DD297558A5 - Pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

Abstract

Therapeutische Abgabesysteme, die 7-Dimethyl-6-deoxy-6-demethyltetracyclin enthalten oder ein nichttoxisches saures Additionssalz davon, enthaltend Mischungen oder separate Verabreichungseinheiten von p H-sensiviten polymerbeschichteten sphaerischen Granalien, die darauf abgestimmt sind, das Minocyclin abzugeben in einem Medium mit einem p H-Wert im Bereich von etwa 4,0 bis etwa 7,5 sowie beschichtete oder unbeschichtete Koernchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, die darauf abgestimmt sind, Minocyclin in einem Medium mit einem p H-Wert von weniger als etwa 3,9 oder Minocyclinpulver, p H-adaptierte mehrfach beschichtete Zusammensetzungen und orale Dosierungseinheiten in Form von Fluessigkeiten, Kapseln oder Tabletten, die obiges enthalten, sind vorgesehen. Diese Systeme und Formulierungen gewaehrleisten zumindest minimale therapeutische Blutspiegel von Minocyclin fuer mindestens etwa 24 Stunden, wenn sie einem Patienten nur einmal taeglich verabreicht werden. Methoden fuer die Zubereitung der Systeme und Formulierungen sind ebenfalls vorgesehen.{einmal-taegliches Abgabesystem fuer Minocyclin; therapeutisches Abgabesystem; Minocyclin; orale Dosierungseinheiten; 7-Dimethyl-6-deoxy-6-demethyltetracyclin; p H-adaptierte Zusammensetzungen}

Description

Hierzu 14 Seiten Zeichnungen

Die Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Abgabesysteme für die anhaltend gesteuerte Abgabe von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracycIin (Minoeyclin) oder nichttoxischen sauren Additionssalzen davon. Sie stellt ein Abgabesystem für eine einmal-tägliche Verabreichung zur Verfügung, das die therapeutische Blutspiegelkonzentration des Medikaments im Patienten für 24 Stunden aufrechterhält durch die einmal-tägliche Verabreichung von standardmäßigen Zusammensetzungen bestehend aus einer Initialbeladung oder einem Erstimpuls von Minocyelinpulvef oder minocyclinhaltigen beschichteten oder nichtbeschichteten Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung und einer Zweitbeladung oder Zweitimpuls von minocyclinhaltigen pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen, die entweder gleichzeitig verabreicht werden oder separat im Abstand von bis zu 120 Minuten. Mehrfach beschichtete spheronisierte pharmazeutische Zusammensetzungen, die Initial- und Zweitbeladungen von Minoeyclin enthalten und orale Dosierungseinheiten von all dem Obigen sind ebenfalls inbegriffen.

Diese pharmazeutischen Abgabesysteme, Zusammensetzungen und oralen Dosierungseinheiten gewährleisten eine therapeutische Plasmaspiegelkonzentration von Minoeyclin im therapeutischen Bereich für eine effektive antibakterielle Wirksamkeit bis zu etwa 24 Stunden.

Die Tetracyclinverbindung T-Dimethylamino-e-deoxy-e-demethyltetracyclin und ihre nichttoxischen sauren Additionssalze werden in der Therapie weitgehend und vor allem wegen ihrer antimikrobiellen Wirkungen eingesetzt. Boothe et al., U.S. Patent Nr.3.148.212, sowie Pesti et al., U. S. Patent Nr.3.226.436, beschreiben die Herstellung von Minoeyclin. Obgleich die Verbindungen zu weitverbreiteter Anwendung in oralen Dosierungsformen gelangt sind, haben sie verschiedene Nachteile. Der minimale therapeutisch effektive Blutserum- oder -plasmakonzentrationsspiegel von Minoeyclin im Menschen variiert je nach dem Organismus, der die Infektion hervorruft. Die Konzentration wird in vivo durch klinische Bewertung und in vitro durch mikrobiologische Versuche bestimmt. Gegenwärtig wird als minimale therapeutisch effektive Konzentration der Bereich von etwa 0,1 bis etwa 1,0mcg Minocyclin/ml Serum angesehen.

Die zur Zeit bekannten auf eine Minocyclintherapie ansprechenden Organismen umfassen eine große Anzahl von Gramnegativen und Gram-positiven Bakterien einschließlich, aber nicht beschränkt und Gram-positiven Bakterien einschließlich, aber nicht beschränktauf Erreger von rickettsiae Rocky Mountain Fleckfieber, Typhus und die Typhusgruppe, Q-Fieber, Rickettsienpocken, Zeckenfieber); Mycoplasmä pneumoniae (PPLO, Eaton-Erreger); Erreger der Psittacose und Ornithose; Erreger des Lymphogranuloma venereum und granuloma inguinale; der spirochätale Erreger des Rückfallfiebers (Borrelia recurrentis); der Erreger der Lyme-Krankheit {Borrelia burgdorfeni); die Erreger von Akne (Propionibacterium Coryne bacterium acnes); die Mikroorganismen Haemophilus ducreyifchancroid), Yersinia pestis und Francisella tularensis, früher Pasteurella pestis und Pasteurella tularensis, Bartonella bacilliformis, Bacteroides species, Vibrio coma und Vibrio fetus, Bruceila species, Escherichia coli, Enterbacter aerogenes (früher Aerobacter aerogenes), Shigella species, Mima species, Herellea species, Haemophilus influenzae (Atemwegsinfektion), Klebsiella species (Atem-und Harnwegeinfektionen), viele Streptococcus-spezies einschließlich vieler Stämme von Streptococcus pyogenes und Streptococcus faecalis. Streptococcus pneumoniae. Staphylococcus aureus (Haut- und Weichteilinfektionen), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Treponema pallidum und Treponema pertenue (Syphilis und Frambösie), Listeria monocytogenes. Clostridium species. Bacillus anthracis.

Fusobakterium fusiforme (Vincent's Infektion) Actinomyces species; und bei der Behandlung der akuten Amöbenruhr und Einschlußkonjunktivitis. Physician's Desk Reference, 1387, Medical Economics Company, Oradell NJ (PDR 43. Aufl.).

Jüngste Entdeckungen zeigten, daß Minocyclin in verschiedenen Bereichen des Magen-Darm-Kanals unterschiedlich schnell absorbiert wird. Intubationsstudien an menschlichen Patienten haben gezeigt, daß die Bioverfügbarkeit von Minocyclin im Magen-Darm-Kanal ausgehend von einer 100%rgen Absorption im Magen, 106% im Duodenum, 80% im Jejunum und 58% im Iteum beträgt, was besagt, daß Minocyclin im unteren Magen-Darm-Kanal eine verminderte Absorption aufweist.

Bei einem fastenden Menschen leertsich der Magen in ungefähr einer Stunde, bei einem Menschen, der Nahrung aufgenommen hat,in ca. einer bis ca. vierStunden.Die Halbwertszeit von Minocyclin, wenn es ohne Nahrung eingenommen wird, beträgt etwa 10 Stunden. Wenn es zusammen mit der Nahrung eingenommen wird, verlängert sich die Halbwertszeit auf etwa 14 bis 16 Stunden.

Es ist nicht möglich gewesen, einen ganztägig therapeutischen Minocyclinblutspiegel durch Verabreichung nur von Körnchen mit verzögerter Minocyclin-Freisetzung mit oder ohne Nahrungsaufnahme zu erreichen. Traditionelle pharmazeutische Formen und traditionelle Formen mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung, die Minocyclin enthalten, erfordern die häufige Einnahme mehrfacher Dosen pro Tag, die zu großen Schwankungen der Konzentration im Serum während der Behandlung führen. Daraus leitet sich die Notwendigkeit eines spezifischen einmal-täglichen Abgabesystems für Minocyclin mit einer optimalen therapeutischen Wirkung und Patientenverträglichkeit ab.

Shepard, U.S. Patent Nr.3,080,294, beschreibt eine langzeitwirkende pharmazeutische Tablette, bestehend aus einem inneren Kern, der mit mehreren Schichten einer wirksamen Medikamentenmischung umhüllt ist, wobei Jede Schicht, so wie sie nacheinander aufgelöst werden, einenTeil des wirksamen Medikaments abgibt. Solche Schichten sind Jedoch nicht pH-angepaßt.

Aman, U.S. Patent Nr.3.865.935, beschreibt Erythromyzintabletten, die außerhalb des Magens stabil sind, aber sofortwirkend bei Desintegration im Magen sind. Diese Tabletten erfordern zitronensaures Natrium oderzitronensaures Natriumdihydrat und bewirken keine gesteuerte Freisetzung über einen längeren Zeitraum.

McAinsh et al, U.S. Patent Nr.4.138.475, beschreiben, daß Propranolol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu einer langzeitwirkenden pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden kann, indem es mit einer ohne Wasser quellbaren mikrokristallinen Zellulose vermischt und zu Sphäroiden geformt wird. Diese Kugeln werden beschichtet mit einem schweren Film von Hydroxypropylmethylzellulose und/oder einem Weichmacher, um eine Freisetzung des Medikaments im Magen auszuschließen. Die mit dem Film umhüllten Sphäroide werden dann in Gelatinekapseln gefüllt. Abgesehen von der Tatsache, daßPropranolol als Beta-Rezeptorenblocker zur Behandlung von Herzbeschwerden verwendet wird und nicht fürorale antimikrobielle Verwendung bestimmt ist, gibt es bei McAinsh et als keinen Hinweis oder Vorschlag, daß die pharmazeutischen Zusammensetzungen mitTetracyclinverbindungen verwendet werden sollten.

Dempski et al, U.S. Patent Nr.4.173.62S, beschreiben Kapseln, die unbeschichtete Pellets von Indomethazin (U.S. Patent Nr.3.161.654) für sofortige Wirkstoff-Freisetzung, beschichtete Indomethazinpelletsfürdie Freisetzung über einen längeren Zeitraum, und nicht mit Arzneistoff versetzte Pellets als Volumenfüllerenthalten. Indomethazin istein Prostaglandinsynthetase-Inhibitor und kein antibakterieller Wirkstoff. Außerdem sind die Umhüllungen nicht pH-angepaßt Hess et al, U.S. Patent Nr.4.353.887, beschreiben eine teilbare Tablette, die aus medikamenthaltigen Körnchen besteht, wobei die Oberfläche der Tablette durch die Teilung nicht wesentlich vergrößert wird.

Bei Bechgaard, U.S. PatentNr.4.606.909, wird die Unterbringung eines schwach löslichen Wirkstoffswiez.B. Tetracyclin in einer oralen Dosierungsform mit gesteuerter Freisetzung beschrieben. Der schwach lösliche Wirkstoff muß mit einer dispersionsverstärkenden Substanz wie z. B. einem anionischen Detergens verwendet werden, um die Löslichkeit in den Darmflüssigkeiten zu fördern. Die Zusammensetzung wird zu kleinen Kugeln geformt und enteral beschichtet, um eine Freisetzung des Wirkstoffs im Magen auszuschließen. Die beschichteten Kugeln werden tablettiert oder in Kapseln gefüllt. Es gibt keinen Hinweis darauf, daß eine solche Dosierungsform für ein einmal-tägliches Abgabesystem therapeutischer Mengen von 7-Dimethyfamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder seiner nichttoxischen sauren Additionssalze geeignet wäre, und insbesondere eines Abgabesystems, das nicht von der Nahrungsaufnahme abhängig ist. Außerdem ist dasErfordernis einer dispersionsfördernden Substanz, insbesondere eines anionischen Detergens, ein negativer Faktor.

Ventouras, U.S. Patent Nr.4.784.858,beschreibteineTablette mit gesteuerterFreisetzung, bestehend aus (1) umhüllten Kernen, die nicht notwendigerweise spheronisiert sind und sich zusammensetzen aus einem Kern aus einem wasserlöslichen Wirkstoff, der in einer wasserunlöslichen polymeren Trägersubstanz dispergiert ist, und einer quellbaren wasserunlöslichen polymeren Substanz; und (2} einer Umhüllung aus einer elastischen wasserunlöslichen und semipermeablen Diffusionsschicht eines Polymers. Hierbei ist der Kern so ausgelegt, daß er sich mit Wasser ausdehnt, was bewirkt, daß sich die Oberfläche der Umhüllung ausdehnt, so daß sie permeabel wird und das Medikament im Kern freigesetzt wird.

Die U.K.-Patentschrift Nr. GB 2,041,222 beschreibt die Tablettierung von Mikrokapseln von Indoprofen. Andere Wirkstoffe können in derTablette untergebracht werden. Die Mikrokapseln werden nicht durch Spheronisieren gebildet, und diese Tabletten sind nur geeignet für hochdosierte Abgabe.

Die Einbeziehung wasserunlöslicher medikamenthaltiger Sphäroide aus mikrokristalliner Zellulose und mindestens einem Zellulosederivat in Kapseln, Sachets und Kachets wird in der U-K.-Patentschrift Nr. GB2.202.143 beschrieben. Eine Freisetzung über einen längeren Zeitraum wird durch die notwendige Zugabe des Zellulosederivats erreicht.

Parke-Davis hat kürzlich Kapseln unter dem Warenzeichen DORYX*, bestehend aus speziell beschichteten Pellets aus Doxycyclinhyklat für orale Verabreichung zur ärztlichen Verwendung angeboten. Siehe PRD 43.Auf I. (Seiten 1487—1489). Im Gegensatz zu Minocyclinhydrochrorid und seinen Isomeren und Analogen enthält Doxycyclinhyklat keine Alkylaminogruppe wederan der 7-noch an der 9-Position. Die Pellets von Parke-Davis sollen Laktose, mikrokristalline Zellulose und Povidon (Polyvinylpyrrolidon) außer der Doxycyclinverbindung enthalten. Die Beschreibung in PDR 43. Aufl. bleibt unklar hinsichtlich der Vorzüge der Verwendung solcher beschichteter Pellets, aber es wird angenommen, daß der RIm verwendet wird, um die Freisetzung im Magen sowie irgendwelche Magenbeschwerden zu minimieren und nicht eine einmal-tägliche Dosierungsform zu liefern.

