JPS61210025A - 安定化された抗生物質複合顆粒製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、経口的に人体に投与される場合に長時間にわ
たって有効血清中濃度を持続することができ、かつ安定
化された抗生物質複合顆粒製剤に関するものである。更
に詳しくは１本発明は、薬物として、７モキシシリン（
分子式ＣＩｅＨ□Ｎ、Ｏ，Ｓ・３Ｈ，Ｏ，分子量４１９
．４５　）などの経口投与可能な抗生物質を含有する複
合顆粒製剤で、保存中に長時間にわたって着色性がなく
、かつ有効性を失わない安定化された抗生物質複合顆粒
製剤に関するものである、。

〈従来技術〉 経口投与可能な抗生物質、例えばアモキシシリンは、広
範囲抗菌スペクトルを有し、グラム厖性菌およびグラム
陰性菌に収態的な抗菌作用を有するので、持続性のない
従来の製剤であるカプセル剤１錠剤、顆粒剤、および細
粒剤でも、有用な抗生物質製剤として臨床上広く使用さ
れている。成人に対する投与量としては、通常１回２５
０ＩＩｇ（力価）を、欧米においては場合によっては１
回３７５Ｍ９（力価）を、１日３〜４回経口的に投与さ
れる。

これらの製剤を投与した時の治療上有効な血清中濃度を
維持する時間は比較的短いために１通常は１日４回６時
間毎の投与が必畳とされる。６時間毎に１日４回服用す
ることは患者にとって畑雑なものであり１％に厳密な医
師の監督下にない通院１者においては、規則正しい服用
は実行され難く特に昼食後の飲み忘れが多いのが実情で
あり、病院関係者の統計調査′によりこの事実が報告さ
れているほどである。

抗生物質の場合、医師の設定した医薬品の投与計画が規
則正しく守られていないことは、治療効果に少なからぬ
悪影響を与える。治療時間の延長をもたらし、患者の苦
痛の期間を長びかせ、更には治療費の増大を惹起する原
因となるものである。

この様な背景から種々の持続性製剤が一発されてきた。

一般的に細−などの微生物に対する抗生物質の殺菌作用
は、同一作用時間で比較した場合に、連続的に作用させ
た万が、間歇的に作用させるよりも有効性が高いことは
、多くの研究者により　ｉｎ　ｖｉｔｒｏの実験などで
実証されている。かくして、有効血清中濃度が長時間持
続することは臨床上の治療効果に反映され、持続性抗性
物質製剤は有用な製剤として実用化されている。それに
ともなって持続性を有する製剤の検討は近年急速に増加
し、対象とする薬効及び製剤化の方法も広範囲に及んで
きており、その必要性並びに有用性は製薬関係者、医療
関係者に等しく認識されているものである。

持続性抗生物質経口用製剤に適する剤星としては、通常
の抗生物質が消化管で吸収されることから、＆管内の滞
留時間の個人差の変動による影曽が少なく、安定した吸
収及び血清中論度の持続が得られる顆粒剤が最も曾直で
ある。持続性抗生智質として、速効性取分と遅効性成分
とからなる持続性製剤が知られている（特開昭５２−１
３９７１３号公報、特開昭５４−１２９１１５号公報）
。

本発明者らは、上述の各樵知見に基づき、従来より鋭意
検討を行い、アモキシシリンなどの経口投４可能な抗生
物質の持続性複合顆粒製剤の発明を実施し先に提案した
（＃開昭５８−２６８１６号公報）。即ち、アモキシシ
リンなどの抗生・物質を球形核剤に被榎せしめて得られ
る速効性球形顆粒と、！にその上Ｋ。

耐胃液性（耐酸性）を有し小腸上部より分泌されるアル
カリ性腸液で溶解するいわゆる腸溶性皮膜をコーティン
グして得られる遅効性球形顆粒とからなる複合噴粒製剤
が極めて有用であることを見出し提案したものである。

。 従来の顆粒製剤は円筒形のものが一般的な形態であり、
この様な形態のものに均質なコーティングが皮膜を形成
することは理論的、技術的に非常に困難であり、その溶
解性に品質上のトラブルを惹起し易いものである。上記
の球形粗粒はその形態上極めて均質なコーティング皮膜
が得られ易く、この点からみても品質的に優れた製剤で
あるといえる。

〈発明が解決しようと′する問題点〉 鷹生物質製剤の実用化に際しては、その商品価値を決定
する他の重要な因子として保存安定性が挙げられる。い
かに優れた品質的有用性あるいは生物学的有用性を持つ
製剤でも。

