JPH0236571B2

JPH0236571B2 - Jizokuseiseizai

Info

Publication number: JPH0236571B2
Application number: JP8448186A
Authority: JP
Inventors: Hirobumi Doi; Toshio Nakamura; Kozo Ishida; Masaaki Kotomi; Tomonori Kadowaki
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-04-11
Filing date: 1986-04-11
Publication date: 1990-08-17
Anticipated expiration: 2006-04-11
Also published as: JPS62240618A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は持続性製剤、詳しくは、５−（２−ヒ
ドロキシ−３−ｔ−ブチルアミノプロポキシ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル又はその薬学的
に許容される酸付加塩を有効成分とし、該有効成
分の薬効を長期に亘つて持続的に発現し得る製剤
に関する。従来の技術５−（２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルアミノ
プロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル
及びその薬学的に許容される酸付加塩は、一般名
塩酸カルテオロールとして知られるように、各種
の製剤形態乃至は投与単位形態で不整脈、狭心症
等の心臓病薬や高血圧薬として利用されている
が、治療を必要とする患者に長期間に亘つて毎日
数回投与しなければ、狭心症発作や高血圧の抑制
に充分な効果を奏し難い難点があつた。しかして
かかる毎日数回の投与では、投薬の都度、薬の血
漿中濃度は上昇し、ピークに達し、その後次第に
低下して遂にはゼロになるという経過をたどり、
該血漿中濃度が一過性に上昇し、血漿中濃度を一
定に保ち難く、患者にとつても殊に長期に亘つて
服用する場合には、その服用時期や服用回数を忘
れることがあり、これが発作誘発の原因となつた
り、また頻繁な服用自体が精神的圧追になつたり
する。発明が解決しようとする問題点本発明の目的は、上記医薬品の薬効を投与後速
やかに発揮できしかも長期に亘つて持続発現させ
得、従来の製剤に見られる如き頻繁な服用を必要
とせず、しかも血漿中の濃度の個人差が大きくな
ることなく、一定の優れた品質を保持でき、この
品質を有する製品を常に安定して供給できる新し
い持続性製剤を提供することにある。問題点を解決するための手段本発明によれば、(A)５−（２−ヒドロキシ−３
−ｔ−ブチルアミノプロポキシ）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル又はその薬学的に許容される
酸付加塩を有効成分として含有し球状粒子形態を
有する製剤原料粒子の97〜75重量％並びに上記製
剤原料粒子を被覆する徐放性被膜成分であつて低
級アルキルセルロース100〜65重量％及び水溶性
高分子被覆剤０〜35重量％からなる成分の３〜25
重量％からなる徐放性球状粒子（以下これを「Ａ
成分」という）及び(B)上記と同一の有効成分を含
有する製剤原料と共に水溶性高分子被覆剤を含有
する速放性成分（以下これを「Ｂ成分」という）
とを含有し、上記Ａ成分とＢ成分との使用割合が
それぞれに含まれる有効成分比で60〜90力価％対
40〜10力価％であることを特徴とする持続性製剤
が提供される。本発明の持続性製剤は、上記の通りＡ成分とＢ
成分とを所定割合で含有することをその必須の要
件とする。しかして本発明持続性製剤は、これを
構成する一方の必須成分である上記Ｂ成分は、Ａ
成分と同様の球状粒子形態を有する速放性球状粒
子とした後、Ａ成分と混合して本発明持続性製
剤、即ち上記２成分粒子の混合粒子形態の製剤と
してもよく、また上記Ｂ成分をＡ成分とする徐放
性球状粒子表面にこれを被覆する形態で利用して
本発明の持続性製剤、即ち二層球状粒子形態の製
剤としてもよい。本発明者らは鋭意研究の結果、上記の通り有効
成分を、例えば通常慣用される適当な賦形剤と共
