JPS601128A - 作用持続型セフアクロル製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）発明の概要 本発明は持続型セファクロル製剤（以下、持続型ＣＣＬ
製剤と略す）に関する。

さらに詳しくは９服用後速やかに有効成分であるセファ
クロル（化学名：３−クロロ−７−Ｄ−（２−フェニル
グリシンアミド）−３−セフェム−グーカルボン酸、以
下ＣＣＬと略す）を溶出する様調製された速溶性ＣＣＬ
製剤と、ｐＨ４θ〜ｐ＋（’ｚθ。

好ましくはｐＨ，５３−１）１（乙、ｔの範囲内で溶解
する腸溶性被膜を有する遅溶性ＣＣＬ製剤とより成るこ
とを特徴とする持続型ＣＣＬ製剤に関し、さらに詳しく
は、該速溶性製剤と該遅溶性製剤をそのそれぞれに含有
されるＣ’ＣＬ力価換算重量比で３ニア〜３：ｊの範囲
内で組み合わせて成ることを特徴とする持続型ＣＣＬ製
剤に関する。

（２）先行技術 ＣＣＬは米国で開発された経口用セファロスポリン系抗
生物質であり、類縁のセファレキシン（以下ＣＥＸと略
す）と比べ抗菌スペクトルが拡大され。

かつイン・ビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）でＣＥＸの２
Ｎｇ倍の抗菌力を有し、さらにＣＥＸに比し強い殺菌作
用を有することが知られており、現在種々の感染症に使
用されて、その有効性は高く評価されている。

しかし現在のＣＣＬ製剤は７８３回すなわちざ時間毎の
服用が必要であり、この服用は必ずしも食事の時間と一
致せず、改良が強く望まれていた。

持続性を目的とした経口用抗生物質には、ＣＥＸを有効
成分とするＬ−ヶフレックス（商品名）［特公昭！；３
−１７６／／］が開示されている。

（３）　目的 前述の如く、現在のＣＣＬ製剤で最大の効果を引き出す
為にはｇ時間毎の服用が必要とされているが、実際には
ｇ時間毎の服用は困難であり、毎食後に服用されている
のが現状である。

しかしながら、多くの場合９食事摂取の時間帯は１日中
に偏ることが多く、夜間すなわち夕食後〜翌朝の朝食ま
で約１２時間程おいている事が多い。また９食事と無関
係にｇ時間毎投与を義務づけた場合、患者自身が服用時
間を記憶していなければならず９服用忘れの大き”な原
因となっているのである。

いずれの場合も、このＣＣＬ製剤の主たる投与対象であ
る軽症〜中等症の感染症患者においては。

入院を要せず、しかも通学９通勤をしながら服用する場
合が多く、上記理由からも服用回数が少なくてかつ服用
忘れが少なくなるＣＣＬ製剤が望まれていた。

本発明者等は１以上の点に鑑み１服用忘れが少なくなり
、かつ服用間隔が等しくなり、さらに従来の製剤と同量
（１日量）の服用で効果を減じないＣＣＬ製剤の開発を
製剤化技術で達成しようと考え本発明を完成した。すな
わち、７８２回毎朝食・夕食後の服用は、多くの人が朝
食・夕食を約７２時間間隔で摂取している事実を考慮し
た場合、上記の目的を達成し得るものである。

この様に９服用時の状態（朝・夕食後）を明確に規定し
、かつこの服用時間が等間隔になることは。

服用忘れを回避し得て、かつ服用時間のずれから　□生
じる治療効果の減少をも回避し得るものであり。

さらには外出時に薬を携帯する煩わしさをも回避し得る
のである。

（４）構成 本発明者らは９発明に先だちＣＣＬの体内動態（血中濃
度）および殺菌効果について検討を加えた。

第１図はＣＣＬおよびＣＥＸを各２５θη力価宛を健常
成人空腹時に服用させた時の血中濃度曲線であるが（測
定条件の詳細は後に記載）１両者の吸・排泄動態の傾向
は近似していたが、ＣＣＬの方がＣＥＸに較べて最高血
中濃度は低く、半減期も短いものであった。

あらに殺菌効果をＣＥＸと比較するために次の様な実験
を行った。（実験条件の詳細は後に記す）ｉｎ　ｖｉＬ
ｒｏにおいて、接種菌量の９９係を死滅させるのに必要
な薬剤の相対的な濃度（ＣＣＬまたはＣＥＸの菌のＭＩ
Ｃに対する相対的な薬剤濃度）および所要時間を測定し
た（第２図）。実験から明らは かな様に、ＣＦＸにおいて超なくとも／ＭＩＣ（菌のＭ
ＩＣ値の７倍に相当するＣＥＸ濃度）以上の濃度が必要
であったにもかかわらず、　ＣＣＬにおいては／／２Ｍ
ＩＣの濃度でも接種菌量の９９係を殺菌することが川面
であり、かつその所要時間もＣＥＸに比してかなり短時
間で達成されている。

以上の様にＣＣＬとＣＥＸの相違は吸収・排泄のみなら
ず、殺菌効果に及ぼす薬剤所要濃度およびその所要時間
においても、その性格はかなり異なるものであることが
確認された。

次に１本発明者らはＣＣＬの血中濃度持続化を速溶部と
速溶部から成る製剤で達成することにし。

速溶部：速溶部（総ＣＣＬ力価重量は３７！；Ｑ）の至
適配合比率を以下に述べる方法で確認した。

■　速溶部製剤および運漕部製剤を別々に製する。

■　速溶部製剤（ＣＣＬ力価重量３７３；１１）をボラ
ンティア数名に食後３θ分後に投与して血中濃度を測定
し、平均値をめる。

■　運漕部製剤（ＣＣＬ力価重量Ｊ７！；＃）につい　
′て、上記■と同様の実験を行う。

■　速溶部製剤：運漕部製剤のＣＣＬ力価重量比かが／
：９〜９：ｌの整数比になる様（合計のＣＣＬ力価重量
は３７３　Ｍ９とする）に、上記■および■の結果をも
とに比例計算で各比率における血中濃度をもとめる。

