalze, beispielsweise Sulfon-, Trichloressig-, Salzsäuresalze.
Die letztgenannte Verbindung ist ebenfalls als Minocyclinhydrochlorid bekannt. Typischerweise wurde Minocyclinhydrochlorid oral in einer täglichen Dosis von 100 bis 400 mg in mindestens zwei und häufiger verteilten Dosierungen pro Tag an einen normal erwachsenen Menschen verabreicht. Es ist kommerziell in vielen Formen unter dem Warenzeichen Minocin von Lederle Laboratories, Wayne, New Jersey (PDR 43. Ausgabe) verfügbar.
Es sollte zusätzlich angeführt werden, daß Minocyclinhydrochlorid leicht Epimerisierung unterliegt und oxidativem Abbau zu Epiminocyclin, einer pharmakologisch inaktiven und unerwünschten Tetracyclinverbindung. Die Menge an Epimer sollte minimal sein, jedoch sollte der Bereich in einer Höhe von 1,5 % bis 10 % ohne Beeinflussung der vorgesehenen "einmal täglich"-Dosierung gemäß vorliegender Erfindung sein.
Vorzugsweise enthalten die pharmazeutischen Abgabesysteme und oralen Dosierungseinheitsformen der vorliegenden Erfindung 25 mg bis 400 mg 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder ein nicht toxisches Säureadditionssalz davon und am meisten bevorzugt 80 mg bis 280 mg. Vorzugsweise liegt das Verhältnis der anfänglichen Beladungskomponente; d.h. Minocyclinpulver, Körnchen zur raschen Freisetzung, Beschichtung zur raschen Freisetzung, oder dergleichen zu der zweiten Beladungskomponente, d.h. den mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen oder einfach beschichtetem Kern, im Bereich von 20:80 bis 80:20 auf das Gewicht der Kombination aus der anfänglichen Beladungskomponente und der zweiten Beladungskomponente und meist bevorzugt im Bereich von 30:70 bis 70:30. Vorzugsweise enthält die anfängliche Beladungskomponente, die zweite Beladungskomponente oder beide unabhängig voneinander 20 bis 200 mg Minocyclin.
Die rasche und im wesentlichen vollständige Freisetzung der anfänglichen Beladungskomponente ist derart ausgelegt, daß die anfängliche Beladungskomponente mehr als 70 % und vorzugsweise mehr als 80 % des Minocyclin in weniger als 90 Minuten und vorzugsweise weniger als 60 Minuten in einem Medium aus wässerigem Puffer, beispielsweise Salzsäure und/oder Acetatpuffer mit einem pH-Wert von weniger als 3,9, freisetzt. Daher müssen Polymerbeschichtungen der anfänglichen Beladungskomponente besonders rasch und im wesentlichen Maße zerfallbar oder auflösbar sein, damit die anfängliche Beladungskomponente diesen Bedingungen genügt.
Die rasche und im wesentlichen vollständige Freisetzung der zweiten Beladungskomponente oder des einfach beschichteten Kerns ist derart ausgelegt, daß die zweite Beladungskomponente oder der einfach beschichtete Kern mehr als 50 % und vorzugsweise mehr als 70 % des Minocyclins in weniger als 90 Minuten in einem Medium aus wässerigem Puffer, beispielsweise Acetat- und/oder Phosphatpuffer mit einem pH- Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 freisetzen. Daher muß die pH- empfindliche Polymerbeschichtung besonders rasch und im wesentlichen vollständig zerfallbar oder auflösbar sein, damit die zweite Beladungskomponente oder der einfach beschichtete Kern diesen Bedingungen genügen kann.
Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen sichern zusätzlich, daß entweder 5 bis 20 % Minocyclin in der zweiten Beladungskomponente oder dem einfach beschichteten Kern in etwa 2 Stunden freigesetzt werden, wenn in einem Medium aus künstlicher Magenflüssigkeit mit einem pH-Wert von etwa 1,2 bei etwa 37ºC suspendiert wird oder 20 bis 50 % Minocyclin in der zweiten Beladungskomponente oder einem einfach beschichteten Kern werden in etwa 2 Stunden freigesetzt, wenn in einem Medium aus simulierter Magenflüssigkeit bei einem pH-Wert von etwa 1,2 bei etwa 37ºC suspendiert wird.
Der Arzneistoff ist freigesetzt, wenn er durch ein Standardbestimmungsverfahren ermittelt werden kann.
Viele pharmazeutische Exzipienten sind zur Verwendung in dieser Erfindung geeignet. Eine vernünftige Auswahl wird leicht unter Beachtung der Erfordernisse und der Verfahren, die hier erwähnt werden, getroffen werden. Ein Exzipient mit einem bekannten Löslichkeitsgrad und Quellbarkeitsgrad in den entsprechenden Magensäften des Magens und des oberen Dünndarms, insbesondere des Duodenum, sollte verwendet werden. Solche Exzipienten in entweder Körnchen mit rascher Freisetzung, den mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, dem Kern oder Kombinationen von beliebigen vorstehend genannten, sind Lactose, andere Mono- oder Disaccharide, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Crosscarmellose-Natrium, vorgelierte Stärke, Polyvinylpyrrolidon, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Celluloseacetat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, mikrokristalline Cellulose in Kombination mit Lactose, mikrokristalline Cellulose in Kombination mit Natriumcarboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose in Kombination mit Crosscarmellose-Natrium, Gemische von beliebigen der vorstehend genannten und dergleichen sowie andere, mit denen der Fachmann vertraut ist; die meisten von ihnen sind in Standardwerken aufgelistet, beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985, 17. Ausgabe, Philadelphia College of Pharmacy and Science, Kapitel 68, Pharmaceutical Necessities, Seiten 1278- 1320.
Obwohl ein einzelner Exzipient verwendet werden kann, beispielsweise mikrokristalline Cellulose, können wünschenswerte Ergebnisse mehr Sorgfalt bei der Auswahl einer geeigneten Menge an in den Kügelchen zu verwendendem Minocyclin erfordern.
Kombinationen von mehreren als einem Exzipienten können daher wünschenswert sein.
Geeignete Formen von mikrokristalliner Cellulose sind beispielsweise Materialien, die unter den Namen Avicel PH- 101 und Avicel PH-105 (erhältlich von der FMC Corporation - American Viscoe Division, Avicel Sales, Marcus Hooks, PA, USA) erhältlich sind. Avicel PH-101 ist gekennzeichnet durch eine durchschnittliche Teilchengröße von 50 um, durchschnittliche Größenspezifizierung von +250 um (+60 mesh), weniger als 1 % und +74 um (+200 mesh), weniger als oder gleich 30,0 %, Feuchtigkeitsspezifizierung von weniger als 5,0 % und annehmbaren Fließeigenschaften. Avicel PH-105 ist dadurch gekennzeichnet, daß es eine durchschnittliche Teilchengröße von 20 um, Teilchengrößenspezifizierung von +37 um (+400 mesh), weniger oder gleich 1,0 %, Feuchtigkeitsspezifizierung von weniger als 5,0 % und schlechten Fließeigenschaften aufweist.
Ein geeignetes Gemisch an mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose ist beispielsweise das Material, das als Avicel RC-581 von der FMC Corporation erhältlich ist. Avicel RC-581 ist dadurch gekennzeichnet, daß es eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 0,2 um aufweist, eine Teilchengrößenspezifizierung von 250 um (60 mesh) von weniger oder gleich 0,1 % aufweist und eine Feuchtespezifizierung von weniger als 6 % aufweist.
Der Ausdruck "Kügelchen" ist auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannt und bedeutet kugelförmige Körnchen mit einem Durchmesser im Bereich von 0,1 bis 2,5 mm, vorzugsweise 0,5 bis 2 mm, und am meisten bevorzugt 0,8 bis 1,2 mm. Vorzugsweise sind die Körnchen zur raschen Freisetzung ebenfalls kugelförmig. Wenn Körnchen mit dem Arzneistoff als Überzugsschicht hergestellt werden sollen, können beschichtete Keime, beispielsweise perlenförmige Keime oder Zuckerkristalle, verwendet werden. Solche perlenförmigen Keime haben im allgemeinen eine Größe von 0,1 mm bis 2,0 mm Größe und typischerweise haben sie eine Größe von 1,0 mm. Sie können beispielsweise ein Gemisch aus Zucker und Stärke umfassen. Derartige Kristalle sind allgemein 0,01 mm bis 0,1 mm groß. Die Kerne der mehrfach beschichteten Zusammensetzung sind vorzugsweise solche Keime. Die Kerne können jedoch Minocyclin allein oder ebenfalls in Kombination mit dem Exzipienten enthalten.
Die Körnchen zur raschen Freisetzung werden typischerweise nicht beschichtet. Sie können jedoch üblicherweise mit einem Polymer, das rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9 und insbesondere im menschlichen Magen zerfällt, beschichtet werden, wodurch sie ihre unmittelbaren und raschen Freigabeeigenschaften relativ unverändert behalten.
Das filmbildende Polymer kann, falls verwendet, hinsichtlich Art und Menge schwanken, die mit Film- oder Beschichtungsdicke korrelieren. Erläuternd, jedoch nicht einschränkend, für Beschichtungspolymere der kugelförmigen Körnchen zur raschen Freisetzung sind Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulose, Succinat, Polymere und Copolymere von (Meth)acrylsäure oder (Meth)acrylsäuremethylester, Polyvinylacetatphthalat oder Polymere oder Copolymere von Polyvinylacetat, Celluloseacetat, Fettsäuren und Ester davon, Celluloseacetattrimellitat und Gemische, wie der vorstehenden, angepaßt zur im wesentlichen vollständigen Auflösung in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9. Die Beschichtungen können übliche Additive einschließen, wie Plastifizierungsmittel, Pigment- und Färbemittel. Die Plastifizierungsmittel sind Mineralöl, hochsiedende Ester und Pflanzenöle.