に造粒して適当な球状乃至球形の製剤原料粒子と
なし、該原料粒子を上記特定の徐放性被覆の所定
量で被覆して徐放性の被覆粒子（Ａ成分）とし、
この徐放性球状粒子に更に上記特定の速放性成分
（Ｂ成分）の所定量を上記の如く混合形態乃至被
膜形態で利用する時には、得られる製剤はその投
与後速やかに所望の優れた薬効を発揮すると共
に、該薬効を長期に亘つて持続発現し、しかもか
かる一定の優れた品質を常に安定して保持するこ
とを見い出し、ここに本発明を完成するに至つた
ものである。本発明の持続性製剤は、例えば一日一回の投与
で目的とする薬効を極めて速やかに発現し、しか
もこの薬効を安定して持続発現することができ
る。即ち上記製剤の投与によれば有効成分の血漿
中濃度が一過性に上昇することはなく、非常に安
定して該濃度を一定に保持でき、かくして目的の
治療効果を有効に発揮し得る。殊にその持続効果
は、後記試験例において詳述する通り、市販のこ
の種製剤の約３倍にも及ぶものである。また、本
発明持続性製剤は、その徐放性被膜成分として水
溶性基剤を使用しており、血漿中濃度の個人差が
大きくなるおそれもなく、各患者に一定の血漿中
濃度を保持させることができ、目的とする治療効
果を非常に有効に発現させ得る。更に本発明の持
続性製剤は、その品質管理上不可欠である溶出試
験における溶出挙動の再現性も優れたものである
特徴をも有している。之等本発明製剤の有する特
異な効果は、後記試験例において詳述される通り
である。以下、本発明製剤をその製造法により詳述す
る。本発明の持続性製剤においては、まずＡ成分
として利用する徐放性球状粒子を製造する。該粒
子の製造に際しては、製剤原料粒子として、有効
成分を含有する球状粒子を用いることが重要であ
る。該球状粒子としては、通常その直径が約0.25
〜２mmの球状乃至球形形態を有する粒子が好まし
い。また有効成分としては、遊離形態の５−（２
−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルアミノプロポキ
シ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを用いて
もよいが、通常その薬学的に許容される酸付加塩
を用いるのが好ましく、特に塩酸カルテオロール
として知られる塩酸塩の形態のものが好適であ
る。上記製剤原料粒子は、通常の方法に従い、例え
ば有効成分の所定量を、通常用いられる製剤担体
と共に、適当な成形手段により上記形態に成形し
て製造される。製剤担体としては当該分野で従来
公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、
塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カル
シウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸塩等
の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、塩化
メチレン、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン
液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース
Na、セラツク、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルアルコール等の結合剤、
乾燥デンプン、カンテン末、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステア
リン酸モノグリセリド、デンプン等の崩壊剤、第
四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、精製タルク、ステアリン酸塩、
ホウ酸末、ポリエチレングリコール、コロイド状
ケイ酸等の滑沢剤、グリセリン脂肪酸エステル、
ジオクチルフタレート、ジブチルフタレート、ト
リアセチン、ヒマシ油等の可塑剤等を例示でき
る。之等の製剤担体は適宜選択して用いることが
できる。また成形手段は、上記形態の粒子が得られる任
意の手段を何れも採用できるが、特に通常汎用さ
れる、例えば遠心流動型コーテング造粒法や流動
層コーテイング造粒法、コーテイングパンを用い
たスプレーコーテイング造粒法等によるのが好適