流通過程や医療機関での保存過程での安定性が良好でな
ければ価値はない。そのため、商晶化に際しては、抗生
物質製剤においては特に、高温度（４０℃）、高温　高
温（４０℃。

８０％　冊）下洗おける加速された安定性試験の他に、
呈温に於ける長期間（２ケ年以上）Ｋわたる保存試験が
義務付けられている。これら保存安定性においては、外
観、消化液中における製剤の崩壊試験、薬物の溶出試験
。

薬物の力価の変化などが慎重に測定される。

経口投与可能な抗生物質、例えばアモキシシリン原末は
、ペニシリン系の化合物であり多湿状態で加熱されると
徐々に加水分解などの化学変化を起こし、着色を伴って
効力を失うことはよく知られた事実である。従って、最
終の製剤中には、でき得る限り余分な水分の存在を避け
なければならない。

一方、アモキシシリン原末などの抗生物質には１分子中
に水が結晶水として結合しており、この結晶水は製剤の
製造工程における加熱、減圧などの乾燥工程で比較的容
易に分子から外れてしまうこともよく知られた事実であ
る。一般的に云って、薬物の分子構造に関して、その結
晶水自身は薬効そのものには関与しないが、その物質の
溶解性などに相当の影響を持つものである。従って人体
内に投与された場合の吸収過程に於いて、結晶水の有無
はその薬剤の効果に大きな影養をもたらすことがしばし
ば認められており、そのため結晶水Ｋまで影響を与える
ような過度の乾燥は避けなければならない。

従って、上述した持続性複合顆粒展剤の製造工程におい
て用いられる物質はいずれも載承性が高く、多量の水、
フルフールなどの極性溶剤が使用されるために、製造直
後においては相当量の水を主とする溶媒が残留しており
、Ａｌ終的には相当の乾燥工程が不可欠である。他方、
過度の乾燥は、得られる製剤における薬物の吸収過程に
悪影蕃を与える。従って持続性複合顆粒製剤におけろ水
分量をある特定の範囲に規定することが重畳な課題であ
る。

ご問題点を解決するための手段〉 そこで１本発明者は、速効性顆粒と遅効性顆粒とからな
る複合顆粒剤の保存安定性を向上させるために、複合顆
粒製剤の乾燥条件の重要性に％に着目して、条件を変え
て種々の乾燥度の複合顆粒製剤を作成し、その水分率を
正確に測定した試料について検討を続けた結果、含有さ
れる抗生物質原末に由来する結る程度の乾燥度が複合顆
粒製剤の各柚品質特性を保つうえに必要な条件であるこ
と、更には、遅効性顆粒等の表面に帯電防止効果を有す
る物質を付着せしめることによって、複合顆粒製剤にお
いて静電気の発生を防止することができ、より優れた品
質の製剤が得られることを見出し本発明に到達したもの
である。

すなわち１本発明は、経口投与可能な抗生物質の速効性
顆粒と、＃−粒に腸溶性物質を被覆せしめて得られる速
効性顆粒とからなる抗生物質複合顆粒製剤において、抗
生物質分子に結合する結晶水を除いた水分含有率が１．
５〜５重九九であることを特徴とする安定化された抗生
物質複合顆粒製剤である。

本発明において使用される薬物は、経口投与可能な抗生
物質であり、かかる抗生物質としては１例えば７モキシ
シリン、セフ７レキシンｔセフアログリシン、セファド
ロキシルラ７ンピシリン、カルベニシリン、クロキサシ
リン、ジクロキサシリン、フルクルキサシリン、ホスホ
マイシン、セフ７クロール、アモキシシリンとクラプラ
ン酸の配合物などがある、またこれらの抗生物質の塩、
エステルなどの誘導体も本発明の対象として挙げられる
。

これらは目的に応じて、二種以上を混合して用いてもよ
い。これらの抗生物質は通常水和物の形態のものが用い
られる。本発明では７モキシシリンが好適に用いられる
。

本発明における経口投与可能な抗生物質の速効性顆粒と
しては、薬物成分そのもの、またはこれにグルツース、
乳糖、フーンスターチなどの賦形剤；７ラビ７ガム管ト
ラガントガムなどの結合剤；ステアリン酸マグ・ネシウ
ムなどの滑沢剤などを適宜選択して、公知の製剤手法に
より顆粒としたものでもよい。あるいは乳糖、グラニュ
ー糖、ショ糖などの炭水化物、リン酸カルシウム、軟質
無水ケイ酸などの無機物を核剤とし、これに薬物を被覆
せしめたものでもよい。この場合、核剤として球形核剤
を用い、薬物を被覆せしめて得られる球形顆粒が、薬物
の被覆が均一かつ効率良く行なわれるという点で好まし
い。