Kommerzielle Beschichtungsmittel, die als verwendbar befunden wurden, sind Eudragit , ein Produkt von Rohm Pharma, Westerstadt, Deutschland, umfassend ein anionisches Polymerisat aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat; Surelease , ein Produkt von Colorcon, Inc., West Point, PA, umfassend eine wässerige Dispersion von Ethylcellulose, Dibutylsebacat, Ölsäure, pyrogener Kieselsäure und Ammoniumhydroxid; Aquacoat , ein Produkt der FMC Corp., umfassend eine wässerige Dispersion von Ethylcellulose; Coateric , ein Produkt von Colorcon, Inc., umfassend Polyvinylacetatphthalat; Aquateric , ein Produkt der FMC Corp., umfassend ein Celluloseacetatphthalat; Eastman C-A-P , ein Produkt der Eastman Kodak Company, Rochester, New York, umfassend Celluloseacetatphthalat und Eastman C-A-T, ein Produkt von Eastman Kodak Company, umfassend Celluloseacetattrimellitat.
Bevorzugt als Beschichtungsmaterial für die Körnchen mit rascher Freigabe ist Hydroxypropylmethylcellulose.
Obwohl bis zu 1 bis 10 Gewichtsteile aufgrund der Beschichtung, basierend auf dem Gewicht der unbeschichteten Körnchen zur raschen Freisetzung, zugewonnen werden, ist ein Zugewinn von 2 bis 5 Gewichtsteilen, bevorzugter 2 Gewichtsteilen, geeignet.
Diese Polymerbeschichtung kann gegebenenfalls ebenfalls eine Vorbeschichtung, eine Überschichtung oder eine Kombination der vorstehenden, einschließen. Für beste Ergebnisse ist ein Zugewinn von 1 bis 10 Gewichtsteilen zusätzlich zu der Standardbeschichtung bevorzugt, wenn wässerige Beschichtungsformulierungen verwendet werden.
Die Polymerbeschichtung der beschichteten kugelförmigen Körnchen ist pH-empfindlich und ist rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5, vorzugsweise im menschlichen oberen Dünndarm und insbesondere im Duodenum zerfallbar, wodurch Erosion in einem pH-Bereich außerhalb dieses Bereiches wie dem Magen vermieden wird, jedoch rasche und kontrollierte Freigabeeigenschaften der beschichteten kugelförmigen Körnchen, nachdem die Polymerbeschichtung abgetragen ist, im oberen Dünndarm, nämlich Duodenum, unbeeinflußt sind.
Dieses pH-empfindliche filmbildende Polymer kann auch hinsichtlich Typ und Menge variieren, die mit der Film- oder Beschichtungsdicke korrelieren.
Erläuternde jedoch nicht einschränkende Polymere für die beschichteten kugelförmigen Körnchen, die pH-empfindlich sind, sind Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat, ein Polymer oder ein Copolymer von (Meth)acrylsäure oder (Meth)acrylsäuremethylester, Polyvinylacetatphthalat oder Polymere oder Copolymere von Polyvinylacetat, Celluloseacetat, Fettsäuren und Ester davon, Celluloseacetattrimellitat und Gemische von einigen der vorstehenden, angepaßt zur im wesentlichen vollständigen Auflösung in einem Medium mit einem pH-Wert von 4,0 bis 7,5 und vorzugsweise 4,0 bis 6. Diese Beschichtungen können übliche Beschichtungsadditive aus dem vorstehend Genannten ebenfalls einschließen.
Kommerzielle Beschichtung, die ebenfalls bei dem vorgenannten gefunden werden, sind Eudragit (Rohm Pharma, Westerstadt, Deutschland), Surelease (Colorcon, Inc., West Point, PA), Aquacoat (FMC Corp.), Coateric (Colorcon Inc.) und Aquateric (FMC Corp.), Eastman C-A-PTM (Eastman Kodak Company) und Eastman C-A-T (Eastman Kodak Company). Eine geeignete Form von Ethylcellulose weist eine Viskosität im Bereich von 5 bis 100 cPs bei 20ºC (US National Formulary XIII) (Gehalt an Ethoxygruppen 44 bis 51 Gew.-%) und bevorzugter eine Viskosität von 50 cPs bei 20ºC (Anteil an Ethoxygruppen 48 bis 49 Gew.-%) auf. Eine geeignete Form von Hydroxypropylmethylcellulose weist eine Viskosität im Bereich von 3 bis 100 cPs bei 20ºC (US National Formulary XIII) und insbesondere eine Viskosität von 6 cPs bei 20ºC auf. Bevorzugt als Beschichtung ist Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder eine Kombination von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Hydroxypropylmethylcellulose und am meisten bevorzugt werden diese Beschichtungen zur im wesentlichen vollständigen Auflösung angepaßt in einem Medium mit einem pH-Wert von 5,0 oder mehr als 5,5.
Obwohl zugewonnene 5 bis 35 Gewichtsteile aufgrund der pH-empfindlichen Polymerbeschichtung, bezogen auf das Gewicht der unbeschichteten kugelförmigen Körnchen (Vorstufen von beschichteten kugelförmigen Körnchen) oder des Kerns geeignet sind, sind 5 bis 25 Gewichtsteile Zugewinn bevorzugt und 10 bis 25 Gewichtsteile am meisten bevorzugt.
Die Polymerbeschichtung kann ebenfalls unabhängig eine Vorbeschichtung, eine Überschichtung oder eine Kombination von den vorstehenden einschließen. Für beste Ergebnisse sind ein 1 bis 10 Gewichtsteile Zugewinn in Abhängigkeit von der Standardbeschichtung bevorzugt, wenn eine wässerige Formulierung verwendet wird.
Die Mengen an Minocyclin und Exzipienten, die die Körnchen zur raschen Freisetzung umfassen, können breit schwanken, liegen jedoch gewöhnlich im Bereich von 10 bis 70 Gewichtsteilen Minocyclin und 90 bis 30 Gewichtsteilen Exzipienten auf der Basis von 100 Gewichtsteilen an Minocyclin und Exzipienten in Kombination. Vorzugsweise umfassen die Körnchen zur raschen Freisetzung etwa 50 Gewichtsteile Minocyclin und etwa 50 Gewichtsteile Exzipienten, bezogen auf 100 Gewichtsteile Minocyclin und Exzipienten in Kombination.
Die Mengen an Minocyclin und Exzipienten, die die Vorstufen der mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen umfassen, oder der Kern der mehrfach beschichteten Zusammensetzungen, können in breitem Maße schwanken, liegen jedoch gewöhnlich im Bereich von 10 bis 80 Gewichtsteilen Minocyclin und 90 bis 20 Gewichtsteilen Exzipienten, bezogen auf 100 Gewichtsteile Minocyclin und Exzipienten in Kombination.
Die Menge an pH-empfindlicher Polymerbeschichtung auf den Vorstufen oder dem Kern schwankt in breitem Maße ebenfalls und ist wie vorstehend beschrieben. Vorzugsweise umfassen die beschichteten kugelförmigen Körnchen oder der Kern etwa 60 Gewichtsteile Minocyclin und etwa 40 Gewichtsteile Exzipient, bezogen auf 100 Gewichtsteile Minocyclin und Exzipient in Kombination und die pH-empfindliche Polymerbeschichtung umfaßt einen Gewichtszugewinn von 10 bis 25 Gewichtsteile, bezogen auf 100 Gewichtsteile Minocyclin und Exzipienten in Kombination.
Außerdem variiert die Menge an Körnchen zur raschen Freisetzung oder die anfängliche Beladungskomponente und die Menge an mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, einfach beschichteten Kern oder zweiter Beladungskomponente in den pharmazeutischen Abgabesystemen, den oralen Dosierungseinheitsformulierungen oder mehrfach beschichteten Zusammensetzungen in breitem Maße, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 20 bis 80 Gewichtsteilen der Körnchen zur raschen Freisetzung oder der anfänglichen Beladungskomponente und 80 bis 20 Gewichtsteile der mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen einfach beschichteten Kerne oder zweiten Beladungskomponenten, bezogen auf 100 Gewichtsteile der Körnchen zur raschen Freisetzung oder anfänglichen Beladungskomponenten und mit pH- empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, einfach beschichtetem Kern oder zweiten Beladungskomponente in Kombination. Am meisten bevorzugt umfassen die Körnchen zur raschen Freisetzung oder die Komponente zur anfänglichen Beladung 30 bis 70 Gewichtsteile und die mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, der einfach beschichtete Kern oder zweite Beladungskomponente umfassen 70 bis 30 Gewichtsteile, bezogen auf 100 Gewichtsteile der Körnchen zur raschen Freisetzung oder der anfänglichen Beladungskomponente und mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, einfach beschichteten Kerns oder zweiten Beladungskomponente in Kombination.
Die pH-empfindliche Polymerbeschichtung in den mehrfach beschichteten Zusammensetzungen umf aßt im allgemeinen 5 bis 35 Gewichtsteile Zugewinn, bezogen auf das Gewicht des Kerns, vorzugsweise umfaßt sie 5 bis 25 Gewichtsteile Zugewinn, am meisten bevorzugt 10 bis 25 Gewichtsteile Zugewinn.
Der gegebenenfalls vorliegende Überzug umfaßt 1 bis 10 Gewichtsteile Zugewinn zusätzlich zu der Standardpolymerbeschichtung, wenn eine wässerige Beschichtungsformulierung verwendet wird.
Die mehrfach beschichteten Zusammensetzungen oder die anfängliche Beladungs- und/oder zweiten Beladungskomponenten der pharmazeutischen Abgabesysteme, getrennt oder in Kombination, können unabhängig voneinander mit einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Träger, der dem Fachmann auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannt ist, gemischt werden, wie Verdünnungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, einzeln oder mit zusätzlichen Wirkstoffen, Färbestoffen, Pigmenten, Aromastoffen, zusätzlichen Exzipienten oder einer Kombination beliebiger der vorstehend genannten zur Bereitstellung einer oralen Dosierungseinheitsform. Die mehrfach beschichteten sphäronisierten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einem hochdichten flüssigen pharmazeutischen Träger unter Bildung eines flüssigen Suspensionsabgabesystems suspendiert.