である。かくして得られる製剤原料粒子からのＡ成分、
即ち徐放性球状粒子の製造は、該原料粒子に、低
級アルキルセルロース100〜65重量％と水溶性高
分子被覆剤０〜35重量％との溶剤溶液を、コーテ
イングすることにより有利に行なわれる。ここで
コーテイング剤成分として用いられる低級アルキ
ルセルロースとしては、代表的にはエチルセルロ
ースを例示できる。該エチルセルロースは、例え
ばダウケミカル社より「Ethocel」として市販さ
れている。また他方のコーテイング剤としての水
溶性高分子被覆剤には、ヒドロキシ低級アルキル
セルロース誘導体及びポリアルキレングリコール
が包含される。上記ヒドロキシ低級アルキルセル
ロース誘導体としては、具体的には例えばヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（HPMC）等の
ヒドロキシ低級アルキル低級アルキルセルロース
類や、例えばヒドロキシプロピルセルロース
（HPC）、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）
等のヒドロキシ低級アルキルセルロース類等を例
示できる。またポリアルキレングリコールとして
は、特に分子量が約4000〜8000のものが好まし
い。之等のうちでは特にHPMCが好ましく、こ
れは信越化学工業株式会社より市販されている。上記低級アルキルセルロースは、これを単独で
コーテング剤成分として利用されるか又は上記の
ように水溶性高分子被覆剤と特定割合で併用され
ることが重要であつて、これらの所定量で製剤原
料を被覆することによりはじめて所望の徐放性粒
子が得られる。しかしてコーテイング剤として上
記以外のものや上記比率を外れるものを用いる場
合は、所望の徐放性被覆の形成は困難である。例
えば低級アルキルセルロースと水溶性高分子被覆
剤を併用するといえども、該低般級アルキルセル
ロースを65重量％未満で用いる場合は、有効成分
化合物の薬効の充分な持続効果を得ることはでき
ない。特に本発明においては、上記コーテイング
剤として低級アルキルセルロースと水溶性高分子
被覆剤とを、低級アルキルセルロース95〜65重量
％程度、好ましくは85〜70重量％程度及び水溶性
高分子被覆剤５〜35重量％程度、好ましくは15〜
30重量％程度の割合で併用するのが好適である。上記コーテイング剤の溶剤溶液を作成するため
の溶剤としては、特に限定はなく各種のものを利
用できるが、例えば水とメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類との混液
や低級アルコールと塩化メチレン、アセトン、ク
ロロホルム等との混液等が有利に利用できる。之
等のうちでは、特に水とエタノール等の低級アル
コールとの混液が好ましく、その混合比率は水約
５〜20重量％対低級アルコール約95〜80重量％の
範囲とするものが最も好ましい。コーテイング剤は通常約２〜10重量％の上記低
級アルキルセルロースを含む溶液又はこれと水溶
性高分子被覆剤とを含む溶液に調整されるのが好
ましく、該溶液には更に必要に応じて着色剤、隠
蔽剤、可塑剤、矯味矯臭剤等の添加剤を適宜添加
することもできる。上記コーテイング剤溶液の製剤原料粒子へのコ
ーテイングは、通常の方法、例えば遠心流動型コ
ーテイング法、流動層コーテイング法、コーテイ
ングパンによるスプレーコーテイング法等に従つ
て行なうことができ、塗工後は常法に従い乾燥さ
れる。コーテイング剤溶液の塗工量は、得られる被覆
粒子中にコーテイング剤被膜が３〜25重量％程
度、好ましくは約５〜15重量％程度となる量とさ
れのがよく、この被膜の形成によつて所望の徐放
性を有する球状粒子が収得される。これが３重量
％に満たない場合及び25重量％を越える場合は、
いずれも所望の徐放性被膜の形成は困難となり、
本発明所期の徐放性球状粒子（Ａ成分）は製造で
きない。上記のごとくして得られる徐放性球状粒子中の
有効成分量は、適宜決定できるが、一般には該粒
子中に有効成分が約0.5〜20重量％含まれる量と
なる範囲から選択されるのが好ましい。本発明の持続性製剤は、上記Ａ成分と共にＢ成
分、即ち速放性成分を含有することを必須とす
る。ここでＢ成分は、その利用のし方により、本
発明持続性製剤の形態を混合粒子形態又は二層球
状粒子形態とする。混合粒子形態の本発明持続性製剤を製造する場
合、上記Ｂ成分は、前記Ａ成分と同様の球状粒子