かかる球形核剤は、乳糖、グラニユー糖。

ショ糖等の炭水化物あるいはリン酸カルシウム、軟質無
水ケイ酸等の結晶又は微粉末（核剤）を、例えば遠心流
動製コーティング造粒機な用い遠心力と噴射空気流によ
り転勤せしめつつ、その上に前記核剤と同じもの、ある
いはコーンスターチ、デンプン等の重合物などの被覆成
分を被覆又はコーティングせしめることによって得られ
る。核剤としては、ふるい分けし、なるべく粘度のそろ
ったものを用いるのがよい。

核剤に対し被覆成分は１〜３倍量用いれば十分である。

被覆又はコーティングに際し、核剤はポリビニルピロリ
ドンの水溶液やヒドロキシプロピルセルロースのイソプ
ロピルアルフール溶液等の結合剤溶液をスプレーされ、
この上に被覆成分が付着せしめられ、その後乾燥するこ
とによって球形の核剤が得られる。

かくして得られた球形の核剤は粒度も比較的均一であり
、また球形であるが故にその後の薬物の被伽が均一かつ
効率良（行われるという特徴がある。

薬物を核剤もしくは厚形核剤の表面に被覆せしめる方法
は特に限定されるものではなく。

公知のスプレーコーティング法等が採用できるが、この
場合に４，１１ｔｌ記遠心流動コーテイング法が好まし
い。＾体的には、核剤もしくは球形核剤の所定量を遠心
流動型コーティング造粒機中に投与して、この核剤もし
くは球形核剤を遠心力（−一グーの回転による）により
回転せしめつつ、同時に造粒機の側壁と回転体との関（
スリット）から吹き出す空気流により制御された高さま
で吹き上げ、その上方に位置するスプレーガンから、メ
チルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の胃溶
性の有機重合体を水。

低沸点有機溶剤などに溶解した醪液（＃Ｍ合剤）を噴霧
させて、＃核剤もしくは球形核剤を湿潤させ、＊に造粒
機の上方に位置するコーティング粉未導入口より被覆粉
末（薬物又は薬物を含む組成物）を導入して上記湿潤し
た核剤もしくは球形核剤に付着させ乾燥させるという操
作を一定時間行うことにより、所望の粒度の速効性顆粒
を得ることができる。

また、本発明の速効性顆粒で、前記した如く薬物成分そ
のもの、あるいはこれに賦形剤。

結合剤、滑沢剤などを加えて公知の手法により得た顆粒
の場合にも、上記した胃溶性の有機重合体を被覆もしく
はコーティングすることもできる。

かくして１本発明の速効性顆粒が得られるが、かかる速
効性顆粒は、速効性、即ち冑又は小腸上部で速溶性とい
う条件を満足する限り、その表面に更に糖衣やその他ｊ
１１ｆｊ１性ポリ□マー等の保論被榎が施してあっても
よい。

本発明における遅効性組粒は、上述の如くして得られた
速効性顆粒の表面圧、′９！、ＫＰＩ１１浴性物質をコ
ーティングすることＫよって得られる。腸溶性物質とし
てはｐｉ（＝５．５以上で溶解するものが好ましく　、
咎Ｋ　ｐＨ＝６．０以上で溶解するものは持続時間が長
く好ましい。かかる腸溶性物質としては、例えば、セル
ロースアセテートフタレート、セルシースアセテートサ
クシネート、メチルセルロースフタレート、エチルヒド
ロキシセルロースフタレート、ヒドロキシプロビルメチ
ルセルロースフタレート、メチルメタクリレートーメタ
クリル酸コポリマーなどがある。腸溶性物質をコーティ
ングする方法は特ＶＣ＠定されるものではなく、公知の
方法が採用できるが、前記遠心流動型コーティング造粒
機によって得られた速効性顆粒に、そのまま遠心流動コ
ーティング法で腸溶性物質の溶液や懸濁液をスプレーコ
ーティングし乾燥する方法が好ましい。

溶媒としては、水の他エタノール、インプロパツール、
メチレンクロライド、７セトン等の有機溶媒が単独又は
混合して用いられる。

コーティング飯は、速効性顆粒に対し５〜２０重量％、
好ましくは８〜１６重量Ｓ程度である。床形顆粒を用い
る場合、顆粒が球形のためコーテイング量が均一でかつ
少な（て済むということは、先に述べたとおり本発明の
大きな利点である。