Valorose et al, U.S. Patent Nr.4.837.030, beschreiben Hart- oder Weichgelatinekapseln, die mit Minocyclin gefüllt sind, das aus sphärischen Kömchen besteht.

Es wurde jetzt entdeckt, daß eine spezifische Minocyclinzusammensetzung formuliert werden kann, um zumindest minimale therapeutische Serumspiegel des Minocyclin im Menschen über 24 Stunden zu gewährleisten durch ein einmal täglich anzuwendendes zweistufiges Verabreichungssystem, das eine Initialbeladungskomponente enthält, die den ersten Impuls liefert und 100%ig im Magen absorbiert wird, und eine Zweitbeladungskomponente, die den zweiten Impuls vermittelt und 100%ig im Duodenum und dem oberen Teil des Dünndarms absorbiert wird.

Diese Formulierungen können auch zu oralen Dosierungseinheiten in flüssiger Form oder in Form von Kapseln und Tabletten verarbeitet werden.

Fig. 1: ist eine graphische Illustration eines Verfahrens für die Herstellung unbeschichteter Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung sowie der Vorstufen von pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen entsprechend der vorliegenden Erfindung.

Fig. 2: ist eine graphische Illustration eines Verfahrens für die Herstellung von beschichteten Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung und pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen entsprechend der vorliegenden Erfindung. Fig. 3: ist eine graphische Illustration eines Verfahrens für die Herstellung von mehrfach beschichteten einmal-täglichen

Minocyclin-Abgabesystem-Zusammensetzungen entsprechend der vorliegenden Erfindung. Fig.4: ist eine graphische Illustration eines mehrfach beschichteten einmal-täglichen Miocyclinabgabesystems mit einem

Minocyclinkern entsprechend der vorliegenden Erfindung

Fig. 5: ist eine graphische Illustration eines mehrfach beschichteten Minocyclinabgabesystems mit Minocyclin auf einem

ungeschälten Samenkern oder Zucker- und/oder Stärkekristallkern entsprechend der vorliegenden Erfindung. Fig. 6: ist eine graphische Illustration der Freisetzungsgeschwindigkeit von Minocyclin aus pH-sensitiven

polymerbeschichteten sphärischen Körnchen, die adaptiert sind, das Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert von ca. 5,0 freizusetzen entsprechend der vorliegenden Erfindung

Fig.7: ist eine graphische Illustration der Freisetzungsgeschwindigkeitvon Minocyclinhydrochlorid aus pH-sensitiven

polymerbeschichteten sphärischen Körnchen, die adaptiert sind, das Minocyclinhydrochlorid in einem Medium mit einem pH-Wert über ca. 5,5 freizusetzen entsprechend der vorliegenden Erfindung. Fig. 8: ist eine graphische Illustration der Freisetzungsgeschwindigkeitvon Minocyclin aus pH-sensitiven

polymerbeschichteten sphärischen Körnchen, die adaptiert sind, das Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert von ca. 4,0 bis ca. 7,5 freizusetzen entsprechend der vorliegenden Erfindung. Fig. 9: ist eine graphische Illustration der Freisetzungsgeschwindigkeitvon Minocyclin aus pH-sensitiven

polymerbeschichteten sphärischen Körnchen, die adaptiert sind, das Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert von ca. 4,0 bis ca. 7,5 freizusetzen entsprechend der vorliegenden Erfindung. Fig. 10: ist eine graphische Illustration der Blutserumkonzentrationsspiegel bei einer einmal-täglichen Verabreichung von Minocyclin beim Menschen in oralen Dosierungseinheiten entsprechend der vorliegenden Erfindung sowie bei einer zweimal-täglichen Verabreichung von Minocyclin in oralen Dosierungseinheiten, wie sie derzeit durch Lederle Laboratories verfügbar sind.

Fig. 11: ist eine graphische Illustration der Freisetzungsgeschwindigkeit von Minocyclin aus Kapseln, bestehend aus einer Mischung von Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, die adaptiert sind, das Minocyclin sofort im Magen freizusetzen, und pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen, die adaptiert sind, das Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert von ca. 5,0 freizusetzen entsprechend der vorliegenden Erfindung.

Fig. 12: ist eine graphische Illustration der Blutserumkonzentrationsspiegel am 3.Tag einer einmal-täglichen Verabreichung von Minocyclin beim Menschen in oralen Dosierungseinheiten entsprechend der vorliegenden Erfindung, und am 3.Tag nach der Verabreichung von Minocyklin bestehend aus einer Initialbeladung einer einmaligen Verabreichung von 2 oralen Dosierungseinheiten, wie sie derzeit durch Lederle Laboratories verfügbar sind, gefolgt von einer oralen Dosierungseinheit alle 12 Stunden (zweimal-täglich), wie sie derzeit von Lederle Laboratories verfügbar sind. Fig. 13: ist eine graphische Illustration der Blutserumkonzentrationsspiegel am ersten Tag einer einmal täglichen Verabreichung von Minocyclin beim Menschen in einer oralen Dosierungseinheit entsprechend der vorliegenden Erfindung und einer einmaligen Verabreichung von zwei oralen Dosierungseinheiten, wie sie derzeit durch Lederle Laboratories verfügbar sind.

Fig. 14: ist eine graphische Illustration der Freisetzungsgeschwindigkeit von Minocyclin aus Kapseln, enthaltend eine Mischung aus Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, die adaptiert sind, das Minocyclin im Magen freizusetzen, und pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen, die geeignet sind, das Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert über ca. 5,5 freizusetzen entsprechend der vorliegenden Erfindung. Fig. 15: ist eine graphische Illustration der Blutserumkonzentrationsspiegel von Minocyclin, verabreicht an fastende und nichtfastende Menschen in oralen Dosierungseinheiten in Form von Kapseln, enthaltend eine Mischung aus Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, die adaptiert sind, das Minocyclin im Magen freizusetzen, und pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen, die adaptiert sind, das Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert über ca. 5,5 freizusetzen entsprechen der vorliegenden Erfindung.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Abgabesysteme vorgesehen, die geeignet sind, einen therapeutisch wirksamen Blutkonzentrationsspiegel von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder einem seiner nichttoxischen sauren Additionssalze über einen längeren Zeitraum bis zu ca. 24 Stunden bei einer einzigen Dosis zu erzeugen, bestehend aus (I) einem multiplen Abgabevehikelsystem, bestehend aus (A) einer Initialbeladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl von Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, bestehend aus (a) (i) einer wirksamen Menge von mindestens einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz; und (ii) einer wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Salze auf oder in den Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung; und optionsweise (b) einer im wesentlichen einheitlichen Polymerschicht auf den Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, die schnell und im wesentlichen völlig erodierbar ist in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als ca. 3,9; die Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung sind dabei adaptiert, das Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als etwa 3,9im wesentlichen völlig freizusetzen; (A-1) einer Initialbeladung einer therapeutisch wirksamen Menge eines feinen Pulvers bestehend aus (a) einer wirksamen antibakterriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin ';

oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze; und optionsweise (b) einer unabhängigen wirksamen Menge von mindestens einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz, diedieselbe oder eine andere sein kann als die von (I) (A) (a) (i); oder (A-2) einer Initialbeladung einer therapeutisch wirksamen Kombination von (A) und (A-D und (B) einer Sekundärbeladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl von pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen, bestehend aus (a)(i) einer unabhängigen wirksamen Menge von mindestens einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz, die dieselbe oder eine andere sein kann als (I)(A) (a) (i) oder (I) (A-1) (b); und (H) einer unabhängigen wirksamen antibakteriellen Menge von 7-DimethyIamino-6-deoxy-6-demethyItetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze, auf oder in den beschichteten sphärischen Körnchen, und(b) einer im wesentlichen einheitlichen pH-sensitiven Polymerbeschichtu ng, wobei das Polymer dasselbe oder ein anderes sein kann als unter (I) (A) (b), auf den beschichteten sphärischen Körnchen, der im wesentlichen vollständig erodierbar ist in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von ca.4,0 bis ca.7,5; die beschichteten sphärischen Körnchen sind dabei adaptiert, das Minozyklin in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von ca. 4,0 bis ca. 7,5 im wesentlichen vollständig freizusetzen; oder (II) einem oder mehreren mehrfach beschichteten spheronisierten pharmazeutischen Einzelabgabevehikelzusammensetzungen, bestehend aus (A) einem Kern, bestehend aus (a) einer vollständigen oder partiellen Zweitbeladung einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyItetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze; oder (b) mindestens einem Körnchen bestehend aus (i) einer wirksamen Menge von mindestens einer pharmazeutisch verträglichen Trans-Trägersubstanz; und (ii) einer vollständigen oder partiellen Zweitbebeladung einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyItetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze, auf oder in besagtem Körnchen; wobei darauf aufgebracht wurde (b) eine im wesentlichen einheitliche pH-sensitiver Polymerbeschichtung, die in einem Medium mit einem pH-Wert von ca.4,0 bis ca.7,5 schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist; wobei der Kern das Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von ca. 4,0 bis ca. 7,5 im wesentlichen vollständig freisetzen kann; wobei darauf aufgebracht wurde (C) ein Oberzug mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, bestehend aus einer vollständigen oder partiellen Initialbeladung einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder eines seinernichttoxischen sauren Additionssalze; und optionsweise indem darauf aufgebracht wurde (D) (a) eine im wesentlichen einheitliche Potymerbeschichtung, wobei das Polymer dasselbe oder ein anderes als unter (B) sein kann, der in einem Medium mit einem pH-Wert unter ca.3,9 schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist; (b) einem Polymermantel, wobei das Polymer dasselbe oderein anderes sein kann als unter (B) oder (D) (a); oder(c) einer Kombination von (a) und darauf (b).

Die Erfindung siehtferneroraleDosterungseinheiten in Form von pharmazeutisch verträglichen flüssigenTrägersubstanzen vor, bestehend aus obigen Zusammensetzungen oderSystemen.hart-oderweichschaligen Kapseln, diezumindest teilweise mitden o.g. Zusammensetzungen oder Systemen gefüllt sind, und Tabletten, die aus o.g.Zusammensetzungen oder Systemen hergestellt sind.

Die Erfindung sieht auch Verfahren zur Aufrechterhaltung eines therapeutischen Minocyclinspiegelsim Blutstrom warmblütiger Sauger über ca. 24 Stunden vor, welche die Einnahme der obigen pharmazeutischen Abgabesysteme oder oralen Dosierungseinheiten beinhalten. Die Initialbeladungskomponente kann biszu ca. 120 und vorzugsweise bis zu ca. 60 Minuten vor der Zweitbeladungskomponente verabreicht werden, oder beide Komponenten können gleichzeitig verabreicht werden. Eine bevorzugte Anwendung der vorliegenden Erfindung ist ein pharmazeutisches Abgabesystem, bestehend aus einer Mischung aus (A) einer Initialbeladung einer therapeutisch wirksamen Menge von Körnchen mitschnellerWirkstoff-Freisetzung, bestehend aus (a) (i) einer wirksamen Menge von mindestens einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz; und (ii) einer wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin odereines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze, auf oderin den Körnchen mitschnellerWirkstoff-Freisetzung; und optionsweise (b) einerim wesentlichen einheitlichen Polymerbeschichtung, die in einem Medium mit einem pH-Wert unter ca. 3,9 schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist; die Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung sind dabei adaptiert, das Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert unter ca. 3,9 im wesentlichen vollständig freizusetzen; und (B) einerZweitbeladung einer therapeutisch wirksamen Menge von pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen, bestehend (a) (i) aus einer unabhängigen wirksamen Menge von mindestens einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanr, die dieselbe oder eine andere als die von (A) (a) (i) sein kann; und (ii) einer unabhängigen wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyItetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sau ren Additionssalze, auf oder in beschichteten sphärischen Körnchen; und (b) einem im wesentlichen einheitlichen pH-sensitiven Polymerbeschichtung, wobei das Polymer dasselbe oder ein anderessein kannalsunter(A) (b), auf den beschichteten sphärischen Körnchen,die in einem Medium mit einem pH-Wertim Bereich von ca. 4,0 bis ca. 7,5 schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist; wobei die beschichteten sphärischen Körnchen adaptiertsind,das Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von ca.4,0 bis ca.7,5 im wesentlichen vollständig freizusetzen.

