KR20080099334A - 메토프로롤 숙시네이트 서방정 및 이의 제조 방법 - Google Patents

메토프로롤 숙시네이트 서방정 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 활성 성분으로서의 메토프로롤 숙시네이트(이에 국한되는 것은 아님)와 같은 베타 차단제를 포함하는 서방형 약학 조성물 및 이러한 서방형 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.

Description

메토프로롤 숙시네이트 서방정 및 이의 제조 방법{METOPROLOL SUCCINATE E.R. TABLETS AND METHODS FOR THEIR PREPARATION}
관련 출원
본 출원은 2006년 2월 24일자로 출원된 미국 가출원 제60/776,706호를 우선권으로 주장한다.
기술 분야
본 발명은, 활성 성분으로서의 메토프로롤 숙시네이트(이에 국한되는 것은 아님)와 같은 베타 차단제를 포함하는 서방형 약학 조성물 및 이러한 서방형 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
메토프로롤 숙시네이트는 서방정(extended release tablet)으로서 입수 가능한 경구 투여용 베타1 선택성(심혈관계 선택성) 아드레날린 수용체(adrenoceptor) 차단제이다. 종래 기술에서, 메토프로롤 숙시네이트는 1일 1회 투여용으로 제어되고 예측가능한 메토프로롤의 방출을 제공하도록 분명 조제되어 왔다. 보고에 의하면, 이 정제는 다수의 제어 방출 펠릿에 메트프로롤 숙시네이트를 함유하는 복합 단위 시스템을 포함한다. 추측건대, 각각의 펠릿은 독립된 약물 전달 단위로서 작 용하고, 투약 간격에 걸쳐서 연속적으로 메토프로롤을 전달하도록 디자인된다. 이 정제는 각각 25, 50, 100 및 200 mg의 메토프로롤 타르트레이트와 등량인 23.75, 47.5, 95 및 190 mg의 메토프로롤 숙시네이트를 함유한다. 그것의 화학명은 (±)1-(이소프로필아미노)-3-[p-(2-메톡시에틸)페녹시]-2-프로판올 숙시네이트(2:1)(염)이다. 그것의 구조식은 하기와 같다:
Figure 112008066824918-PCT00001
현재, 메토프로롤 숙시네이트의 서방정은 베타1 선택성 아드레날린 수용체 차단제로서 TOPROL XL® 상품명으로 시판되고 있다. 처방 정보에 따르면, TOPROL XL®은 고혈압의 치료, 협심증의 장기간 치료, 및 허혈, 고혈압 또는 심근증이 원인인 안정형 증상성(NYHA 단계 II 또는 III) 심부전의 치료를 위한 것으로 지시되어 있다. 일반적으로, 시중에서 입수가능한 메토프로롤 숙시네이트 서방정은, 활성 약학 성분 외에도 다음의 비활성 성분: 이산화규소, 셀룰로오스 화합물, 스테아릴푸마르산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티타늄 및 파라핀을 함유한다.
미국 특허 제4,927,640호에서, 유리 및 이산화규소로 이루어진 군에서 선택되고, 정맥 주입에 통상적으로 사용되는 액체, 물 및 생리적 유액 중에서 불용성인 비드를 분명 필요로 하는 조성물 및 이 조성물의 제조 방법이 기재되어 있다. 이러한 비드는 1종 이상의 약학적 활성 화합물 및 활성층을 피복하는 방출 제어 중합체 막으로 피복되어있다.
미국 특허 제4,957,745호는 25℃에서 물 중에서 염의 용해도가 600 mg/ml 미만인 메토프로롤 염을 95%(w/w) 이상 포함하는 가용 성분을 함유하는 다수의 비드를 포함하는 제어 방출 제제를 보다 구체적으로 분명 기재하고 있다. 제어 중합체 막은 필수적으로 에틸셀룰로오스, 또는 에틸셀룰로오스와 히드록시프로필-메틸셀룰로오스의 혼합물로 이루어진다고 분명 기재되어 있다. 미국 특허 제4,957,745호의 실시예에 있어서, 메토프로롤 염은 비드 크기가 150 ㎛∼250 ㎛인 이산화규소 비드 상에 분명 도포된다.