かくして得られた速効性顆粒と、腸溶性顆粒を適当な割
合に混合することによって複合顆粒製剤とする。

複合顆粒製剤中の抗生物質の含有量は、以下に述べるよ
うに腸溶性顆粒の混合割合と密接に関連するものである
が、製剤の血清中濃度レベルを決定し必然的に体内にお
ける抗菌効果を決定するものである。例えばアモキシシ
リンの用法−用量は大体１日１，０００■前後であるの
で、本発明の複合顆粒製剤においてもこの値に基いて、
薬物の含有量が決定される。すなわち、例えばアモキシ
シリンの含量が７０重食九以上になると顆粒化するため
に必要な各種賦形剤、結合剤などの副原料の割合が少な
く、満足すべき機能ばかりでなく構製剤の服用重量が過
多になり無駄の多いものとなる。総合的にバランスのよ
い製剤としては、複合顆粒製剤中の薬効成分の含有量は
３０〜７０重童％、好ましくは５０〜６５重量％である
。

他の抗生物質の含有量も同様にして決定される。

また、速効性顆粒と腸溶性顆粒の混合割合は、製剤を経
口的に投与された場合に１例えば７モキシシリンの血清
中濃度の持続性の挙動に大きく影響するものであるから
、極めて重畳な因子である。従ってその混合割合、いい
かえれば両顆粒中に存在する薬物の力価比率は、慎重な
る予備検討、例えば健康成人を利用した吸排試験などに
よって決定されるものである。

持続性の効果を出すためＫは、全順粒のうち、２０〜８
０Ｍｋｇ６、好ましくは２０〜５００〜５０重量％顆粒
であることが望まし０゜ かくして得られる複合顆粒製剤は、乾燥工程に付し、抗
生物質分子に結合する結晶水を除いた水分含有率を１．
５〜５重量％とする。

水分を多量に含有するａ合顆粒製剤では。

例えば４０℃で保存すると、僅か２ケ月程度の経時で１
０％以上の力価低下が認められると同時に著しい着色（
淡黄色→黄緑色）が起る溶解性が低下するためと考えら
れるが、複合顆粒製剤からの抗生物質の消化液中への溶
出が低下してしまい、そのため同一の力価条件の複合顆
粒製剤であっても健康成人（男子）Ｋ経口投与した場合
の血清中濃度・時間曲線にかなりの差を生じてしまう欠
点がある。

水分含有量は１％に３〜５重量％とするのが好ましい。

複合顆粒製剤を乾燥するＫは。

例えば複合顆粒製剤を温度６０’Ｃ１減圧下（５ｍ１ｌ
ｌｊ１以下）で数時間乾燥する方法、あるいは複合顆粒
シ剤を熱風乾燥機に入れて約４０℃の温風を流して数時
間乾燥する方法等の通常の乾燥方法により乾燥すること
ができる。

複合顆粒製剤中には、付着水のほかに、製造工程に於い
て使用した有機溶媒も残存しているが、これらの有機溶
媒も、上記乾燥工程において除かれるのが好ましい。

本発明の複合顆粒製剤においては、複合顆粒製剤の表面
に？ｌＦｍ防止効果を有する物質を付着するのが好まし
い。

本発明の複合顆粒製剤においては、以上の説鴫で自明゛
のごとく、でき得る限りの乾燥が必誉とされる。複合粗
粒製剤中に含まれる顆粒の中１％に＆溶性り粒はその表
面に比較的疎水性の高分子物質の皮膜がコーティングさ
れているためＫ、乾燥された雰囲気ではその表面に静電
気を帯び属い性質を持っている。

このため、複合ｌ１ｌＩ′に５！、が１＆撤され相互に
摩擦されるような状況下では著しい静電気の発生が観察
できろう従って１本発明の複合顆粒製剤には帯電防止効
果を有する物質を付着するのが好ましい。

帯電防止効果を有する物質としては、タルク、ステアリ
ン陵マグネシウム、無水ケイ酸などの無機塩類、ポリオ
キシエチレンフルキルアミンもしくはその脂肪酸アミド
、Ｎ−アシルアミノ酸もしくはその塩、ポリオキシエチ
レンフルキルエーテル酢酸塩などのノニオン系もしくは
アニオン系界面活性剤、あるいは塩化ペンザルフニウム
などの蕗４級アンモニウム塩等の界面活性剤などが挙げ
られる。

