JP2009527554A - コハク酸メトプロロールｅ．ｒ．の錠剤およびその調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、活性成分として、これらに限定されるものではないが、コハク酸メトプロロールなどのβ遮断薬を含む徐放性医薬組成物およびそれら徐放性医薬組成物の調製方法を提供するものである。

Description

関連出願
本願は、２００６年２月２４日付けで出願された米国仮特許願第６０／７７６，７０６号の利益を主張するものである。

本発明は、活性成分としてのβ遮断薬、例えばこれらに限定されるものではないが、コハク酸メトプロロールの徐放性医薬組成物、およびその徐放性医薬組成物の調製方法に関する。

コハク酸メトプロロールは、徐放性錠剤として入手可能な、経口投与用のβ₁−選択性（心選択性）アドレナリン受容体遮断薬である。従来技術では、コハク酸メトプロロールは、毎日１回投与してメトプロロールの放出量を制御し予想できるように配合されていると考えられる。この錠剤は、報告によると、コハク酸メトプロロールが多数の制御放出ペレット中に入っている複数のユニットシステムを含んでいる。各ペレットは、個々の薬剤送達ユニットとして働き、メトプロロールをその投与間隔の間連続して送達するように設計されているようである。この錠剤は、２５、５０、１００および２００ｍｇの酒石酸メトプロロールに等しい２３、７５、４７．５、９５および１９０ｍｇのコハク酸メトプロロールを含有している。その化学名は、（±）−（イソプロピルアミノ）−３−［ｐ−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−２−プロパノールコハク酸（２：１）（塩）である。その構造式を下記に明記している。

コハク酸メトプロロールの徐放性錠剤は、現在、β₁−選択性アドレナリン受容体遮断薬として、ＴＯＰＲＯＬ ＸＬ（登録商標）の名称で市販されている。処方の情報によれば、ＴＯＰＲＯＬ ＸＬ（登録商標）は、高血圧の治療、狭心症の長期間にわたる治療、および虚血、高血圧または心筋症が原因の症候性の安定（ＮＹＨＡクラスＩＩまたはＩＩＩ）心不全の治療に適用されている。一般に、市販されているコハク酸メトプロロールＥ．Ｒ．の錠剤は、上記医薬活性成分に加えて、以下の不活性成分：二酸化ケイ素、セルロース化合物類、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、二酸化チタンおよびパラフィンを含有している。

米国特許第４，９２７，６４０号には、ガラスおよび二酸化ケイ素からなる群から選択されるビーズを必要としかつ水、生理液および静脈注入に通常使用される液体に溶解しない組成物およびその製造方法が記載されているようである。これらのビーズは１種またはそれ以上の医薬として活性の化合物で被覆され、そしてその活性層は、放出制御性ポリマー膜で被覆されている。

米国特許第４，９５７，７４５号には、２５℃の水での溶解度が６００ｍｇ／ｍｌ未満であるメトプロロールの塩の重量に対して少なくとも９５重量％の可溶性成分を含む複数のビーズを含む放出制御製剤が、より具体的に記載されているようである。この制御性ポリマー膜は、特に、エチルセルロースまたはエチルセルロースとヒドロキシプロピル−メチルセルロースの混合物からなると記載されているようである。米国特許第４，９５７，７４５号の諸実施例では、メトプロロールの塩は、二酸化ケイ素製ビーズに塗布されているようであり、そのビーズは大きさが１５０μm〜２５０μmである。

米国特許第４，９２７，６４０号と同第４，９５７，７４５号両者には、コーティングされたビーズおよび錠剤の製造方法が記載されているようである。そのビーズは、メトプロロールの塩の層で被覆されていると解される。このメトプロロールの塩の層は、この塩を塩化メチレンおよびエタノールと混合した後ビーズに塗布される。次いで、追加の速度制御層を、塩化メチレンとイソプロピルアルコールを溶媒として使って塗布する。しかし、塩化メチレンは、米国食品・医薬品庁が刊行している「ＧＵＩＤＡＮＣＥ ＦＯＲ ＩＮＤＵＳＴＲＹ，Ｑ３Ｃ−Ｔａｂｌｅｓ ａｎｄ Ｌｉｓｔ」に、「固有の毒性」を有する溶媒として記載されている。さらに、上記ビーズは先に述べたように、圧縮して錠剤にすることができる。記載されている添加剤は、湿式造粒法で調製するのに使う医薬として許容される賦形剤である。

米国特許第５，２４６，７１４号にも、錠剤に圧縮される、医薬として活性の成分を含むビーズの組成物およびそのビーズの調製方法が記載されているようである。やはり、湿式造粒法で調製するため、毒性溶媒を使用し、および添加剤を使用してビーズで錠剤塊を製造することも記載されている。

本発明は、各々、β遮断薬および医薬として許容される賦形剤を含む複数のペレットを含む徐放性組成物に関する。本発明の利点は、本質的に毒性がある溶媒を使用しない組成物およびその調製方法を提供することである。さらに、その錠剤は、湿式造粒法を利用する代わりに、均一な製品を製造する直接圧縮法を利用して調製される。したがって、その製造工程は短縮され、かつ高速・高剪断ミキサーおよびミリング装置などの機器は必要でない。糖球体（ｓｕｇａｒ ｓｐｈｅｒｅ）などの市販されている賦形剤を使用することによって、さらに生産コストと生産時間を少なくすることができる。

本発明は、β遮断薬および各種賦形剤を含む適切な徐放性組成物を提供するものである。詳しくは、不活性の核、医薬活性成分の層および制御された徐放性コーティング層を含む徐放性医薬組成物が、本質的に毒性がある溶媒を使用せずに調製できる。

本発明は、
ａ）少なくとも約５０重量％の可溶性物質を含む不活性核、
ｂ）上記不活性核を被覆する、医薬活性成分を含む薬剤層、および
ｃ）上記薬剤層を被覆する放出制御層
を含む、医薬活性成分で各々コーティングされたペレットを含む徐放性医薬組成物を提供するものである。好ましくは、サブコーティング層が前記不活性核を形成する初期核／球体を被覆している。さらに、この医薬組成物は、好ましくは、複数のペレットを含んでいる。さらに、この医薬組成物は、好ましくは、本質的に毒性がある溶媒を使用せずに調製される。

また、本発明は、
ａ）少なくとも５０重量％の可溶性物質を含む不活性核を準備し、
ｂ）上記不活性核に、医薬活性成分を含む薬剤層を塗布して、薬剤でコーティングしたペレットを形成し、
ｃ）上記薬剤でコーティングされたペレットを、放出制御層でコーティングしてコーティングされたペレットを形成する
ステップを含む、医薬活性成分でコーティングされたペレットを含む医薬組成物の形成方法を提供するものである。好ましくは、この方法は、さらに、不活性核に薬剤層を塗布する前に、サブコーティングで初期核／球体をコーティングして不活性核を形成するステップを有している。さらに、この医薬組成物の調製方法は、好ましくは、本質的に毒性があるいかなる溶媒も使用しない。その上に、この方法は、さらに、ｄ） 上記コーティングされたペレットを、１種またはそれ以上の賦形剤と混合して最終混合物を形成し、次いでｅ） その最終混合物を錠剤化するステップを含んでいる。好ましくは、この最終混合物は、直接圧縮法で錠剤化される。

また本発明は、
ａ）少なくとも５０重量％の可溶性物質を含む不活性核、
ｂ）上記不活性核を被覆する、医薬活性成分を含む薬剤層、および
ｃ）さらに上記薬剤層を被覆する放出制御層
を含む、医薬活性成分でコーティングされたペレットを含む徐放性医薬組成物を、β₁−選択性アドレナリン受容体遮断薬を必要とする患者に投与すること含むβ₁−選択性アドレナリン受容体遮断薬で患者を治療する方法を提供するものである。好ましくは、この方法には、高血圧、狭心症、および虚血、高血圧もしくは心筋症が原因の症候性の安定（ＮＹＨＡクラスＩＩもしくはＩＩＩ）心不全に罹患している患者の治療方法が含まれている。