Die mehrfach beschichteten Zusammensetzungen oder die Komponenten der pharmazeutischen Abgabesysteme, einzeln oder in Kombination, können auch unabhängig voneinander entweder in Hartschalegelatine- oder Weichschalegelatinekapseln einzeln oder mit zusätzlichen Wirkstoffen, Gleitmitteln, Sprengmitteln, Weichmachern, Färbemitteln, Pigmenten, Aromastoffen, zusätzlichen Exzipienten oder einer Kombination von beliebigen der vorstehenden durch übliche Kapselform- und/oder Füllmaschinen und gegebenenfalls durch Verschließen durch übliche bekannte Methoden, die dem Fachmann auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannt sind, einschließlich, jedoch nicht einschränkend, Punktschweißen, Gelatinebänder und Zusammenpassen durch Ringe, gefüllt werden.
Die Hartschalekapseln, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, umfassen im allgemeinen Gelatine, Wasser und gegebenenfalls FD&C-Färbemittel, Trübungsmittel, wie Titanoxid, Schwefeldioxid zur Verhinderung der Zersetzung und Kombinationen beliebiger der vorstehenden. Sie umfassen im allgemeinen zwei Abschnitte, wobei einer über den anderen gestreift wird und die Füllung vollständig umgibt.
Die Weichschalekapseln, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind im allgemeinen weiche, kugelförmige Gelatineschalen, die etwas dicker sind als die Schale der Hartschalekapseln. Die Gelatine ist üblicherweise durch Zugabe von Glycerin, Sorbit oder einem ähnlichen Polyol plastifiziert. Sie können ebenfalls Konservierungsstoffe zur Verhinderung des Pilzwachstums enthalten.
Die mehrfach beschichteten Zusammensetzungen oder die Komponenten der pharmazeutischen Abgabesysteme können einzeln oder in Kombination, auch unabhängig voneinander, einzeln gebildet werden oder durch Zusatz von Gleitmitteln, Sprengmitteln, Plastifizierungsmitteln, Färbemitteln, Pigmenten, Aromastoffen, zusätzlichen Wirkstoffen, pharmazeutisch verträglichen Exzipienten oder in einer Kombinationen, wie einer der vorstehenden zu tablettierten oralen Einheitsdosierungsformen, durch übliche Mittel, die dem Fachmann auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannt sind, beispielsweise durch Komprimieren oder Verpressen, hergestellt werden. Die Tablette kann anschließend gegebenenfalls mit einem Überzug, wie vorstehend ausgewiesen, bezogen werden.
Alle pharmazeutischen Abgabesysteme, Mittel oder oralen Einheitsdosierungsformen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung üblicher pharmazeutischer Herstellungsvorrichtungen angefertigt werden.
Figur 1 erläutert die typischen Schritte der Zubereitung von beschichteten kugelförmigen Körnchen zur Verwendung entweder als unbeschichtete Körnchen zur raschen Freigabe oder als Vorstufen von mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen. Zunächst wird eine wirksame Menge mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten und einer wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon in einem Mischer vermischt. Das erhaltene Gemisch wird im ersten Schritt mit einem flüssigen Medium granuliert, beispielsweise einer wässerigen Lösung oder einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, bis eine geeignete Konsistenz zur Extrusion erreicht ist. Die erhaltene granulierte Masse wird dann in einem Extruder oder einer Extruder/Sphäronisierungsvorrichtung zu einer geeigneten Größe, beispielsweise 1,0 mm, durch eine perforierte Platte extrudiert und wird bei hoher Geschwindigkeit für eine ausreichende Zeit unter Herstellung von kugelförmigen Körnchen sphäronisiert. Die feuchten kugelförmigen Körnchen werden dann in einer üblichen Ausrüstung bei geeigneten Temperaturen, beispielsweise in einem Schalentrockner, bei 55 bis 65ºC oder in einem üblichen Wirbelschicht(Fließbett-)- trocknersystem bei 65 bis 70ºC auf einen geringen Feuchtegehalt getrocknet, beispielsweise 1 bis 7 % und vorzugsweise 2 bis 5 %.
Figur 2 erläutert, daß die Körnchen zur raschen Freisetzung anschließend gegebenenfalls mit einem im wesentlichen gleichförmigen Polymer beschichtet werden können, das rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH- Wert von weniger als 3,9 zerfallbar ist, mit einer wässerigen oder organischen, beispielsweise Methylenchlorid- und/oder Methanol-Lösung, des gewünschten, die Beschichtung bildenden Polymers unter Verwendung einer Wirbelschicht(Fließbett-)- technologie, Trommeltechnologie oder dergleichen.
Vorzugsweise wird die Wirbelschicht verwendet. Figur 2 erläutert auch, daß die Vorstufen von beschichteten kugelförmigen Körnchen unabhängig voneinander mit einem im wesentlichen gleichförmigen Polymer beschichtet werden können, die rasch im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert von 4,0 bis 7,5 in vorstehend ausgewiesener Weise zerfallbar sind.
Eine anfängliche Beladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl von unbeschichteten Körnchen zur raschen Freisetzung, beschichteten Körnchen zur raschen Freisetzung, eine anfängliche Beladung einer therapeutisch wirksamen Menge von Minocyclin oder eine Kombination davon, kann dann in einem Mischer mit niederer Schergeschwindigkeit mit einer zweiten Beladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl an mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen vermischt werden.
Figur 3 erläutert die typischen Stufen bei der Herstellung der mehrfach beschichteten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. Zuerst wird ein Kern hergestellt, der ein trockenes kugelförmiges Körnchen, wie in Figur 1 ausgewiesen, umfaßt, wie mit Minocyclin beschichtete Perlenkeime, Zuckerkristalle oder Minocyclin in Kombination mit einem geeigneten Bindemittel oder pharmazeutisch verträglichen Exzipienten. Der Kern wird dann mit einer im wesentlichen gleichförmigen Polymerbeschichtung, die rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert von 4,0 bis 7,5 zerfallbar ist, in einer vorstehend ausgewiesenen Weise beschichtet. Eine anfängliche Beladung einer therapeutisch wirksamen Menge an Minocyclin wird dann auf den einfach beschichteten Kern in einer vorstehend ausgewiesenen Weise aufgetragen. Gegebenenfalls wird eine Polymerbeschichtung, ein Überzug oder eine Kombination oben genannter Gegenstände anschließend in vorstehend ausgewiesener Weise aufgetragen.
Figur 4 erläutert eine mehrfach beschichtete Zusammensetzung, die mit einem Minocyclin-(1)-Kern, beschichtet mit einer pH-empfindlichen Polymerbeschichtung (3), hergestellt wird, wiederum beschichtet mit einer Minocyclinbeschichtung (5) zur raschen Freigabe und schließlich Beschichtung mit einer geeigneten Polymerbeschichtung, die rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9 (7) zerfallbar ist.
Figur 5 erläutert die mehrfach beschichtete Zusammensetzung, hergestellt aus einem perlenförmigen Keim oder Zukkerkristallen (9), beschichtet mit einem Minocyclin-(1)-Kern, beschichtet mit einer pH-empfindlichen Polymerbeschichtung (3), anschließend beschichtet mit einer Minocyclinbeschichtung (5) zur raschen Freisetzung und schließlich beschichtet mit einer gegebenenfalls vorliegenden Polymerbeschichtung, die rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9 (7) zerfallbar ist.
Das Gemisch oder getrennte Einheiten von anfänglichen und zweiten Beladungskomponenten oder die mehrf ach beschichteten Zusammensetzungen können dann gegebenenfalls mit einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Träger gemischt werden.
Alternativ kann eine Hartschalen- oder Weichschalenkapsel zumindest teilweise gefüllt und gegebenenfalls verschlossen werden, wie bereits beschrieben, unter Herstellung einer Kapsel mit einer oralen Dosierungseinheitsform.
Tablettierte orale Dosierungseinheitsformen können durch Zugabe eines üblichen Schmiermittels oder anderer pharmazeutisch verträglicher Exzipienten und anschließend Verpressen oder Komprimieren hergestellt werden.
Die pharmazeutischen Abgabesysteme, sphäronisierten pharmazeutischen Zusammensetzungen, mehrfach beschichteten Zusammensetzungen oder orale Dosierungseinheitsformen, die diese enthalten, können durch Nahrungsaufnahme verabreicht werden, wodurch ein therapeutischer Minocyclingehalt im Blutstrom eines Warmblütersäugers für 24 Stunden aufrecht erhalten wird und dadurch ein 24-stündiger therapeutischer Blutspiegel eines "einmal täglich"-Dosierungssystems bereitgestellt wird.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne Einschränkung. Alle Teilangaben sind auf das Gewicht bezogen, sofern nicht anders ausgewiesen. Bioverfügbarkeit ist eine Funktion von, und ist ein absoluter Begriff, der Messungen ausweist von sowohl der tatsächlichen Geschwindigkeit als auch der gesamten Menge (Ausmaß) des Arzneistoffs der in dem Blutstrom aus einer verabreichten Dosierungsform heraus erreicht wird.