帯電防止効果を有する物質を付着せしめるには１例えば
タルク、ステアす／酸マグネシウムなどの帯電防止効果
を有する物質を、複合＃Ｍ粒製剤に対して０．３〜１］
１ｔｈｔ５１６程度付着せしめる方法、遅効性顆粒の皮
膜中に１〜１０３１量九程度を均一に混合せしめる方法
。

あるいはこれらを組み合わせた方法が好ましく採用され
る。

本発明の如き顆粒のような剤形の場合においては、その
用法・用量に見合った１回当たりの投与量を１つの包み
に計量して分包することが普通である。分包の工程は、
粂剤の供給メーカーが予め実施する場合と、いわゆる幌
内分包と称して、病院内で薬剤部の従業員が簡単な機械
を用いて分包して患者に供給する場合がある。いずれの
場合に於いても１本発明のような複合顆粒製剤の場合に
は分包工ｓＦｃ入る直前に二種の顆粒が１例えば先に述
べた静電気発生などの原因によって局在化してしま５．
ｌｌ４ｔＫは重大な問題となる。□かかる問題は、上記
の如く複合顆粒製剤の表面に帯電防止剤を付着せしめる
ことｋより容重に解決し得る。

以上述べてきたように、本発明の複合顆粒製剤において
は、−見薬効に無関係と思われる共存水分が本質的な影
響力を持らことが明らかＫなったものであり、製造時の
みならず保存時の水分制御は極めて重畳である。

従って１本発明の製剤ＩＩＣあっては、その用法・用量
に見合った量を透湿性のない包材に１回分ととに密封し
て分包することが最も良い包装形態である。この方法に
よって１本複粒製剤は最善の状態で羨遺された直後の性
質が長時間にわたって保たれるものであり、常に安心し
□て使用することができる。

；発明の効果〉 本発明の複合顆粒製剤は次の如き穐々の優れた効果を有
する。

（１）　　本発明の複合顆粒製剤は、長期間保存してお
いても、着色することもなく保存安定性が極めて良好な
ものである。

（ｌｉ）　　投与されたとき、薬物である抗生物質の吸
収性、＃解性が優れている。

（ｉｌｉ）　　静電気の発生が少なく、分包勢の操作を
極めて効率良く行なうことができる。

〈冥　　施　　例　〉 以下に、実施例にて本発明を更に詳細に説明する。

実施例−１ （１）　　複合顆粒の製造： 内容積約１０１の遠心流動型コーティング造粒機中に適
度の粒度のグラニュー糖２．５　ｋＰを入れ、１転数１
５０〜１７Ｏｒｐｍでローターを回転しつメ、スリット
より空気を吹き込んだ。空気の温度は５０〜７０℃であ
った。

グラニユー糖が槽内で転動して（・る間Ｋ。

コーンスターチを粉末導入口から徐々に県加しながらポ
リビニールピクリド７１％水溶液を、スプレーガンから
約０．０５１７ｍ　の速度でスプレーした。３０分の本
操作によって約２．５　ｋｇのコーンスターチが核の表
？ｊｔＫ付着された。これを乾燥して１粒度な揃えた顆
粒４ゆを得た。

本粗粒を桝び上記造粒機に入れ、同じく転勤させなから
アモキシシリン原末と澱粉の混合粉末を徐々にふりかけ
ながら、スプレーガンからヒドロキシプロピルセルロー
スの１％水−イソプロビルアルコール溶液をスプレーし
て球形顆粒の造粒を行った。適当量の７モキシシリンが
付着された時点で造粒を中止し。

さらに適宜乾燥を行って速効性顆粒を得た。

速効性顆粒をふるい分けして１６〜２４メツシユのもの
を適当量同じ造粒機に入れ、腸溶性皮膜のコーティング
を行った。この場合、ローターの回転数は１５０〜１７
０　ｒｐｍ　＋空気吹き込み温度は約３０℃とした。

遅効性皮Ｍ（ｉ＃性皮膜）はカルボキシル基を側鎖に有
するビニール共１合体を用い。

皮膜内部には適当量の可塑剤、充填剤を加えた。本コー
ティング剤の溶剤としては、イソプロピルアルコール−
塩化メチレン混合物を用いた。

腸溶性皮膜は約ｏ、ｏａｌ／＝の速度で徐々に速効性顆
粒の表面に均一に約１１１Ｊ＆９６の童がコーティング
された。この場合、コーティングに用いた溶媒は沸点が
低いために大部分造粒工程中に飛散し去った。