■　各配合比率（速溶部：速溶部−／θ：θ〜θ：／θ
）に対応する血中濃度経時曲線を培地内で再現し、その
経時的に変化するＣＣＬ濃度で菌と接触させて生菌数の
変化を経時的に観測する。

上記の操作を行って得た実験結果を第３図に示す。本実
験は、ダラム陽性菌の代表菌種としてスタフィロコッカ
ス・アウレウｘ　（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕ
ｒｃｕｓ　）　Ｎ［Ｌ　／θ３７を試験菌として行った
。本図によれば、各配合比率における生菌数曲線で■　
生菌数の減少速度（■の領域における勾配）および ［有］　菌の再増殖後の増殖速度（■の領域における勾
配 に関しては各配合比率間でほぼ同様の傾向が見られたが
、驚くべき事に。

ｉ）生菌数の減少開始時間 ｉｉ）再増殖開始時間 １ｉｉ）再増殖開始時の生菌数 に関しては各配合比率間にかなりの相違が観測された。

本図によれば、弘１（同力価重量比）のものが、上記ｉ
）〜１ｉｉ）の条件全てに対し特に優れていた。

本発明における持続型ＣＣＬ製剤とは、速溶部および速
溶部とから構成され、　ＣＣＬの作用が従来のＣＣＬ製
剤に比較して長時間持続する製剤を意味する。また本発
明の目的は両者に含まれるＣＣＬ力価の至適配合比率を
決定することに有る。該持続型ＣＣＬ製剤は速溶部と速
溶部を合わせて単一製剤としてＮも良いし、別々に製剤
を調製した後に所望の割合で混合して製剤としても良い
。また、剤型は特に制限されるものではなく、内服用抗
生物質に通常適用され得る剤型で有れば本発明製剤に適
用し得る。単一製剤の場合には顆粒剤またはビーズとす
るか、これらをカブ士ルに充填してカプセル剤とするか
、さらには常法に従い錠剤としても良い。また、混合製
剤の場合も同様に粉末、顆粒剤、ビーズ、カプセル剤１
錠剤などが例示される。

また１本発明において速溶部（または速溶性製剤）とは
持続化処理および腸溶性被膜処理をしないＣＣＬ製剤を
意味し、原末のまま用いても良いし。

常法に従い顆粒剤、ビーズ、錠剤などとしても良い。

また、速溶部（または遅溶性製剤）とは原末に直接被膜
を施してマイクロカプセルとスルか、または一旦、顆粒
剤、ビーズなどを製した後に腸溶性被膜を施した製剤を
意味する。本発明における持続化達成には、この速溶部
の製剤が重要な役割を有しているので、以下に速溶部（
遅溶性製剤）の調製方法を詳しく説明する。

ＣＣＬはＣＥＸと同様、その主吸収部位が小腸上部にあ
る為、ＣＣＬの吸収効率を増大させるためには。

遅溶性部分が約ｐｉ（ｉ　０〜ｐＨ７，０の範囲で完全
にかするが、その為には速溶部が胃内すなイ〕ち酸性側
で不溶であるという性質を兼ね備えなければならない。

本発明においては上記の点を考慮して、所望の溶出性を
持つ製剤（裸製剤）にｐＨｉ；、０〜７θの範囲内、さ
らに好ましくはＩ）１３：ｊ〜ｐ！（乙ｔの範囲内で溶
解する腸溶性被膜を施すことにより上記要件を達成する
。すなわち、裸製剤に前記被膜を施して速溶部とする。

本発明における速溶部に用いる裸製剤に使用する賦形剤
の添加量は目的とする剤型により異なるが、速溶部裸製
剤全重量に対し１通常θ〜７５％。

好ましくは／！；〜３０％　（重量比）である。この添
加量の下限界であるθ憾とは＼例えばマイクロカプセル
剤の調製などで例示されるが、　ＣＣＬそのままでも小
腸上部で比較的良く吸収されるため。

ＣＣＬをそのまま公知のマイクロカプセル化法によりｐ
ＨＪＨθ〜ｐＨ７０好ましくはｐａｓｓ−ｐｌ（６夕で
溶解するフィルムの内部にＣＣＬを包含した状態のマイ
クロカプセルとしても良いし、さらに吸収効率を増大さ
せるために適当な添加剤を適量ＣＣＬに加え散剤とした
後に上記の如くマイクロカプセルとしても良い。

この様に賦形剤を通常前記添加比率で用いるが。

賦形剤の種類としては通常、散剤、細粒剤、顆粒剤、ビ
ーズなどの製剤を製造する際に用いられるものを使用す
れば良く、糖類、糖アルコール類。

デンプン類、セルロース類などの添加剤を使用すること
ができる。糖類としてはブドウ糖、白糖。

乳糖などが、糖アルコール類としてはＤ−マンニトール
、ソルビトール、イノシトールなどが、デンプン類とし
てはコムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンプンなどが、セルロース（高分子化合物）類とし
ては結晶セルロース。

カルボキシメチルセルローフ１以１６ カルボキシメチルセルロース・カルシウム（　ＣＭＣ・
Ｃａ）　、ヒドロキシプロピルセルロース（ＲＰＣ）低
置換ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ）。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ．ＭＣ）な
どが例示され，これらの１以上の成分を前記添加比率で
加えて製剤化し得るが，所望の溶出性および安定性を考
慮すれば．好ましくはＤ−マンニ成分を選び賦形剤とし
て使用する方法が例示される。

さらに常法に従い，適当な結合剤，要すれば適当な滑沢
剤，崩壊剤，賦形剤などを適量混合して散剤，細粒剤，
顆粒剤．ビーズを製造するが．使用する結合剤の種類お
よび量によりＣＣＬの溶出性が大きく影響を受ける為，
結合剤の選択および使用量には注意を要する。使用され
る結合剤としてハ．　Ｊ　チＪｌｚ（ＦＪＬ’ロース（
ＭＣ　）　、　）ｔＰｃ　、　ＬＨＰＣ。