本発明は、コハク酸メトプロロールのペレット、ならびに例えば結合剤、フィルムコーティングポリマー類、可塑剤類、デンプン、流動促進剤、および崩壊剤などの医薬として許容される賦形剤を含む徐放性錠剤を提供するものである。

用語「初期核（ｉｎｉｔｉａｌ ｃｏｒｅ）」は、本明細書で使用する場合、不活性でかつ市販されており、例えばその核にサブコーティングを塗布する処理によって変化しない、医薬製剤に使用される医薬として許容される核を意味する。さらに、用語「不活性核」は、本明細書で使用する場合、不活性で、市販されており、そして例えば本発明の場合のようにその核にサブコーティングを塗布する処理によって変化しない、医薬製剤に使用される医薬として許容される核を意味する。さらに、用語「可溶性物質」は、本明細書で使用する場合、患者の胃腸管などの水性環境において完全に溶解可能な物質を意味する。

本発明の一態様では、医薬活性成分で各々コーティングされたペレットを含む徐放性医薬組成物であって、
コーティングされたペレットが各々、
ａ）少なくとも５０重量％の可溶性物質を含む不活性核、
ｂ）上記不活性核を被覆する、医薬活性成分を含む薬剤層、および
ｃ）さらに上記薬剤層を被覆する放出制御層
を含む医薬組成物、が提供される。好ましくは、サブコーティング層が、初期核／球体を被覆して不活性核を形成する。さらに、本発明の医薬組成物は、好ましくは、医薬活性成分（ＡＰＩ）すなわち薬剤を含む第一層および放出を制御する第２層でコーティングされた、複数のコーティングされたペレットを含んでいる。より好ましくは、前記ＡＰＩ（薬剤）は、メトプロロールまたはその医薬として許容される塩のなかの１つであり、各ペレットは、不活性の核、薬剤層および速度制御フィルムコーティングを含んでいる。コハク酸メトプロロールは最も好ましいＡＰＩである。さらに、この医薬組成物は、好ましくは、本質的に毒性がある溶媒を使用せずに調製される。その薬剤層は、好ましくは、溶液ではなくて、微粉砕された固体ＡＰＩの懸濁液として塗布される。

別の態様では、多数のペレットの錠剤化されているかまたはカプセルに充填されている組成物を含む医薬組成物のペレット部分からの薬剤の放出速度が、ペレットの初期核／球体の量または百分率で制御されている、本発明の医薬組成物が提供される。初期核の量は、好ましくは、錠剤化用またはカプセルに充填される前の、放出制御のコーティングがなされたペレットの約１５〜約３０重量％である。より好ましくは、初期核の量は、錠剤化用またはカプセルに充填される前の、放出制御のコーティングがなされたペレットの約２２重量％である。さらに、不活性核の量（以下に述べるような初期核およびサブコーティングの組合せとして）は、好ましくは、錠剤化またはカプセルに充填される前の、放出制御のコーティングがなされたペレットの約２０〜約３５重量％である。より好ましくは、不活性核の量は、錠剤化される前の、放出制御のコーティングがなされたペレットの約２７重量％である。

別の態様では、不活性核が、本発明の初期核／球体にサブコーティングを塗布することによって強化されている本発明の医薬組成物が提供される。薬剤を含むペレットが圧縮されて錠剤にされる医薬組成物では、その薬剤ペレットは、粉末の賦形剤と混合されて、錠剤化用混合物が形成される。しかし、前記薬剤をコーティングされたペレットの大きさは、前記粉末の賦形剤の粒径より大きいことが多いので、錠剤化用混合物の均一性が失われることがある。この錠剤化用混合物の好ましい均一性は、１錠剤と同重量の錠剤化用混合物の試料１０個の検定測定値の平均値が表示用量の９０〜１１０％の範囲内にあり、かつ個々の検定測定値の相対標準偏差が５％以下である均一性である。したがって、薬剤ペレットの大きさは小さいほうが好ましい。小さな初期核に大量の薬剤をコーティングすると、その初期核に高い応力がかかる。特に、不活性核が糖球体を含んでいる場合、この応力によって磨耗が起こることがある。薬剤をコーティングされたペレットの溶解速度を変化させずに、不活性核に高い物理的強度を付与するために、サブコーティングを初期核／球体に塗布する。そのサブコーティングの量は、好ましくは、サブコーティングされた不活性核の全重量の約１０％〜約４０％であり、より好ましくはサブコーティングされた不活性核の全重量の約１５％〜約３０％であり、最も好ましくは、サブコーティングされた不活性核の全重量の約１６％〜約２０％である。

ある態様において、多数のペレットを含む医薬組成物の部分からの薬剤の放出速度が、放出制御層中の親水性可塑剤／疎水性可塑剤の比率によって制御されている本発明の医薬組成物が提供される。本発明のこの医薬組成物の放出制御層は、好ましくは、例えば、少なくとも２種の可塑剤、すなわち少なくとも１種の疎水性可塑剤と１種の親水性可塑剤を混合したエチルセルロースまたはポリメタクリル酸エステルなどの疎水性フィルムコーティングポリマーを含んでいる。この本発明の医薬組成物の放出制御層中の疎水性可塑剤／親水性可塑剤の比率は、好ましくは３：１〜１：３であり、より好ましくは１：１である。

本発明の医薬組成物中の各ペレットの不活性核は、可溶性物質を、約５０重量％〜約１００重量％含んでいる。好ましくは、この不活性核は、可溶性物質を、約７０重量％〜約９０重量％含んでいる。本発明の好ましい初期核は、糖球体を含んでいる。糖球体は、製薬業界では、賦形剤として使用されている。医薬組成物に使用される糖球体は、一般に、乾燥ベースで計算して多くとも９２％のスクロースを含有し、残りはトウモロコシデンプンからなっている。核の大きさが５００μmより大きい糖球体が、通常、使用される。本発明の不活性核好ましくは糖球体の核の大きさは、好ましくは約５０μm〜約５００μmの大きさであり、好ましくは約１００μm〜約４００μmの大きさであり、より好ましくは約２５０μm〜約３５０μmの大きさである。

本発明において、不活性核は、好ましくは、可塑化フィルムコーティングポリマーの層でサブコーティングされた初期核／球体を含んでいる。初期核／球体のこのサブコーティングによって、本発明の不活性核に物理的強度が付与される。このフィルムコーティングポリマーは、疎水性ポリマーもしくは親水性ポリマーでもよく、または両者の混合物でもよい。適切なフィルムコーティングポリマーは、セルロース誘導体のポリマーまたはポリメタクリル酸エステルポリマーである。さらに、そのフィルムコーティングポリマーを可塑化するため、疎水性ポリマーもしくは親水性可塑剤または種々の可塑剤の混合物を使用できる。ポリマーのサブコーティングのこれら化合物は、溶媒と混合された後、初期核／球体に塗布される。ポリマーのサブコーティング化合物を混合するのに使用する適切な溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトンおよび精製水から選択される。例えば、エタノール、アセトンおよび水の混合物を、好ましいサブコーティング化合物のエチルセルロース（フィルムコーティングポリマーとして）（ＥＣ）と可塑剤のセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の混合物を混合するのに使うことが好ましい。

初期核／球体は、好ましくは、セルロース誘導体例えばエチルセルロースなどのポリマー、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチルおよびフタル酸ジブチルの混合物でサブコーティングされる糖球体であり、そしてその初期核／球体のサブコーティング層は、その医薬組成物の薬剤の放出速度を変化させない。糖球体の好ましいサブコーティングは、疎水性フィルムコーティングポリマーとしてのエチルセルロース、および２種以上の可塑剤の混合物すなわち少なくとも１種の親水性可塑剤と少なくとも１種の疎水性可塑剤の混合物を含んでいる。適切な可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、クエン酸のエステル類、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチルおよびトリアセチンがある。好ましい可塑剤は、親水性可塑剤のポリエチレングリコールと疎水性可塑剤のセバシン酸ジブチルである。このサブコーティングは、好ましくは、サブコーティングの重量ベースで、約７５％〜約８５％のエチルセルロース、約１０％〜約２０％のポリエチレングリコールおよび約３％〜約７％のセバシン酸ジブチルを含んでいる。より好ましくは、このサブコーティングは、サブコーティングの重量ベースで８０％のエチルセルロース、１５％のポリエチレングリコールおよび５％のセバシン酸ジブチルを含んでいる。