かくして得られた２１１ｉ類の球形顆粒（速効性及び遅
効性顆粒）は、種々の割合で混合され複合顆粒となる。

上記製造工程において、特に速効性顆粒の造粒工程にお
いて、核剤。

薬効成分及び賦形剤の量を適宜増減させることＫよって
任意の量の７モキシシリンを含有する粗粒とすることが
でき、また、両顆粒の混合割合によって各種の遅効性能
を持つ複合顆粒を作ることができた。

（１１）　　上記複合顆粒の製造法に準じて得られた顆
粒の諸性質を測定した。

先ず、製造直後の遅効性及び遅効性顆粒（腸溶性顆粒）
の少量をとり、減圧乾燥機にて６０℃、１〜２　ｍｋ１
９で３時間乾燥を行った。

乾燥減量率は速効性顆粒で２５．１％、遅効性顆粒の場
合２２．０％であった。

また、製造直後の両顆粒中の７モキシシリン含有量は日
本抗生物質層重アモキシシリンの円筒平板法による定量
法に準じて測定した。

また、力価比（速効性顆粒／遅効性顆粒）が３対７にな
るように、製造直後の両顆粒を混合して得られた複合顆
粒を、熱風乾燥機に入れ約４０℃の温風を流し、場合に
よっては４０℃での真空乾燥も併用して、ａｆｉ類の乾
燥度の複合顆粒（製品）を得た。

この各製品の乾燥度すなわち乾燥減量率は。

６０℃減圧３時間実施して測定した。また、各製品の７
モキシシリンの全力価は、よくすり潰した粉末よりｐＨ
７の水で抽出して測定した。

以上の工程で得られた異なった乾燥度の４種類の複合顆
粒の物性をまとめて次表に示す。

第１表 ＊測定力価より結晶水を含む分子として計算した値この
ｄｓＩ類の複合顆粒を、ポリプロピレン−アルミニウム
鯛のラミネートフィルム内に５、Ｏｌずつ密封した。

これを４０℃の恒温槽内で３ケ月間保存した後、穐々の
物性の変化を観察した。その結果を第２表に示す。

第２表 本日本薬局方に準じ、ｐＨ６，８，温度３７℃の緩衝水
溶液を用いて測定した時間 第２表より明らかなごとく、未乾燥の水分を多量に含む
翫１試料においては１着しい着色が起こり、かつ力価が
１５％低下してしま５ことが分った。崩壊時間は、全試
料につぃて大差は認められなかった。試料Ｎａ４は、翫
２．３に比してＡ−ＢＳが５．１Ｘと大きいためと思わ
れるが顆粒が全般的に稍黄変していたＯ 実施例−２ 前述の造粒法に準じて、７モキシシリン力価含有率が５
０．％前後の複合顆粒を実施例−１と同機の方法で製造
した。この場合も、乾燥をコントロールして４種類の乾
燥度の複合顆粒を創造した。

第３表Ｋ、得られた複合顆粒の物性をまとめて表示する
。

第　　３　　表 この４種類の複合顆粒を１．２　Ｉｉずつ透湿性ノナい
アルミニウムラミネートフィルムチスティック状に分包
した１、 この状態で、室温下２７ケ月放置した後。

実施例−１と同様に物性の変化を観察した。

施５の未乾燥品は完全に褐色に変色した顆粒となり、ア
モキシシリン力価も２．ＯＩと約１ＯＮ低下していた。

−８の乾燥減量率１３．５九のもの（結晶水相当分を差
し引いた付着水と思われる水分率が７．３Ｘと比較的乾
燥度の　　　−悪いもの）Ｋついても、明らかに黄変が
認められ、７モキシシリン力価は約４９６低下した。

これに反して、Ｎａ６．７の複合顆粒は、乾燥度が充分
であったと思われ、外観の変化は２７ケ月後でも全く認
められず、アモキシシリン力価の低下率も、わずかに１
〜２％であり、きわめて安定であった。

実施例−３ 前述の造粒法Ｋｍじて、７モキシシリ７力価含有量が３
０９６前後の複合顆粒を実施例−１と同様の方法で製造
した。この場合も、乾燥をフントロールし−て４種類の
乾燥度の複合顆粒を製造した。

第４表Ｋ、得られた複合顆粒の物性をまとめて表示する
。

第　　４　　表 実施例−１，２と同様に、２７ケ月経時後の物性変化と
してＮａ９１１２は着色性、力価低下が大きく製品とし
て問題があったが、Ｉ’ｈｌＯ。

１１については変色もな（、力価の低下はわずかに１〜
２％の範囲内できわめて安定であつｔム東施例−４ 第１表Ｎａ２とＮａ３及び第３表Ｎ１６と陽７の各試料
について、溶出試験を実施した。