ＨＰＭＣ　、デキストリン、ゼラチン、デンプンなどが
例示される。使用する結合剤の種類および使用量は製造
する製剤の剤型，製剤の緻密度，賦形散剤（７）種類お
よび使用量などにより，それぞれ異なるので一概には言
えないが，有効成分が速やかに溶出するよう裸製剤（速
溶部の腸溶性被膜を有さない製剤）を調製するのが好ま
しい。−例を挙げれば．賦形剤としてＤ−マンニトール
を．結合剤としてＭＣ　を使用して湿式造粒法により裸
顆粒を製造する場合，裸顆粒全重量に対しＤ−マンニド
−ＪＬＩを１ｇ−２３ｑｂ（重量比）、メチルセルロー
スを０９〜／３係になる様調製する。

この様に調製した裸製剤にｐＨ５θ〜ｐＨ　７０好まし
くはｐＨｉ．３−ｐＨ乙！で溶解する腸溶性被膜を施し
て遅溶性製剤とする。以下に腸溶性被膜に関して詳しく
説明する。

本発明においては通常，腸溶性製剤を製造する際に用い
られる腸溶性基剤を常法に従い該裸製剤にコーティング
するが１本発明持続型ＣＣＬ製剤の辣Ｎ興＼ｍ剤へ持続
化を達成するには，　ＣＣＬの吸収部位が限られている
為、該腸溶性被膜は耐酸性に優れ、かつｐＨマθ〜ｐＨ
７θ好ましくはｐＨに５〜ｐＨ乙５において速やかに溶
解する様に調製しなければならない。使用される腸溶性
基剤を例示すニルアルコールフタレート、カルボキシメ
チルエチルセルロース、スチレン・マレイン酸共重合体
。

メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体などが
挙げられ、要すれば適当な可塑剤、増量剤などと共に用
いる。

性 この様に調製した遅ヘト剤を速溶性製剤と前出の配合比
率で組み合わせて１本発明持続型ＣＣＬ製剤とするが２
本発明において速溶性製剤とは、胃内において良好な崩
壊性および溶出性を有する製剤まｔ、−は持続型製剤の
一構成部分を意味し、　ＣＣＬそのままでも供し得るし
、適当な賦形剤、要すれば滑沢剤などを混合して調製し
た散剤、細粒剤。

顆粒剤９錠剤など、特に使用する剤型は制限されるもの
ではなく、前記の遅溶性製剤の腸溶コーティング前の製
剤（裸製剤）をそのまま速溶性製剤として使用し得る。

さらに、前記で調製した遅溶性製剤に速溶部を噴霧コー
ティングして単一顆粒。

単一ビーズなどとしても良いが、この様に複層製剤とす
る際には、速溶部および速溶部に含有するＣＣＬ力価重
量比を前記所望の配合比となる様に。

速溶部のコーテイング量を定めなければならない。

（５）効果 以上の様にして調製した本発明持続型ＣＣＬ製剤に関し
て、第３図（実験例３）と同様の実験を他菌種、他菌株
について行った（第弘図纂実験例弘）結果２本発明で最
良の混合比であると予想したグ：乙（同力価重量比）の
製剤が、全ての菌種、菌株について、前出の条件１）〜
１ｉｉ）の全てに満足のゆくものである事が確認された
。すなわち、り：乙の持続型ＣＣＬ製剤を服用して得ら
れる血中濃度は、菌を速やかに減少させ、その減少の度
合も大きくかつ長時間その効果を持続させている。

この事実は、臨床の場に於ても本発明製剤が従来製剤よ
り少ない７日２回投与で、しかも７日投与量を増す事な
く充分な臨床効果をもたらすことを示唆し、事実、臨床
実験に於ても本発明持続型製剤が従来のＣＣＬ製剤の１
日３回投与の場合と同等以上の効果を有することが確認
された一本発明持続型ＣＣＬ製剤は、上記の如く持続化
による作用の増大のみならず、前記の様に本発明製剤が
簡便かつ便利であるという利点を有することから、従来
のＣＣＬ製剤において有りがちであった服用忘れによる
臨床効果の減弱を回避し得るという効果をも有するので
ある。

本発明持続型ＣＣＬ製剤は以上に述べた様に・持続的な
ＣＣＬの菌に対する直接の作用と１服用忘れを防止した
事による臨床効果の一ノＷの増大を可能にする製剤であ
る。

実験例／ ＣＥＸとＣＣＬとの血中濃度比較（第７図）（１）使用
薬剤： ＣＥＸは市販ケフレツク：ＩＢ）　、２　ｓ　ｏ　ｓｔ
ｙ　力価カプセル（塩野義製薬−Ｌｉｌ　ｌｙ　）を。

ＣＣＩ、は市販ケフラーノｎ２ｓｏｔｓｙ力価カプセル
（塩野義製薬−Ｌｉ　］　ｌｙ　）を使用した。

（２）投与対象（／２名：クロスオーバー）：被験者は
健常成人男子／２名で年令は２／〜３９才で体表面積は
／Ｊ、ｊｍξ１ｌｒ３Ｉ♂に分布していた。

（３）投与方法 被験者は前日の夕食後絶食し、試験当日は空腹で参加し
９局ざまし／θθｍｌとともにカプセルを服用しその後
２時間絶食を継続し、この間の飲水条件も統一した。被
験者／２名についてＣＥＸとＣＣＬをクロスオーバーさ
せて試験したが。