Beispiel 1

Ein Gemisch wird durch Vermischen von 2500 Gramm Minocyclinhydrochloridpulver (Minocin - Lederle Laboratories) und 2500 Gramm mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH-101, FMC Corporation) in einem Hobart-Mischer bei geringer Geschwindigkeit hergestellt. Das Pulvergemisch wird dann zu einer extrudierbaren Konsistenz durch Zugabe von 3000 ml Wasser langsam und unter Mischen granuliert. Die erhaltenen Körnchen werden dann bei hoher Geschwindigkeit durch eine 1,0 mm Platte einer NICA-Extrudier/Sphäronisiervorrichtung Modell S450 extrudiert und anschließend bei hoher Geschwindigkeit sphäronisiert. Die feuchten Körnchen werden dann in einem Aeromatic Fluid Bed Dryer bei 70ºC Luftzufuhr getrocknet, bis der Feuchtegehalt etwa 1 bis 7 % beträgt, unter Herstellung von unbeschichteten Körnchen zur raschen Freisetzung mit einer glatten Oberfläche und einer homogenen Verteilung der Tetracyclinverbindung.

Beispiel 2

Eine Polymerbeschichtung wird durch Vermischen von 71 Teilen Hydroxypropylmethylcellulose, angepaßt zum Auflösen in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als etwa 3,9, 4 Teilen Natriumlaurylsulfat und 25 Teilen Mineralöl hergestellt und anschließend werden das 7- bis 9-fache des Gesamtgewichtes der vorstehend genannten Feststoffe Wasser zugeführt. Die Beschichtungslösung wird im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als etwa 3,9 aufgelöst. Die Lösung wird auf unbeschichtete Kügelchen zur raschen Freisetzung, hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 1, mit bis zu 2 bis 10 Gewichtsteilen Zugewinn gesprüht, bezogen auf das Gewicht der unbeschichteten Körnchen zur raschen Freisetzung unter Herstellung von Körnchen zur raschen Freisetzung mit einer Beschichtung, die angepaßt ist, um rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als etwa 3,9 zu zerfallen.

Beispiel 3

Ein Gemisch wird durch Mischen von 3000 Gramm Minocyclinhydrochloridpulver (Minocin - Lederle Laboratories), 1650 Gramm mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH-101, FMC Corporation) und 350 Gramm AC-DI-SOL (Crosscarmellose-Natrium) in einem Hobart-Mischer bei geringer Geschwindigkeit hergestellt. Das Pulvergemisch wird dann zu einer extrudierbaren Konsistenz durch Zugabe von 3000 ml Wasser langsam und unter Mischen granuliert. Die erhaltenen Körnchen werden bei hoher Geschwindigkeit durch eine 1,0 mm Platte in einer NICA Extrudier/Sphäronisierungsvorrichtung Modell S450 extrudiert und anschließend bei hoher Geschwindigkeit sphäronisiert. Die feuchten Kugeln werden dann in einem Aeromatic Fluid Bed Dryer bei 70ºC Luftzufuhr getrocknet, bis der Feuchtegehalt etwa 1 bis 7 % beträgt, unter Herstellung von Vorstufen der beschichteten kugelförmigen Körnchen.
Eine pH-empfindliche Polymerbeschichtung, die in einem Medium mit einem pH-Wert von 5,0 auflösbar ist, wird durch Mischen von 75 Teilen Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan), angepaßt zur Lösung in einem Medium mit einem pH von 5,0, 15 Teilen Mineralöl und 10 Teilen oranges Färbemittel (Opaspray K- 1-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) und Lösen des Gemisches in einem organischen Lösungsmittel hergestellt.
Die Polymerbeschichtungslösung wird auf 900 Gramm der getrockneten Vorstufen von beschichteten kugelförmigen Körnchen bei einer anfänglichen Geschwindigkeit von 7 ml/min, die dann allmählich auf 9 ml/min erhöht wurde in einem Wirbelbett von Uni-Glatt, Modell 82/E aufgesprüht bis 16 Gewichtsteile Zugewinn zum oberen Gewicht der Vorstufen der beschichteten Körnchen erreicht sind. Luftzufuhr wird auf 54ºC eingestellt, während die austretende Luft zwischen 22 und 25ºC eingestellt wird.
Die mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen mit einer Polymerbeschichtung, angepaßt zum raschen und im wesentlichen kompletten Zerfall in einem Medium mit einem pH von 5,0 werden hergestellt.
Die Auflösungsprofile des Minocyclinhydrochlorids werden durch U.S.P. XXI Testverfahren unter Verwendung von Auflösungsmedien von simulierter Magenflüssigkeit mit einem pH-Wert von 1,2, von gepufferten Medien mit pH-Werten von 4,5 und 6,0 und von simulierter Darmflüssigkeit mit einem pH-Wert von 7,2 bestimmt. Die Ergebnisse erscheinen in Figur 6 in graphischer Form.