미국 특허 제4,927,640호 및 미국 특허 제4,957,745호 둘 다는 분명 코팅된 비드 및 정제의 제조 방법을 기재하고 있다. 비드는 메토프로롤 염 층에 의해 피복되는 것으로 이해된다. 이 메토프로롤 염 층은, 상기 염을 염화메틸렌 및 에탄올과 혼합한 후 비드 위에 도포한다. 그 다음, 첨가 비율 제어 층은 용매로서 염화메틸렌 및 이소프로필 알코올을 사용한 후 도포된다. 하지만, 염화메틸렌은 "고유 독성"을 가진 용매로서 문헌[Food and Drug Administration]에 게재된 "GUIDANCE FOR INDUSTRY, Q3C - Tables and List"에 기재되어 있다. 또한, 전술한 바와 같이, 비드는 정제로 타정될 수 있다. 기재된 첨가제는 습식 과립화 공정에서의 제조를 위한 약학적 허용 부형제이다.
또한, 미국 특허 제5,246,714호는 정제로 타정된 약학적 활성 성분을 함유하 는 비드의 제조를 위한 조성물 및 방법을 분명 기재하고 있다. 또한, 습식 과립화 공정에서 제조용 비드를 가진 정제 질량을 산출하기 위한 첨가제의 사용, 독성 용매의 사용이 기재되어 있다.
본 발명은 다수의 펠릿을 포함하는 서방형 조성물에 관한 것으로, 각각은 베타 차단제 및 약학적 허용 부형제를 포함한다. 본 발명의 이점은 고유 독성 용매의 사용을 포함하지 않는 조성물 및 이의 제조 방법을 제공한다는 것이다. 또한, 정제는 습식 과립화 공정을 이용하는 대신에 직접 압축 공정을 이용하여 제조되지만, 여전히 일정한 생성물을 제조한다. 그러므로, 제조 공정이 단축되고, 고속 고전단 혼합기 및 밀링 장치와 같은 기계류가 필요하지 않다. 당 구체(sphere)와 같은 시중에서 입수가능한 부형제의 사용은 또한 제조 비용 및 시간의 감축을 고려한다.
발명의 개요
본 발명은 베타 차단제 및 다양한 부형제를 포함하는 적절한 서방형 조성물을 제공한다. 특히 비활성 코어(core), 활성 약학 성분 층 및 제어/서방형 코팅 층을 포함하는 서방형 약학 조성물을, 고유 독성 용매를 사용하지 않고 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 활성 약학 성분으로 코팅된 펠릿을 포함하는 서방형 약학 조성물을 제공하며, 이때 각각의 코팅된 펠릿은
a) 약 50%(w/w) 이상의 가용 물질을 포함하는 비활성 코어;
b) 이 비활성 코어를 피복하는, 활성 약학 성분을 포함하는 약물 층; 및
c) 그 위의 제어 방출 층을 포함한다.
바람직하게는, 서브코트(sub-coat) 층은 초기 코어/구체를 피복하여 비활성 코어를 형성한다. 또한, 약학 조성물은 다수의 펠릿을 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 약학 조성물은 고유 독성인 용매를 사용하지 않고 제조하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 활성 약학 성분으로 코팅된 펠릿을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은
a) 50%(w/w) 이상의 가용 물질을 포함하는 비활성 코어를 제공하는 단계;
b) 이 비활성 코어 위에 활성 약학 성분을 포함하는 약물 층을 도포하여 약물 코팅된 펠릿을 형성하는 단계; 및
c) 이 약물 코팅된 펠릿을 제어 방출 층으로 코팅하여 코팅된 펠릿을 형성하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 상기 방법은 약물 층을 비활성 코어에 도포하기에 앞서 초기 코어/구체를 서브코트로 코팅하여 비활성 코어를 형성하는 단계를 더 포함한다. 또한, 약학 조성물의 제조 방법은 임의의 고유 독성 용매를 사용하지 않는 것이 바람직하다. 게다가, 상기 방법은 d) 코팅된 펠릿을 1종 이상의 부형제와 혼합하여 최종 블렌드를 형성하는 단계; 및 e) 이 최종 블렌드를 타정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 최종 블렌드를 직접 압축 방법을 이용하여 타정한다.
또한, 본 발명은 베타1 선택성 아드레날린 수용체 차단제를 사용하여 환자를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 활성 약학 성분으로 코팅된 펠릿을 포함하는 서방형 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때 각각의 코팅된 펠릿은
a) 50%(w/w) 이상의 가용 물질을 포함하는 비활성 코어;
b) 이 비활성 코어를 피복하는, 활성 약학 성분을 포함하는 층; 및
c) 그 위의 제어 방출 층을 포함한다.
바람직하게는, 상기 방법은 고혈압, 협심증 또는 허혈, 고혈압 또는 심근증이 원인인 안정형 증상성(NYHA 단계 II 또는 III) 심부전을 앓고 있는 환자의 치료를 포함한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 실질적으로 상이한 양의 비활성 코어를 포함하는 2가지 펠릿 제제에 대한 시험관내 용해 프로파일을 나타낸다.