ＣＥＸまたはＣＣＬの服用に際しては／週間の体薬期間
を設けた。

（４）測定方法 採血は、投与前、投句后、０ｊ、θ７タ、／、１！；。

２．３．乙時間目の計ｇ回行い、採血後ただちに冷却遠
心下に血漿分離した後、速やかに凍結させ、測定時まで
一２θ°Ｃに保存した。

測定は、採血後／週間以内に行い、凍結試料を弘°Ｃで
自然融解させた後、　Ｑ　／　Ｍ　、　ｐＨ乙θ。

リン酸塩緩衝液でｉｏ倍希釈系列を作成し、因クロコツ
カス・ルテウスＡＴＣＣ９Ｊ４Ｒ（Ｍｉｃｒｏ−ｃｏｃ
ｃｕｓ　１ｕｔｅｕｓ　）を検定菌とするバンド−カル
チャー法（ｂａｎｄ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｍｅｔｈｏｄ　
’）Ｔ−測定ＬＪ、＝。培地ハＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃＭ
ｃｄｉｕｍ　ＮａＪ’　（Ｄｉｆｃｏ社製、以下ＡＢＭ
ざと略す。）を使用した。

（５）結果 血中濃度の時間的推移の傾向はＣＥＸ　、　ＣＣＬ共に
近似したものであったが、　ＣＣＬはＣＥＸに比して最
高血中濃度はやや低く、排泄速度もやや速い事が確認さ
れた。

実験例２ ９９係殺菌に要する時間と薬剤濃度（第２図）（庄）最
小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値は日本化学療法学会感受性
測定法に基づき測定した。

（２）使用培地 ハート・インフュージョンブロス（Ｈｅａｒｔ　１ｎｒ
ｕｓｉｏｎｂｒｏＬｂ　：　日永社製） （３）試験方法 試験菌の対数増殖期、すなわち菌量が／θ′個／ゴの時
点でＣＣＬまたはＣＥＸの各濃度を上記培地内で作用さ
せて生菌数の変化を観察し、各濃度毎に。

当初の菌量の９９ｅＩ）を死滅させるのに要した時間を
測定した。

（４）結果 ＣＥＸが接種菌量の９９係を死滅させるのに少くとも／
ＭＩＣ以上のＣＥＸ濃度が必要であったのに対し、　Ｃ
Ｃ：Ｌは両菌株共、　’／、２ＭＩＣという低濃度でも
接種菌量の９９憾を死滅させることができ、さらには’
／２Ｍ　Ｉ　Ｃ〜約６ｇＭＩｃの全ての領域において。

その殺菌に要する時間はＣＣＬの方がかなり短いもので
あることが確認された。

表２．９９係殺菌に要する時間 ａ、　Ｅ、ｃｏｌｉ　ＮＩＨＪＣ−、ｌ□ ｂ、Ｆ、ｃｏｌｉ　Ｎａ２９ （以下余白） 実験例３ １回シミュレーション（Ｓｉｒｍｌａｔｉｏｎ）時の生
菌数変化（第３図） （１〕試験菌種 スタフィロコッカス・アウレウスｍ１０３７（Ｓｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｏｃｕｓａｕｒｅｕｓ　ｍ／　０３７　）
（２）試験菌種の感受性（ＭＩＣ値） ／、３６ｐｇ／ｌｎｉ　：日本化学療法学会感受性測定
法に基づき測定し、培地にはミューラー・ヒントン［Ｍ
ｕｅｌｌａｒ−ＨｉｎＬｏｎ　（Ｄｉｆｃｏ社製）］培
地を使用した。

−・−−−一方法■ ３、　／　３　ｐｇ　／　ｍｌ　：上記とは別途にアン
チバイオティック・メディウムＮ［Ｌ３ブロス［Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｍｅｄｉｕｍ　Ｎ１３　（Ｄｉｒｃｏ社
製）二以下ＡＢＭＪと略す。

］を用いて１０’個／ゴ接種後／ざ〜２θ時間のＭＩＣ
を測定した。　−一一一一・方法■（３）試験方法 実験例ｊで得たＣＣＬ血中濃度曲線をもとにして、その
血中濃度と同じ濃度変化をコンピューターを用いてＡＢ
Ｍ３液体培地中に再現させつつ。

接種した生菌数（接種時の生菌数ｉｏ’個／　ｍｌ　”
）の変化を経時的に測定した。

この実験をｌθ：θ〜ｏ：　ｔｏｃ速溶速溶速溶部に含
まれるＣＣＬ力価重量比）の配合比で得られる血中濃度
（総ＣＣＬ力価重量３７．！；ｌ’ｆ投与時）について
行った。得られた結果はｌθ：０〜Ｏ：ｌθ（整数比）
の合計７７種類であった。（第３図） （４）結果 各配合比率における生菌数変化曲線において。

生菌数の減少速度（■で示す領域での各曲線の勾配）お
よび再増殖以降の生菌数の増殖速度（■で示す領域での
各曲線の勾配）は非常に近似したものであったが、減少
開始時間、再増殖開始時間および再増殖開始時の残存生
菌数において、各配合比率間でかなりの差違が見られ、
ｌθ：θ〜３ニア（速溶部：速溶部）のものが減少開始
時間が早＜、６：’ｔ−／：９（量比）のものが再増殖
開始時間が遅く、再増殖開始時の残存生菌数も少なかっ
た。中でも特に弘：６（量比）のものは全ての条件を満
足し、かつ再増殖開始時間が特に遅く、また残存生菌数
が少ない事が判明した。

実験例ｔ １回シミュレーション時の生菌数変化（第を図）実験例
３と同様の実験を以下に示す菌種、菌株について行った
。なお、以下に示すＭＩＣ値も実験例３と同様の方法で
測定した。

（以下余日） 表３ （注）■または■は実験例３記載の方法■または■に基
づく。

（結果） いずれの菌種、菌株においても実験例３で得た結果と同
様の傾向が見られ２本実験例ｔの全てに渡り配合比ｔ：
６のものが好ましいことが判明しｔこ。

実験例ｊ ＣＣＬの速溶性顆粒または遅溶性顆粒の血中濃度 （１）使用薬剤、投与量 実施例２記載の速溶性顆粒！　９　／　Ｍｆ　（ＣＣＬ
力ＩＩＩＩｉ３７　！１７１　）　マタハ実施例１０記
載の遅溶性顆粒７７３ｍ１（ＣＣＬ力価３７　ｊ　７１
４１　）を下記に示す１名に投与。