Beispiel 4

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, jedoch bevor das pH-empfindliche Polymer als Beschichtung auf die Vorstufen der beschichteten kugelförmigen Körnchen angewendet wird, wird eine Vorbeschichtung von Hydroxypropylmethylcellulose durch Aufsprühen angewendet, bis etwa 1 bis etwa 5 Gewichtsteile Zugewinn, bezogen auf das Gewicht der Vorstufen auf die beschichteten kugelförmigen Körnchen, erreicht sind.
Dies liefert eine glatte Oberfläche auf den Vorstufen für die anschließende pH-empfindliche Polymerbeschichtung.

Beispiel 5

Beschichtete kugelförmige Körnchen werden gemäß dem Verfahren in Beispiel 3 hergestellt. Anschließend wird durch Aufsprühen von Hydroxypropylmethylcellulose ein Überzug aufgetragen, bis ein Zugewinn von 1 bis 5 Gewichtsteilen, bezogen auf das Gewicht der Vorstufen der beschichteten kugelförmigen Körnchen, erreicht ist.

Beispiel 6

Mit pH-empfindlichem Polymer beschichtete kugelförmige Körnchen mit einer Unterschicht werden gemäß dem Verfahren nach Beispiel 4 hergestellt. Anschließend wird ein Überzug von Hydroxypropylmethylcellulose durch Aufsprühen aufgetragen, bis 1 bis 5 Gewichtsteile Zugewinn, bezogen auf das Gewicht der nicht überschichteten, jedoch unterschichteten Vorstufen der beschichteten kugelförmigen Körnchen, erreicht werden.

Beispiel 7

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei eine pH-empfindliche Polymerbeschichtung, die bei einem pH von mehr als 5,5 auflösbar ist, durch Mischen von 75 Teilen Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-55, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan), angepaßt zur Auflösung in einem Medium mit einem pH von mehr als 5,5, 15 Teilen Mineralöl und 10 Teilen oranges Färbemittel (Opaspray K-1-2562, Colorcon, Inc.) und Lösen des Gemisches in einem organischen Lösungsmittel hergestellt wird.
Auflösungsprofile des Minocyclinhydrochlorids werden durch U.S.P. XXI Testverfahren unter Verwendung von Auflösungsmedien aus simulierter Magenflüssigkeit bei einem pH von 1,2, gepuffertem Medien mit pH-Werten von 4,5 und 6,0 und simulierter Darmflüssigkeit mit einem pH-Wert von 7,2 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Figur 7 in graphischer Form dargestellt.

Beispiel 8

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei eine pH-empfindliche Polymerbeschichtung, die in einem Medium mit einem pH-Wert von 4,0 bis 7,5 auflösbar ist, hergestellt durch Vermischen von 71,25 Teilen Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan), 3,75 Teilen Hydroxypropylmethylcellulose (Shin-Etsu Chemical), 15 Teilen Mineralöl und 10 Teilen oranges Färbemittel (Opaspray K-1-2562, Colorcon, Inc.) und Lösen des Gemisches in einem organischen Lösungsmittel und Aufsprühen der Polymerbeschichtungslösung bis 10 Gewichtsteile Zugewinn, bezogen auf das Gewicht der beschichteten kugelförmigen Körnchen, erreicht werden.
Auflösungsprofile von Minocyclinhydrochlorid werden durch U.S.P. XXI Testverfahren unter Verwendung von gepufferten Medien mit pH-Werten von 4,0, 4,5 und 6,0 bestimmt. Die Ergebnisse erscheinen in Figur 8 in graphischer Form.

Beispiel 9

Das Verfahren von Beispiel 8 wird wiederholt, jedoch wird die pH-empfindliche Polymerbeschichtung angewendet bis 20 Gewichtsteile Zugewinn, bezogen auf das Gewicht der Vorstufen der beschichteten kugelförmigen Körnchen, erreicht werden.

Beispiel 10

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, unter Einsatz einer pH-empfindlichen Polymerbeschichtung, die in einem Medium mit einem pH-Wert von etwa 4,0 bis etwa 7,5 auflösbar ist und die durch Vermischen von 60 Teilen Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan), 15 Teilen Hydroxypropylmethylcellulose (Shin- Etsu Chemical), 15 Teile Mineralöl und 10 Teilen oranges Färbemittel (Opaspray K-1-2562, Colorcon, Inc.) und Auflösen des Gemisches in einem organischen Lösungsmittel hergestellt wird und durch Aufsprühen der Polymerbeschichtungslösung bis ein 10 Gewichtsteile Zugewinn, bezogen auf das Gewicht der Vorstufen der beschichteten kugelförmigen Körnchen, erreicht wird.

Beispiel 11

Das Verfahren von Beispiel 10 wird wiederholt, jedoch wird die pH-empfindliche Polymerbeschichtung angewendet bis 20 Gewichtsteile Zugewinn, bezogen auf das Gewicht der Vorstufen der beschichteten kugelförmigen Körnchen, erreicht werden.
Auflösungsprofile von Minocyclinhydrochlorid werden durch U.S.P. XXI Testverfahren unter Verwendung von gepufferten Medien mit pH-Werten von 4,0, 4,5 und 6,0 bestimmt. Die Ergebnisse erscheinen in Figur 9 in graphischer Form.

Beispiel 12

Mit pH-empfindlichem Polymer beschichtete kugelförmige Körnchen werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt. Die erhaltenen beschichteten kugelförmigen Körnchen werden mit einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Medium zu einer oralen Einheitsdosierungsform vermischt.

Beispiel 13

Mit pH-empfindlichem Polymer beschichtete kugelförmige Körnchen werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt. Die erhaltenen beschichteten kugelförmigen Körnchen werden in eine Hartschalenkapsel zur Herstellung einer oralen Einheitsdosierungsform gefüllt.

Beispiel 14

Mit pH-empfindlichem Polymer beschichtete kugelförmige Körnchen werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt. Die erhaltenen beschichteten kugelförmigen Körnchen werden in eine Weichschalenkapsel zur Herstellung einer oralen Einheitsdosierungsform gefüllt.

Beispiel 15

Mit pH-empfindlichem Polymer beschichtete kugelförmige Körnchen werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt. Die erhaltenen beschichteten kugelförmigen Körnchen werden zu einer Tablette unter Herstellung einer oralen Einheitsdosierungsform verpreßt.

Beispiel 16

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt unter Einsatz eines anionischen Polymerisats von Methacrylsäure und Methylmethacrylat (Eudragit - Rhom Pharma) für die pH-empfindliche Polymerbeschichtung unter Herstellung von mit pH- empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen.
Eine Probe mit 185 mg Minocycylinhydrochlorid wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt und wird einem Menschen verabreicht und die Serumkonzentrationsspiegel an Minocyclinhydrochlorid werden über einen Zeitraum von 24 Stunden gemessen. Die Ergebnisse erscheinen in Figur 10 in der Kurve, die als "Beispiel 16" bezeichnet wird. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Abwesenheit einer anfänglichen Beladungsdosierung von Minocyclin zur raschen Freigabe, der Blutspiegel an Minocyclin unterhalb der minimalen therapeutisch wirksamen Mengen, die für die Mehrheit an Minocyclintherapien erwünscht ist, nach etwa 10 - 12 Stunden absinkt.

Beispiel 17

690 Gramm der Körnchen zur raschen Freisetzung, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1, und 810 Gramm der mit pH-empfindlichen polymerbeschichteten kugelförmigen Körnchen, hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 3, werden in einem Mischer bei niedriger Schergeschwindigkeit und niedriger Geschwindigkeit für 15 Minuten unter Herstellung eines sphäronisierten pharmazeutischen Mittelgemisches vermischt.