溶出試験は１日本系局法一般試験法第１法（回転バスケ
ット法）Ｋ準じて実施した。富山産業株式会社製浴出試
験機（ＮＴＲ−５８３）中に複合顆粒を約ＩＩｉ精密に
量りとり、試験液として先ずｐＨ１，２の酸性緩衝水溶
液９００１１ｊを用いて１００　ｒ、ｐ、ｍで回転させ
たバスケット中で速溶性顆粒を完全に浴出せしめた後、
試験液をｐＨ７，５の弱アルカリ性緩衝水溶液（燐１！
２水素カリウムーＮａＯＨ系）９００凝に変えて、同じ
く１００　ｒ、ｐ、ｍで回転バスケット中で腸溶性顆粒
からの７モキシシリンの溶出挙動を経時的に追跡した。

アモキシシリンの定量は、波長２７２ｎｍにおける吸光
度を測定し、濃度既知の標準溶液のそれと比較して実施
した。腸溶性顆粒中に含まれるアモキシシリンの理論量
に対する溶出量の比率を下表に示す。

第５表　溶出率比率 （％） ｎ　＝　３の平均値 嵐２１Ｎａ６は、過乾燥であるために、７モキシシリン
の結晶水が相当意外れているためと思われるが、水に対
する溶解性が悪くなり、浴出がＮ１３　、Ｎ１７に比し
てかなり遅くなっている。

一方、鬼６．Ｎ１１Ｌ７について上記ｐＨ１，２の試験
液の溶出１鵬における溶出挙動を経時的に測定して比較
した。結果を下表に示す。

第６表　溶出率比較 腸溶性顆粒の場合と同じく、速溶性顆粒かちの浴出挙動
も、嵐６の方が相当に遅くなっていることが判明した一
尚、Ｎａ１Ｏの場合も、Ｎａ２゜Ｎａ６と同様の結果を
得た。

実施例−５ 試料陽６．歯７を健康凧人（男子）６名に３名ずつのク
ロスオーバー法で、空腹時に各々１．２．９（ア衿す助
配して約５００ｍｇ）を投与し、血清中の７セキシシリ
ン濃度を経時的Ｋ　ＩＩＩ定した。

血＆５就を採取し、常法によって血漿を分離し、　　Ｂ
、５ｕｂｔｉｌｉｓ　Ｍを用いた薄層カップ法により血
清中濃度を測定した。

その結果、Ｎａ７のＣｍａｘ　（最高血清中濃度）は４
．７２　ａｌ　／　ＩＬｔ＋　Ｔ　ｍａｘ　（最高血清
中濃度到達時間）は４．０時間、１２時間経過までのＡ
ＵＣ（１１１度・時間曲線下面積）は２５．０　ｐｉ　
／　ＩＬｔ・ｈｒであったのに対し、過乾燥品の凪６は
、血清中濃度が目的通り上昇せず、Ｃｍａｘは２．３８
μｇ／Ｎ　ｔ　Ｔ　ｍａｘは６．５時間、ＡＵＣは１５
．６　ｐｉ／ｕｈｒに低下し吸収が非常に悪くなった２
、従って、過度の乾燥はＢｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ
　Ｋ大きな影響を与えることが明らかであり、Ｉｔｌｊ
−力価の製剤として極めて不経済かつ有効性の低いもの
となってしまった。

実施例−６ 篤４表＆１０とＭａｉｌの２種の複合顆粒を約ＩＯＮず
つポリエチレン袋に入れて数分間袋の中で振盪させた。

両複合執粒とも、静電気が発生し、Ｉｋ粒が袋の内１１
１Ｃ′付着してしまい、なかなか全体を袋の底に落ち着
かせることができなかった・ 一方、翫９の未乾燥の複合顆粒は、乾燥減量率が１８．
６九と水分を多食に含むために、同様な操作を実施して
も静電気の発生はほとんど見られず壁Ｋ（ｔｍする顆粒
は数粒しか認められなかった。

次に、Ｎａ１ＯとＮａ１ｌの複合顆粒に対して、ラウロ
マクロゴール水浴液を、顆粒を良く振りながらスプレー
ガンにより磨面にふりかけ、更に真空乾燥させて、＊終
的に表面に約０．０８１Ｊｌｆｉが付着された複合顆粒
が得られた。この複合顆粒は、Ｎ−気が発生しに＜＜、
ポリエチレン袋で振盪しても壁面への粒子の付着は殆ん
ど認められなかった。