（２）投与対象（成人男子１名） 被験者は健常成人男子を名で年令は２６〜ｑ６オで体重
は５３〜６！；ｋＬｊであった。

（３）投与方法 被験者に普通食後３０分に上記速溶性顆粒を投与し、１
週間の体薬期間後に同ｑ名について遅溶性顆粒を投与し
た。

（４）測定方法 下記表３に示す時間について各７回採血し。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬｃ）ニテ測定した
。

実施例１ 組　成　（％Ｗ／　） セファクロル　７乙、３ 乳糖　／７９ トウモロコシデンプン　７ｆ バレイシヨデンブン　／、５ 合　計　１０θ セファクロル／９／２１／　、乳糖２９ざ１およびトウ
モロコシデンプン２２．２１の混合床にＳ％バレイショ
デンプン糊液７３θ１を加えて練合する。

この練合物を円筒製粒機を用いて造粒し１次いで３０°
Ｃで１時間乾燥する。この乾燥顆粒をスピードシル機で
調粒し、／４メツシュを通過し、２１１−メツシュを通
過しないものを裸顆粒Ａとする。

ナオ、本実施例の組成におけるセファクロルの組成比は
乾燥後の顆粒中に含才れるセファクロル力価重量の比を
示し、製造方法に記すセファクロルの重量も力価へ重量
を示す。

実施例λ 組　成　（％ｗ／／ｗ） セファクロル　７６．３ トウモロコシデンプン　／　２．乙 Ｌ−ＨＰＣ乙、ｔ ＨＰ　Ｃ２，７ 水分　ユ、６ 合　計　ｌθθ セファクロル／９／２Ｑ　、）ウモロコシデンプン３ｊ
乙ｆおよびＬ−Ｉ（ＰＣ／乙２ｙの混合床に４３％ＨＰ
Ｃ水溶液９６θｌを加えて練合し、以下、実施例１の方
法に従い裸顆粒Ｂを製造する。

実施例３ 組　成　ｃ％ｗ／Ｗ） セファクロル　７６．３ Ｄ−マンニトール　乙、ざ トウモロコシデンプン　乙、７ Ｌ　−ＲＰ　Ｃ４，４’ メチルセルロース、２５ｃｐｓ　７３ 合　計　１００ セファクロル／９／２９．Ｄ−マンニトール１７θｆ、
）ウモロコシデンブン／９／’！およびＬＬＨｐｃｔ６
２ｔｉの混合床に３３％メチルセルロース２ｅｅｐｓ水
溶液９ｔθｇを加えて練合し。

以下実施例１の方法に従い裸顆粒Ｃを製造する。

実施例１〜３記載の裸顆粒Ａ−Ｃはそれぞれ１ｇ中にＣ
ＣＬ７１．３Ｎ力価重量宛を含有する。

実施例１ 組　成　（％ｗ／／Ｗ） セファクロル　ｌ乙、乙 乳糖　２９ｊ トウモロコシデンプン　ｔ９．９ バレイシヨデンブン　ｌ乙 水分　り 合　計　１０θ セファクロルｌニア３１１．乳糖ざ０ｇｇおよびトウモ
ロコシデンプン６／ｅｒｇの混合床にｊ％ノにレイショ
デンブン糊液ｇｉｏｙを加えて練合し。

以下実施例１の方法に従い裸顆粒りを製造する。

実施例ｊ 組　成　（％Ｗ／ｌＷ） セファクロル　４ｔ６．６ トウモロコシデンプン　グ！：３ Ｌ−ＨＰＣ３９ ＨＰＣｌ　９ 合　計　ｔ００ 水溶液ｊ乙θダを加えて練合し、以下実施例１の方法に
従い裸顆粒Ｅを製造する。

実施例６ 組　成　（％Ｗ／ｗ） セファクロル　ｑ乙、乙 ｐ−マンニトール　２３．６ トウモロコシデンブン　２．２ｊ Ｌ　−ＲＰ　Ｃ３，９ メチルセルロース、２．３ｃｐｓ　１７合　計　ｌθ０ セファクロル／／２！；１／、Ｄ−マンニトール！；７
０９　、）ウモロコシデンプンＡ／６９およびＬ−ＨＰ
Ｃ９４Ｍの混合床に５％メチルセルロース２．３ｃｐｓ
水溶液ｊ乙θｆを加えて練合し、以下実施例／の方法に
従い裸顆粒Ｆを製造する。

実施例ｇ−，＜記載の裸顆粒Ｄ−Ｆはそれぞれ１ｇ中に
ＣＣＬｇ６乙〜力価重量織宛を含有する。

実施例７ 組　成　（％Ｗ／　） セファクロル　６３１ 白糖　３４Ｚ、　＆ マクロゴール６０θＯθ７ ＨＰＣθ７ 水分　０ｇ 合　計　１０θ セフアロクロル２ユｊθｇおよび白糖／２２θｇの混合
床とスプレー液（２％マクロゴール水溶液／　、２２０
　ｆｌ　ト２　％　ＲＰ　Ｃ水溶液ｉ２．：ｚｏｙの混
合液）を用い、流動層造粒機によりスプレー、乾燥を繰
り返しながら球形ビーズを造粒する。このビーズを３１
〜乙θメツシユの粒子に篩分し、これを裸ピースＧとす
る。

本ビーズＧは１ｇ中にＣＣＬ６３１Ａｔｌｆ力価重量を
含有する。

実施例ざ 組　成　（％ｗ／ｗ） セファクロル　９０θ 結晶セルロース　６．θ メチルセルロース、：ｌｊ；ｃｐ８２．０水分　２０ 合　計　ｔθθ セファクロル９０θｇと結晶セルロース６θｇの混合床
をスーパーミキサー機により転動させながら２％メチル
セルロースユ！；ｃｐａ水溶ｐｇ　００ｇをスプレーし
５球形ビーズを造粒する。このビーズを通気乾燥機でｊ
θ°Ｃ乙Ｏ分間乾燥させ。