メトプロロールなどのβ遮断薬またはその医薬として許容される塩が、不活性核に塗布される。医薬活性成分（ＡＰＩ）すなわち薬剤を不活性核に塗布して、薬剤をコーティングされたペレットを形成するのに、「Ｃｌａｓｓ ２」の溶媒（ＦＤＡが定義している）を使用しないことが求められる。ＦＤＡは、「Ｃｌａｓｓ ２」の溶媒が固有の毒性を有していると定義している。前記活性成分は、好ましくは、これらに限定されるものではないがポリビニルピロリドン、セルロース誘導体のポリマーまたはデンプンなどの許容できる結合賦形剤とともに水中に分散される。

さらに、本発明の一側面では、製剤原料が、溶液ではなく分散液として塗布され、その製剤原料は、薬剤をコーティングされたペレットを高収率で調製できる物理特性を有することが好ましい。したがって、製剤原料は、ｄ（０．９）値が約８０μm未満であるような粒径分布を有している。製剤原料の粒径分布のｄ（０．９）値は、好ましくは約５０μm未満であり、より好ましくは約３０μm未満である。その結果、塗布用に濃縮された分散液を製造することができ、製造時間を短縮できる。製剤原料すなわち医薬活性成分（ＡＰＩ）は、好ましくは、メトプロロールまたはその医薬として許容される塩のうちの１つである。より好ましくは、製剤原料はコハク酸メトプロロールである。

さらに、薬剤をコーティングされたペレットは、約４０重量％〜約９０重量％の薬剤層、好ましくは約５０重量％〜約８０重量％の薬剤層、より好ましくは約５５重量％〜約７５重量％の薬剤層を含んでいる。

ペレットに塗布される最後の層は、医薬活性成分の放出を制御する層である。放出制御層でコーティングされた本発明のペレットは、約２００μm〜約８００の粒径である。放出制御層でコーティングされたペレットは、大きさが、好ましくは約３００μm〜約７００μmの範囲内であり、より好ましくは約４００μm〜約６００μmの範囲内である。

さらに、放出制御層は、水溶性成分と水不溶性の成分を含んでいる。このような成分はフィルム形成成分と可塑剤であってもよい。例えば、ポリマー層を含むフィルムが、薬剤をコーティングされたペレットに塗布される。このフィルムは、少なくとも１種のフィルムコーティングポリマーを含み、１種またはそれ以上の可塑剤で可塑化できる。これらの可塑剤は、溶解度（疎水性／親水性）が互いに異なっている。可塑剤とフィルムコーティングポリマーとの比率または異なる可塑剤間（２種以上使用する場合）の比率を変えることによって、薬剤の、ペレットからの放出速度を制御できる。本発明の医薬組成物の放出制御層は、好ましくは、例えばエチルセルロースなどの疎水性フィルムコーティングポリマー、および少なくとも２種の可塑剤すなわち少なくとも１種の親水性可塑剤と少なくとも１種の疎水性可塑剤の混合物を含んでいる。本発明の医薬組成物の放出制御層中の疎水性可塑剤／親水性可塑剤の比率は、好ましくは３：１〜１：３であり、より好ましくは１：１である。

さらに、放出制御層は、少なくとも約７０％の水不溶性の化合物（放出制御層の重量ベース）を含んでいる。放出制御層は、水不溶性の化合物を、好ましくは、少なくとも約８０％およびより好ましくは少なくとも約９０％（放出制御層の重量ベース）を含んでいる。適切な水不溶性の化合物は、例えばセルロースから誘導されるポリマーである。これらの放出制御層の化合物は、溶媒と混合した後、薬剤をコーティングしたペレットに塗布する。放出制御層の化合物を混合するのに使用する適切な溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトンおよび精製水から選択される。放出制御層の化合物が特にエチルセルロース、セバシン酸ジブチルおよびポリエチレングリコールの混合物である場合、この放出制御層の化合物を混合するのに、エタノール、アセトンおよび水の混合物を使用することが好ましい。一般に、本発明の放出制御層でコーティングされた薬剤ペレットには、このような溶媒が残留している。

これらのペレット、好ましくは複数のペレットを圧縮して錠剤にするかまたはカプセルに充填するには、追加の物質を組み込んで最終の混合物を形成すべきである。これら添加物は、従来の顆粒化法のうちの一方法によって、顆粒化できる。しかし、本発明は、好ましくは、１セットの添加物、例えば、直接圧縮して錠剤にすることができる粉末混合物を提供する。このような粉末混合物は、充填剤、クッション剤，崩壊剤、流動促進剤および潤滑剤の混合物として働く。さらに、本発明の医薬組成物の最終（例えば、錠剤化用）混合物中の、放出制御薬剤コーティングペレット／添加物の比率は、均一な製品例えば錠剤を調製するのに特に重要である。製品例えばこの最終混合物から得られる錠剤の好ましい均一性（検定測定による含量の均一性）は、１０個の単位投与剤（例えば錠剤）の平均検定測定値が、表示用量の９０〜１１０％の範囲内にあり、かつ前記単位投与剤の個々の検定測定値の相対標準偏差が６％以下であるような均一性である。事実、粒径が比較的大きい添加物／粉末混合物の使用、および放出制御薬剤コーティングペレット／添加物の予め定められた比率などの要因を組み合わせることによって、均一な製品が得られる。

このような均一な製品を調製するために、好ましくは粉末混合物の少なくとも５０重量％は、粒径が、約３０μm〜約８００μmの値であり、好ましくは、約８０μm〜約６００μmの値であり、より好ましくは約１００μm〜約３００μmの値である。より好ましくは粉末混合物の少なくとも６５重量％は、粒径が、約３０μm〜約８００μmの値であり、好ましくは、約８０μm〜約６００μmの値であり、より好ましくは約１００μm〜約３００μmの値である。最も好ましくは粉末混合物の少なくとも８０重量％は、粒径が、約３０μm〜約８００μmの値であり、好ましくは、約８０μm〜約６００μmの値であり、より好ましくは約１００μm〜約３００μmの値である。

さらに、このような均一な製品を調製するためには、最終の錠剤化用混合物中の放出制御薬剤コーティングペレットの量は、好ましくは、約２０重量％〜約６０重量％である。最終の錠剤化用混合物中の放出制御薬剤コーティングペレットの量は、より好ましくは、約３０重量％〜約５０重量％であり、最も好ましくは、約３５重量％〜約４５重量％である。

適切な粉末混合物は、これらに限定されるものではないが、下記化合物すなわちＳｔａｒｌａｃ（登録商標）（Ｍｅｇｇｌｅから入手できる、８５％のα−ラクトース一水和物と１５％のトウモロコシデンプン乾燥物からなる噴霧乾燥化合物）、Ｃｅｌｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）（Ｍｅｇｇｌｅから入手できる、７５％のα−ラクトース一水和物と２５％のセルロース粉末乾燥物からなる噴霧乾燥化合物）、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡから入手できる、直接圧縮できるソルビトール）、クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸亜鉛、ポリステアリン酸オキシエチレン、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびセルロース誘導体の２種以上の混合物を含んでいる。