Darüber hinaus sieht die Erfindung Verfahren zur Aufrechterhaitung therapeutischer Spiegel von 7-DimethyIamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Addttionssalze im Blutstrom eines warmblütigen Säugers über ca. 24 Stunden vor, umfassend die Einnahme einer Initialbeladung einertherapeutisch wirksamen Anzahl von Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, entweder gleichzeitig mit oder im Abstand biszu ca. 120 Minuten und vorzugsweise bis zu ca. 60 Minuten gefolgt vortder Einnahme einer Zweitbeladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl der pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen in den Abgabesystemen oder oralen Dosierungseinheiten. Ein Verfahren zur Erzeugung eines pharmazeutischen Abgabesystems ist vorgesehen, umfassend die Stufen: (A) der Herstellung einer Initialbeladungskomponente durch (a) Mischen (i) einer wirksamen Menge mindestens einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz; und (ii) einer wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyttetracyclin odereinesseinernichttoxischen sauren Additionssalze; (b) Granulieren; fc) Extrusion; (d) Spheronisieren des resultierenden Extrudatszur Bildung von Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, die adaptiert sind, das Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert unter ca. 3,9 im wesentlichen vollständig freizusetzen; (e) Trocknen; und optionsweise (f) Beschichten der Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung mit einer im wesentlichen einheitlichen Polymerschicht, die in einem Medium mit einem pH-Wert unter ca. 3,9 schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist; oder

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(A-1) Herstellung einer Initialbeladungskomponente durch (a) Zerteilen von y-Dimethytamino-e-deoxy-e-demethyltetracyclin j oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze zu einem feinen Pulver; und optionsweise (b) Mischen des Pulvers mit einer wirksamen Menge einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz; und ^;

(B) Herstellung einer Zweitbeladungskomponente durch (a) Mischen (i) einer unabhängigen wirksamen Menge mindestens einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz, die dieselbe oder eine andere sein kann als die von (A) (a) (i) oder (A-1) (b); und (ii) einer unabhängigen wirksamen antibakteriellen Menge von V-Dimethylamino-e-deoxy-e-demethyltetracyclin oder eines > seiner nichttoxischen sauren Salze; (b) Granulieren; (c) Extrudieren; (d) Spheronisieren des resultierenden Extrudats zur Herstellung der Vorstufe beschichteter sphärischer Körnchen; (e) Trocknen; (f) Beschichten der Vorstufen mit einer im wesentlichen einheitlichen Polymerschicht, deren Polymer dasselbe oder ein anderes sein kann als das in der optionalen Stufe (A) (f), und das in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von ca. 4,0 bis ca. 7,5 im wesentlichen vollständig erodierbar ist. Außerdem ist vorgesehen ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen in oralen Dosierungseinheiten, bestehend aus einer Flüssigkeit, umfassend die zusätzliche Stufe des Mischens entweder der Initial- oder der Zweitbeladungskomponente oder beider, entweder zusammen oder unabhängig voneinander, mit einer pharmazeutisch verträglichen flüssigen Trägersubstanz, bestehend aus einer Kapsel, umfassend die zusätzliche Stufe des zumindest teilweisen Füllens einer hart- oder weichschaligen Kapsel mit entweder der Initial- oder der Zweitbeladungskomponente oder beiden, entweder zusammen oder unabhängig voneinander, und optionsweise dann dem Versiegeln der Kapseln, und bestehend aus einer Tablette umfassend die zusätzliche optionale Stufe des Hinzufügens eines Gleitmittels und der Stufe der Herstellung einer Tablette entweder aus der Initial- oder der Zweitbeladungskomponente oder beider, entweder zusammen oder unabhängig | voneinander. ft

Es ist auch ein Verfahren vorgesehen zur Herstellung eines aus einer mehrfach beschichteten Zusammensetzung bestehenden pharmazeutischen Abgabesystems, umfassend die Stufen der Bildung eines Kerns aus einer oder mehreren sphärischen Körnchen, hergestellt durch (a) Mischen (i) einer wirksamen Menge von mindestens einer pharmazeutisch verträglichen Transportsubstanz; und (ii) einer vollständigen oder partiellen Initialbeladung einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen j| Menge von y-Dimethylamino-e-deoxy-e-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze; (b) Granulieren; (c) Extrudieren; (d) Spheronisieren des resultierenden Extrudats zur Bildung einer oder mehrerer sphärischer Körnchen; und (e) Trocknen der sphärischen Körnchen; (A-1) Bildung eines Kerns aus einer vollständigen oder partiellen Zweitbeladung einer wirksamen antibakteriellen Menge von y-Dimethylamino-S-deoxy-fS-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Salze; oder (A-2) Bildung eines Kerns durch Beschichten eines ungeschälten Samenkerns oder Zuckerkristalls mit einer vollständigen oder partiellen Zweitbeladung einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von y-Dimethylamino-e-deoxy-e-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze; (B) Beschichten des Kerns mit einer im wesentlichen einheitlichen Polymerschicht, die in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von ca. 4,0 bis ca. 7,5 schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist; wobei der Kern adaptiert ist, das Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von ca. 4,0 bis ca. 7,5 im wesentlichen vollständig freizusetzen; um einen einfach beschichteten Kern zu bilden; (C) Beschichten des einfach beschichteten Kerns mit einer Schicht mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, die aus einer vollständigen oder partiellen Initialbeladung einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethy!tetracycHn oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze besteht, um eine mehrfach beschichtete Zusammensetzung zu bilden; und optionsweise (D) Beschichten der mehrfach beschichteten Zusammensetzung mit (a)einerim wesentlichen einheitlichen Polymerschicht, deren Polymer dasselbe sein kann oder ein anderes als das von (B), und das schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist in einem Medium mit einem pH-Wert unter ca. 3,9; (b) einem Polymermantel, dessen Polymer dasselbe oder ein anderes als das von (B) oder (D) (a) sein kann; oder (c) eine Kombination aus (a) und darauf (b). Die pharmazeutischen Abgabesystem und die o.g. oralen Dosierungseinheiten in Form von Flüssigkeit, Kapseln und Tabletten beinhalten einmal-tägliche langzeitwirkende gesteuerte Abgabeformen von Minocyclin, die therapeutische Blutspiegel über Zeiträume bis zu 24 Stunden aufrechterhalten, die eine erwünschte und wirksame antibakterielle Therapie und weniger häufige Verabreichung für den Menschen zur Folge haben. Sie vermeiden auch hohe lokale Konzentrationen in einem System, die Nebenwirkungen wie z.B. Magen-Darm-Reizbarkeit hervorrufen können.

Es sind neuartige pharmazeutische Abgäbesysteme entdeckt worden, die Mischungen oder separate Verabreichungseinheiten enthalten bestehend aus einer Initialbeladung einer therapeutisch wirksamen Menge beschichteter und/oder nicht beschichteter Granalien mit schneller Wirkstoff-Freisetzung und einer Zweitbeladung einer therapeutisch wirksamen Menge pH-sensitiver polymerbeschichteter sphärischer Körnchen, Mischungen oder separaten Verabreichungseinheiten aus einer Initialbeladung einer therapeutisch wirksamen Menge von feinem Minocyclinpulver und einer Zweitbeladung einer therapeutisch wirksamen Menge pH-sensitiver polymerbeschichteter sphärischer Körnchen oder mehrfach beschichteten Zusammensetzungen bestehen. Diese Systeme und Zusammensetzungen können auch als Orale Dosierungseinheiten in flüssiger, Kapsel-, Tablettenform u. dgl. hergestellt werden. Aus diesen neuen Abgabesystemen und oralen Dosierungseinheiten können viele Vorteile gezogen werden gegenüber konventionellen Zusammensetzungen mit gesteuerter Abgabe. Sie resultieren in einer besser gesteuerten anhaltenden Abgabe von Minocyclin beim Menschen, was wiederum in der Möglichkeit einmal-täglicher Dosierungen von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder seiner nichttoxischen sauren Additionssalze in den Zusammensetzungen und oralen Dosierungseinheiten zur Aufrechterhaltung einer gewünschten Blutspiegelkonzentration beim Menschen über einen relativ langen Zeitraum bis zu 24 Stunden resultiert. Das ermöglicht eine weniger häufige Verabreichung der Minocyclinverbindung an den Patienten, verursacht möglicherweise weniger und geringere Nebenwirkungen einschließlich einer verminderten Magen-Darm-Reizbarkeit und gewährleistet eine bessere Einhaltung des medikamentösen Regimes. Orale Dosierungseinheiten sind solche, die oral verabreicht werden und Medikamenteenthalten, die aus dem Verdauungskanal in den Blutstrom absorbiert werden. Eine Initialbeladung einer therapeutisch wirksamen Menge von Minocyclinpulver oder einer Menge von Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung ist die Menge oder Anzahl, die eine sofortige oder schnelle und im wesentlichen vollständige Freisetzung in einem Medium mit einem pH-Wert unter ca. 3,9 und, vorzugsweise im Bereich von ca. 1,0 bis ca. 2,5- wie z.B. im menschlichen Magen-ermöglicht und dabei eine empfohlene Dosis oder eine Konzentration von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze in den Blutstrom oder das Plasma eines Individuums innerhalb eines empfohlenen Zeitraums abgibt und aufrecht erhält, und dieses Niveau oder ein

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weiteres empfohlenes Niveau über einen weiteren empfohlenen Zeitraum aufrecht erhält. Das erzeugt einen Erstimpuls von Minocyclin, vorzugsweise im Magen, der schnell therapeutische Plasma-Arzneimittelspiegel erreicht, d. h. zumindest diejenige Menge, die durch in-vitro-klinische Bewertung oder in-vitro-mikrobiologische Versuche bestimmt wird, um Infektionen, die durch den eindringenden Organismus oder Organismen verursacht werden, erfolgreich zu behandeln. Eine Zweitbeladung einertherapeutisch wirksamen Menge von Minocyclinpulver oder Anzahl von pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen ist die Menge oder Anzahl, die eine gesteuerte Freisetzung in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von ca.4,0 bis ca. 7,5 und vorzugsweise von ca.4,0 bis ca. 6 bewirkt, wie im oberen Intestinaltrakt des Menschen und besonders im Duodenum, und dadurch eine weitere empfohlene Dosis oder Konzentration von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze in den Blutstrom oder Plasma eines Individuums innerhalb eines unabhängigen empfohlenen Zeitraumes abgibt bzw. aufrechterhält und dieses Niveau oder ein anderes empfohlenes Niveau über einen unabhängigen zusätzlichen empfohlenen Zeitraum aufrechterhält. Dieser Zweitimpuls bewirkt eine verzögerte Freisetzung und eine gesteuerte Freisetzung von Minocyclin, vorzugsweise im Duodenum, welche den anfangs durch den Erstimpuls erreichten therapeutischen Plasma-Arzneimittelspiegel, d.h. zumindest die für den speziellen die Infektion hervorrufenden Organismus wie oben beschrieben als wirksam ermittelte Höhe, über einen anhaltenden Gesamtzeitraum, d.h. bis zu ca. 24 Stunden, ausdehnt.

Die Initialbeladung mit Minocyclin kann erreicht werden durch die Verabreichung von Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, die das Minocyclin enthalten, durch ein feines Minocyclinpulver, durch andere Zusammensetzungen, die die Minocyclinverbindung enthalten, oder durch die Beschichtung mit schneller Wirkstoff-Freisetzung von einer oder mehreren mehrfach beschichteten Zusammensetzungen. Die Zweitbeladung kann entwedergleichzeitig verabreicht werden, wie in Mischungen aus Initial- undZweitbeladungskomponenten oder in einer oder mehreren mehrfach beschichteten Zusammensetzungenoderin den davon abgeleiteten oralen Dosierungseinheiten,oderdarauffolgend, nach der Initialbeladung allgemein innerhalb eines Zeitraumes bis zu ca. 120 Minuten und vorzugsweise bis zu ca. 60 Minuten, in separaten Verabreichungseinheiten von Initial- und Sekundärbeladungskomponenten. Der Gesamtzeitraum, über den dieser thera peutische Plasma-Arzneimittelspiegel aufrechterhalten wird, d. h. von der kombinierten Wirkung der beiden unterschiedlichen Arten von Körnchen, vonden mehrfach beschichteten Zusammensetzungen odervon irgendwelchen anderen Initialtadungskomponenten, die gleichzeitig oder vor den pH-sensitiven polymerbeschichtaten sphärischen Körnchen der pharmazeutischen Abgabesystemeoder oralen Dosierungseinheiten der vorliegenden Erfindung verabreicht werden, beträgt vorzugsweise ca.24 Stunden. Deshalb wirdnureine Dosierungseinheit eine wirksameantimikrobielle Therapie füreinen ganzen Tag bewirken, wobei die therapeutische Gesamtmenge, d.h. die Initialbeladung dertherapeutisch wirksamen Menge oder Anzahl plus der Zweitbeladung dertherapeutisch wirksamen Anzahl, derjenigen Menge und/oder Anzahl entspricht, die zumindest eine therapeutisch wirksame Konzentration von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additi 24 Stunden aufrechterhält.

Die Minocyclinsalze, die für die vorliegende Erfindung von Nutzen sind, sind die nichttoxischen sauren Additionssalze d.h. die Sulfonsäuresalze,Trichloressigsäuresalze und Chlorhydrate.

Die letztgenannte Verbindung ist auch als Minocyclinhydrochlorid bekannt. Gewöhnlich wird Minocyclin oral in einerTagesdosis von ca. 100 bis ca. 400mg irr mindestens zwei und oftmals mehreren Dosen täglich an einen normalen erwachsenen Menschen verabreicht. Es ist kommerziell erhältlich In vielen Formen unter dem Markennamen Minocin® von Lederle Laboratories-Wayne, New Jersey (PDR 43rd Ed.).

Zusätzlich sollte vermerkt werden, daß Minocyclinhydrochtorid leicht eine Epimerisierung und oxidatlven Abbau zu Epiminocyclin, einer pharmakologisch inaktiven und unerwünschten Tetracyclinverbindung, erfährt. Die Menge des Epimers sollte minimal sein, kann aber im Bereich von ca. 1,5 bis ca. 10% liegen ohne die beabsichtigte einmalige Tagesdosis der vorliegenden Erfindung zu beeinträchtigen.

Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Abgabesysteme und oralen Dosierungseinheiten der vorliegenden Erfindung ca. 25mg bis ca.4OO mg 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracycIinodernichttoxischesaure Additionssatze davon enthalten; am besten ist eine Menge von ca. 80mg bis ca.280mg. Das Verhältnis von Initialbeladungskomponente, d.h. Minocyclinpulver, Körnchen mit schnelter Wirkstoff-Freisetzung, Beschichtung mit schneller Wirkstoff-Freisetzung etc. zur Zweitbeladungskomponente, d.h.pH-sehsitive polymerbeschichtete sphärische Körnchen oder einfach beschichteter Kern reicht vorzugsweise von ca. 20:80 bis zu ca. 80:20 nach Gewicht der Initialbeladungskomponente und Zweitbeladungskomponente zusammengenommen, und am besten von 30:70 bis ca.70:30. Vorzugsweise enthalten die Initialbeladungskomponente, dieZweitbeladungskomponente oder beide unabhängig voneinander von ca. 20 bis ca. 200mg Minocyclin.

Die schnelle und im wesentlichen vollständige Freisetzung der Initialbeladungskomponente ist derart, daß die Initialbeladungskomponente mehr als ca. 70% und vorzugsweise mehr als ca. 80% des Minocyclins in weniger als ca. 90 und vorzugsweise weniger als 60 Minuten in einem Medium aus einerwäßrigen Pufferlösung, z.B. Chlorwasserstoffsäure und/oder Azetatpufferlösung mit einem pH-Wert von weniger als ca. 3,9 freisetzt. Deshalb muß jede Polymerschicht der Initialbeladungskomponente besonders schnell und im wesentlichen erodierbar oder auflösbar sein, um es der Initialbeladungskomponente zu gestatten, diese Bedingungen zu erfüllen.