도 2는 제어 방출 층에서 소수성 가소제 대 친수성 가소제의 비율이 상이한 2가지 펠릿 제제에 대한 시험관내 용해 프로파일을 나타낸다.
도 3은 3가지 펠릿 제제, 즉 당 구체 상에 서브코트가 없는 제제 K-35180/B2와, 상이한 양의 서브코팅을 가지는 제제 K-35222/C2 및 K-35104/E2에 대한 시험관내 용해 프로파일을 나타낸다.
도 4는 실시예 6의 방법에 따른 본 발명의 펠릿을 포함하는 정제 제제의 시험관내 용해 프로파일을 나타낸다.
상세한 설명
본 발명은 메토프로롤 숙시네이트 펠릿 및 약학적 허용 부형제, 예컨대 결합제, 필름 코팅 중합체, 가소제, 전분, 활택제 및 붕해제를 포함하는 서방정을 제공한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 초기 코어란 용어는 코어가 비활성이고, 시중에서 입수가능하며, 예를 들어 서브코트를 코어에 도포하는 처리에 의해 변성되지 않는, 약학 제제에서 사용하기 위한 약학적 허용 코어를 가리킨다. 또한, 본원에서 사용한 바와 같이, 비활성 코어란 용어는 비활성이고, 시중에서 입수가능하며, 예를 들어 본 발명에서와 같이 코어에 서브코트를 도포하는 처리에 의해 변성될 수 있는, 약학 제제에서 사용하기 위한 약학적 허용 코어를 가리킨다. 또한, 본원에서 사용한 바와 같이, 가용 물질이란 용어는 환자의 위장관과 같은 수성 환경에서 완전하게 용해될 수 있는 성분을 가리킨다.
본 발명의 일 구체예에서, 활성 약학 성분으로 코팅된 펠릿을 포함하는 서방형 약학 조성물이 제공되며, 이때 각각의 코팅된 펠릿은
a) 50%(w/w) 이상의 가용 물질을 포함하는 비활성 코어;
b) 이 비활성 코어를 피복하는, 활성 약학 성분을 포함하는 약물 층; 및
c) 그 위의 제어 방출 층을 포함한다.
바람직하게는, 서브코트 층은 초기 코어/구체를 피복하여 비활성 코어를 형성한다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 활성 약학 성분(API)을 포함하는 제1 층, 약물 및 제2 제어 방출 층으로 코팅된 다수의 코팅된 펠릿을 포함하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, API(약물)는 메토프로롤 또는 이의 약학적 허용 염 중 하나이며, 따라서 각각의 펠릿은 비활성 코어, 약물 층 및 속도 제어 필름 코팅을 포함한다. 메토프로롤 숙시네이트는 가장 바람직한 API이다. 더욱이, 약학 조성물은 고유 독성 용매를 사용하지 않고 제조하는 것이 바람직하다. 약물 층은 용액보다는 미분 고체 API의 현탁액으로서 도포되는 것이 바람직하다.
다른 구체예에서, 다수의 펠릿의 타정 또는 캡슐화 조성물을 포함하는 약학 조성물의 펠릿 부분으로부터 약물이 방출되는 속도가 펠릿 중 초기 코어/구체의 양 또는 비율(%)에 의해 제어되는, 본 발명의 약학 조성물이 제공된다. 바람직하게는, 초기 코어의 양은 타정 또는 캡슐 충전 전에 제어 방출 코팅된 펠릿의 약 15 중량%∼약 30 중량%이다. 더욱 바람직하게는, 초기 코어의 양은 타정 또는 캡슐 충전에 앞서 서방형 코팅된 펠릿의 약 22%이다. 또한, 비활성 코어(후술할 바와 같이, 초기 코어 및 서브코트의 조합물)의 양은 타정 또는 캡슐 충전 전에 제어 방출 코팅된 펠릿의 약 20 중량%∼약 35 중량%가 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 비활성 코어의 양은 타정 전에 서방형 코팅된 펠릿의 약 27%이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 초기 코어/구체에 서브코트를 도포함으로써 비활성 코어를 강화한, 본 발명의 약학 조성물이 제공된다. 약물을 포함하는 펠릿이 정제로 타정되는 약학 조성물의 경우, 약물 펠릿을 분말 부형제와 혼합하여 타정 블렌드를 형성한다. 하지만, 약물 코팅된 펠릿의 크기는 대개 분말 부형제의 입자 크기보다 더 커서, 타정 블렌드의 균일성 부족을 초래할 수 있다. 타정 블렌드의 바람직한 균일성은, 각각 1개 정제에 상당하는 중량을 가진 타정 블렌드의 샘플 10개의 평균 분석치가 표시 용량의 90∼110%의 범위 내에 있고, 각각의 분석치의 상대 표준 편차가 5% 이하가 되도록 하는 것이다. 그러므로, 약물 펠릿의 크기는 작은 것이 바람직하다. 다량의 약물을 작은 초기 코어에 적층시킬 때, 초기 코어에 고도의 스트레스가 가해진다. 이 스트레스는 특히 비활성 코어가 당 구체를 포함할 때 마찰을 유발할 수 있다. 약물 코팅된 펠릿의 용해 속도를 변화시키지 않고 비활성 코어의 고도의 물리적 강도를 제공하기 위해서, 서브코트를 초기 코어/구체에 도포한다. 바람직하게는, 서브코트의 양은 서브코팅된 비활성 코어 총 중량의 약 10%∼약 40%이고, 더욱 바람직하게는 서브코트의 양은 서브코팅된 비활성 코어 총 중량의 약 15%∼약 30%이며, 가장 바람직하게는 서브코트의 양은 서브코팅된 비활성 코어 총 중량의 약 16%∼약 20%이다.