最後に、錠剤は、例えばＣｏｌｏｒｃｏｎから入手できるＯｐａｄｒｙ（登録商標）などの市販されている錠剤フィルムコーティング製品で、化粧コーティングできる。

本発明の一態様において、コーティングされた各ペレットが、
ａ）親水性可塑剤と疎水性可塑剤で可塑化された疎水性フィルムコーティングポリマーの可塑化フィルムサブコーティングでコーティングされた糖球体の不活性核、
ｂ）β₁特異的アドレナリン受容体遮断薬と結合剤を含む薬剤層、および
ｃ）親水性可塑剤と疎水性可塑剤で可塑化された疎水性フィルムコーティングポリマーの可塑化フィルムコーティングを含む放出制御層
を含んでいる、β₁特異的アドレナリン受容体遮断薬でコーティングされたペレットを含み、ならびにそのペレットが、２種またはそれ以上の充填剤、崩壊剤、流動促進剤および潤滑剤の粉末混合物を含む最終の錠剤化用混合物と混合されている徐放性医薬組成物が提供される。

好ましくは、本発明のこの医薬組成物は、下記物質を含んでいる。

別の態様では、本発明は、
ａ）約５０重量％〜約１００重量％の可溶性物質を含む不活性核を準備し、
ｂ）上記不活性核に、医薬活性成分（ＡＰＩ）を含む薬剤層を塗布して薬剤をコーティングされたペレットを形成し、
ｃ）上記薬剤をコーティングされたペレットを、放出制御層でコーティングしてコーティングされたペレットを形成する
ステップを含む、コーティングされたペレットを含む医薬組成物の調製方法を提供するものである。好ましくは、サブコーティング層が初期核／球体を被覆して不活性核を形成している。初期核／球体は、好ましくは糖球体であり、そして初期核／球体の量は、好ましくは、前記コーティングされたペレットの約１５重量％〜約２５重量％である。より好ましくは、初期核の量は、前記コーティングされたペレットの約２２％である。さらに、好ましくは、この方法によって、複数のコーティングされたペレットを含む医薬組成物が調製される。好ましくは、ＡＰＩ（薬剤）は、メトプロロールまたはその医薬として許容される塩のうちの１つであり、各ペレットは、不活性核、薬剤層および放出速度制御フィルムコーティングを有している。コハク酸メトプロロールが最も好ましいＡＰＩである。さらに、この医薬組成物は、好ましくは、本質的に毒性がある溶媒を使用せずに調製される。

本発明の医薬組成物の調製法は、好ましくは、さらに、初期核／球体をサブコーティングして不活性核を形成するステップを含んでいる。初期核／球体をサブコーティングするステップには、フィルムコーティングポリマーを、溶媒中で１種またはそれ以上の可塑剤と混合してコーティング混合物を形成するステップが含まれている。コーティング層を表面に塗布するためのこのような混合物は、溶液、懸濁液またはスラリーでもよい。このコーティング混合物は、初期核／球体に塗布されてサブコーティングされた初期核／球体が形成され、これは本発明の不活性核として使用される。前記フィルムコーティングポリマーは、疎水性ポリマーもしくは親水性ポリマーまたはこれら二者の混合物でもよい。適切なフィルムコーティングポリマーは、セルロース誘導体のポリマーまたはポリメタクル酸エステルポリマーでもよいが、エチルセルロースが好ましい。エチルセルロースの量は、好ましくは、サブコーティングの全重量の約７５％〜約８５％であり、より好ましくは、約８０％である。さらに、疎水性ポリマーもしくは親水性可塑剤または種々の可塑剤の混合物を、フィルムコーティングポリマーを可塑化するのに使用できる。上記ポリマーサブコーティングのこれら化合物は、溶媒と混合した後、初期核／球体に塗布する。上記ポリマーのサブコーティング化合物を混合するのに使用する適切な溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトンおよび精製水から選択される。エタノール、アセトンおよび水の混合物を、上記ポリマーサブコーティング化合物を混合するのに使用することが好ましい。

初期核／球体をサブコーティングするのに使用する適切な可塑剤は、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチルおよびフタル酸ジブチルから選択される。好ましい可塑剤は、親水性可塑剤のポリエチレングリコールおよび疎水性可塑剤のセバシン酸ジブチルである。上記方法に使用する可塑剤の好ましい量は、サブコーティングの約１０重量％〜約２０重量％のポリエチレングリコールおよび約３重量％〜７重量％のセバシン酸ジブチルである。本発明の方法の可塑剤としては、約１５％のポリエチレングリコールと５％のセバシン酸ジブチルが、より好ましい。

コーティングされたペレットを含む徐放性医薬組成物を調製する本発明の方法では、製剤原料の粒径分布が、その製剤原料を不活性核に結合させるときの重要な要因である。好ましくは、製剤原料は、ｄ（０．９）値が約８０μm未満であるという粒径分布を有している。より好ましくは、製剤原料の粒径分布のｄ（０．９）値は約５０μm未満であり、最も好ましくは、約３０μm未満である。分散液を形成するには、製剤原料、結合剤および溶媒混合物を均一になるまで混合する。その溶媒混合物は、水、エタノール、アセトンおよびイソプロピルアルコールからなる群から選択される溶媒を１種またはそれ以上含んでいる。その溶媒混合物は好ましくは水である。その結果、濃縮された分散液を生成することができるので、薬剤層をペレットに塗布する時間を短縮できる。製剤原料のこの分散液、好ましくは、コハク酸メトプロロールの分散液は、次に、不活性核に噴霧して、薬剤をコーティングされたペレットが形成される。

これらの薬剤をコーティングされたペレットに、放出制御層を、本発明の方法によって塗布する。放出制御層を構成する化合物を、溶媒と混合してコーティング混合物を形成した後、薬剤をコーティングしたペレットに塗布する。放出制御層の化合物を混合するのに適切な溶媒は、妥当な製造時間で、高収率の方法を達成するため、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトンおよび精製水から選択される。エタノール、アセトンおよび水の混合物は、放出制御層の化合物がエチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびセバシン酸ジブチルの混合物であるとき、その化合物を混合するのに使用することが好ましい。そのコーティング混合物を、次に薬剤をコーティングされたペレットに噴霧して、放出制御薬剤コーティングペレットを形成する。この放出制御層は、水溶性成分と水不溶性の成分を含んでいる。このような成分は、フィルム形成ポリマーと可塑剤である。例えば、ポリマー層を含むフィルムが、放出制御層として、薬剤コーティングペレットに塗布される。このフィルムは、少なくとも１種のフィルムコーティングポリマーを含み、１種またはそれ以上の可塑剤で可塑化できる。本発明の医薬組成物の放出制御層は、好ましくは、例えばエチルセルロースなどの疎水性フィルムコーティングポリマーおよび少なくとも２種の可塑剤すなわち少なくとも１種の親水性可塑剤と少なくとも１種の疎水性可塑剤を含んでいる。本発明の医薬組成物の放出制御層中の疎水性可塑剤／親水性可塑剤の比率は、好ましくは３：１〜１：３であり、より好ましくは１：１である。

本発明の方法は、さらに、
ｄ）コーティングされたペレットを、１種またはそれ以上の賦形剤の粉末混合物と混合して最終の錠剤化用混合物を形成し、
ｅ）その最終の錠剤化用混合物を圧縮して錠剤とし、次いで
ｆ）任意選択的に、上記錠剤を、市販されている錠剤の化粧フィルムコーティングでフィルムコーティングする
ステップを含んでいてもよい。

好ましくは、本発明の方法の前記最終の錠剤化用混合物は、直接圧縮法を利用して圧縮して錠剤とする。錠剤化用の均一な混合物を作成するため、組成物中の、コーティングされたペレットの部分／粉末部分の特定の比率を選択する。最終の錠剤化用混合物中のコーティングされたペレットの量は、均一な製品を調製するため、好ましくは約２０重量％〜６０重量％の範囲が選択される。最終の錠剤化用混合物中のコーティングされたペレットの量は、より好ましくは約３０重量％〜５０重量％の範囲が選択され、最も好ましくは約３５重量％〜４５重量％の範囲が選択される。