Die schnelle und im wesentlichen vollständige Freisetzung der Zweitbeladungskomponente oder des einfach beschichteten Kerns ist derart, daß dieZweitbeladungskomponente oder der einfach beschichtete Kern mehr als ca. 50% und vorzugsweise mehr als ca. 70% des MinocycHnsinwenigeralsca.90 Minuten meinem Medium von einerwäßrigen Pufferlösung,z.B. Azetat- und/oder Phosphatpufferlösung, mit einem pH-Wert im Bereich von ca. 4,0 bis ca. 7,5 freisetzt. Deshalb muß die pH-sensitive Polymerschicht besonders schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar oder auflösbar sein, um es der Zweitbeladungskomponente oder dem einfach beschichteten Kern zu gestatten, diese Bedingungen zu erfüllen. Weitere bevorzugte Anwendungen der vorliegenden Erfindung sehen darüber hinaus vor, daß entweder von ca. 5 bis ca. 20% des Minocyclins in derZwehbeladungskomponente oder dem einfach beschichteten Kern in ca. 2 Stunden freigesetzt werden, wenn es in einem Medium von simulierter Magenflüssigkeit mit einem pH-Wert von ca. 1,2 bei ca. 37°C suspendiert ist, oder daß von ca. 20 bis ca. 50 % des Minocyclins in derZwehbeladungskomponente oder dem einfach beschichteten Kern in ca. 2 Stunden

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freigesetzt werden, wenn es in einem Medium von simulierter Magenflüssigkeit mit einem pH-Wert von ca. 1,2 bei ca. 37°C suspendiert ist.

Das Medikament ist freigesetzt, wenn es durch einen Standardtest bestimmt werden kann.

Für die Verwendung in dieser Erfindung werden viele pharmazeutische Trägersubstanzen geeignet sein. Eine kluge Auswahl wird einfach sein, wenn man die hierin erwähnten Erfordernisse und Testverfahren beachtet. Es sollte eine Trägersubstanz mit einem bekannten Löslichkeitsgrad und Quellvermögen in den entsprechenden Flüssigkeiten des Magensund oberen Dünndarms verwendet werden. Solche Trägersubstanzen entweder in den Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, den pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen, dem Kern oder einer Kombination irgendeiner der obengenannten sind z.B. Laktose, andere Mono- oder Disaccharide, mikrokristalline Zellulose, Stärke, Natriumkärboxymethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Crosscarmelosenatrium, prägelatinierte Stärke, Polyvinylpyrrolidon, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylzellulose, Zelluloseazetat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Polyvinylazetatphthalat, mikrokristalline Zellulose in Verbindung mit Laktose, mikrokristalline Zellulose in Verbindung mit Natriumkärboxymethylzellulose, mikrokristalline Zellulose in Verbindung mit Crosscarmellosenatrium, Mischungen jeder der vorhergenannten Stoffe etc. sowie andere mit denen diejenigen, die auf diesem Gebiet arbeiten, vertraut sind, und die größtenteils in Standardnachschlagewerken wie z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985,17th Edition, Philadelphia College of Parmacy and Science, Chapter 68, Pharmaceutical Necessities, S. 1278-1320 aufgeführt sind. Obgleich eine einzige Trägersubstanz verwendet werden kann, z.B. mikrokristalline Zellulose, könnten erwünschte Ergebnise mehr Sorgfalt bei der Anzahl einer angemessenen Menge von Minocyclin, die in den Kugeln zu verwenden ist, erfordern. £

Deshalb können Kombinationen von mehr als einer Trägersubstanz wünschenswert sein.

Geeignete Formen von mikrokristalliner Zellulose sind z. B. die als Avicel® PH-101 und Avicel® PH-105 (erhältlich von der FMC ΐ Corporation-American Viscoe Division, Avicel Sales, Marcus Hooks, PA, U₁S-A.) verkauften Produkte. Avicel® PH-101 ist charakterisiert durch eine durchschnittliche Teilchengröße von 50 um, eineTeilchengrößenspezifikationvon +60 mesh weniger als1 % und +200 mesh weniger als oder gleich 30,0%, Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5,0%, und akzeptables -i

Fließvermögen. Avicel® PH-105 ist charakterisiert durch eine durchschnittliche Teilchengröße von 20 um, Teilchengrößenspezifikation von +400 mesh weniger als oder gleich 1,0%, Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5,0% und geringes Fließvermögen.

Eine geeignete Mischung aus mikrokristalliner Zellulose und Natriumkärboxymethylzellulose ist z. B. das als Avicel® RC-581 durch die FMC Corporation verkaufte Produkt. Avicel ® R-581 ist charakterisiert durch eine Teilchengröße von weniger als 0,2 Mikron, Teilchengrößenspezifikation von 60 mesh weniger als oder gleich 0,1 %, und Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 6%. Der Begriff „Sphären" ist in der Pharmazie gut bekannt und bedeutet sphärische Körnchen mit einem Durchmesser im Bereich von ca. 0,1 bis ca. 2,5mm, vorzugsweise von ca. 0,5 bis ca. 2mm und optimal von ca. 0,8 bis ca. 1,2mm. Vorzugsweise sind die Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung ebenfalls sphärisch. Wenn Sphären hergestelltwerden sollen, die das Medikament als Oberflächenschicht haben, können beschichtete Samenkerne, z. B. ungeschälte Samenkerne oder Zuckerkristalle verwendet werden. Solche ungeschälten Samenkerne sind im allgemeinen 0,1 bis ca. 2,0mm groß und ihre typische Größe beträgt ca. 1,0 mm. Sie können z. B. aus einer Mischung von Zucker und Stärke besteher.: Solche Kristalle haben allgemein eine Größe von -₍ 0,01 mm bis ca. 0,1 mm. Die Kerne der mehrfach beschichteten Zusammensetzung sind vorzugsweise solche Samenkerne. Die * Kerne können jedoch Minocyclin allein oder auch in Kombination mit der Trägersubstänz enthalten.

Die Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung sind typischerweise unbeschichtet· Sie können jedoch optionsweise mit einer Polymerschicht Oberzogen werden, die in einem Medium mit einem pH-Wert von ca. 3,9 und insbesondere im menschlichen Magen schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist, wobei ihre sofortigen oder schnellen Freisetzungseigenschaften relativ unverändert bleiben.

Das filmbildende Polymer, wenn es verwendet wird, kann in Art und Weise stark Variieren, was sich in der Form- oder Beschichtungsdicke ausdrückt. Beispiele für Beschichtungspolymere für sphärische Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung sind Methylzellulose, Ethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Zelluloseazetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosesukzinat, Polymere und Kopolymere von (Meth)acrylsäure oder (Methacrylsäuremethylester, Polyvinylazetatphthalat oder Polymere oder Kopolymere von Polyvinylazetat, Zelluloseazetat, Fettsäuren und Ester davon, Zelluloseazetattrimellitat, und Mischungen der o.g., die adaptiert sind, sich in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als ca. 3,9 im wesentlichen vollständig aufzulösen. Die Beschichtungen können konventionelle Zusatzmittel sein, wie z. B. Weichmacher, Pigmente, Farbstoffe etc. Weichmacher sind z. B. Mineralöl, hochsiedende Ester, pflanzliche OeIe etc. Zu den für nützlich befundenen kommerziellen Beschichtungszusammensetzungen gehören: Eudragit® Produkt von Rohm Pharma, Westerstadt, Deutschland, welches ein anionisches Polymerisat von Methyacrylsäure und Methylmethacrylat enthält; Surelease®, ein Produkt von Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, welches eine wäßrige Dispersion von Ethylzellulose, Dibutylsebakat, Oelsäure, Rauchsilizium und Ammoniumhydroxid enthält; Aquacoat®, ein Produkt von FMC Corp., welches eine wäßrige Dispersion von Ethylzellulose enthält; Coateric®, ein Produkt von Colorcon, Inc., welches Polyvinyazetatphthalat enthält; Aquateric®, ein Produkt von FMC Corp., welches Zelluloseazetatphthalat enthalt; Eastman®, C-A-P™, ein Produkt von Eastman Kodak Company, Rochester, New York, welches Zelluloseazetatphthalat enthält; und Eastman® C-A-T, ein Produkt von Eastman Kodak Company, welches Zelluloseazetattrimellitat enthält. Bevorzugt als Beschicht.ungsmaterial für die Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung wird Hydroxypropylmethylzellulose.

Obgleich bis zu etwa 1 bis 10 Gewichtsteile Zuwachs durch die Beschichtung der Körnchen mit schneller Wirkstoffabgabe geeignet ist, so werden doch 2 bis 5 Gewichtsteile vorgezogen, wobei der größte Vorzug einem Gewichtszuwachs von 2 Teilen gegeben wird.

Diese Polymerbeschichtung kann auch optionsweise einen Vormantel und einen Mantel oder eine Kombination beider einschließen. Für beste Ergebnisse wird ein Gewichtszuwachs von 1 bis 10 Gewichtsteilen bevorzugt neben der Standardbeschichtung bei Verwendung wäßriger Beschichtungszusammensetzungen.

Die Polymerschicht auf den beschichteten sphärischen Körnchen ist pH-sensitiv und schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von ca. 4,0 bis ca. 7,5, insbesondere im menschlichen oberen Dünndarm und ganz speziell im Duodenum, wobei die Erosion inhibiert wird bei einem pH-Wert außerhalb des Bereichs wie im

menschlichen Magen, jedoch die Merkmale der schnellen gesteuerten Wirkstoff-Freisetzung der beschichteten sphärischen Körnchen unbeeinträchtigt lassend nachdem die Polymerhülle im oberen Dünndarm, d.h. Duodenum, erodiert wurde. Dieses pH-sensitive filmbildende Polymer kann ebenfalls stark variieren in Typ und Menge, die mit Film oder Beschichtungsstärke korrelieren.

Als Beispiele für die Vielzahl der für die Beschichtung von sphärischen Körnchen geeigneten pH-sensitiven Polymere seien genannt: Methylzellulose, Ethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylmethylzeltulose, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Zelluloseazetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosesuccinat, ein Polymer oder Kopolymer von (Meth)acrylsäure oder (Meth)acrylsäuremethylester. Polyvinylazetatphthalat oder Polymere oder Kopolymere von Polyvinylazetat, Zelluloseazetat, Fettsäuren und deren Ester, Zelluloseazetattrimellitat, und Mischungen jeglicher der vorgenannten Substanzen, die darauf adaptiert sind, sich im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von ca. 4,0 bis ca. 7,5 und vorzugsweise von ca. 4,0 bis ca. 6 aufzulösen. Diese Beschichtungen können jegliche der konventionellen Beschichtungsadditive der obengenannten Substanzen enthalten.

Zu den fürgut befundenen kommerziellen Beschichtungszusammensetzungen gehören Eudragit^e _r(Rohm Pharma,Westerstadt, Deutschland), Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania), Aquacoat· (FMC Corp.), Coateric⁸ (Clorcon, Inc.) und Aquateric® (FMC Corp.), Eastman" C-A-P™ (Eastman Kodak Company) und Eastman® C-A-T (Eastman Kodak Company). Eine geeignete Art von Ethylzellulose ist eine mit einer Viskosität im Bereich von 5 bis 100 cps bei 20°C (U.S. National Formulary XIII) (Gehalt an Ethoxy-Gruppen 44 bis49Gew.-%), und spezieller einer Viskosität von 50cps bei 20°C (Gehalt an Ethoxy-Gruppen 48 bis 49 Gew.-%). Eine geeignete Art von Hydroxypropylmethytzellulose ist eine solche mit einer Viskosität im Bereich von 3 bis 100 cps bei 20°C (U.S.FormuIary XIII), und spezieller einer Viskosität von 6cps bei 20⁰C. Bevorzugtals Beschichtung wird Hydroxypropylmethylzellulosephthalat oder eine Kombination von Hydroxypropylmethylzellulosephthalat und Hydroxyxpropylmethylzellulose, und ganz besonders sind diese Beschichtungen darauf abzustimmen, daß sie sich in einem Medium mit einem pH-Wert von ca. 5,0 oder größerals ca. 5,5 im wesentlichen vollständig auflösen. Obgleich etwa 5 bis 35 Gewichtsteite Zuwachs durch die Beschichtung unbeschichteter Körnchen (der Vorstufe der beschichteten sphärischen Körnchen) geeignet Ist,so werden doch ca. 5 bis ca. 25 Gewfchtsteile vorgezogen, wobei der größe Vorzug einem Gewichtszuwachs von etwa 10 bis etwa 28 Teilen gegeben wird.

Diese Polymerbeschichtung kann auch unabhängig einen Vormantel und einen Mantet oder eine Kombination beider einschließen. Für beste Ergebnisse wird ein Gewichtszuwachs von 1 bis 10 Gewichtsteilen bevorzugt neben der Standardbeschichtung bei Verwendung wäßriger Beschichtungszusammensetzungen.