次に、同じく鬼１０と翫１１の複合顆粒に対して、ステ
アリン酸マグネシウム粉末又はタルク粉末を０．３１量
９６程度表面Ｋまぶした。両粉末はいずれも微細な粉末
であり、木綿製の袋の中で複合顆粒と共に振盪すること
Ｋよって容易に表面上に均一に付着させることができた
。この２ｌ１Ｍの顆粒を、常法に従ってポリエチレン袋
に入れ激しく振盪させたところ、いずれも静電気の発生
が見られず、内壁に顆粒が付着してしまう現象は全く見
られなかった。又、タルク粉末１重量％相当分を、ポリ
エチレン袋中で静電気が発生し＆ｉＣ大量に付着してい
るＮａ１Ｏの複合顆粒上にふりかけ、数回ふり直したと
ころ複合顆粒は容易に袋の壁から落ち底に全ての顆粒が
簡単に落ち着いた。

以上の実験によって、帯電防止能を有する物質を表面に
微量付着させることによって、複合顆粒は常に均一に混
合し得ることが明らかとなった。

実施例−７ 顆粒の製造法の項に記述した腸溶性皮膜をコーティング
する際に腸溶性皮膜の成分に対して３重量ＸＫなるよう
に、タルク粉末を混入した。

この方法によって、第３表＆７と条件をはｙ同一とする
複合顆粒を展進した。

本複合顆粒を、実施例−６に示したようなポリエチレン
袋を用いた実験によって、静電気の発生状況を観察した
。

タルク粉末を腸溶性皮膜中に含有していない翫７の複合
顆粒と比較したところ、ポリエチレン袋の内壁に付着す
る顆粒の量は約１／３　Ｋ減少した。

実施例−８ 第３表翫７の複合顆粒の場合と条件なはｙ同一とするＮ
ａ１３なる複合顆粒を製造した。本複合顆粒は、前実施
例の場合と同じく、腸溶性皮膜中に約３重量％のタルク
な含鳴し、更に複合顆粒の表面ＫＯ０２重量九重量用ク
粉末をまぶしたものであった。

この２ａ［類の複合顆粒を比較するべく１次表ＰＣ＃Ｉ
Ｉ！性質をまとめた。

第　　７　　表 ＊複合顆粒１．２ｇ当たりの理論値 小松製作所ＫＣ−１３５Ｓｆｆｉスティック分包機を用
いて、複合顆粒を１ステイツク当たり１．２ｇずつ分包
し、各々１，０００分包を製造した。このうちから各々
１０包ずつをランダムサンプリングし、実施例−４１Ｃ
示したように、ｐＨの異なる２′！にの水溶液で溶出を
行った。

溶出液について１日本抗生物質医薬品基準アモキシシリ
ンの力価試験法ｉｌ＋に準じて、Ｂ、ａｕｂｔｉｌｌｓ
ＡＴＣＣ６６３３１を用いた円筒平板法によって定量を
実施し、各包中の複合顆粒の速効性顆粒の力価のバラツ
キを検討した。その結果を第８表に示す。

同様にして、別にランダムサンプリングした１０包ずつ
について、複合顆粒中の７モキシシリ７つ全力価を測定
した結果を第９表に示す。

以上から明らかなように、スティック分包機のホッパー
中に理論値沈金わせて速効性とＭｋＩＷ性顆粒を混合し
仕込んだＫもかかわらず、嵐７複合顆粒においては、タ
ルクを用いて制電した嵐１３よりも約３倍のバラツキと
なってしまつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、経口投与可能な抗生物質の速効性顆粒と、該顆粒に
   腸溶性物質を被覆せしめて得られる遅効性顆粒とからな
   る抗生物質複合顆粒製剤において、抗生物質分子に結合
   する結晶水を除いた水分含有率が１．５〜５重量％であ
   ることを特徴とする安定化された抗生物質複合顆粒製剤
   。 ２、複合顆粒製剤の表面に帯電防止効果を有する物質が
   付着された特許請求の範囲第１項 記載の安定化された抗生物質複合顆粒製剤。 ３、製造工程において使用した有機溶媒を実質的に含有
   しない特許請求の範囲第１項又は第２項記載の安定化さ
   れた抗生物質複合顆粒製剤。 ４　経口投与可能な抗生物質が、アモキシシリン３水和
   物である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項
   記載の安定化された抗生物質複合顆粒製剤。 ５、速効性顆粒が、経口投与可能な抗生物質を球形核剤
   に被覆せしめて得られる速効性顆粒である特許請求の範
   囲第１項〜第４項のいずれか１項記載の安定化された抗
   生物質複合顆粒製剤。