さらに、粒径分布は、最終混合物および最終の医薬製品の均一性に有意に影響する。錠剤化用混合物の好ましい均一性は、１錠剤と同じ重量の錠剤化用混合物の試料１０個の検定測定値の平均値が、表示用量の９０〜１１０％の範囲内にあり、かつ個々の検定測定値の相対標準偏差が５％以下であるという均一性である。このような均一製品を、本発明の方法で調製するには、好ましくは少なくとも５０重量％の粉末混合物が、約３０μm〜約８００μmの粒径分布を有し、好ましくは約８０μm〜約６００μmの分布を有し、より好ましくは約１００μm〜約３００μmの分布を有している。より好ましくは少なくとも６５重量％の粉末混合物が、約３０μm〜約８００μmの粒径分布を有し、好ましくは約８０μm〜約６００μmの分布を有し、より好ましくは約１００μm〜約３００μmの分布を有している。最も好ましくは少なくとも８０重量％の粉末混合物が、約３０μm〜約８００μmの粒径分布を有し、好ましくは約８０μm〜約６００μmの分布を有し、最も好ましくは約１００μm〜約３００μmの分布を有している。

本発明の医薬組成物の好ましい調製方法は、
ａ）糖球体を初期核として準備し、
ｂ）疎水性ポリマーの薄膜、可溶性（親水性）可塑剤および不溶性（疎水性）可塑剤を、例えばアセトン、９５％エタノールおよび水の溶媒混合物と混合し、次いでその混合物を上記糖球体に噴霧して糖球体にサブコーティングを形成することによって、糖球体をサブコーティングでコーティングして、不活性核を作成し、
ｃ）薬剤好ましくはコハク酸メトプロロールおよび結合剤好ましくはポビドン（ＰＶＰ Ｋ−３０）を好ましくは水と混合して水性分散液を調製し、その分散液を、前記サブコーティングされたペレット（不活性核）に塗布することによって、上記サブコーティングされた糖球体（不活性核）を薬剤層でコーティングして、薬剤をコーティングされたペッレットを形成し、
ｄ）疎水性フィルムコーティングポリマー、親水性可塑剤および疎水性可塑剤を、例えばアセトン、９５％エタノールおよび水の溶媒混合物に溶解して混合物を形成し、その混合物を、前記薬剤をコーティングされたペレットに噴霧することによって、薬剤をコーティングされたペレットに第３の層を塗布して、放出制御薬剤コーティングペレットを作成し、
ｅ）上記放出制御薬剤コーティングペレットを、１種またはそれ以上の賦形剤の粉末混合物と混合して、最終混合物を形成し、
ｆ）上記最終混合物を、圧縮して錠剤とするかまたはカプセル内に充填し、次いで
ｇ）任意選択的に、化粧を目的として錠剤にフィルムをコーティングする
ステップを含んでいる。

医薬組成物を調製するこの方法において、疎水性ポリマーは、好ましくはエチルセルロース（ＥＣ）であり、可溶性で親水性の可塑剤は、好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり、および不溶性で疎水性の可塑剤は、好ましくはセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）である。さらに、糖球体をサブコーティングでコーティングするときに、および薬剤をコーティングされたペレットを放出制御層でコーティングするときに、混合物を調製する場合は、好ましくは、エチルセルロースを最初に、アセトンと９５％エタノールに溶解し、次いでＰＥＧとＤＢＳを添加し、続いて水を添加し、次に溶液を均質になるまで混合する。本発明の方法において、溶液または分散液を、糖球体にまたは薬剤をコーティングされたペレットに噴霧する際は、好ましくは、ワースターインサーション（Ｗｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ）つきの流動床コーターを使用する。さらに、サブコーティングされた糖球体を薬剤層でコーティングするときに結合剤を使用すると、薬剤が、サブコーティングされた糖球体の不活性核に結合しやすくなる。さらに本発明のこの方法において、最終の錠剤化用混合物における、粉末混合物／放出制御薬剤コーティングペレットの比率は、好ましくは約２０重量％〜約６０重量％であり、より好ましくは約３０重量％〜約５０重量％であり、最も好ましくは約３５重量％〜約４５重量％である。その結果、均一な最終の錠剤化用混合物と錠剤が製造される。

別の態様において、本発明は、各ペレットが、ａ）約５０重量％〜約１００重量％の可溶性物質を含む不活性核、ｂ）医薬活性成分を含み、前記不活性核を被覆する層、およびｃ）その上の放出制御層を含む、医薬活性成分をコーティングされたペレットを含む徐放性医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む、β₁選択性アドレナリン受容体遮断薬で患者を治療する方法も提供する。好ましくは、この方法には、高血圧、狭心症、または虚血、高血圧もしくは心筋症が原因の安定症候性（ＮＹＨＡ Ｃｌａｓ ＩＩまたはＩＩＩ）心不全に罹患している患者の治療が含まれている。

下記諸実施例は、本発明をさらに例示するために提供するものである。これら実施例は、いかなる意味でも、本発明を限定するとみなすべきではない。

下記実施例は、本発明の徐放性医薬組成物に使用する、放出制御薬剤コーティングペレットの製造に影響するパラメータを示す。放出制御薬剤コーティングペレットは、好ましくは、所望の用量と等しいペレットの試料を下記条件で試験したとき、８時間後に、約２０％と約５０％の製剤原料が溶解するという溶解特性を有している。
試験法：５０ｒｐｍのパドル、媒体：５００ｍｌのＵＳＰ ０．０５Ｍリン酸緩衝液（３７℃，ｐＨ６．８）

実施例１−初期不活性核の重量による放出速度間の関係
医薬組成物の溶解特性は、その組成物に使用する初期核の量を変更することによって変えることができる。初期核の全重量が比較的高いと、より速い溶解特性が得られる。与えられた製剤に対して特定の放出速度を得るには、特定の初期核の必要量を慎重に選択する。

表１．１に、初期核の重量が有意に異なる２つの製剤のデータを示してある。表１．２と図１に、１９０ｍｇのコハク酸メトプロロールの１回用量に等しい複数のペレットを溶解したときの２つの製剤の生体外溶解特性が、パラメータ：方法：５０ｒｐｍのパドル、５００ｍｌのＵＳＰ ０．０５Ｍリン酸緩衝液（３７℃、ｐＨ６．８）を使って示してある。これらのデータは、この生体外溶解特性が、各製剤に使用した初期核の量（最終ペレットに対する百分率）によって影響を受けることを示している。

＊コーティングの重量％は、コーティングされていないペレット（すなわち初期核、不活性核（初期核およびサブコーティング）ならびに薬剤層のペレットそれぞれ）の重量に対するコーティング層（すなわちサブコーティング、薬剤層、およびＥ．Ｒ．コーティング）の重量％を意味する。
＊＊ＮＡ−該当なし

実施例２−親水性可塑剤／疎水性可塑剤の比率による放出速度間の関係
また、本発明のコーティングされたペレットからの放出速度は、放出速度制御層中の疎水性成分と親水性成分の比率を操作すると変化する。本発明の好ましい放出速度制御層は、エチルセルロース（ＥＣ）、親水性フィルムコーティングポリマー、および２タイプの可塑剤すなわち疎水性可塑剤のセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）と親水性可塑剤のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含んでいる。そのＥＣと可塑剤の比率を変えると、薬剤の放出速度が変化する。さらに、これら２種の可塑剤間の比率を変えると、コーティングされたペレットの生体外での放出速度（溶解特性としても知られている）が変化する。

表２．１に、放出制御層コーティング中の可塑剤の比率だけが異なる２製剤のデータを示してある。表２．２と図２には、上記溶解法を利用して得た、前記２製剤の生体外溶解特性を示してある。この生体外溶解特性は、放出制御層のコーティングフィルム中のＤＢＳとＰＥＧの比率によって、強く影響を受けた。

＊コーティングの重量％は、コーティングされていないペレット（すなわち初期核および薬剤層のペレットそれぞれ）の重量に対するコーティング層（すなわち薬剤層およびＥ．Ｒ．コーティング）の重量％を意味する。
＊＊ＮＡ−該当なし