Die. Mengen von Minocyclin undTrägersubstanz,dIein den Körnchen mitschneller Wirkstoff-Freisetzung enthalten sind, können stark variieren, werden sich aber gewöhnlich Im Bereich von ca. 10 bis ca. 70 Gewichtsteilen Minocyclin und ca.90 bis 30 Teilen Trägersubstanz bewegen bezogen auf 100 Gewichtsteile Minocyclin und Trägersubstanzzusammengenommen. Vorzugsweise enthalten die Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung etwa 50 Gewichtsteile Minocyclin und etwa 50 Gewichtsteile Trägersubstanz bezogen auf 100 Gewichtsteite Minocyclin undTrägersubstanz zusammengenommen. Die Mengen von Minocyclin und Trägersubstanz, die die Vorstufe der pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchenoderdem Kern dermehrfach beschichteten Zusammensetzungen enthalten, können ebenfalls starkvariieren, werden sich aber üblicherweise In dem Bereich von ca. 10 bis ca. 80 Gewlchtsteilen Minocyclin und etwa 90 bis 20 Gewichtsteilen Trägersubstanz bewegen, bezogen auf 100 Gewichtsteile Minocyclin und Trägersubstanz zusammengenommen. Die Menge pH-sensitiver Polymerbeschichtung auf der Vorstufe oder dem Kern variiert ebenfalls stark und Ist oben beschrieben. Vorzugsweise enthalten die beschichteten sphärischen Körnchen oder der Kern etwa 60 Gewichtsteile Minocyclin und etwa 40 GewichtsteileTrägersubstanzbezogen auf 10Q Gewichtsteile Minocyclin undTrägersubstanzzusammengenommen, und die pH-sensitive Polymerbeschichtung bewirkt eine Gewichtszunahme von ca. 10 bis 25 Gewichtsteilen bezogen auf 100 Teile Minocyclin und Trägersubstanz zusammengenommen.

Außerdem werden stark variieren die Menge der Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung oder Initialbeladungskomponente und die Menge pH-sensitive polymerbeschichtete sphärische Körnchen, einfach beschichteter Kern oder Zweitbeladungskomponenteln den pharmazeutischen Abgabesystemen, oralen Dosierungseinheiten oder mehrfach beschichteten Zusammensetzungen, aber Im allgemeinen im Bereich zwischen etwa 20 und etwa 80 Gewlchtsteilen Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung oder Initialladungskomponente und etwa 80 bis 20 Gewichtsteilen pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen, einfach beschichteter Kern oder Zweitbeladungskomponente, bezogen auf 100 Gewichtsteile Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung oder Initialbeladungskomponente und pH-sensitiver polymerbeschichteter sphärischer Körnchen, einfach beschichteter Kern-oder Zweitbeladungskomponente zusammengenommen. Vorzugsweise entfallen auf die Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung oder Initialbeladungskomponente ca. 30 bis ca. 70 Gewichtsteile und auf die pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen, einfach beschichteter Kern oder Zweitbeladungskomponente ca. 70 bis ca. 30 Gewichtsteile bezogen auf 100 Gewichtsteile der Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung oder Initialbeladungskomponente und die pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen, einfach beschichteter Kern oder Zweitbeladungskomponente zusammengenommen.

Auf die pH-sensitive Polymerbeschichtung in den mehrfach beschichteten Zusammensetzungen entfallen im allgemeinen ca. 5 bis ca. 35 Gewichtsteile bezogen auf das Gewicht des Kerns, vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 25 Gewichtsteile Gewichtszunahme, und am besten zwischen ca. 10 und ca. 25 Gewichtsteile Gewichtszuwachs.

Der optionsweise aufgetragene Mantel beträgt zwischen ca. 1 und ca. 10 Gewichtsteile Gewichtszuwachs zusätzlich zu der Standardpotymerbeschichtung bei Verwendung wäßriger Beschichtungsformulierungen.

Die mehrfach beschichteten Zusammensetzungen oder Initialbeladungs- und/oderZweltbeladungskomponenten des pharmazeutischen Abgabesystems, separat oderinKombination,können unabhängig gemischt werden mit einer jedem normal befähigten Pharmazeuten bekannten pharmazeutischen verträglichen flüssigen Trägersubstanz wie zum Beispiel Lösungsmitteln, Emulgiermitteln und Suspendiermitteln allein oder mit zusätzlichen aktiven Medikamenten, Färbemitteln, Pigmenten, Aromatika.zusätzlichenTrägersubstanzen oder einer Kombination jeglicher vorgenannter Substanzen zur Herstellung oraler Dosierungseinheiten. Die mehrfach beschichteten spheronisierten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden vorzugsweise suspendiert In einem hochdichten flüssigen pharmazeutischen Träger zur Herstellung eines fluiden Suspensionsabgabesystems.

Die mehrfach beschichteten Zusammensetzungen oder die Komponenten des pharmazeutischen Abgabesystems können ebenfalls, separat oder in Kombination, entweder in Hartschalengelatine- oder in Weichschalengelatine-Kapseln gefüllt werden, allein oder mit zusätzlichen aktiven Medikamenten, Gleitmitteln, Desintegrationsmittelh, Weichmachern, Färbemitteln, Pigmenten, Aromatika, zusätzlichen Trägersubstanzen oder einer Kombination jeglicher vorgenannter Substanzen durch jede konventionelle Kapselherstellungs- oder -füllmaschine, und sie können optionsweise versiegelt werden mit jeglichem einem normal befähigten Pharmazeuten bekannten Mittel, zum Beispiel Punktschweißen, Gelatinebänder und ineinander passende Verschlußringe.

Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Hartschalenkapseln bestehen im allgemeinen aus Gelatine, Wasser und optionsweise FD & C-Färbemitteln, Trübungsmitteln wie Titanoxid, Schwefeldioxid, um eine Dekomposition zu verhindern, oder eine Kombination jeglicher vorgenannter Substanzen. Sie umfassen im allgemeinen zwei Sektionen, wovon eine über die andere gestülpt ist und die zusammen die Füllung vollständig umhüllen.

Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Weichschalenkapseln haben im allgemeinen eine weiche globulare Gelatineschale etwas dicker als die Schale der Hartschalenkapsel. Die Gelatine ist gewöhnlich plastiziert durch den Zusatz von Glyzerin, Sorbitol oder einem ähnlichen Polyol. Sie können auch ein Präservativum zur Verhinderung des Wachstums von Pilzen enthalten.

Die mehrfach beschichteten Zusammensetzungen oder die Komponenten des pharmazeutischen Abgabesystems, separat oder in Kombination, können auch unabhängig gebildet werden, und zwar allein, oder mit Zusatz von Schmiermitteln, Desintegrationsmitteln, Weichmachern, Färbemitteln, Pigmenten, Aromatika, zusätzlichen aktiven Medikamenten, pharmazeutisch verträglichen Trägersubstänzen, oder einer Kombination jeglicher der vorgenannten Substanzen, um |

tablettenförmige orale Dosierungseinheiten herzustellen mit konventionellen Mitteln, die jedem normal befähigten '

Pharmazeuten bekannt sind, z. B. Komprimieren oder Pressen. Die Tablette kann dann optionsweise mit einem Mantel wie oben beschrieben versehen werden.

Alle pharmazeutischen Abgabesysteme, Zusammensetzungen oder oralen Dosierungseinheiten der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung konventioneller pharmazeutischer Produktionsausrüstungen hergestellt werden. '

Fig. 1 illustriert die typischen Schritte bei der Herstellung von unbeschichteten sphärischen Körnchen zur Verwendung entweder als unbeschichtete Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung oder als Vorläufer von pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen. Erstens werden eine wirksame Menge mindestens einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz und eine wirksame antibakterielle Menge 7-Dimethylamino-6-deOxy-6-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze in einem Mischer gemischt. Das resultierende Gemisch aus dem ersten Schritt wird granuliert mit einem flüssigen Medium, z.B. einer wäßrigen Lösung oder einem organischen Lösungsmittel und vorzugsweise Wasser, bis die geeignete Konsistenz für die Extrusion erreicht ist. Die resultierende granulierte Masse wird dann in einem Extruder oder Extruder/Spheronizer durch eine perforierte Platte mit geeigneter Lochung, z. B. 1,0 mm, mit hoher Geschwindigkeit gepreßt und spheronisiert in einer Zeit, die ausreicht, um sphärische Körnchen zu bilden. Die feuchten sphärischen Körnchen werden dann bei geeigneten Temperaturen getrocknet in konventionellen Ausrüstungen wie z> B, Wannentrocknern bei 55 bis 65"C oder in einem konventionellen Wirbelschichttrocknersystem bei 65 bis 70⁰C auf einen niedrigen Feuchtigkeitsspiegel, z. B. ca. 1 bis 7 und vorzugsweise ca. 2 bis ca. 5%.

Fig. 2 illustriert, daß die Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung dann optionsweise beschichtet werden können mit einer Polymerschicht, die schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist in einem Medium mit einem pH-Wertvon weniger als ; ca. 3,9 mit einem wäßrigen oder organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid und/oder Methanol, Lösung (sie. d. Uebs.) des gewünschten schichtbildenden Polymers unter Verwendung der Wirbelschichttechnologie, Wannenbeschichter etc. Vorzügsweise wird Wirbelschichttechnologie verwendet. Fig. 2 illustriert ebenfalls, daß die Vorstufe der beschichteten ;

sphärischen Körnchen unabhängig beschichtet wird mit einer im wesentlichen einheitlichen Polymerschicht, die schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von ca.4,0 bis ca. 7,5 in einer Weise wie oben erläutert.

Eine als Initialbeladung dienende therapeutisch wirksame Anzahl von unbeschichteten Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, beschichtete Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, eine als Initialbeladung dienende therapeutisch wirksame Menge Minocyclin, oder eine Kombination davon können dann in einem Mischer mit geringer Scherwirkung mit einer therapeutisch wirksamen Menge von als Zweitbeladung dienenden pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen vermischt werden.

Fig. 3 illustriert die typischen Stufen bei der Herstellung der mehrfach beschichteten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. Erstens wird ein Kern hergestellt, bestehend aus einem getrockneten sphärischen Körnchen wie illustriert in Fig. T, minocyclinbeschichtete ungeschälte Samenkerne, Zuckerkristalle oder Minocyclin in Kombination mit einem geeigneten Bindemittel oder pharmazeutisch verträglicher Trägersubstanz. Der Kern wird dann beschichtet mit einer im wesentlichen einheitlichen Polymerschicht, die schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von ca. 4,0 bis ca. 7,5 in der oben beschriebenen Weise. Eine Initialbeladung einer therapeutisch wirksamen Menge Minocyclin wird dann auf den einfach beschichteten Kern in der oben beschriebenen Weise aufgetragen. Optionsweise werden eine Polymerbeschichtung, ein Mantel oder eine Kombination derselben darauffolgend aufgetragen.

Fig.4 illustriert die mehrfach beschichtete Zusammensetzung, die hergestellt wird aus einem Minocyclinkern (1), der mit einer pH-sensitiven Polymerschicht (3) überzogen wird, die ihrerseits mit einer Minocyclinschicht mit schneller Wirkstoff-Freisetzung (5) beschichtet wird und schließlich mit einer optionalen Polymerschicht versehen wird, die schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist in einem Medium mit einem pH-Wert unter ca. 3,9 (7).

Fig. 5 illustriert die mehrfach beschichtete Zusammensetzung, die hergestellt wird aus einem ungeschälten Samenkern oder Zuckerkristallen (9), überzogen mit einem Minocyclinkern (1), welcher mit einer pH-sensitiven Polymerschicht (3) beschichtet wird, die danach mit einem Minocyclinbeschichtung mit schneller Wirkstoff-Freisetzung (5) versehen wird und schließlich eine optionale Polymerschicht erhält, die schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als etwa 3,9 (7).

Die Mischung oder separaten Einheiten von initial- und Zweitbeladungskomponenten oder die mehrfach beschichteten "' Ul Kompositionen können dann optionsweise mit einer pharmazeutisch verträglichen flüssigen Trägersubstanz gemischt werden.

Alternativ könneneine Hartschalen-oder Weichschalenkapsel zumindest partiell gefüllt und optionsweise versiegelt werden wie bereits beschrieben, um eine orale Dosierungseinheit In Form einer Kapsel zu bilden.

Tablettierte orale Dosierungseinheiten können hergestellt werden. Indem optionsweise ein Gleitmittel oder eine andere pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanz hinzugefügt und dann komprimiert oder gepreßt wird. Die pharmazeutischen Abgabesysteme, spheronisierten pharmazeutische Zusammensetzungen, mehrfach beschichteten Zusammensetzungen oder oralen Dosierungseinheften, die sie enthalten, können durch Einnehmen verabreicht werden, wodurch ein therapeutischer Minocyclinspiegel im Blutstrom eines warmblütigen Säugers über etwa 24 Stunden aufrecht erhalten wird, so daß aus einem einmaltäglichen Dosierungssystem für etwa 24 Stunden ein therapeutischer Blutspiegel geschaffen wird.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne Einschränkung. Alle Anteile werden als Gewichtsanteile angegeben, ^Ί { sofern nicht anders vermerkt ist. Bioverfügbarkeit Ist eine Funktion von- und ist ein absoluter Term, der die Messung ausdrückt

ⁿ - von—sowohl der wahren Rate als auch des Gesamtbetrages (Umfang) der Droge, die den Blutstrom aus einer verabreichten

Dosiereinheit erreicht.

Beispiel 1

* Ein Gemisch wird hergestellt durch langsames Mischen von 2500 Gramm Minocyclinhydrochloridpulver (Minocin®—Lederle

Laboratories) und 2500 Gramm mikrokristallinerZelluIose (Avicel* PH-101, FMC Corporation) in einem Hobart-Mischer. Das

\ Pulvergemisch wird dann auf eine extrudierbare Konsistenz granuliert durch Hinzufügen und langsames Untermischen von

3000ml Wasser. Das resultierende Granulat wird dann mit hoher Geschwindigkeit durch eine 1,0-mm-PIatte in einem NICA-Extruder/Spheronizer Modell S450 extrudiert und sodann mit hoher Geschwindigkeit spheronisiert. Die feuchten Kugeln werden in einem Aeromatic-Wirbelschichttrockner unter Zufuhr von 70⁰C warmer Luft getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt etwa 1 bis 7% beträgt, um unbeschichtete Körnchen mit schneller Wirkstofffreisetzung, einer glatten Oberfläche und einer homogenen Verteilung von Tetracyclinverbindung zu erhalten.