形態に調整される。即ち、有効成分に製剤担体等
を配合した製剤原料を前記と同様にして球状粒子
形態に賦形し、この粒子に水溶性高分子被覆剤の
溶剤溶液を、同様にコーテイングして、速放性球
状粒子形態に調整される。ここで有効成分は、得
られる速放性球状粒子中に約0.5〜20重量％の範
囲で含有されるのが好適である。また水溶性高分
子被覆剤及びその溶剤溶液としては、上記したも
のと同様のものを使用できる。その使用割合（塗
工量）は、任意に決定されるが、通常得られる速
放性球状粒子中に、コーテイング剤成分即ち水溶
性高分子被覆剤が約0.1〜３重量％含有される量
とされるのがよく、このコーテイングにより速放
性を有する球状粒子が収得される。かくして調整される球状粒子形態のＢ成分は、
これをＡ成分と特定割合、即ち各成分中の有効成
分の力価％でＡ成分対Ｂ成分が60〜90力価％対40
〜10力価％程度、好ましくは約70〜80力価％対30
〜20力価％程度となる割合で混合され、これによ
り本発明所期の混合粒子形態の持続性製剤が収得
される。二層球状粒子形態の本発明持続製剤は、前記で
得られるＡ成分、即ち徐放性球状粒子表面を、結
合剤として水溶性高分子被覆剤を用いたＢ成分、
即ち速放性成分で被覆することにより製造され
る。より詳しくは、Ｂ成分中の一方の必須成分で
ある有効成分を含有する製剤原料を、前記で得ら
れたＡ成分粒子（徐放性球状粒子）上に散布しな
がら、これをＢ成分中の他方の必須成分である水
溶性高分子被覆剤の溶剤溶液を用いて造粒するこ
とにより、二層球状粒子形態の本発明製剤が得ら
れる。ここで製剤原料としては、有効成分と通常の製
剤担体との混合物を使用でき、該製剤担体及びそ
の使用割合は、前記Ａ成分粒子の製造のための製
剤原料粒子に利用されるそれらと同様のものとす
ることができる。かかる製剤原料のＡ成分粒子上
への散布及び水溶性高分子被覆剤の溶剤溶液を用
いた造粒操作は、例えば前記したＡ成分の製造の
際の製剤原料粒子の製造と同様のものとすること
ができ、その際利用される造粒機も同様のもので
よい。また水溶性高分子被覆剤及びその溶剤溶液
としても、前記したそれらと同様のものを同様に
使用することができる。上記水溶性高分子被覆剤の使用量は、該水溶性
高分子被覆剤が有効成分を含有する製剤原料をＡ
成分粒子上に結合させるための結合剤として機能
する通常の量であればよく、一般には、得られる
二層球状粒子を形成するＢ成分全体の約0.1〜４
重量％程度となる量で充分であるが、特にこれに
限定されず、より多量を用いることも可能であ
る。更に、かくして得られる二層球状粒子を構成
するＢ成分層中の有効成分量は該Ｂ成分全体の約
0.5〜20重量％程度の範囲から選択されるのが望
ましい。上記のごとくして得られる二層球状粒子形態の
本発明持続製剤には、必要に応じて、その粒子表
面に更に上記した水溶性高分子被覆剤を用いて被
膜を形成させることもできる。かくして得られる二層球状粒子形態の本発明持
続性製剤もまた、Ａ成分粒子とＢ成分層との各々
に含有される有効成分の力価比が、60〜90力価％
対40〜10力価％、好ましくは70〜80力価％対30〜
20力価％となる割合とする必要があり、この割合
が上記範囲を外れる場合は、速放性と持続性とを
併せ持つ、本発明所期の持続性製剤を得ることは
困難となる。かくして得られる本発明の持続性製剤は、得ら
れた混合粒子形態又は二層球状粒子形態のままで
実用することもでき、更に之等各形態の粒子を適
当なカプセルに充填したカプセル剤の形態で実用
することもできる。之等の内では、特に二層球状
粒子形態又はこれを充填したカプセル形態が好ま
しい。殊に二層球状粒子形態の本発明製剤を充填
したカプセル形態に採用する場合、この形態は、
最近のカプセル剤に要望されるカプセルの小型化
に合致させるため製剤の充填量を少なくしても、
各成分の偏析による配合割合のバラツキが生じる
おそれはなく、カプセル剤の均一化が保証される
利点があり、最も好ましい。上記カプセルとしては当業界で汎用される硬カ
プセルを代表例として挙げることができ、該カプ
セルへの上記混合粒子又は二層球状粒子の充填も
常法に従い行なわれる。また上記カプセルには混
合粒子又は二層球状粒子を単独で充填することも
できるが、通常の方法に従つて薬学的に許容され
る適当な担体、その他着色剤、滑沢剤、賦形剤等
と共に充填することもできる。本発明の持続性製剤は、通常１回当り有効成分