実施例３−糖球体（初期核）をサブコーティングすることによって、ペレットの生体外溶解特性を変えることなく、糖球体の完全性を保持する
ペレットは、圧縮して錠剤の医薬製品にする場合、流動促進剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤およびクッション剤として機能する粉末混合物と混合される。ペレットの大きさは、通常、前記粉末混合物の粒径より大きいので、このペレットと粉末混合物との混合物の、粒径分布（ＰＳＤ）は広い。かように粒径分布が広いと、相分離（ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ）を起こすことが多いので、最終製品、例えば錠剤またはカプセルの均一性が失われることがある。さらに、ペレットに対する薬剤の負荷量（用量単位当たり）が高いと、上記現象が出現する頻度が一層高くなる。

この問題を克服するため、薬剤は、大きさが比較的小さい不活性核のペレットに負荷する。この方法は、工程の最後で大きさの小さいペレットを製造できるので、最終混合物全体の粒径分布は一層狭くなる。コーティングすることのできる各種のペレット（初期核）（例えば、結晶セルロース球、糖球体）が市販されている。小さい初期核を有するペレットに多量の薬剤を積層するときは、ペレット核の損耗や破壊さえも起こすことがある負荷力の大きい工程に耐えることができる初期核を選択する必要がある。

このようなペレットの核は、ペレットの初期核の完全性を保持するフィルムのサブコーティングを作成することによって強化できる。薬剤の放出速度（生体外の溶解特性としても知られている）は、このようなフィルムのサブコーティングに影響を受けて、サブコーティングのタイプによって変化する。初期核の脆弱さゆえのこの現象は、糖球体がペレットの初期核として使用されるとき、最も顕著である。

本発明では、フィルムサブコーティングは初期核に塗布されるが、この塗布によって、放出制御薬剤コーティングペレットの溶解特性は変化しない。同時にこのサブコーティングは、ペレットの初期核の損耗や破壊を起こさずに広範囲の積層工程を実施するのに必要な性質を提供する。

表３．１に、サブコーティングの百分率だけが異なる３種の製剤のデータを示してある。表３．２と図３には、前記３種の製剤の生体外溶解特性を示してある。

その生体外溶解特性は、ペレットの不活性核に塗布されたサブコーティングの量に影響されなかった。

＊コーティングの重量％は、コーティングされていないペレット（すなわち初期核、不活性核（初期核およびサブコーティング）ならびに薬剤層のペレットそれぞれ）の重量に対するコーティング層（すなわちサブコーティング、薬剤層、およびＥ．Ｒ．コーティング）の重量％を意味する。
＊＊ＮＡ−該当なし

実施例４−コハク酸メトプロロールの粒径分布（ＰＳＤ）
ワースターインサーション付き流動床コーターを使用して薬剤層を塗布するため（底層噴霧法）、好ましくは、活性原料の特定範囲の粒径分布を利用すべきである。

表４．１に、コハク酸メトプロロールの粒径分布だけが異なる２実験のデータを示してある。なお、その検定結果は表４．１に示してある。この検定結果は、より高いｄ（０．９）値：８０μm以下を有するコハク酸メトプロロールを使って上記塗布工程を行なうと、その工程は、ｄ（０．９）値：２５μm以下を有するコハク酸メトプロロールを使う実施例と比べて、許容限界内には入っているが、低い検定結果が生じることを明確に示している。上記積層工程で、コハク酸メトプロロールを、分散液として噴霧すると、この活性成分の粒径分布のｄ（０．９）値は大きくとも８０ミクロンであり、好ましくは大きくとも２５ミクロンである。

＊ＮＭＴ−以下
＊＊ＮＡ−該当なし

実施例５−サブコーティングおよび放出制御コーティングの工程における溶媒の使用
上記サブコーティングフィルムおよび放出制御コーティングフィルムを作成するため、ＥＣ、ＰＥＧおよびＤＢＳの溶液を、底層噴霧流動床コーターに使用した。高収率の妥当な工程を得るためには、使用する 溶媒を慎重に選ばねばならない。使用する溶媒が最適でないと、高比率のペレットが、噴霧・乾燥工程中に凝集する。

表５．１に、このような溶媒混合物の幾つかの組成および生成した凝集塊の量（コーティングされたペレットを適切なスクリーン例えば２５メッシュを通過させて測定した）を示してある。これら凝集塊は、その後そのバッチから除いた。例えばアセトン、アルコールおよび水の混合物は、高収率の工程を得るためにＥＣ、ＰＥＧおよびＤＢＳの好ましい混合物を使用するとき、慎重に、適格なものを選ばねばならない。

表５．１に示す結果からわかるように、ＥＣ、ＰＥＧおよびＤＢＳの好ましい混合物を使用するとき、溶媒混合物は、９５％エタノール、アセトンおよび水をすべて含んでいなければならない。約１０％または１０％を超えて例えば１３％の水を使用すると、確実な効果が得られると考えられる。

実施例６―徐放性コハク酸メトプロロール錠剤の製造
下記バッチは、実施例１〜５に記載の考慮事項を配慮して製造できるが、下記量は、絶対的な量であるとみなすべきではなく、生産できる製剤の例示的組成であるとみなすべきである。

＊ＮＭＴ−以下

好ましい製造方法
サブコーティングされたペレット：アセトンとアルコールの混合物に、エチルセルロースを添加し、次に、透明溶液が得られるまで約４０分間混合する。その混合物にポリエチレングリコール４００とセバシン酸ジブチルを順に添加してその混合物を約１０分間攪拌する。次いで、その溶液に精製水を添加して約２０分間攪拌する。入口温度が約４５〜５０℃で気流量が例えば３０〜６０ｍ³／ｈｒの底層噴霧流動床コーター（例えばＧｌａｔｔ（登録商標）ＧＰＣＧ １．１）で、上記溶液を、糖球体（２５０〜３５５μm）に噴霧して、サブコーティングされたペレット（不活性核）を作成する。

薬剤をコーティングされたペレット：精製水とポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ−３０）を、均一になるまで、約２０分間混合する。次いで、コハク酸メトプロロールを添加し、次にその分散液を約３０分間混合した後、工程を開始する。底層噴霧流動床コーター（例えばＧｌａｔｔ（登録商標）ＧＰＣＧ １．１）の前記段階で得たサブコーティングされたペレット（不活性核）に、入口温度が約５５〜６５℃で気流量が例えば３０〜６０ｍ³／ｈｒにて、上記医薬分散液を塗布して、薬剤をコーティングされたペレットを作成する。

放出制御薬剤コーティングペレット：アセトンとアルコールの混合物に、エチルセルロースを添加し、次に、透明溶液が得られるまで約４０分間混合する。その混合物にポリエチレングリコール４００とセバシン酸ジブチルを順に添加してその混合物を約１０分間攪拌する。次いで、その溶液に精製水を添加して約２０分間攪拌する。底層噴霧流動床コーター（例えばＧｌａｔｔ（登録商標）ＧＰＣＧ １．１）の前段階で得た薬剤コーティングペレットに、入口温度が約４５〜５０℃で気流量が例えば３０〜６０ｍ³／ｈｒにて、上記溶液を噴霧して、放出制御薬剤コーティングペレットを作成する。

最終混合物および錠剤化またはカプセルへの充填：上記放出制御薬剤コーティングペレットを、乾燥ブレンダー（例えば、Ｔｗｉｎ Ｓｈｅｌｌｅｄ’’Ｙ−ｃｏｎｅ’’乾燥ブレンダー）を使用して、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）および使用するＳｔａｒｌａｃ（登録商標）の１／２量と１０分間混合する。次いで、残りのＳｔａｒｌａｃ（登録商標）とクロスポビドンを、前記乾燥ブレンダーに添加してさらに１５分間混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに５分間混合して、錠剤化またはカプセルへの充填を行なうための最終混合物を製造する。