３θ〜ｌθθメツシユの粒子に篩分し、これを裸ビーズ
Ｈとする。

本ビーズＨは／９中にＣＣＬ９θ０■力価重量を含有す
る。

実施例９ 組　成　（％Ｗ／Ｖｖ） ＨＰＭＣＰ　、５：ざ１２ 白色セラック　Ｏ乙ｔ６ グリセリン脂肪酸エステル　２．７３３タルク　５３ｇ
９ エタノール　５２．３ 合　計　ｉｏθ 上記組成比のコーテイング液を調製する。実施例ｔで製
した裸顆粒Ａ／θθθｆを直径ｌｏ側のコーティングパ
ンに入れ、上記組成のコーテイング液３３７θｇを常法
に従ってスプレーコーティングを行い、遅溶性顆粒へ−
■を製造する。実施例２〜６記載の裸顆粒Ｂ　、Ｃ、Ｄ
　、ＥおよびＦのそれぞれについて、上記と同様の処理
をして遅溶性顆粒Ｂ−■、Ｃ−■、Ｄ−■、Ｅ−■およ
びＦ−■をそれぞれ製造する。

本遅溶性顆粒剤Ａ−■〜Ｃ−■はそれぞれ１ｇ中にＣＣ
Ｌ！；２１．Ｗカ価重量宛を含有し、Ｄ−■〜Ｆ−■は
それぞれｔｙ中にＣＣＬ３ユ／　＃Ｉｇ力価力価重量台
有する。

実施例１θ 組　成　（％Ｗ／′ｗ） オイドラギット■Ｌ／θθ　３Ｊ／２ 白色セラック　９ｇｇ６ グリセリン脂肪酸エステル　２．　／　５３タルク　ｊ
３ざ９ エタノール　ざ６，０ 合　計　／θ０ 上記組成比のコーテイング液を調製する。実施例１〜乙
で製した裸顆粒Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、におよびＦのそれぞれ
について実施例９記載の方法に従い、上記組成のコーテ
イング液３３７０ｇを用い。

スプレーコーティングして遅溶性顆粒Ａ−■、Ｂ−■、
Ｃ−■、Ｄ−■、Ｅ−■およびＦ−■をそれぞれ製造す
る。

本遅溶性顆粒Ａ−■〜Ｃ−■はそれぞれ／ｆ中にＣＣＬ
３２６’Ｑ力価重量宛を含力価重量−■〜Ｆ−■ハソレ
ぞれｔｆ中にＣＣＬ　３２　／　Ｍｆ力価重量宛を含有
する。

実施例／／ 組　成　（％ｗ／Ｖｖ） オイドラギット■ｓ７θθ　！；１７２白色セラック　
θ６４ｔ６ グリセリン脂肪酸エステル　２．　／　３；　３タルク
　虚３ざ９ エタノール　ｌｒ６．０ 合　計　７００ 上記組成比のコーテイング液を調製する。実施例／〜乙
で製した裸顆粒Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、ＥおよびＦのそれぞれ
について実施例９記載の方法に従い、上記組成のコーテ
イング液３３７０ｇを用い。

スプレーコーティングして遅溶性顆粒Ａ−■、Ｂ−■、
Ｃ−■、Ｄ−■、Ｅ−■およびＦ−■をそれぞれ製造す
る。

本遅溶性顆粒Ａ−■〜Ｃ−■はそれぞれ１ｇ中にＣＣＬ
３；２乙＋ｙ力価重量宛を含有し、Ｄ−■〜Ｆ−■はそ
れぞれ１ｇ中にＣｅＢ６．２７〜力価重量宛を含有する
。

実施例１２ 組　成　（％ｗ／ｗ） オイドッギット■Ｌ３θＤ　、、ｔ７２マクロゴール６
θθθ　／３ タルク　ｌＡ２ 精製水　ｑ７２゜ 合　計　ｌθθ 上記組成のコーテイング液を調製する。実施例１〜乙で
製した裸顆粒Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、ＥおよびＦのそれぞれｌ
０００ｇについて流動ｍコーテイング機を用い、常法に
従って上記組成のコーテイング液２１θθｇを用い、ス
プレーコーティングして遅溶性顆粒Ａ−■、Ｂ−■、Ｃ
−■、Ｄ−■。

Ｅ−■およびＦ−■をそれぞれ製造する。

本遅溶性顆粒Ａ−■〜Ｃ−■はそれぞれｌｆ中にＣｅＢ
６．ｌｔｑ力価力価重量台有し、Ｄ−■〜Ｆ−■はそれ
ぞれ１ｇ中にＣｅＢ６−２／ｆｆ１ｇ力価重量宛を含有
する。

実施例１３ 組成　（％ｗ／ｗ） 老ファクロル　ｌθθ ＨＰＣ乙・７ 乳糖　３．３ 精製水　ｔ　ｏ、　。

合計　１０θ 実施例１θで製した遅溶性顆粒Ａ−■１０θＯｇに流動
−コーテイング機を用い、常法に従って上記組成の懸濁
液３６９０ｇをスプレーして速溶層を被覆せしめ、単一
顆粒Ｉを製造する。

本単−顆粒Ｉの速溶部と速溶部に含有されるＣＣＬ力価
重量比はｔ；乙であり、顆粒ｌはｔｙ中にＣＣＬ５／乙
ｍ（１力価重量を含有する。

実施例／ｌ 実施例７で製造した裸ビーズＧ／θθθｇに流動層コー
テイング機を用い常法に従い実施例／θの組成のコーテ
イング液３９７θｆをスプレーコーティングし、遅溶性
ビーズＪを製造する。

本ビーズＪはｌｆ中にＣＣｌ４２３”９力価重量を含有
する。

実施例／ｊ 実施例ｇで製造した裸ビーズＨ／θθＯｇに流動層コー
テイング機を用い、常法に従い実施例１０の組成のコー
テイング液３ワ７０ｆをスプレーコーティングして遅溶
性ビーズＫを製造する。