10〜20mgを含む単位形態で経口投与され、投与後
速やかに所望の治療効果を奏し、その後24〜72時
間程合まで所望の治療効果が持続し、従つて１日
１回の投与で充分に安定した効果を奏し得る。発明の効果本発明の持続性製剤は、市販の製剤に比べて一
日一回の投与で目的とする薬効が得られ、有効成
分の血漿中濃度を長期に亘つて保持でき、この有
効成分の血漿中濃度の個人差を少なくすることが
でき、しかも徐放性粒子の溶出挙動を安定させる
ことができ、一定の品質を保持できる。殊に二層
球状粒子形態の本発明製剤によれば、カプセル剤
の小型化が容易となり、患者の服用が非常に簡便
となり、その品質管理上の偏析も少なくなる利点
がある。実施例以下、本発明実施例を示す。実施例１ (1) 精製白糖1080ｇの遠心流動型コーテイング造
粒機に入れ、塩酸カルテオロール337.5ｇ、精
製白糖810ｇ及びコーンスターチ675ｇから成る
混合物を散布しながら、３％ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース溶液〔「HPMC TC−5R」
（信越化学工業社製）7.5ｇを精製水242.5ｇに
溶解したもの〕250ｇを用いて、スプレー方式
により造粒する。得られる造粒物を50℃で乾燥
後、篩別して0.25〜２mmの塩酸カルテオロール
球状粒子を得る。 (2) 上記(1)で得た粒子2800ｇに、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース及びエチルセルロース溶
液〔エタノール3093ｇ及び精製水515ｇ中にヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース「HPMC
TC−5R」52ｇ、エチルセルロース（「Ethocel
STD 10cps」、ダウケミカル社製）139ｇ及び
グリセリン脂肪酸エステル（「マイバセツト９
−40T」、光洋商会、可塑性）19ｇを含む〕
3818ｇを用いて、スプレー方式によりコーテイ
ングを行ない、これを40℃で乾燥後、篩別し
て、0.25〜２mmの塩酸カルテオロール徐放性球
状粒子を得る。 (3) 上記(2)で得た徐放性球状粒子2500ｇを遠心流
動型コーテイング造粒機に入れ、塩酸カルテオ
ロール91ｇ、精製白糖218ｇ及びコーンスター
チ182ｇから成る混合物を散布しながら、３％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液
〔「HPMC TC−5R」６ｇを精製水194ｇに溶解
したもの〕200ｇを用いて造粒する。これを50
℃で乾燥後、篩別して、0.25〜２mmの塩酸カル
テオロール二層球状粒子を得る。 (4) 上記(3)で得た二層球状粒子の総塩酸カルテオ
ロール15mgに相当する量を120mgカプセルに充
填して本発明製剤を得る。実施例２〜５実施例１の(1)〜(3)において、徐放性球状粒子と
速放性成分との各々の塩酸カルテオロール含有濃
度を下記第１表の通り変化させ、同様にして本発
明製剤（カプセル剤）を得た。尚第１表には実施
例１で得た本発明製剤も併せ示す。

【表】尚上記第１表における力価は、高速液体クロマ
トグラフイー〔島津製作所LC−5A、移動相；１
％酢酸：メタノール＝７：３、カラム；マイクロ
−ボンダパツクC₁₈μ−Bondapak C₁₈、ウオータ
ーズ社製、内径3.9mm×長さ30cm）、測定波長
UV252nｍ、内部標準；無水カフエイン〕により
測定した。実施例６ (1) 実施例１の(1)で得た塩酸カルテオロール造粒
物1000ｇに、エチルセルロース溶液（エタノー
ル297ｇ、塩化メチレン164ｇ及び精製水55ｇ中
に、エチルセルロース「Ethocel STD 10cps」
27.3ｇ及びグリセリン脂肪酸エステル（「マイ
バセツト９−40T」2.7ｇを含む）546ｇを用い
て、スプレー方式によりコーテイングを行な
い、これを40℃で乾燥し、篩別して、0.25〜２
mmの塩酸カルテオロール徐放性球状粒子を得
る。 (2) 上記(1)で得た徐放性球状粒子800ｇを、遠心
流動型コーテイング造粒機に入れ、塩酸カルテ
オロール30ｇ、精製白糖72ｇ及びコーンンスタ
ーチ60ｇからなる混合物を散布しながら、３％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液
（「HPMC TC−5R」３ｇを精製水97ｇに溶落