最終混合物の含量の均一性を検定測定法で検査して、その試験結果が、例えば現行のＵＳＰ ＸＸＩＸの規定の要件（同量の１０個の試料の検定測定結果の平均値が所望の用量の９０〜１１０％の範囲内でかつその相対標準偏差が大きくとも５％である）に従っていることを保証する。

上記最終混合物は、錠剤機、例えばＳｉｖａｃ（登録商標）錠剤圧縮機で圧縮して、ＵＳＰの要求する均一な錠剤を作成するか、または適切な大きさのカプセルに充填することができる。

幾種類もの効力を有するコハク酸メトプロロールＥ．Ｒ．の錠剤を、例えば、１９０ｍｇ、９５ｍｇ、４７．５ｍｇおよび２３．７５ｍｇのコハク酸メトプロロールを使って製造できる。なおこれらの量はそれぞれ酒石酸メトプロロールの２００ｍｇ、１００ｍｇ、５０ｍｇおよび２５ｍｇに相当する。

先に例示した方法で製造した錠剤を、溶解速度について試験した。これら錠剤の溶解特性の試験結果を下記表６．２に示す。

本発明のペレットを含む錠剤またはカプセルは、一般に、下記の溶解特性を有しているとき許容できる。

実施例７−溶解試験
実施例１〜３および６に記載したペレットについて、ペレットを、ｐＨ６．８の０．０５Ｍリン酸緩衝液５００ｍｌに溶解するという溶解試験で試験した。その溶解手順は、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ、パドル法、３７℃および５０ｒｐｍで実施した。コハク酸メトプロロールの放出量を、１、４、８、２０および２４時間後に測定した。試験結果はこれら実施例の表に示し、および図１〜４にグラフで示してある。

実質的に異なる量の不活性核を含む、２種類のペレット製剤の生体外溶解特性を示す。 放出制御層中の疎水性可塑剤／親水性可塑剤の比率が異なる、２種類のペレット製剤の生体外溶解特性を示す。 ３種類のペレット製剤すなわち、糖球体にサブコーティングなしの製剤Ｋ−３５１８０／Ｂ２および異なる量のサブコーティングを有する製剤Ｋ−３５２２２／Ｃ２とＫ−３５１０４／Ｅ２の生体外溶解特性を示す。 実施例６の方法による本発明のペレットを含む錠剤製剤の生体外溶解特性を示す。

Claims (64)