Beispiel 2

Eine Polymerbeschlchtung wird hergestellt durch Mischen von 71 Teilen Hydroxypropy!methylzetlulose,diesoadaptiertist,um sich aufzulösen in einem Medium von einem pH-Wert von unter etwa3,9» vierTeitervNatriumlaurylsulfat und 25Teilen Mineralöl, wozu sodann das Sieben- bis Neunfache des Gesamtgewichts der obigen Feststoffe an Wasser hinzugefügt wird. Die Beschichtungslösung ist im wesentlichen vollständig löslich in einem Medium mit einem pH-Wert von unter etwa 3,9. Die Lösung wird auf die unbeschichteten Körnchen mit schnellerWirkstofffrelsetzung gesprüht nach der Methode von Beispiel 1 bis zu einem Gewichtszuwachs von 2 bis 10 Teilen bezogen auf das Gewicht der unbeschichteten Körnchen, um Körnchen mit

- schnellerWirkstofffrelsetzung mit einer Beschichtung zu erhalten, die adaptiert ist, schnell und im wesentlichen vollständig in

elnemMediummiteinempH-WertwenigeralsetwaS.gerodiertzuwerden.

^sr * Beispiel 3

s Ein Gemisch wird hergestellt durch langsames Mischen von 3000 Gramm Minocyclinhydrochloridpulver (Minocin*— Lederle

^es I Laboratories), 1650 Gramm mikrokristallinerZelluIose (Avicel® PH-101, FMC Corporation) und 350 Gramm AC-DI-SOL

(Crosscarmellosenatrurn) In einem Hobart-Mischer. Das Pulvergemisch wird dann auf eine extrudierbare Konsistenz granuliert durch Hinzufügen und langsames Untermischen von 3000 ml Wasser. Das resultierende Granulat wird dann mit hoher

J Geschwindigkeit durch eine1,0-mm-Plattein einem NICA-Extruder/Spheronizer Modell S450 extrudiert und sodann mit hoher

Geschwindigkeit spheronisiert. Die feuchten Kugeln werden in einem Aeromatic-Wirbelschichttrockner unter Zufuhr von 70°C warmer Luft getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt etwa 1 bis 7% beträgt, um die Vorstufe beschichteter sphärischer Körnchen zu erhalten

Eine pH-sensitive Polymerbeschichtung, die in einem Medium mit einem pH-Wert von etwa 5,0 löslich ist, wird bereitet durch

^er Mischen von75 Teilen HydroxypropylmethyfzellutosephthalatiHP-SO^Shin-EtsuChemica^Tokyo. Japan), das adaptiert ist,sich

^en in einem Medium mit einem pH-Wert von ca. 5,0 aufzulösen, 15 Teilen Mineralöl und 10 Teilen Orangefärbemittel (Opaspray

K-I-2562, Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania), und Auflösen des Gemisches in einem organischen Lösungsmittel. DiePolymerbeschichtungslösung wird in einem Uni-Glatt Modell 82/E Wirbelschichtaggregat auf 900 Gramm der getrockneten Vorstufe beschichteter sphärischer Körnchen aufgesprüht mit einer anfänglichen Geschwindigkeitvon7ml/min, die allmählich auf 9 ml/min erhöht wird, bis ein Gewichtszuwachs von 16 Teilen bezogen auf das Gewicht der Vorstufe der beschichteten sphärischen Körnchen erreicht Ist. Die zugeführte Luft ist auf 54°C eingestellt, die abgeführte zwischen 22 und 25°C.

^lm Es werden pH-sensitive polymerbeschichtete sphärische Körnchen gebildet mit einer Polymerbeschichtung, die adaptiert ist,

schnell und im wesentlichen vollständig in einem Medium mit einem pH-Wert von ca. 5,0 erodiert zu werden. Auflösungsprofile des Mlnocyclinhydrochlorids werden ermittelt nach U.S.P. XXI Testmethoden unter Verwendung von Lösemedien von simulierten gastrischer Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 1,2, von gepufferten Medien mit pH-Werten von 4,5 und 6,0, sowie von simulierter intestlnaler Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 7,2. Die Ergebnisse erscheinen in Hg. 6 in graphischer Form.

Beispiel 4

Es wird dem Verfahren von Beispiel 3 gefolgt. Jedoch wird vor dem Auftragen der pH-sensitiven Polymerbeschichtung auf die Vorstufe der beschichteten sphärischen Körnchen eine Vorschicht aus Hydroxypropylmethylzellulose aufgetragen durch ; Aufsprühen, bis etwa 1 bis 5 Gewichtsteile Zuwachs bezogen auf das Gewicht der Vorstufe beschichteter sphärischer Körnchen

erreicht ist. Dies erzeugt eine glatte Oberfläche auf der Vorstufe für das nachträgliche Aufbringen der pH-sensitiven Polymerbeschichtung.

-15- 297 55$

Beispiels

Beschichtete sphärische Körnchen werden hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3. Danach wird ein Mantel von Hydroxypropylmethylzellulose aufgetragen durch Sprühen, bis ein Gewichtszuwachs von etwa 1 bis 5 Teilen bezogen auf das Gewicht der Vorstufe beschichteter sphärischer Körnchen erreicht ist.

Beispiel 6

pH-sensitive polymerbeschichtete sphärische Körnchen mit einer Unterschicht werden nach dem Verfahren von Beispiel 4 hergestellt. Danach wird ein Mantel von Hydroxypropylmethylzellulose aufgetragen durch Sprühen, bis ein Gewichtszuwachs von etwa 1 bis 5 Teilen bezogen auf das Gewicht der nicht mit Mantel, aber mit Unterschicht versehenen Vorstufe der beschichteten sphärischen Körnchen erreicht ist,.

Beispiel 7

Dem Verfahren von Beispiel 3 wird gefolgt, wobei eine pH-sensitive Beschichtung, die löslich ist bei einem pH-Wert größer als etwa 5,5 substituiert wird, die hergestellt wird durch Mischen von 75 Teilen Hydroxypropylmethylzellulosephthalat (HP^55, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan), adaptiert zur Auflösung in einem Medium mit einem pH-Wert größer als etwa 5,5 und 15 Teilen Mineralöl sowie 10 Teilen Orangefärbemittel (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc.) und Auflösen des Gemischs in einem organischen Lösungsmittel.

Auflösungsprofile des Minocyclihhydrochlorids werden ermittelt nach U.S. P. XXI Testmethoden unter Verwendung von Lösemedien von simulierter gastrischer Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 1,2, von gepuffertea Medien mit pH-Werten von 4,5 und 6,0, sowie von simulierter intestinaler Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 7,2. Die Ergebnisse erscheinen in Fig.7 in graphischer Form.

Beispiel 8

Dem Verfahren von Beispiel 3 wird gefolgt, wobei eine pH-sensitive Beschichtung, die löslich ist in einem Medium mit einem pH-Wert von etwa 4,0 bis 7,5 substituiert wird, die hergestellt wird durch Mischen von 71,25 Teilen Hydroxypropylmethylzellulosephthalat (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, 3,75 Teilen Hydroxypropylmethylzellulose (Shin-Etsu Chemical), 15 Teilen Mineralöl und 10 Teilen Orangefärbemittel (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc.) und Auflösen des Gemischs in einem organischen Lösungsmittel sowie Aufsprühen der Polymerbeschichtungslösung, bis ein Gewichtszuwachs von 10 Teilen bezogen auf das Gewicht der beschichteten sphärischen Körnchen erreicht ist.

Auflösungsprofile des Minocyclilnhydrochlorids werden ermittelt nach U.S. P. XXI Testmethoden unter Verwendung von gepufferten Medien mit pH-Werten von 4,0,4,5 und 6,0. Die Ergebnisse erscheinen in Fig.8 in graphischer Form.

Beispiel 9

Dem Verfahren von Beispiel 8 wird gefolgt, jedoch die pH-sensitive Polymerbeschichtung wird aufgetragen, bis ein Gewichtszuwachs von 20 Teilen bezogen auf das Gewicht der Vorstufe beschichteter sphärischer Körnchen erreicht ist.

Beispiel 10

Dem Verfahren von Beispiel 3 wird gefolgt, wobei eine pH-sensitive Polymerbeschichtung substituiert wird, die löslich ist in einem Medium mit einem pH-Wert von etwa 4,0 bis etwa 7,5 und die hergestellt wird durch Mischen von 60 Teilen Hydroxypropylmethylzellulosephthalat (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan), 15 Teilen Hydroxypropylmethylzellulose (Shin-Etsu Chemical), 15 Teilen Mineralöl und 10 Teilen Orangefärbemittel (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc.) und Auflösen des Gemischs in einem organischen Lösungsmittel sowie Aufsprühen der Polymerbeschichtungslösung, bis ein Gewichtszuwachs von 10 Teilen bezogen auf das Gewicht der Vorstufe beschichteter sphärischer Körnchen erreicht ist.

Beispiel 11

Dem Verfahren von Beispiel 10 wird gefolgt, jedoch die pH-sensitive Polymerbeschichtung wird aufgetragen, bis ein Gewichtszuwachs von 20 Teilen bezogen auf das Gewicht der Vorstufe der beschichteten sphärischen Körnchen erreicht ist. Auflösungsprofile des Minocyclinhydrochlorids werden ermittelt nach U.S. P. XXI Testmethoden unter Verwendung von gepufferten Medien mit pH-Werten von 4,0; 4,5 und 6,0. Die Ergebnisse erscheinen in Fig.9 in graphischer Form.

Beispiel 12

pH-sensitive polymerbeschichtete sphärische Körnchen werden hergestellt entsprechend dem Verfahren von Beispiel 3. Die resultierenden beschichteten sphärischen Körnchen werden gemischt mit einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Medium zur Bildung einer oralen Dosierungseinheit.

Beispiel 13

pH-sensitive polymerbeschichtete sphärische Körnchen werden hergestellt entsprechend dem Verfahren von Beispiel 3. Die resultierenden beschichteten sphärischen Körnchen werden in eine Hartschalenkapsel gefüllt zur Bildung einer oralen Dosierungseinheit.

Beispiel 14

pH-sensitive polymerbeschichtete sphärische Körnchen werden hergestellt entsprechend dem Verfahren von Beispiel 3. Die resultierenden beschichteten sphärischen Körnchen werden in eine Weichschalenkapsel gefüllt zur Bildung einer oralen Dosierungseinheit.

Beispiel 15

pH-sensitive polymerbeschichtete sphärische Körnchen werden hergestellt entsprechend dem Verfahren von Beispiel 3. Die resultierenden beschichteten sphärischen Körnchen werden zu einer Tablette komprimiert zur Bildung einer oralen Dosierungseinheit.

Beispiel 16

Dem Verfahren von Beispiel 3 wird gefolgt, wobei ein anionisches Polymerisat von Methacrylsäure und Methylmethacrylat

(Eudragit»-Rhom Pharma) für die pH-sensitive Polymerbeschichtung substituiert wird, um pH-sensitive polymerbeschichtete

sphärische Körnchen zu bilden.

Eine 185-mg-Probe von Minocyctinhydrochlorid, hergestellt nach dem Verfahren in Beispiel 16, wird einem Menschen verabfolgt, und die Serumkonzentrationsspiegel von Minocyctinhydrochlorid werden über einen Zeitraum von 24 Stunden

gemessen. Die Ergebnisse erscheinen in Rg.10 in dermit .Example 16" (Beispiel 16) bezeichneten Kurve. Diese Ergebnisse zeigen, daß in Abwesenheit einer Initialdosis von Minocyclin mit schneller Wirkstoff-Freisetzung der Blutspiegel von Minocyclin nach 10 bis 12 Stunden auf unterhalb des für die meisten Minocyclintherapien gewünschten minimalen therapeutisch wirksamen Minimums abfällt.

Beispiel 17

690 Gramm Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, die nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt wurden, und 810 Gramm der pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen, die nach dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt wurden, werden in einem Mischer mit geringer Scherwirkung langsam 15 Minuten lang gemischt, um einespheronisierte pharmazeutische Mischkomposition zu erhalten.

Beispiel 18

Die mit dem Verfahren von Beispiel 17 hergestellte Mischung wird mit einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz gemischt zur Bildung oraler Dosierungseinheiten mit einem Gesamtminocyclingehalt von 185mg, wovon 85mg Minocyclin in den Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung und 100mg Tetrazyklinverbindung in den pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen enthalten sind.

Beispiel 19

Die nach dem Verfahren von Beispiet 17 hergestellte Mischung wird in Hartschalengelatinekapseln gefüllt zur Bildung oraler Dosierungseinheiten mit einem Gesamtminocyclingehalt von 185mg, wovon 85mg Minocyclin in den Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung und 100mg Tetracyclinverbindung in den pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen enthalten sind.

Auflösungsprofile des Minocyclinhydrochlorids werden ermittelt nach U.S.P. XXl Testmethoden unter Verwendung von Lösungsmitteln mit pH-Werten von 1,2 und 7,2. Die Ergebnisse erscheinen in Fig. 11 in graphischer Form.

Die Serumkonzentrationsspiegel von Minocyclm über die anfänglichen 12 Stunden erscheinen ebenfalls in Fig.13 in der mit „Example 19" (Beispiel 19) bezeichneten Kurve.

Das einmal-tägliche Regime wird drei Tage lang durchgeführt, und Serumkonzentrationsspiegel über die 24stündige Periode beginnend am Anfang des Tages drei werden über den nun folgenden Zeitraum von 24 Stunden gemessen. Die Ergebnisse erscheinen in Fig.12 in der mit ,Example 19" bezeichneten Kurve.

KOMPARATIVES BEISPIEL 19 A*

Zwei Kapseln mit je 100mg Minocyclinhydrochloridpulver (Mfnocyn·— Lederle Laboratories) werden einem Menschen als Belastungsdosis verabreicht. An den folgenden drei Tagen wird alle 12 Stunden eine Kapsel mit 100 mg Minocyclinhydrochloridpulver (Minocin®) verabreicht.

Es werden die Serumkonzentrationsspiegel über den ersten 12-Stunden-Einnahmezeitraum gemessen. Die Ergebnisse sind in Fig.13 in der als ,komparatives Beispiel 19 A*" bezeichneten Kutveaufgeführt.