したもの）100ｇを用いて造粒する。これを50
℃で乾燥後、篩別して、0.25〜２mmの塩酸カル
テオロール二層球状粒子を得る。 (3) 上記(2)で得た二層球状粒子の総塩酸カルテオ
ロール15mgに相当する量120mgをカプセルに充
填して本発明製剤（カプセル剤）を得る。実施例７ (1) 実施例１の(1)で得た塩酸カルテオロール造粒
物1000ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース及びエチルセルロース溶液〔エタノール
768ｇ及び精製水91ｇ中に、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース「HPMCTC−5R」2.3ｇ、
エチルセルロース「Ethocel STD 10cps」43.2
ｇ及びグリセリン脂肪酸エステル（「マイバセ
ツト９−40T」4.5ｇを含む〕の909ｇを用い
て、スプレー方式によりコーテイングを行な
い、これを40℃で乾燥し、篩別して0.25〜２mm
の塩酸カルテオロール徐放性球状粒子を得る。 (2) 上記(1)で得た徐放性球状粒子800ｇを、遠心
流動型コーテイング造粒機に入れ、塩酸カルテ
オロール29ｇ、精製白糖71ｇ及びコーンスター
チ59ｇからなる混合物を散布しながら、３％ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース溶液
（「HPMC TC−5R」３ｇを精製水97ｇに溶解
したもの）100ｇを用いて造粒する。これを50
℃で乾燥後、篩別して、0.25〜２mmの塩酸カル
テオロール二層球状粒子を得る。 (3) 上記(2)で得た二層球状粒子の総塩酸カルテオ
ロール15mgに相当する量10mgをカプセルに充填
して本発明製剤（カプセル剤）を得る。実施例８ (1) 実施例１の(1)で得た塩酸カルテオロール造粒
物1000ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース及びエチルセルロース溶液〔エタノール
1152ｇ及び精製水136ｇ中に、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース「HPMC TC−5R」
10.2ｇ、エチルセルロース「Ethocel STD
10cps」58.0ｇ及びグリセリン脂肪酸エステル
「マイバセツト９−40T」6.8ｇを含む〕1363ｇ
を用いて、スプレー方式によりコーテイングを
行ない、これを40℃で乾燥し、篩別して0.25〜
２mm塩酸カルテオロール徐放性球状粒子を得
る。 (2) 上記(1)で得た徐放性球状粒子800ｇを、遠心
流動型コーテイング造粒機に入れ、塩酸カルテ
オロール29ｇ、精製白糖69ｇ及びコーンスター
チ57ｇからなる混合物を散布しながら、３％ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース溶液
（「HPMC TC−5R」３ｇを精製水97ｇに溶解
したもの）100ｇを用いて造粒する。これを50
℃で乾燥後、篩別して、0.25〜２mmの塩酸カル
テオロール二層球状粒子を得る。 (3) 上記(2)で得た二層球状粒子の総塩酸カルテオ
ロール15mgに相当する量125mgをカプセルに充
填して本発明製剤（カプセル剤）を得る。実施例９ (1) 実施例１の(1)で得た塩酸カルテオロール造粒
物1000ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース及びエチルセルロース溶解〔エタノール
1536ｇ及び精製水182ｇ中に、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース「HPMC TC−5R」
27.3ｇ、エチルセルロース「Ethocel STD
10cps」63.6ｇ及びグリセリン脂肪酸エステル
「マイバセツト９−40T」9.1ｇを含む〕1818ｇ
を用いて、スプレー方式によりコーテイングを
行ない。これを40℃で乾燥し、篩別して0.25〜
２mmの塩酸カルテオロール徐放性球状粒子を得
る。 (2) 上記(1)で得た徐放性球状粒子800ｇを、遠心
流動型コーテイング造粒機に入れ、塩酸カルテ
オロール29ｇ、精製白糖69ｇ及びコーンスター
チ57ｇからなる混合物を散布しながら、３％ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース溶液