1. 医薬活性成分で各々コーティングされたペレットを含む徐放性医薬組成物であって、
   それぞれのコーティングされたペレットが
   ａ）少なくとも約５０重量％の可溶性物質を含む不活性核、
   ｂ）上記不活性核を被覆する、医薬活性成分を含む薬剤層、および
   ｃ）上記薬剤層を被覆する放出制御層
   を含む、医薬組成物。
2. 前記医薬活性成分がメトプロロールまたはその医薬として許容される塩である請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記メトプロロールの医薬として許容される塩が、コハク酸メトプロロールである請求項２に記載の医薬組成物。
4. 前記不活性核が、約７０重量％〜約９０重量％の可溶性物質を含んでいる請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 不活性核の量が、各ペレットの約２０重量％〜約３５重量％である請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 不活性核の量が、各ペレットの約２７重量％である請求項５に記載の医薬組成物。
7. 初期核の量が、各ペレットの約１５重量％〜約２５重量％である請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 初期核の量が、各ペレットの約２２重量％である請求項７に記載の医薬組成物。
9. 前記不活性核が、初期核／球体およびこれを被覆するサブコーティングを含んでいる請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. 前記初期核が糖球体である請求項９に記載の医薬組成物。
11. 初期核の大きさが、約５０μm〜約５００μmであり、好ましくは約１００μm〜約４００μmであり、より好ましくは約２５０μm〜約３５０μmである請求項９または１０に記載の医薬組成物。
12. サブコーティングの量が、サブコーティングされた不活性核の全重量の約１０％〜約４０％であり、好ましくはサブコーティングされた不活性核の全重量の約１５％〜約３０％であり、より好ましくはサブコーティングされた不活性核の全重量の約１６％である請求項９〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. 前記サブコーティングがポリマー層を含んでいる請求項９〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
14. 前記ポリマー層が、親水性ポリマー、疎水性ポリマーおよびそれらの混合物からなる群から選択されるフィルムコーティングポリマーを含んでいる請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 前記フィルムコーティングポリマーが、セルロース誘導体類および／またはポリメタクリル酸エステルからなる群から選択される請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 前記フィルムコーティングポリマーがエチルセルロースである請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
17. 前記ポリマー層がさらに、親水性可塑剤、疎水性可塑剤およびそれらの混合物からなる群から選択される可塑剤を含んでいる請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
18. 前記可塑剤が、少なくとも１種の親水性可塑剤および少なくとも１種の疎水性可塑剤を含んでいる請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 少なくとも１種の疎水性可塑剤が、セバシン酸ジブチルおよびフタル酸ジブチルからなる群から選択される請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 少なくとも１種の親水性可塑剤が、クエン酸トリエチルおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される請求項１８または１９に記載の医薬組成物。
21. 前記サブコーティングが、約７５〜約８５重量％のエチルセルロース、約１０〜約２０重量％のポリエチレングリコールおよび約３〜約７重量％のセバシン酸ジブチルを含んでいる請求項９〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
22. 前記サブコーティングが、約８０重量％のエチルセルロース、約１５重量％のポリエチレングリコールおよび約５重量％のセバシン酸ジブチルを含んでいる請求項２１に記載の医薬組成物。
23. 前記薬剤層が、医薬活性成分および結合剤を含んでいる請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
24. 前記結合剤が、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、セルロース誘導体のポリマー類およびデンプンからなる群から選択される請求項２３に記載の医薬組性物。
25. 前記結合剤がポビドンである請求項２４に記載の医薬組成物。
26. 前記医薬活性成分の粒径分布を示すｄ（０．９）値が約８０μm未満である請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
27. 前記医薬活性成分の粒径分布を示すｄ（０．９）値が、約５０μm未満であり、好ましくは約３０μm未満であり、より好ましくは約２５μm以下である請求項２６に記載の医薬組成物。
28. 薬剤層の量が、不活性核と薬剤層の組み合わせの全重量の約４０％〜約９０％であり、好ましくは不活性核と薬剤層の組み合わせの全重量の約５０％〜約８０％であり、より好ましくは不活性核と薬剤層の組み合わせの全重量の約５５％〜約７５％である請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
29. 前記放出制御層が、その全重量の少なくとも約７０％の水不溶性の化合物を含み、好ましくはその全重量の少なくとも約８０％の水不溶性の化合物を含み、より好ましくはその全重量の少なくとも約８０％の水不溶性の化合物を含む請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
30. 前記放出制御層が、ポリマー層を含むフィルムコーティングである請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
31. 前記ポリマー層が、疎水性フィルムコーティングポリマーおよび少なくとも２種の可塑剤を含んでいる請求項３０に記載の医薬組成物。
32. 前記疎水性フィルムコーティングポリマーがエチルセルロースである請求項３１に記載の医薬組成物。
33. 前記少なくとも２種の可塑剤が、少なくとも１種の親水性可塑剤および少なくとも１種の疎水性可塑剤である請求項３１または３２に記載の医薬組成物。
34. 前記少なくとも１種の親水性可塑剤が、クエン酸トリエチルおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される請求項３３に記載の医薬組成物。
35. 前記少なくとも１種の疎水性可塑剤が、セバシン酸ジブチルおよびフタル酸ジブチルからなる群から選択される請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
36. 親水性可塑剤／疎水性可塑剤の比率が１：１である請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
37. 前記コーティングされたペレットの大きさが、２００μm〜８００μmの大きさであり、好ましくは３００μm〜７００μmの大きさであり、より好ましくは４００μm〜６００μmの大きさである請求項１〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
38. 医薬剤形の形態である請求項１〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
39. 前記剤形が、錠剤およびカプセルからなる群から選択される請求項３８に記載の医薬組成物。
40. 前記剤形が、複数のコーティングされたペレットおよび１種またはそれ以上の賦形剤の粉末混合物を含んでいる請求項３８または３９に記載の医薬組成物。
41. 前記粉末混合物の少なくとも５０％の粒径が、約３０μm〜約８００μmであり、好ましくは約８０μm〜約６００μmであり、より好ましくは約１００μm〜約３００μmである請求項４０に記載の医薬組成物。
42. 前記粉末混合物の少なくとも６５％の粒子の大きさが、約３０μm〜約８００μmであり、好ましくは約８０μm〜約６００μmであり、より好ましくは約１００μm〜約３００μmである請求項４０に記載の医薬組成物。
43. 前記粉末混合物の少なくとも８０％の粒径が、約３０μm〜約８００μmであり、好ましくは約８０μm〜約６００μmであり、より好ましくは約１００μm〜約３００μmである請求項４０に記載の医薬組成物。
44. 前記コーティングされたペレットの量が、前記剤形の約２０重量％〜約６０重量％であり、好ましくは前記剤形の約３０重量％〜約５０重量％であり、より好ましくは前記剤形の約３５重量％〜約４５重量％である請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
45. 前記賦形剤が、Ｓｔａｒｌａｃ（登録商標）、Ｃｅｌｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）、クロスポビドン、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ステアリン酸およびセルロース誘導体類からなる群から選択される請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
46. 前記錠剤がさらに、化粧フィルムコーティングを含む請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
47. 医薬活性成分でコーティングされた複数のペレットを含み、そのコーティングされた各ペレットは、ａ）親水性可塑剤と疎水性可塑剤で可塑化された疎水性フィルムコーティングポリマーの可塑化フィルムサブコーティングでコーティングされた糖球体の初期核、ｂ）β₁特異的アドレナリン受容体遮断薬と結合剤を含む薬剤層およびｃ）親水性可塑剤と疎水性可塑剤で可塑化された疎水性フィルムコーティングポリマーの可塑化フィルムコーティングを含む放出制御層を含み、そして上記ペレットは、２種以上の充填剤、崩壊剤、流動促進剤および潤滑剤の粉末混合物を含む最終の錠剤化用混合物と混合され、および前記疎水性フィルムコーティングポリマーはエチルセルロースを含み、前記親水性可塑剤はポリエチレングリコールを含み、前記疎水性可塑剤はセバシン酸ジブチルを含み、前記β₁特異的アドレナリン受容体遮断薬はコハク酸メトプロロールであり、前記結合剤はポビドンを含み、そして前記粉末混合物はＳｔａｒｌａｃ、シロイド、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む、前記請求項３９に記載の錠剤剤形の医薬組成物。
48. ａ）少なくとも約５０重量％の可溶性物質を含む不活性核を準備するステップ、
    ｂ）その不活性核に、医薬活性成分（ＡＰＩ）含む薬剤層を塗布して、薬剤をコーティングされたペレットを形成するステップ、
    ｃ）その薬剤をコーティングされたペレットを、放出制御層でコーティングするステップ、
    を有する、請求項１〜４７のいずれか一項に記載のコーティングされたペレットを含む医薬組成物の調製方法。
49. 不活性核が初期核／球体およびサブコーティングを含み、そして
    ａ）フィルムコーティングポリマーおよび可溶性可塑剤と不溶性可塑剤を、コーティング液中で混合して、コーティング混合物を形成するステップ、次いで
    ｂ）そのコーティング混合物を初期核／球体に噴霧するステップ、
    を有する、初期核／球体をサブコーティングでコーティングすることをさらに含む請求項４８に記載の方法。
50. 前記コーティング液が、１種またはそれ以上の有機溶媒および水の混合物である請求項４９に記載の方法。
51. 前記有機溶媒が、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトンおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項５０に記載の方法。
52. 前記有機溶媒がエタノールとアセトンの混合物である請求項５０または５１に記載の方法。
53. 医薬活性成分（ＡＰＩ）を含む薬剤層を不活性核に塗布して、薬剤をコーティングされたペレットを形成するステップが、
    ａ）医薬活性成分と結合剤を、溶媒混合物中で混合して分散液を調製するステップ、次いで
    ｂ）その分散液を、不活性核に噴霧するステップ、
    を含んでいる請求項４８〜５２のいずれか一項に記載の方法。
54. 前記結合剤がポビドンである請求項５３に記載の方法。
55. 前記溶媒混合物が水である請求項５３または５４に記載の方法。
56. 薬剤でコーティングされたペレットを、放出制御層でコーティングする工程が、
    ａ）フィルムコーティングポリマーを、可溶性可塑剤および不溶性可塑剤とコーティング液中で混合して混合物を調製するステップ、次いで
    ｂ）その混合物を、薬剤でコーティングされたペレットに噴霧するステップ、
    を含んでいる請求項４８〜５５のいずれか一項に記載の方法。
57. 前記コーティング液が、１種またはそれ以上の有機溶媒と水の混合物である請求項５６に記載の方法。
58. 前記有機溶媒が、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトンおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項５７に記載の方法。
59. 前記有機溶媒がエタノールとアセトンの混合物である請求項５８に記載の方法。
60. ａ）前記コーティングされたペレットを、１種またはそれ以上の賦形剤と混合して最終混合物を調製し、
    ｂ）その最終混合物を圧縮して錠剤とするかまたは最終混合物をカプセル中に充填するステップ、次いで
    ｃ）任意選択的に、上記錠剤を、化粧錠剤フィルムコーティングで、フィルムコーティングするステップ、
    をさらに含む請求項４８〜５９のいずれか一項に記載の方法。
61. 前記最終混合物を圧縮して錠剤にすることが、前記最終の錠剤化用混合物を直接圧縮することを含む請求項６０に記載の方法。
62. ａ）糖球体体を初期核として準備するステップ、
    ｂ）疎水性フィルムポリマー、可溶性可塑剤および不溶性可塑剤を、アセトン、９５％エタノールおよび水の溶媒混合物と混合し、次いでその混合物を上記糖球体体に噴霧して糖球体体の初期核をサブコーティングすることによって、糖球体をサブコーティングでコーティングして不活性核を作成するステップ、
    ｃ）薬剤好ましくはコハク酸メトプロロールおよび結合剤好ましくはポビドン（ＰＶＰ Ｋ−３０）を水と混合して水性分散液を調製し、次いでその分散液を、前記サブコーティングされたペレットに塗布することによって、上記サブコーティングされた糖球体（不活性核）を、薬剤層でコーティングして、薬剤をコーティングされたペッレットを形成するステップ、
    ｄ）疎水性フィルムコーティングポリマー、親水性可塑剤および疎水性可塑剤を、アセトン、９５％エタノールおよび水の溶媒混合物中で混合して分散液を形成し、次いでその混合物を、前記薬剤をコーティングされたペレットに噴霧することによって、薬剤をコーティングされたペレットに第３の層を塗布して、薬剤をコーティングされたペレットに放出制御層を作成するステップ、
    ｅ）上記、放出制御薬剤コーティングペレットを、１種またはそれ以上の賦形剤の粉末混合物と混合して、最終混合物を形成し、次いで圧縮して錠剤にするかまたはカプセルに充填するステップ、次いで
    ｆ）圧縮して錠剤にする場合、任意選択的に、錠剤を化粧フィルムコーティングでフィルムコーティングするステップ、
    を含む、医薬組成物を調製する請求項６０に記載の方法。
63. β₁選択性アドレナリン受容体遮断薬で治療可能な疾患を治療するのに使用する薬剤を製造するための、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
64. 前記障害が、高血圧、狭心症、および虚血、高血圧または心筋症が原因の症候性の安定（ＮＹＨＡクラスＩＩまたはＩＩＩ）心不全からなる群から選択される請求項６３に記載の使用。

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