Beispiel 18

Das Gemisch, hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 17, wird mit einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Träger unter Herstellung einer oralen Dosierungseinheitsform mit einem Gesamtminocyclingehalt von 185 mg mit 85 mg Minocyclin, enthalten in den Körnchen zur raschen Freisetzung, und 100 mg der Tetracyclinverbindung, enthalten in den mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, hergestellt.

Beispiel 19

Das durch das Verfahren von Beispiel 17 hergestellte Gemisch wird in Hartschalengelatinekapseln unter Herstellung von oralen Einheitsdosierungsformen mit einem Gesamtminocyclingehalt von 185 mg hergestellt, mit 85 mg Minocyclin, enthalten in den Körnchen zur raschen Freisetzung, und 100 mg an Tetracyclinverbindung, enthalten in den mit pH-empfindlichen polymerbeschichteten kugelförmigen Körnchen.
Auflösungsprofile des Minocyclins werden gemäß U.S.P. XXI des Testverfahrens unter Verwendung der Auflösungsmedien mit pH-Werten von 1,2 und 7,2 ermittelt. Die Ergebnisse erscheinen in Figur 11 in graphischer Form.
Serumkonzentrationsspiegel an Minocyclin über anfänglich 12 Stunden-Zeiträume erscheinen ebenfalls in Figur 13 in der Kurve, die als "Beispiel 19" gekennzeichnet wird.
Das "einmal täglich"-Verabreichungsregime wird für 3 Tage ausgeführt und Serumkonzentrationsspiegel für den 24- stündigen Zeitraum, beginnend mit Tagesbeginn von 3 Tagen, werden über anschließend für 24 Stunden gemessen. Die Ergebnisse erscheinen in Figur 12 in der Kurve, die als "Beispiel 19" bezeichnet wird.

Vergleichsbeispiel 19 A *

Zwei Kapseln, jeweils enthaltend 100 mg Minocyclinhydrochloridpulver (Minocin - Lederle Laboratories), werden als Beladungsdosierung an einem Menschen verabreicht. Innerhalb der folgenden 3 Tage wird eine Kapsel, die 100 mg Minocyclinhydrochloridpulver (Minocin ) enthält, alle 12 Stunden verabreicht.
Serumkonzentrationsspiegel werden über den anfänglichen 12 Stunden-Zeitraum der Verabreichung gemessen. Die Ergebnisse erscheinen in Figur 13 in der Kurve, die als "Vergleichsbeispiel 19 A*" bezeichnet wird.
Serumkonzentrationsspiegel für den 24-stündigen Zeitraum, angehend mit Beginn von 3 Tagen, werden über den anschließenden 24-stündigen Zeitraum gemessen. Die Ergebnisse erscheinen in Figur 12 in der Kurve, die mit "Vergleichsbeispiel 19A*,1 bezeichnet wird.

Beispiel 20

Das Gemisch wird durch das Verfahren von Beispiel 17 hergestellt und wird zu Tabletten unter Herstellung von oralen Einheitsdosierungsformen mit einem Gesamtminocyclingehalt von 185 mg verpreßt, mit 85 mg Minocyclin, enthalten in den Körnchen zur raschen Freisetzung und 100 mg der Tetracyclinverbindung, enthalten in den mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen.

Beispiel 21

690 Gramm der Körnchen zur raschen Freisetzung, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1, und 810 Gramm der mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 7, werden in einem Mischer bei niedriger Schergeschwindigkeit und niedriger Geschwindigkeit für 15 Minuten unter Herstellung eines sphäronisierten pharmazeutischen Zusammensetzungsgemisches vermischt.

Beispiel 22

Das durch das Verfahren von Beispiel 21 hergestellte Gemisch wird in Hartschalengelatinekapseln unter Herstellung von oralen Einheitsdosierungsformen mit einem Gesamtminocyclingehalt von 185 mg hergestellt, mit 85 mg Minocyclin, enthalten in den Körnchen zur raschen Freisetzung, und 100 mg der Tetracyclinverbindung, enthalten in den mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen.
Die Bioverfügbarkeit wird mit 76 % bestimmt durch Messung der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve und vergleichen mit der Fläche zu jener einer Referenzkurve von Vergleichsbeispiel 22A*.
Auflösungsprofile des Minocyclins werden gemäß des U.S.P. XXI Testverfahrens unter Verwendung der Auflösungsmedien mit pH-Werten von 1,2 und 7,2 ermittelt. Die Ergebnisse erscheinen in Figur 14 in graphischer Form.
Eine Kapsel wird an einen Menschen verabreicht und die Serumkonzentrationsspiegel von Minocyclin über 24 Stunden gemessen. Die Ergebnisse erscheinen in Figur 10 in der Kurve, die mit "Beispiel 22" bezeichnet wird. Eine maximale Serumkonzentration an Minocyclin von 1,9 ug/ml im Serum wird nach 3,8 Stunden erreicht.
Eine Kapsel wird an jeden der fastenden Patienten verabreicht und ein Patient ißt regelmäßig. Serumkonzentrationsspiegel der Tetracyclinverbindung werden über 24 Stunden gemessen. Die Ergebnisse zeigen, daß Plasmakonzentrationsspiegel von Minocyclin von mehr als einer minimalen therapeutisch wirksamen Serumkonzentration für über etwa 24 Stunden aufrecht erhalten werden, siehe Figur 15 in graphischer Form.

Vergleichsbeispiel 22 A *

Eine Kapsel mit 100 mg Minocyclinhydrochloridpulver (Minocin - Lederle Laboratories) wird an einen Menschen verabreicht und die Serumkonzentrationsspiegel an Minocyclinhydrochlorid werden über 12 Stunden gemessen. Eine zweite Kapsel, enthaltend 100 mg Minocyclinhydrochloridpulver (Minocin ), wird an den Patienten am Ende der 12 Stunden- Zeitspanne verabreicht und die Serumkonzentrationsspiegel an Minocyclinhydrochlorid werden über die nächsten 12 Stunden gemessen. Die Ergebnisse erscheinen in Figur 10 in der Kurve, ausgewiesen als "Vergleichsbeispiel 22A*".
Die Bioverfügbarkeit beträgt 100 %, da dies der Bezug zum Vergleich ist.
Eine maximale Serumkonzentration von Minocyclinhydrochlorid während des ersten 12-stündigen Zeitraums von 1,78 g/ml des Serums wird nach 1,5 Stunden erreicht und eine maximale Serumkonzentration an Minocyclinhydrochlorid während des zweiten 12-stündigen Zeitraums von 2,65 pg/ml wird 1,8 Stunden nach der Verabreichung der zweiten Kapsel erreicht. Die Minocyclinhydrochlorid- Plasmaspiegelkonzentrationen schwanken breit und können zu unerwünschten Nebenwirkungen, wie Übelkeit und Magenreizung, führen.

Beispiel 23

Ein mehrfach beschichtetes Mittel, ausgewiesen wie Figur 4, wird hergestellt.
Ein Kern wird aus Minocyclin (1) gebildet. Eine pH- empfindliche Polymerbeschichtung (3), auflösbar in einem Medium mit einem pH-Wert von etwa 5,5, wird durch Vermischen von 75 Teilen Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan), angepaßt zur Auflösung in einem Medium mit einem pH-Wert von etwa 5,0, 15 Teilen Mineralöl und 15 Teilen oranges Färbemittel (Opaspray K-1-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) hergestellt und das Gemisch in einem organischen Lösungsmittel gelöst.
Die Polymerbeschichtungslösung wird auf dem beschichteten Kern mit einer anfänglichen Geschwindigkeit von 7 ml/min aufgesprüht, was allmählich erhöht wird auf 9 ml/min in einem Uni-Glatt Dryer Modell 82/E bis 16 Gew.-% Zugewinn, bezogen auf das Gewicht des Kerns, erreicht sind. Luftzufuhr wird auf 54ºC eingestellt, während der Luftaustritt zwischen 22 und 25ºC eingestellt wird.
Der einfach beschichtete Kern wird dann mit einer Beschichtung (5) zur raschen Freisetzung, enthaltend 85 mg Minocyclin, beschichtet.
Eine Polymerbeschichtung (7) wird dann durch Vermischen von 71 Teilen Hydroxypropylmethylcellulose, angepaßt zur Auflösung in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9, 4 Teilen Natriumlaurylsulfat und 25 Teilen Mineralöl, hergestellt und dann das 7-9-fache des Gesamtgewichtes an vorstehenden Feststoffen Wasser zugegeben. Die Beschichtungslösung wird im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9 aufgelöst. Die Lösung wird auf einen mit rascher Freisetzung beschichteten trockenen Kern aufgesprüht zu einem Gewichtszugewinn von 2 - 10, basierend auf dem Gewicht des trockenen beschichteten Kerns zur raschen Auflösung.