Die Serumkonzentrationsspiegel für den 24-Stunden-Zehraum, der mit dem Beginn des Tages 3 anfängt, werden über die folgenden 24 Stunden gemessen. Die Ergebnisse erscheinen in Fig.12 in der als „Komparatives Beispiel 19 A·" bezeichneten Kurve.

Beispiel 20

Die nach dem Verfahren des Beispiels 17 bereitete Mischung wird zu Tabletten gepreßt, um orale Dosierungseinheiten mit einem Gesamtminocyclingehalt von 185mgzu erhalten, wovon 85mg Minocyclin in den Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung und 100 mg derTetracyclinverbindung in den pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen enthalten sind.

Beispiel 21

690g der nach dem Verfahren in Beispiel 1 hergestellten Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, und 810g der nach dem Verfahren in Beispiel 7 hergestellten pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen werden in einem Mischer mit geringer Scherwirkung langsam 15 Minuten lang gemischt, um einespheroniserte pharmazeutische Mischung zu erhalten.

Beispiel 22

Die nach dem Verfahren des Beispiels 21 bereitete Mischung wird in Hartgelatinekapseln gefüllt, um orale Dosierungseinheiten mit einem Gesamtminocyclingehalt von 185 mg zu bilden, wovon 85mg des Minocyclin in den Körnchen mitschnellerWirkstoff-Freisetzung und 100mg derTetracyclinverbindung in den pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen enthalten

Die Bioverfügbarkeit wird bestimmt mit 76 % durch Messung der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve und Vergleichen dieser Fläche mit der einer Referenzkurve aus dem komparativen Beispiel 22 A*.

Die Auflösungsprofile des Minocyclin werden nach den U.S.P. XXI Testverfahren bestimmt unter Nutzung von Auflösungsmedien mit einem pH-Wertvonl,2und7,2. Die Ergebnisse sind indergraphischen Darstellung in Fig.14 aufgeführt.

Einem Menschen wird eine Kapsel verabreicht, und es werden die Serumkonzentrationsspiegel von Minocyclin über einen Zeitraum von 24 Stunden gemessen. Die Ergebnisse sind in Rg.10 in der als „Beispiel 22" bezeichneten Kurve aufgeführt. Eine maximale Serumkonzentration von Minocyclin von 1,9 mcg/ml Serum wird nach 3,8 Stunden erreicht.

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Eine Kapsel wird Je einem fastenden Menschen und einem regelmäßig essenden Menschen verabreicht. Es werden die Serumkonzentrationsspiegel derTetracyclinverbindung über einen Zeitraum von 24 Stunden gemessen.

Die Ergebnisse, die illustrieren, daß Plasmakonzentrationsspiegel von Minocyclin größer als eine minimale therapeutisch wirksame Serumkonzentration für über ca. 24 Stunden aufrechterhalten wurden, sind in der graphischen Illustration in Fig. 15 aufgeführt.

KOMPARATIVES BEISPIEL 22A*

Eine Kapsel mit 100 mg Minocyclinhydrochloridpulver (Minocin®- Lederle Laboratories) wird einem Menschen verabreicht, und die Serumkonzentratiönsspiegel von Minocyclinhydrochlorid werden über einen Zeitraum von 12 Stunden gemessen. Eine zweite Kapsel mit 100mg Minocyclinhydrochloridpulver (Minocin®) wird einem Menschen nach Beendigung des 12-Stunden-Zeitraumes verabreicht, und es werden die Serumkonzentrationsspiegel von Minocyclinhydrochlorid über den nächsten 12-Stunden-Zeitraum gemessen. Die Ergebnisse sind in Fig.10 in der als „Komparatives Beispiel 22A*" bezeichneten Kurve aufgeführt.

Die Bioverfügbarkeit ist 100 %, da dies der Referenzwert für den Vergleich ist.

Eine maximale Serumkonzentration von Minocyclinhydrochlorid während des ersten 12-Stunden-Zeitraumes von 1,78 mcg/ml Serum wird nach 1,5 Stunden erreicht, und eine maximale Serumkonzentration von Minocyclinhydrochlorid während des zweiten 12-Stunden-Zeitraums von 2,65mcg/ml wird 1,8 Stunden nach Verabreichung der zweiten Kapsel erreicht. Die Minocyclinhydrochloridplasmaspiegelkonzentration, die stark schwankt, kann unerwünschte Nebenwirkungen, wie z. B.

Brechreiz und Magen-Darm-Reizbarkeit zur Folge haben.

Beispiel 23

Es wird eine mehrfach beschichtete Zusammensetzung wie in Fig.4 illustriert hergestellt. Es wird ein Kern aus Minocyclin hergestellt (1).

Eine pH-sensitive Polymerbeschichtung (3), die in einem Medium mit einem pH-Wert von ca. 5,0 löslich ist, wird hergestellt durch Mischen von 75 Teilen Hydroxypropylmethylzellulosephthalat (HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan), das adaptiert ist, sich in einem Medium mit einem pH-Wert von ca. 5,0 aufzulösen, 15 Teilen Mineralöl und 10 Teilen Orangefärbemittel (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc. West Point, PA), und Auflösen der Mischung in einem organischen Lösungsmittel. Die Polymerbeschichtungslösung wird auf den Kern gesprüht mit einer Anfangsgeschwindigkeit von 7 ml/min, die allmählich auf 9 ml/min gesteigert wird in einemTrockner vom Typ Uni-Glatt Model 82/E, bis ein Gewichtszuwachs von 16 %, bezogen auf das Gewicht des Kerns, erreicht ist. Die zugeführte Luft wird auf 54°C, die Abluft auf 22°C bis 25°C eingestellt. Der einfach beschichtete Kern wird sodann versehen mit einer Umhüllung mit schneller Wirkstoff-Freisetzung (5), die 85 mg Minocyclin enthalt.

Eine Polymerbeschichtung (7) wird dann zubereitet durch Mischen von 71 Teilen Hydroxypropylmethylzellulose, die so adaptiert ist, daß sie sich in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als etwa 3,9 auflöst, vier Teilen Natriumlaurylsulfat und 25 Teilen Mineralöl und dann durch Hinzufügung von 7- bis 9mal des Gesamtgewichts der obigen Feststoffe an Wasser. Die Beschichtungslösung ist im wesentlichen vollständig löslich in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als 3,9. Die Lösung wird auf den trockenen beschichteten Kern mit schneller Wirkstoff-Freisetzung gesprüht bis zum Erreichen eines Gewichtszuwachses von 2 bis 10 Teilen, bezogen auf das Gewicht des trockenen beschichteten Kerns mit schneller Wirkstoff-Freisetzung.

Beispiel 24

Eine mehrfach beschichtete Zusammensetzung wie illustriert in Fig.5 wird hergestellt. Ein ungeschälter Samen (9) wird aus einem Sukrosekristall hergestellt. Der Samen wird beschichtet mit 100 mg Minocyclin (1), um einen Kern zu bilden, der dann mit einer pH-sensitiven Polymerschicht (3) versehen wird, die in einem Medium mit einem pH-Wert von etwa 5,0 löslich ist. Die Polymerschicht wird hergestellt durch Mischen von 75 Teilen Hydroxypropylmethylzellulosephthalat (HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan) das adaptiert ist, um sich in einem Medium mit einem pH-Wert von etwa 5,0 aufzulösen, 15 Teilen Mineralöl und 10 Teilen Orangefarbstoff (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) und Auflösen des Gemischs in einem organischen Lösungsmittel.

Die Polymerbeschichtungslösung wird auf den Kern gesprüht mit einer Anfangsgeschwindigkeit von 7 ml/min, die allmählich auf 9 ml/min gesteigert wird in einem Trockner vom Typ Uni-Glatt Model 82/E, bis ein Gewichtszuwachs von 16 %, bezogen auf das Gewicht des Kerns, erreicht ist. Die zugeführte Luft wird auf 54°C, die Abluft auf 22° bis 25° eingestellt. Der einfach beschichtete Kern wird sodann versehen mit einer Umhüllung mit schneller Wirkstoff-Freisetzung (5), die 85 mg Minocyclin enthält.

Eine Polymerbeschichtung (7) wird dann zubereitet durch Mischen von 71 Teilen Hydroxypropylmethylzellulose, die so adaptiert ist, daß sie sich in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als etwa 3,9 auflöst, vier Teilen Natriumlaurylsulfat und 25 Teilen Mineralöl und dann durch Hinzufügung von 7- bis 9mal des Gesamtgewichts der obigen Feststoffe an Wasser. Die Beschichtungslösung ist im wesentlichen vollständig löslich in einem Medium mit einem pH-Medium von weniger als 3,9. Die Lösung wird auf den trockenen beschichteten Kern mit schneller Wirkstoff-Freisetzung gesprüht bis zum Erreichen eines Gewichtszuwachses von 2 bis 10 Teilen, bezogen auf das Gewicht des trockenen beschichteten Kerns mit schneller Wirkstoff-Freisetzung.

Beispiele 3 (Fig. 6), 7 (Fig. 7), 8 (Fig. 8) und 11 (Fig. 9) demonstrieren die selektiven Freisetzungseigenschaften der pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Wirkstoff-Freisetzungsgranalien.

Beispiel 22 demonstriert die Fähigkeit der Zusammensetzungen und oralen Dosierungseinheiten der vorliegenden Erfindung, eine erhöhte und langer andauernde und gesteuerte Freisetzung von Minocyclin aufrechtzuerhalten, und somit die Fähigkeit, einen relativ gleichmäßigen, zumindest minimalen therapeutischen Blutkonzentrationsspiegel von Minocyclin für etwa 24 Stunden bei nur einmal-täglicher Verabreichung zu gewährleisten.

Die komparativen Beispiele 19 A* und 22A* illustrieren die ungleichmäßige Wirkstoff-Freisetzungsrate und die breiten Schwankungen des Minocyclinblutspiegels bei konventionellen Minocyclindosierungen.

Beispiel 22 demonstriert ferner, daß die Eigenschaften, die eine gesteuerte Wirkstoff-Freisetzung über einen längeren Zeitraum

gewährleisten, auch aufrechterhalten werden bei einem fastenden Patienten, wodurch die Notwendigkeit entfällt, daß ein Patient zwecks therapeutischer Wirkung regelmäßig Nahrung aufnimmt.

Beispiel 19 demonstriert auch, daß die Eigenschaften, die eine Wirkstoff-Freisetzung über einen längeren Zeitraum gewährleisten, selbst nach drei Tagen fortgesetzter Verabreichung erhalten bleiben, und daß die fortgesetzte Anwendung der vorliegenden Erfindung diese Eigenschaften nicht beeinträchtigt. Das komparative Beispiel 19 A* hingegen demonstriert, daß die konventionellen Dosierungsformen von Minocyclin selbst nach drerTagen der Verabreichung noch ungleichmäßige Freisetzung mit großen Schwankungen des Blutspiegels ergeben und folglich unerwünschte Nebenwirkungen nach sich ziehen können.

Die komparativen Beispiele 19 A* und 22A* illustrieren ferner die Unfähigkeit konventioneller Dosierungseinheiten, minimale therapeutische Blutspiegelkonzentrationen über längere Zeiträume zu gewährleisten. Die Wirksamkeit der Initialdosierung läßt schnell nach etwa 12 Stunden nach, was sich daran erweist, daß nach der Verabreichung einer zweiten Dosisnach etwa 12 Stunden nur eine relativ geringe Erhöhung über die Initialkonzentration eintritt.

Das komparative Beispiel 19 A* illustriert beim Vergleich mit den Beispielen 19 und 22, daß die relativ geringen Dosierungen der vorliegenden Erfindung relativ gleichmäßige therapeutisch wirksame Minocyclinkonzentrationsspiegel ergeben.

Die Beispiele 20 und 22 demonstrieren die pH-Sensitivität der Zusammensetzungen und oralen Dosierungseinheiten der vorliegenden Erfindung.

Alle erwähnten Patente, Applikationen, Publikationen und Testmethoden sind hiermit durch Referenz einbezogen.

Fachleuten werden sich angesichts der obigen detaillierten Beschreibungen viele Variationen der vorliegenden Erfindung anbieten. Zum Beispiel ßjnne die separaten Verabreichungseinheiten unterschiedliche orale Dosierrungseinheiten in flüssiger Form und Kapsel, Tablette und Kapsel, oder Tablette und Flüssigkeit sein. Alle derartigen Modifikationen sind innerhalb des vollen beabsichtigten Umfangs der beiliegenden Patentansprüche.