（「HPMC TC−5R」３ｇを精製水97ｇに溶解
したもの）100ｇを用いて造粒する。これを50
℃で乾燥後、篩別して、0.25〜２mmの塩酸カル
テオロール二層球状粒子を得る。 (3) 上記(2)で得た二層球状粒子の総塩酸カルテオ
ロール15mgに相当する量125mgをカプセルに充
填して本発明製剤（カプセル剤）を得る。実施例 10 (1) 実施例１の(1)で得た塩酸カルテオロール造粒
物1000ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース及びエチルセルロース溶液〔エタノール
3841ｇ及び精製水455ｇ中に、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース「HPMC TC−5R」
79.5ｇ、エチルセルロース「Ethocel STD
10cps」147.7ｇ及びグリセリン脂肪酸エステル
「マイバセツト９−40T」22.7ｇを含む）4546
ｇを用いて、スプレー方式によりコーテイング
を行ない、これを40℃で乾燥し、篩別して0.25
〜２mmの塩酸カルテオロール徐放性球状粒子を
得る。 (2) 上記(1)で得た徐放性球状粒子800ｇを、遠心
流動型コーテイング造粒機に入れ、塩酸カルテ
オロール25ｇ、精製白糖59ｇ及びコーンスター
チ49ｇからなる混合物を散布しながら、３％ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース溶液
（「HPMC TC−5R」３ｇを精製水97ｇに溶解
したもの）100ｇを用いて造粒する。これを50
℃で乾燥後、篩別して、0.25〜２mmの塩酸カル
テオロール二層球状粒子を得る。 (3) 上記(2)で得た二層球状粒子の総塩酸カルテオ
ロール15mgに相当する量140mgをカプセルに充
填して本発明製剤（カプセル剤）を得る。実施例 11 (1) 実施例１の(1)で得た塩酸カルテオロール造粒
物1000ｇに、ヒドロキシプロピルセルロース及
びエチルセルロース溶液〔エタノール1152ｇ及
び精製水136ｇ中に、ヒドロキシプロピルセル
ロース「HPC−SL」（日本曹達株式会社製）
10.2ｇ、エチルセルロース「Ethocel STD
10cps」58.0ｇ及びグリセリン脂肪酸エステル
「マイバセツト９−40T」6.8ｇを含む〕1363ｇ
を用いて、スプレー方式によりコーテイングを
行ない、これを40℃で乾燥し、篩別して0.25〜
２mmの塩酸カルテオロール徐放性球状粒子を得
る。 (2) 上記(1)で得た徐放性球状粒子800ｇを、遠心
流動型コーテイン造粒機に入れ、塩酸カルテオ
ロール29ｇ、精製白糖69ｇ及びコーンスターチ
57ｇからなる混合物を散布しながら、３％ヒド
ロキシプロピルセルロース溶液（「HPC−Ｌ」
３ｇを精製水97ｇに溶解したもの）100ｇを用
いて造粒する。これを50℃で乾燥後篩別して、
0.25〜２mmの塩酸カルテオロール二層球状粒子
を得る。 (3) 上記(2)で得た二層球状粒子の総塩酸カルテオ
ロール15mgに相当する量125mgをカプセルに充
填して本発明製剤（カプセル剤）を得る。実施例 12 (1) 実施例１の(1)で得た塩酸カルテオロール造粒
物1000ｇに、マクロゴール6000及びエチルセル
ロース溶液〔エタノール1536ｇ及び精製水182
ｇ中に、マクロゴール6000（「PEG−6000」、三
洋化成株式会社製）18.2ｇ、エチルセルロース
「Ethocel STD 10cps」72.7ｇ及びグリセリン
脂肪酸エステル「マイバセツト９−40T」9.1
ｇを含む〕1818ｇを用いて、スプレー方式によ
りコーテイングを行ない、これを40℃で乾燥
し、篩別して0.25〜２mmの塩酸カルテオロール
徐放性球状粒子を得る。 (2) 上記(1)で得た徐放性球状粒子800ｇを、遠心
流動型コーテイン造粒機に入れ、塩酸カルテオ
ロール28ｇ、精製白糖67ｇ及びコーンスターチ
56ｇからなる混合物を散布しながら、３％ヒド
ロキシプロピルセルロース溶液（「HPMC−
TC−5R」３ｇを精製水97ｇに溶解したもの）
100ｇを用いて造粒する。これを50℃で乾燥後
篩別して、0.25〜２mmの塩酸カルテオロール二
層球状粒子を得る。 (3) 上記(2)で得た二層球状粒子の総塩酸カルテオ
ロール15mgに相当する量130mgをカプセルに充