本ビーズには／ｆ中にＣＣＬ乙θθｙｑ力価重量を含有
する。

実施例１乙 以下に示す速溶性顆粒および遅溶性顆粒をｓｐ包装して
複粒剤とする。

速溶部および速溶部に含有するＣＣＬ力価重量比はｔ；
乙の製剤であり、ｌ包中にｃ　ｃ　Ｌ　３７３〜力価重
量を含有する。

なお以下に示す重量はｌ包中に充填される顆粒重量であ
る。

ｌ）顆粒Ｂ／９６■と顆粒Ａ−■ｌ／−２ｇ肩７２）顆
ｊ４Ｄ３２ユ巧と顆粒Ｂ−■≠２ざり３）顆粒Ｆ３２２
ｍｆと顆粒Ｃ−■＆２．ｒｌｆｆ＆如顆粒Ｃ／９．４ｑ
と顆粒り一■７００　ｆｌｆｊ）顆粒Ｅ３２ユクと顆粒
Ｆ−■７θθり以上、Ｓ種類のｓｐ包装された複粒剤を
製造する。

実施例ｔ７ 以下に示す速溶性製剤および遅溶性製剤を易溶硬カプセ
ルに充填して乙種類の持続性ＣＣＬカプセル剤を製造す
る。

速溶部および速溶部に含有されるＣＣＬ力価重量比は３
．！；：１，３の製剤でありｌカプセル中に７ｆ７Ａｉ
Ｍｌ力価重量を含有する。

なお以下に示す重量はそれぞれｌカプセル中に充填され
る顆粒またはビーズの重量である。

ｌ）顆粒Ａ　ｆ６ＩＩＩと顆粒Ａ−■２３２■２）顆粒
ＣＩｒ６ダと顆粒Ｂ−■２３２ｑ３）顆粒Ｅ／　ｇ　／
　’１９と顆粒Ｃ−■２３２り４ｔ）顆粒Ｄ／４ｔ／ｌ
＃と顆粒Ｃ−■２３２ｗＩ！７ｊ）ビーズＧ／θ３！Ｉ
ＩｇとビーズＪ２１♂ｑ６）ビーズＨ７３Ｎとビーズに
２０３Ｍ９実施例／ｆ 実施例１７記載の方法−に従い、ｌカプセル中にＣＣＬ
／ｆ７３ＷＩ力価重量を含有する持続性ＣＣＬカプセル
製剤を調製する。なお速溶部および速溶部に含有される
ＣＣＬ力価重量比はｌ：乙である。

ｌ）顆粒Ｆｉｔｉｙｎｙと顆粒Ｂ−■２　／　＆　１１
１１ユ）顆粒Ａ９Ｊ’ダと顆粒り一■３Ｓθ■３）顆粒
Ｂ９ｆｌｎｌと顆粒Ａ−■２／’ＡＭ？ｔ）顆粒０９ｇ
Ｍ１と顆粒Ｃ−■２／な■ｊ）ビーズＨｔ！ｒ３　ｍ！
とビーズＪ　２　、ｇ　、４　ＴＶ以上を、それぞれカ
プセルに充填して５種類のカプセル剤を製造する。

実施例１９ 実施例１７記載の方法に従い、ｌカプセル中にＣＣＬｔ
ｇ７Ｊｑ力価重量を含有する持続性ＣＣＬカプセル製剤
を調製する。なお速溶部と速溶部に含有するＣＣＬ力価
重量比は弘５　：　３．ｊである。

ハ顆粒Ｂ／／／■と顆粒Ｅ−■３２／■ユ）顆粒Ｃ／　
／　／　’Ｉｆと顆粒Ｆ−■３ユｌ呼３）顆粒Ｅ／ｆ／
ｑと顆粒Ａ−■１９乙ｑゲ）顆粒Ｄ　／　Ｊ　／　Ｍ９
と顆粒Ｃ−■／　９　Ａ　ＷＩｇｊ）ビーズＧ　７３３
ｍｇとビーズＫｔ７２１ｆｌ思上をそれぞれカプセルに
充填してＳ種類のカブセル剤を製造する。