Beispiel 24

Eine mehrfach beschichtete Zusammensetzung, wie in Figur 5 ausgewiesen, wird hergestellt. Ein perlenförmiger Keim (9) wird aus einem Saccharosekristall gebildet. Der Keim wird mit 100 mg Minocyclin (1) unter Bildung eines Kerns beschichtet, der dann mit einer pH-empfindlichen Polymerbeschichtung (3), auflösbar in einem Medium mit einem pH-Wert von 5,0, beschichtet wird. Die pH-empfindliche Polymerbeschichtung wird durch Vermischen von 75 Teilen Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan), angepaßt zur Auflösung in einem Medium mit einem pH- Wert von 5,0, 15 Teilen Mineralöl und 10 Teilen oranges Färbemittel (Opaspray K-1-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) und Auflösen des Gemisches in einem organischen Lösungsmittel hergestellt.
Die Polymerbeschichtungslösung wird auf den Kern mit einer anfänglichen Geschwindigkeit von 7 ml/min aufgesprüht, was allmählich erhöht wird auf 9 ml/min in einem Uni-Glatt Dryer Modell 82/E bis 16 Gew.-% Zugewinn, bezogen auf das Gewicht des Kerns, erreicht sind. Luftzufuhr wird auf 54ºC eingestellt, während der Luftaustritt zwischen 22 und 25ºC eingestellt wird.
Der einfach beschichtete Kern wird dann mit einer sich rasch auflösenden Beschichtung (5) beschichtet, die 85 mg Minocyclin enthält.
Eine Polymerbeschichtung (7) wird dann durch Vermischen von 71 Teilen Hydroxypropylmethylcellulose, angepaßt zur Lösung in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9, 4 Teilen Natriumlaurylsulfat und 25 Teilen Mineralöl, aufgelöst und dann werden das 7-9-fache des Gesamtgewichtes an vorstehenden Feststoffen Wasser zugegeben. Die Beschichtungslösung wird im wesentlichen vollständig auflösbar in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9 sein. Die Lösung wird auf den beschichteten trockenen Kern mit rascher Freisetzung aufgesprüht bis zu einem 2 - 10 Gewichtsteile Zugewinn, basierend auf dem Gewicht des rasch auflösenden trokkenen beschichteten Kerns.
Beispiele 3 (Figur 6), 7 (Figur 7), 8 (Figur 8) und 11 (Figur 9) zeigen die selektiven Freisetzungseigenschaften der mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten freisetzenden kugelförmigen Körnchen.
Beispiel 22 zeigt die Fähigkeit der Mittel und der oralen Dosierungseinheitsformen der vorliegenden Erfindung, ausgezeichnete verlängerte und gesteuerte Freisetzung von Minocyclin aufrecht zu erhalten und somit die Fähigkeit, einen relativ ebenen, zumindest minimal therapeutischen Blutkonzentrationsspiegel an Minocyclin für bis zu 24 Stunden bei einer lediglich "einmal täglich"-Verabreichung aufrecht zu erhalten.
Vergleichsbeispiele 19A* und 22A* erläutern eine unebene Freisetzungsgeschwindigkeit und die breiten Schwankungen im Blutspiegel von Minocyclin, die von üblichen Minocyclindosierungen herrühren.
Beispiel 22 erläutert ferner, daß verlängerte kontrollierte Freisetzungsgeschwindigkeiten ebenfalls beim fastenden Patienten aufrecht erhalten werden, wodurch das Erfordernis für einen Patienten überwunden wird, für einen therapeutischen Effekt regelmäßig zu essen.
Beispiel 19 erläutert ebenfalls, daß die verlängerte kontrollierte Freisetzung der Dosierungseinheitsformen der vorliegenden Erfindung auch nach 3 Tagen kontinuierlicher Verabreichung aufrecht erhalten wird und zeigt, daß kontinuierliche Verwendung der vorliegenden Erfindung nicht die verlängerten kontrollierten Freisetzungseigenschaften nachteilig beeinflussen.
Vergleichsbeispiel 19A* zeigt im Gegensatz dazu, daß traditionelle Dosierungsformen von Minocyclin auch nach 3 Tagen Verabreichung noch unebene Freisetzung mit großen Blutspiegelschwankungen hervorrufen und folglich zu unerwünschten Nebenwirkungen führen.
Vergleichsbeispiele 19A* und 22A* zeigen weiterhin die Unfähigkeit von üblichen oralen Dosierungseinheitsformen, minimale therapeutische Konzentrationsspiegel für längere Zeiträume aufrecht zu erhalten. Die Wirksamkeit der anfänglichen Dosierung fällt rasch nach etwa 12 Stunden, wie durch die relativ leichten Anstiege über die anfängliche Konzentration erreicht nach der Verabreichung einer zweiten Dosierung bei etwa 12 Stunden zu sehen ist.
Vergleichsbeispiel 19A* erläutert beim Vergleich mit Beispielen 19 und 22, daß relativ geringe Dosierungen der vorliegenden Erfindung relativ ebene therapeutisch wirksame Konzentrationsspiegel an Minocyclin bereitstellen.
Beispiele 20 und 22 erläutern die pH-empfindlichen Eigenschaften der Mittel und die oralen Dosierungseinheitsformen der vorliegenden Erfindung.

Claims

1. Pharmazeutisches Abgabesystem, angepaßt zur Bereitstellung eines therapeutisch wirksamen Blutkonzentrationsspiegels von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon für einen anhaltenden Zeitraum bis zu etwa 24 Stunden, umfassend:

(I) ein Mehrfachabgabevehiculumsystem, umfassend

(A) eine anfängliche Beladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl an Körnchen mit rascher Freisetzung, umfassend

(a) (i) eine wirksame Menge mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten und

(ii) eine wirksame antibakterielle Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon, auf oder in den Körnchen zur raschen Freisetzung und gegebenenfalls

(b) eine im wesentlichen gleichförmige Polymerbeschichtung auf den Körnchen mit rascher Freisetzung und die rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9 zerfällt;

wobei die Körnchen mit rascher Freisetzung derart ausgelegt sind, daß die Freisetzung des Minocyclins in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9 im wesentlichen vollständig ist;

(A-1) eine anfängliche Beladung einer therapeutisch wirksamen Menge an fein verteiltem Pulver, umfassend

(a) eine wirksame antibakterielle Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon; und gegebenenfalls

(b) eine unabhängige wirksame Menge mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, der der gleiche oder ein verschiedener sein kann zu

oder (A-2), eine anfängliche Beladung einer therapeutisch wirksamen Kombination von (A) und (A-1) und

(B) eine zweite Beladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl an mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten kugelförmigen Körnchen, umfassend

(a) (i) eine unabhängige wirksame Menge von zumindest einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, der der gleiche oder ein verschiedener sein kann zu (I) (A) (a) (i) oder (I) (A-1) (b); und

(ii) eine unabhängige wirksame antibakterielle Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon auf oder in den beschichteten kugelförmigen Körnchen und

(b) eine im wesentlichen gleichförmige pH- empfindliche Polymerbeschichtung, wobei das Polymer davon das gleiche oder ein verschiedenes sein kann zu (I) (A) (b) auf den beschichteten kugelförmigen Körnchen und das rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 zerfällt, wobei die beschichteten kugelförmigen Körnchen derart ausgelegt sind, um im wesentlichen vollständig Minocyclin in einem Medium mit einem pH im Bereich von 4,0 bis 7,5 freizusetzen; oder

(II) eine oder mehrere mehrfach beschichtete sphäronisierte pharmazeutische Vehiculumzusammensetzungen zur Einzelabgabe, umfassend:

(A) einen Kern, umfassend

(a) eine vollständige oder teilweise zweite Beladung einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon oder

(b) mindestens ein Körnchen, umfassend

(i) eine wirksame Menge von mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten; und

(ii) eine vollständige oder teilweise zweite Beladung einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6- demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon auf oder in den Körnchen, die darauf aufgebracht wurde;

(B) eine im wesentlichen gleichförmige pH-empfindliche Polymerbeschichtung, die rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 zerfällt, wobei der Kern derart ausgelegt ist, daß das Minocyclin im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 freigesetzt wird, die darauf aufgetragen ist,

(C) eine Beschichtung zur raschen Freisetzung, umfassend eine vollständige oder teilweise anfängliche Beladung einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7- Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon; und gegebenenfalls darauf aufgebracht

(D) (a) eine im wesentlichen gleichförmige Polymerbeschichtung, wobei das Polymer davon das gleiche sein kann oder verschieden sein kann zu (B) und rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9 zerfällt;

(b) eine Polymerbeschichtung, wobei das Polymer davon gleich oder verschieden sein kann zu (B) oder (D) (a) oder (c) eine Kombination von (a) und darauf (b).