填して本発明製剤（カプセル剤）を得る。実施例 13 (1) 実施例１の(1)で得た塩酸カルテオロール造粒
物500ｇに、４％ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース溶液（エタノール180ｇ及び塩化メチ
レン180ｇ中にヒドロキシプロピルメチルセル
ロース「HPMC TC−5R」15ｇを溶解したも
の）375ｇを用いて、スプレー方式によりコー
テイングを行ない、これを40℃で乾燥後、篩別
して、0.25〜２mmの塩酸カルテオロール速放性
球状粒子を得る。 (2) 上記(1)で得た速放性球状粒子43mgと、実施例
１の(2)で得た徐放性球状粒子92mgとを混合し、
混合物の総塩酸カルテオロール15mgに相当する
量135mgをカプセルに充填して、本発明製剤
（カプセル剤）を得る。試験例１実施例１で得た本発明製剤（１カプセル当り、
総塩酸カルテオロール15mgを含有するカプセル剤
の５ロツトにつき、溶出試験法により溶出試験を
行なつた。即ち、試験液として日本薬局方の人工
胃液（PH＝1.2）び人工腸液（PH＝6.8）を使用
し、日本薬局方溶出試験法第２法により、毎分
100回転で試験した。但し、試験液は、２時間目
までは人工胃液を、２時間以降は人工腸液を使用
した。結果を第３表に示す。

【表】

【表】尚、D₁hr％、、D₃hr％及びD₅hr％は、それぞれ
１時間後、３時間後及び５時間後の溶出率を示
す。第３表より本発明製剤は、長時間に亘つて溶出
挙動の再現性において優れていることが明らかで
ある。試験例２実施例１で得た本発明製剤（１カプセル当り、
総塩酸カルテオロール15mgを含有するカプセル
剤）を、６名の成人健常男子被験者に、１日１回
９日間連続して経口投与し、投与後、定常状態で
の被験者の血漿中濃度推移を測定観酸した。上記血漿中濃度は、１−メチル−カルテオロー
ルを内部標準物質とした高速液体クロマトグラフ
イー（島津製作所製、LC−YAシステム）により
定量した。定量条件としてカラムは、逆相系のマ
イクロボンダパツクC₁₈（μ−Bonda pakC₁₈、ウ
オーターズ社製、内径3.9mm×長さ30cm）を用い、
移動相は30％（ｖ／ｖ）アセトニトリル、0.02M
NH₄H₂PO₄及び0.02M（NH₄）₂HPO₄を用いた。
また検出はUV＝254nｍで行なつた。結果を第１図に線１として示す。図において横
軸は投与後時間（hr）を、縦軸は血漿中のカルテ
オロール濃度（ｎｇ／ml）を示す。また第１図には、比較のため市販の塩酸カルテ
オロール製剤（５mg錠）を、６名の成人健常男子
被験者に１日３回（毎食後）９日間連続的に経口
投与し、投与後、定常状態での被験者の血漿中濃
度推移を、同様に測定した結果を、線２として示
す。第１図より本発明の持続性製剤は１日１回の投
与で、市販製剤の１日３回投与と同程度の効果を
発揮することが明らかである。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明製剤及び市販製剤を投与された
被験者の血漿中有効成分濃度推移を示すグラフで
ある。

Claims

【特許請求の範囲】１ (A) ５−（２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチル
アミノプロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル又はその薬学的に許容される酸付加塩
を有効成分として含有し球状粒子形態を有する
製剤原料粒子の97〜75重量％、並びに上記製剤
原料粒子を被覆する徐放性被膜成分であつて低
級アルキルセルロース100〜65重量％及び水溶
性高分子被覆剤０〜35重量％からなる成分の３
〜25重量％からなる徐放性球状粒子、及び (B) 上記と同一の有効成分を含有する製剤原料と
共に水溶性高分子被覆剤を含有する速放性成分を含有し、上記徐放性球状粒子と速放性成分との
使用割合がそれぞれに含まれる有効成分比で60〜
90力価％対40〜10力価％であることを特徴とする
持続性製剤。２速放性成分が球状粒子形態を有する速放性球
状粒子であり、これと徐放性球状粒子との混合粒
子形態を有する特許請求の範囲第１項に記載の持
続性製剤。３速放性成分が徐放性球状粒子の表面にこれを
被覆する形態で利用された二層球状粒子形態を有
する特許請求の範囲第１項に記載の持続性製剤。