【図面の簡単な説明】

血中濃度曲線を示す図で、縦軸および横軸はそれぞれ薬
剤濃度（ｐｇ　／　ｍｌ　’）および時間（ｈｒ　’）
を表わす。 第２図の各図ａ’４たはｂはそれぞれエシェリヒア・コ
リＮＩＨＪＣ，２またはエシェリヒア・コリＮα２９の
各菌株を９９％殺菌するのに要した薬剤濃度（縦軸）お
よび時間（横軸）を、ＣＥＸとＣＣＬのそれぞれについ
て示す図。 第３図は持続性ＣＣＬ製剤の各配合比率（速溶部：速溶
部）で得られる血中ＣＣＬ濃度変化がスタフィロコッカ
ス・アウレウスｍ／θ３７の菌数変化に及ぼす影響を培
地内で再現し０時間と残存生菌数の関係を各配合比率間
で比較する図であり。 縦軸は試験菌の接種時生菌数に対する残存生菌数の比を
百分率で表わし、横軸は時間（ｂｒ）を表わす。 第グ図の各図ａ　’−ｅはそれぞれ、スタフィロコッカ
ス・アウレウスＨａ／θ２／、スタフイロコ゛ノカス・
アウレウスｌ乙、エシェリヒア・：１ＩＪＥＳ−♂θ、
エシェリヒア・コリＥＳ−！、、ｒ、エシェリヒア・コ
リＥＳ−，４９の各菌種について、第３図と同様に１時
間と残存生菌数の関係を各配合比率間で比較する図であ
り、縦軸は各試験菌の接種時生菌数に対する残存生菌数
の比を百分率で表わし、横軸は時間（ｈｒ）を表わす。 特許出願人　塩野義製薬株式会社 代　理　人　弁理士　岩崎　光！、、”、′’：罫糎、
　・　１ ；− 、手続ネ市正書（自発） １．事件の表示 昭和５８年特許願第１０８２８９号 ２、発明の名称 作用持続型セファクロル製剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 明細書の１発明の詳細な説明、の欄。 ６、補正の内容 １）第６真下から第１行の１両者の吸」を１両者の吸収
」に補正する。 ２）第７頁第４行の「あらに１を「さらにヨに補正する
。 ３）第１３頁第５行および下から第１行の１ＬＨＰ　Ｃ
Ｊを’ＬＨＰＣＪに補正する。 ４）第１５頁第５行の「セルロースアセテート、を「セ
ルロースアセテート」に補正する。 ５）第１９頁表１中のエシェリヒア・コリＮＩＨＪＣ−
２に対するＣＣＬの最小発育阻止濃度ｒ３．３１Ｊをｒ
３．１３Ｊに補正する。 ６）第２８頁下から第７〜第６行の「スピードシル機、
をｒスピードミル機」に補正する。 ７）第２８頁の「実施例１」の前に下記の１実験例６」
を挿入する。 「実験例６ ＣＣＬの持続性製剤と従来製剤との二重盲検法による臨
床効果の比較 （１）投与対象患者　（ ＣＣＬ従来製剤１日７５０ｍｇ（分３）で臨床効果の期
待できる歯科領域感染症を罹患した１５才以上の患者を
対象にし、下記のいずれかに該当す　］る患者は対象か
ら除外した。 ａ、腎障害、肝障害その低重篤な合併症を有し　１てい
る患者 す、試験薬剤投与直前に抗菌剤またはステロイドホルモ
ン剤を使用している患者 Ｃ，セフェム系、ペニシリン系薬剤に過敏症の既往があ
る患者 ｄ、妊娠中または授乳中の患者 （２）使用薬剤 ＣＣＬ持続性薬剤は顆粒剤として製し、この顆粒剤１包
中にはＣＣＬ持続性製剤３７５ｍｇ全力価（速：遅＝４
：６）を含有する。また、従来製剤はカプセル剤として
製し、１カプセル中にＣＣＬ従来従来製剤２５０カ の顆粒剤およびカプセル剤の各々について外観上識別の
つかないプラセボを用意した。 ３）投与方法 下記表の組合わせに従い、１回に顆粒剤１包とカプセル
剤１カプセル宛を１日３回毎食後に経口関与した。この
方法に従えば、１日投与量はＣＣＬ持続性製剤群（Ｌ群
）、ＣＣＬ従来製剤群（Ｒ詳）ともＣＣＬ７５０ｍｇ力
価となる。 尚、原則として５日間連続投与とした。 （以下余白） 表５より明らかな如く、Ｌ群においては朝、夕の１日２
回ＣＣＬ持続性製剤を投与したことになり（１日量：Ｃ
ＣＬ７５０ｍｇ力価）、Ｒ群においては朝、昼、夕の１
日３回ＣＣＬ従来製剤を投与したこととなる（１日量：
ＣＣＬ７５０ｍｇ力価）。 なお、両群において投与薬剤は外見上同一であり識別不
能である。 （４）結果 効果判定は歯科薬物療法研究会による１歯科・口腔外科
領域における抗生物質効果判定基準」に従って行なった
。 Ｌ群およびＲ群の両群の臨床効果は、はぼ同等の高い有
効率を示した（表６）。 （以下余白） 表　６ 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）服用後、速やかに最大血中濃度が得られる様に調
   製した速溶性セファクロル製剤と服用後３〜７時間以内
   に最大血中濃度が得られる様に調製した遅溶性製剤とを
   、それぞれに含有するセファの クロノ弘力価換算重量比で約３＝７〜約夕：ｊの範囲内
   で組み合わせて成ることを特徴とする持続型セファクロ
   ル製剤。 （２）前記力価換算重量比が、約グ：６である特許請求
   の範囲第１項記載の持続型セファクロル製剤 （３）遅溶性セファクロル製剤に糖類、糖アルコール類
   、テンプン類、セルロース類から選ばれる１種以上の成
   分を添加剤として含有することを特徴とする特許請求の
   範囲第１または第２項記載の持続型セファクロル製剤 （４）前記添加剤が乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、ト
   ウモロコシデンプン、コムギデンプン、イ氏置換ヒドロ
   キシプロピルセルロース力〉ら選をヨレ６７種以上の成
   分であることを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の
   持続型セファクロル製剤（５）前記添加剤を遅溶部裸製
   剤全重量をこ対し。 θ〜７３重量係の範囲内で含有することを特徴とする特
   許請求の範囲第３または第ψ項記載の持続型セファクロ
   ル製剤 （６）遅溶性セファクロル製剤がｐＨ５θ〜７θの範囲
   内で溶解する被膜を有する腸溶性被膜被覆製剤である特
   許請求の範囲第１〜第ｊ項のし１ずｔｌ、力）に記載の
   持続型セファクロル製剤 （７）前記腸溶性被膜がｐＨＪ：５〜ｇ、、５−の範囲
   内で溶解する被膜である特許請求の範囲第乙項ｄ己１戊
   の持続型セファクロル製剤 （８）前記腸溶性被膜が、メタアク１ノル酸とメタアク
   リル酸エステルとの共重合体材料にまっテ構成されてい
   ることを特徴とする特許請求の範囲第６または第７項記
   載の持続型セファクロル製剤（９）遅溶性製剤がマイク
   ロカプセル、被覆細粒。 被覆顆粒または被覆ビーズである特許請求の範囲第１〜
   第ざ項のいずれかに記載の持続型セファクロル製剤 （１１遅溶性製剤を速溶性製剤が被覆して成る単一製剤
   である特許請求の範囲第１〜第９項のいずれかに記載の
   持続型セファクロル製剤 ０υ　遅溶性製剤と速溶性製剤とを混合して成る混合製
   剤である特許請求の範囲第１〜第１Ｏ項のいずれかに記
   載の持続型セファクロル製剤α功　前記の単一製剤また
   は混合製剤を易溶カプセル中に充填して成る特許請求の
   範囲第１θまたは第１１項記載の持続型セファクロル製
   剤