Claims (13)

1. Pharmazeutisches Abgabesystem zur Erzeugung eines therapeutisch wirksamen Blutkonzentrationsspiegels von T-Dimethyl-arnino-e-deoxy-e-dernethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze über einen anhaltenden Zeitraum von bis zu ca. vierundzwanzig Stunden, gekennzeichnet durch

(I) ein multiples Abgabevehikelsystem bestehend aus

(A) einer Initialbeladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl von Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, bestehend aus

(a) (i) einer wirksamen Menge von mindestens einer pharmazeutisch verträglichen

Trägersubstanz; und
(ii) einer wirksamen antibakteriellen Menge von

7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze, auf oder in den Körnchen; und optionsweise

(b) einem im wesentlichen einheitlichen Polymerüberzug auf den Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, der in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als etwa 3,9 schnell und im wesentlichen völlig erodierbar ist;

(A-1) einer Initialbeladung einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines feinen Pulvers bestehend aus

(a) einer wirksamen antibakteriellen Menge von

7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze; und optionsweise

(b) einer unabhängigen wirksamen Menge von mindestens einer pharmazeutisch verträglichenTrägersubstanz, die dieselbe bzw. eine andere ais die von (I)(A)(a)(i) sein kann; oder

(A-2) einer Initialbeladung einertherapeutisch wirksamen Kombination von (A) und (A-1); und

(B) einer Zweitbeladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl von pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen, bestehend aus

(a) (i) einer unabhängigen wirksamen Menge von mindestens einer

pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz, die dieselbe oder eine andere als die von (l)(A)(a)(i) oder (I)(A-I )(b) sein kann; und (ii) einer unabhängigen wirksamen antibakteriellen Menge von

y-Dimethylamino-e-deoxy-e-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze, auf oder in den beschichteten sphärischen Körnchen; und

(b) einem im wesentlichen einheitlichen pH-sensitiven Polymerüberzug auf den beschichteten sphärischen Körnchen, der in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von ca. 4,0 bis ca. 7,5 schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist, wobei das Polymer dasselbe oder ein anderes als unter (I)(AMb) sein kann und die beschichteten sphärischen Körnchen adaptiert sind, das MinocycHn in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von ca. 4,0 bis ca. 7,5 im wesentlichen vollständig freizusetzen; oder

(II) einer oder mehreren beschichteten sphäronisierten pharmazeutischen Einzelabgabevehikelzusammensetzungen, bestehend aus

(A) einem Kern, bestehend aus

(a) einer vollständigen oder partiellen Zweitbeladungsdosis einer therapeutisch wirksamen anti bakteriellen Menge von

7-Dimethylamino-6-deoxy-6-dernethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze; oder

(b) mindestens einem Körnchen bestehend aus

(i) einerwirksamen Menge von mindestens einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz; und

(H) einervollständigen oder einer partiellen Zwettbeladungsdosis einer

therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze, auf oder in dem Körnchen; darauf aufgebrachtwurde

(B) ein im wesentlichen einheitlicher pH-sensitiver Polymerüberzug, der in einem Medium mit einem pH-Wert von ca. 4,0 bis ca. 7,5 schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist; wobei der Kern das Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert von ca. 4,0 bisca.7,5 im wesentlichen vollständig freisetzen kann; darauf aufgebracht wurde

(C) ein Überzug mitschnelfer Wirkstoff-Freisetzung, bestehend aus einervollständigen oder partiellen Initialbeladungsdosis einer therapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder einem seiner nichttoxischen sauren Additionssalze; und optionsweise darauf aufgebracht wurde

(D) (a) ein im wesentlicheneinheitlicher Polymerüberzug, der in einem Medium mit einem

pH-Wert unter ca. 3,9 schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist, wobei das Polymer dasselbe oder ein anderes ais unter (B) sein kann;

(b) ein Polymerüberzug, wobei das Polymerdasselbeoder ein anderes sein kann als unter (B) oder (D) (a), oder

(c) eine Kombination von (a) und darauf (b),

2. Pharmazeutisches Abgabesystem nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Mischung von (I) (A), (I) (A-1), oder (I) (A-2) und (I)(B).

3. Pharmazeutisches Abgabesystem nach Anspruch !,gekennzeichnet durch separate Verabreichungseinheiten der Initialbeladungskomponente (I)(A), (I)(A-D, oder (I) (A-2) für die fnitialverabreichung und Zweitbeladungskomponente (I) (B) für eine Verabreichung bis zu ca. 120 Minuten nach der Verabreichung von (I) (A), (1) (A-I) oder (I) (A-2).

4. Pharmazeutisches Abgabesystem nach Anspruch 1, das Minocyclin in den Körnchen mit schneller Wirkstofffreisetzung (I) (A) von ca. 10 bisca.70 Gewichtsteile und mindestens eine pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanz von ca. 90 bis ca. 30 Gewichtsteilen bezogen auf 100 Gewichtsteile des Minocyclin und derTrägersubstanzzusammengenommen und optionsweise einen Polymerüberzug auf den Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung von 0 bis ca.

10 Gewichtsteilen bezogen auf 100 Gewichtsteile des Minocyclin und der Transportsubstanz zusammengenommen enthält.

5. Pharmazeutisches Abgabesystem nach Anspruch 1, das ca. 25 mg bis ca. 400 mg 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze enthält.

6. Pharmazeutisches Abgabesystem nach Anspruch 5, bei dem die Initialbeladung (1) (A), (I) (A-I), (I) (A-2) oder (Il (C) ca. 20 mg bis ca. 200 mg 7-Dirnethylarnino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze enthält.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung mit gesteuerter Abgabein Form oraler Dosierungseinheiten, umfassend ein pharmazeutisches Abgabesystem nach Anspruch 1, gemischt mit einer pharmazeutisch verträglichen flüssigen Trägersubstanz.

8. Verfahren zur Aufrechterhaltung eines therapeutisch wirksamen Spiegelsvon 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze im Blutstrom eines warmblütigen Säugers über ca. 24 Stunden, umfassend die Einnahme eines pharmazeutischen Abgabesystems nach Anspruch 1.

9. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Abgabesystems, umfassend die Stufen der (A) Bildung einer Initialbeladungskomponente durch

(a) Mischen

(i) einerwirksamen Menge mindestens einer pharmazeutisch verträglichen

Trägersubstanz; und
(ii) einer wirksamen antibakteriellen Menge von 7-DimethyIamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze;

(b) Granulieren der resultierenden Mischung bei Vorhandensein einer Granulationsflüssigkeit;

(c) Extrudieren des resultierenden Granulats;

(d) Spheronisieren des resultierenden Extrudats zur Bildung von Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, die adaptiert sind, das Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert unter ca. 3,9 im wesentlichen vollständig freizusetzen;

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(e) Trocknung der Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung; und optionsweise

(f) Beschichten der Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung mit einem im wesentlichen einheitlichen Polymerüberzug, der in einem Medium mit einem pH-Wert' unter ca. 3,9 schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist; oder

(A-I) Herstellung einer Initialbeladungskomponente durch

(a) Teilung von y-Dimethylamino-e-deoxy-e-demethyltetracyclin odereines seiner nicht-toxischen sauren Additionssalze; und optionsweise

(b) Mischen des Pulvers mit einer wirksamen Menge einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz; und

(B) Herstellung einer Zweitbeladungskomponente durch

(a) Mischen

(i) einer unabhängigen Menge mindestens einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz, die dieselbe oder eine andere als die von (A) (a) (i) oder (A-I) (b) sein kann; und

(ii) einer unabhängigen wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6- deoxy-e-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze;

(b) Granulieren des resultierenden Gemischs in Gegenwart einerGranulationsflüssigkeit; ]

(c) Extrudieren des resultierenden Granulats; ,

(d) Spheronisieren des resultierenden ExtrudatszurHerstellungderVorstufe beschichteter ^r sphärischer Körnchen;

(e) Trocknen der Vorstufe;

(f) Beschichten der Vorstufen mit einem im wesentlichen einheitlichen Polymerüberzug, dessen Polymer dasselbe oder ein anderes sein kann als das in der optionalen Stufe (A) (f) und das in einem Medium mit einem pH-Wert von ca. 4,0 bis ca. 7,5 schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist.

10. Verfahren zur Herstellung eines aus einer mehrfach beschichteten Zusammensetzung bestehenden pharmazeutischen Abgabesystems, gekennzeichnet durch

(A) die Bildung eines Kerns aus einer oder mehreren sphärischen Körnchen, erzeugt durch

(a) Mischen

(i) einer wirksamen Menge von mindestens einer pharmazeutisch verträglichen

Trägersubstanz; und
(ii) einer vollständigen oder partiellen Initialbeladung einertherapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin odereines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze

(b) Granulieren der resultierenden Mischung in Gegenwart einer Granulationsflüssigkeit;

(c) Extrudieren des resultierenden Granulats;

(d) Spheronisieren des resultierenden Extrudats zur Bildung eines oder mehrerer sphärischer Körnchen; und

(e) Trocknen der sphärischen Körnchen;

(A-1) Bildung eines Kerns aus einer vollständigen oder partiellen Zweitbeladung einer wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylam?no-6-deoxy-6-demethyltetracyclin odereines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze;

(A-2) Bildung eines Kerns durch Beschichtung eines ungeschälten (non-pareil) Samens (seed) oder eines Zuckerkristalls mit einer vollständigen oder partiellen Zweitbeladung einer wirksamen Menge von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze;

(B) Beschichten des Kerns mit einem im wesentlichen einheitlichen pH-sensitiven Polymerüberzug, der in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von ca. 4,0 bis 7,5 schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist, wobei der Kern so eingerichtet ist, daß er das Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von ca. 4,0 bis ca. 7,5 im wesentlichen vollständig freisetzen kann, um einen einfach beschichteten Kern zu bilden;

(C) Beschichten des einfach beschichteten Kerns mit einem Überzug mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, der aus einer vollständigen oder partiellen Initialbeladung einer therapeutisch wirksamen Menge von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze besteht, um eine mehrfach beschichtete Zusammensetzung zu bilden; und optionsweise

(D) Beschichten der mehrfach beschichteten Zusammensetzung mit (a) einem im wesentlichen einheitlichen Polymerüberzug, dessen Polymer das gleicheoder ein anderes als das von (B) sein kann und das in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als ca. 3,9 schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist; (b) einem Polymermantel, dessen Polymer das gleiche oder ein anderes als das von (B) oder (D) sein kann; oder (c) eine Kombination aus (a) und darauf (b).

11. Pharmazeutisches Abgabesystem, gekennzeichnet durch

(A) eine Initialbeladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl von Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung, bestehend aus

(a) (i) einer wirksamen Menge mindestens einer pharmazeutisch verträglichen

Trägersubstanz; und
(ii) einerwirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethy!amino-6-deoxy-6-

demethyltetracyclin oder eines setner nichttoxischen sauren Additionssalze, auf oder in den Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung; und optionsweise

(b) einen im wesentlichen einheitlichen Polymerüberzug auf den Körnchen mitschneller Wirkstoff-Freisetzung, der in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als ca. 3,9 schnell undim wesentlichen vollständig erodierbarist; wobei die Körnchen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung so eingerichtet sind, daß sie das Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als ca. 3,9 im wesentlichen vollständig

_er freisetzen; und

(B) einer Zweitbeladung einertherapeutisch wirksamen Anzahl von pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen, bestehend aus

(a) (i) einer unabhängigen wirksamen Mengevon mindestens einer pharmazeutisch

verträglichen Trägersubstanz, die die gleiche oder eine andere sein kann als unter (AHaHi); und

(ii) einer unabhängigen wirksamen antibakteriellen Menge von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracycIin oder eines seiner n'rchttoxischen sauren Additionssalze, auf oder in den beschichteten sphärischen Körnchen; und

(b) einem im wesentlichen einheitlichen pH-sensitiven Polymerüberzug, dessen Polymer das gleiche oder ein anderes sein kann als unter (A) (b), auf den sphärischen Körnchen, der in einem Medium mit einem pH-Wertim Bereich von ca. 4,0 bisca.7,5 schnell und im wesentlichen vollständig erodierbarist; die sphärischen Körnchen dabei so eingerichtet

_3n si sind, daßsie das Minocyclin in einem Medium mit einem pH-Wertim Bereich von ca.4,0

bis ca. 7,5, im wesentlichen vollständig freisetzen.

12. Pharmazeutisches Abgabesystem, adaptiert zur Erzeugung eines therapeutisch wirksamen Blutkonzentrationsspiegels von 7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyItetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze über einen anhaltenden Zeitraum von bis zu ca. vierundzwanzig Stunden enthaltend eine oder mehrere spheronisierte pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch:

(A) einen Kern bestehend aus
._n (a) einervollständigen oderpartiellen Zweitbeladung einertherapeutisch wirksamen

antibakteriellen Menge von 7-Dimethy!arnino-6-deoxy-6-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze; oder (b) mindestens einem Körnchen bestehend aus

(i) einer wirksamen Menge mindestens einer pharmazeutisch verträglichen

Trägersubstanz; und
(ii) einervotlständigen oderpartiellen Zweitbeladung einerwirksamen

antibakteriellen Menge vonT-Dimethylamino-e-deoxy-e-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze, auf oderin dem Kern; darauf aufgetragen

_r5 i (B) einen im wesentlichen einheitlichen pH-sensitiven Polymerüberzug, der in einem Medium

_n; ν mit einem pH-Wert im Bereich von ca. 4,0 bis ca. 7,5 schnell und im wesentlichen vollständig

erodierbarist, wobei der Kern so eingerichtet ist, daß er das Minocyclin in einem Medium -, : mit einem pH-Wertvon ca. 4,0 bis ca. 7,5 im wesentlichen vollständig freisetzt; darauf

_r - aufgetragen

-5- 297 55£

(C) ein Überzug mitschnellerWirkstoff-Freisetzung, enthaltend eine vollständige oder partielle Initialbeladung einertherapeutisch wirksamen antibakteriellen Menge von y-Dimethylamino-e-deoxy-e-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze; und auf dem optionsweise aufgetragen wird

(D) (a) ein im wesentlichen einheitlicher Polymerüberzug, dessen Polymer das gleiche oder ein

anderes sein kann als das unter (B) und der in einem Medium mit einem pH-Wert von weniger als ca. 3,9 schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist;

(b) ein Polymermantel, dessen Polymer das gleiche oder ein anderes sein kann als unter (B) oder(D)(a),oder

(c) eine Kombination aus (a) und darauf (b).

13. Spheronisierte pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einer Zweitbeladung einer therapeutisch wirksamen Anzahl von pH-sensitiven polymerbeschichteten sphärischen Körnchen, die enthalten

(a) (i) eine wirksame Menge mindestens einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz;

und

(ir) eine wirksame antibakterielle Menge y-Dimethylamino-e-deoxy-e-demethyltetracyclin oder eines seiner nichttoxischen sauren Additionssalze, auf oder in den beschichteten sphärischen Körnchen; und

(b) einen im wesentlichen einheitlichen pH-sensitiven Polymerüberzug, auf den beschichteten sphärischen Körnchen, der in einem Medium mit einem pH-Wert im Bereich von ca. 4,0 bis ca. 7,5 schnell und im wesentlichen vollständig erodierbar ist, und die beschichteten sphärischen Körnchen dabei geeignet sind, das Minoeyclin in einem Medium mit einem pH-Wert von ca. 4,0 bis ca. 7,5 im wesentlichen vollständig freizusetzen.