2. Pharmazeutisches Abgabesystem nach Anspruch 1, umfassend eine Mischung aus (I) (A), (I) (A-1) oder (I) (A-2) und

3. Pharmazeutisches Abgabesystem nach Anspruch 1, umfassend getrennte Verabreichungseinheiten von anfänglicher Beladungskomponente (I) (A), (I) (A-1) oder (I) (A-2) zur anfänglichen Verabreichung und eine zweite Beladungskomponente (I) (B) zur Verabreichung bis zu 120 Minuten nach der Verabreichung von (I) (A), (I) (A-1) oder (I) (A-2).

4. Pharmazeutisches Abgabesystem nach Anspruch 1, wobei das Minocyclin in den Körnchen zur raschen Freigabe (I) (A) 10 bis 70 Gewichtsteile umfaßt und der mindestens eine pharmazeutisch verträgliche Exzipient in dem Mittel zur raschen Freisetzung 90 bis 30 Gewichtsteile umfaßt, bezogen auf 100 Gewichtsteile der Kombination aus Minocyclin und dem Exzipienten und die gegebenenfalls vorliegende Polymerbeschichtung auf dem Körnchen zur raschen Freisetzung 0 - 10 Gewichtsteile, bezogen auf 100 Gewichtsteile der Kombination aus Minocyclin und dem Exzipienten, ausmacht.

5. Pharmazeutisches Abgabesystem nach Anspruch 1, enthaltend 25 bis 400 mg 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder ein nicht toxisches Säureadditionssalz davon.

6. Pharmazeutisches Abgabesystem nach Anspruch 5, wobei die anfängliche Beladung (I) (A), (I) (A-1), (I) (A-2) oder (II) (C) 20 bis 200 mg 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-dimethyltetracyclin oder ein nicht toxisches Säureadditionssalz davon enthält.

7. Arzneimittel zur kontrollierten Freigabe in oraler Einheitsdosierungsform, umfassend ein pharmazeutisches Abgabesystem nach Anspruch 1, vermischt mit einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Träger.

8. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Abgabesystems, umfassend die Schritte von

(A) Herstellen einer anfänglichen Beladungskomponente durch

(a) Vermischen

(i) einer wirksamen Menge mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten und

(ii) einer wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon;

(b) Granulieren des erhaltenen Gemisches in Gegenwart einer Granulierungsflüssigkeit;

(c) Extrudieren der erhaltenen Körnchen;

(d) Sphäronisieren des erhaltenen Extrudats unter Herstellung von Körnchen zur raschen Freisetzung, die derart ausgelegt sind, daß die rasche Freisetzung von Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9 vollständig erfolgt,

(e) Trocknen der Körnchen zur raschen Freisetzung und gegebenenfalls

(f) Beschichten der Körnchen zur raschen Freisetzung mit einem im wesentlichen gleichförmigen Polymerüberzug, der rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9 zerfällt; oder

(A-1) Herstellen einer anfänglichen Beladungskomponente durch

(a) Zerteilen von 7-Dimethylamino-6-desoxy- 6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon zu feinem Pulver; und gegebenenfalls

(b) Vermischen des Pulvers mit einer wirksamen Menge eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten; und

(B) Herstellen einer zweiten Beladungskomponente durch

(a) Vermischen

(i) einer unabhängigen Menge mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, der der gleiche oder verschieden sein kann zu (A) (a) (i) oder (A-1) (b); und

(ii) einer unabhängigen wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon;

(c) Extrudieren der erhaltenen Körnchen;

(d) Sphäronisieren des erhaltenen Extrudats unter Herstellung von Vorstufen von beschichteten sphärischen Körnchen,

(e) Trocknen der Vorstufen;

(f) Beschichten der Vorstufen mit einer im wesentlichen gleichförmigen Polymerbeschichtung, wobei das Polymer davon gleich oder verschieden sein kann zu dem im gegebenenfalls vorliegenden Schritt (A) (f) und das rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 zerfällt.

9. Verfahren zur Herstellung einer mehrfach beschichteten Zusammensetzung eines pharmazeutischen Abgabesystems, umfassend

(A) Bilden eines Kerns aus einem oder mehreren sphärischen Körnchen, hergestellt durch

(a) Vermischen

(i) einer wirksamen Menge mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten; und

(ii) einer vollständigen oder teilweisen anfänglichen Beladung einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon;

(c) Extrudieren der erhaltenen Körnchen;

(d) Sphäronisieren des erhaltenen Extrudats unter Herstellung von einem oder mehreren kugelförmigen Körnchen und

(e) Trocknen der kugelförmigen Körnchen;

(A-1) Herstellen eines Kerns aus einer vollständigen oder teilweisen zweiten Beladung einer wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon; oder

(A-2) Herstellen eines Kerns durch Beschichten eines perlenförmigen Keims oder eines Zuckerkristalls mit einer vollständigen oder teilweisen zweiten Beladung einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon;

(B) Beschichten des Kerns mit einem im wesentlichen gleichförmigen pH-empfindlichen Polymerüberzug, der rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 zerfällt, wobei der Kern dadurch angepaßt ist zur im wesentlichen vollständigen Freisetzung des Minocyclins in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von 4,0 und 7,5, unter Herstellung eines einzeln beschichteten Kerns;

(C) Beschichten des einzeln beschichteten Kerns mit einem Überzug zur schnellen Freisetzung, umfassend eine vollständige oder teilweise anfängliche Beladung einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6- desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon unter Bildung einer mehrfach beschichteten Zusammensetzung und gegebenenfalls

(D) Beschichten der mehrfach beschichteten Zusammensetzung mit (a) einer im wesentlichen gleichförmigen Polymerbeschichtung, wobei das Polymer davon dasselbe ist oder unterschiedlich ist zu (B) und das rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9 zerfällt; (b) einem Polymerüberzug, wobei das Polymer davon das gleiche ist oder unterschiedlich ist zu (B) oder (D) (a); oder (c) einer Kombination von (a) und darauf (b).

10. Pharmazeutisches Abgabesystem, umfassend

(a) (i) eine unabhängige wirksame Menge von zumindest einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, der der gleiche oder ein verschiedener sein kann zu (A) (a) (i); und

(b) eine im wesentlichen gleichförmige pH- empfindliche Polymerbeschichtung, wobei das Polymer davon das gleiche oder ein verschiedenes sein kann zu (A) (b) auf den beschichteten kugelförmigen Körnchen und das rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 zerfällt, wobei die beschichteten kugelförmigen Körnchen derart ausgelegt sind, um im wesentlichen vollständig Minocyclin in einem Medium mit einem pH im Bereich von 4,0 bis 7,5 freizusetzen.

11. Pharmazeutisches Abgabesystem, angepaßt zur Bereitstellung eines therapeutisch wirksamen Blutkonzentrationsspiegels von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon für einen anhaltenden Zeitraum bis zu etwa 24 Stunden, umfassend eine oder mehrere mehrfach beschichtete sphäronisierte pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend:

(A) einen Kern, umfassend

(b) mindestens ein Körnchen, umfassend

12. Sphäronisierte pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine zweite Beladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl an mit pH-empfindlichem Polymer beschichteten Körnchen, die einschließen

(ii) eine wirksame antibakterielle Menge von 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin oder einem nicht toxischen Säureadditionssalz davon, auf oder in den Körnchen zur raschen Freisetzung; und

(b) eine im wesentlichen gleichförmige pH- empfindliche Polymerbeschichtung auf den beschichteten kugelförmigen Körnchen und die rasch und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 zerfallen;

wobei die beschichteten kugelförmigen Körnchen derart ausgelegt sind, daß die Freisetzung in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 7,5 im wesentlichen vollständig ist.