일 구체예에서, 다수의 펠릿을 포함하는 약학 조성물의 부분으로부터 약물이 방출하는 속도가 제어 방출 층 중에서 친수성 가소제 대 소수성 가소제의 비로 제어되는, 본 발명의 약학 조성물이 제공된다. 본 발명의 약학 조성물에서 제어 방출 층은 소수성 필름 코팅 중합체, 예컨대 2종 이상의 가소제, 1종 이상의 친수성 및 1종의 소수성 가소제와 병용하는 폴리메타크릴레이트 또는 에틸셀룰로오스를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물의 제어 방출 층 중에서 소수성 가소제 대 친수성 가소제의 비는 3:1∼1:3이고, 더욱 바람직하게는 그 비는 1:1이다.
본 발명의 약학 조성물에서 펠릿 각각의 비활성 코어는 가용 물질의 약 50%∼약 100%(중량당)를 포함한다. 바람직하게는 비활성 코어는 가용 물질의 약 70%∼약 90%(중량당)를 포함한다. 본 발명의 바람직한 초기 코어는 당 구체를 포함한다. 당 구체는 약학 산업에서 부형제로서 사용되고 있다. 약학 조성물에서 사용되는 이러한 당 구체는 일반적으로 건조 기준으로 측정시 92% 이하의 수크로즈를 함유하고, 나머지는 옥수수 전분으로 이루어진다. 통상적으로 코어 크기가 500 ㎛보다 큰 당 구체가 사용된다. 본 발명에서 비활성 코어, 바람직하게는 당 구체의 코어 크기는 약 50 ㎛∼약 500 ㎛이고, 바람직하게는 약 l00 ㎛∼약 400 ㎛이며, 더욱 바람직하게는 약 250 ㎛∼약 350 ㎛이다.
본 발명에 있어서, 비활성 코어는 가소화한 필름 코팅 중합체의 층으로 서브코팅된 초기 코어/구체를 포함하는 것이 바람직하다. 초기 코어/구체의 이 서브코팅은 본 발명의 비활성 코어에 물리적 강도를 제공한다. 필름 코팅 중합체는 소수성 또는 친수성 중합체, 또는 둘의 조합물일 수 있다. 적절한 필름 코팅 중합체는 셀룰로오스 유도성 중합체 또는 폴리메타크릴레이트 중합체일 수 있다. 또한, 소수성 중합체 또는 친수성 가소제, 또는 몇몇 가소제의 조합물을 필름 코팅 중합체를 가소화하는 데 사용할 수 있다. 이러한 중합체 서브코트의 화합물을 초기 코어/구체 상에 도포하기에 앞서 용매와 혼합한다. 중합체 서브코팅 화합물을 혼합하는 데 사용하기에 적절한 용매는 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤 및 정제수로부터 선택된다. 예를 들어 에탄올, 아세톤 및 물의 혼합물은 바람직한 서브코팅 화합물 에틸셀룰로오스(필름 코팅 중합체로서)와, 가소제 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜(EC, DBS 및 PEG)의 혼합물을 혼합하는 데 사용하기에 바람직하다.
바람직하게는, 초기 코어/구체는 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 에틸셀룰로오스와 같은 중합체와, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 디부틸 세바케이트 및 디부틸 프탈레이트로의 혼합물로 서브코팅된 당 구체이고, 이때 초기 코어/구체 위의 서브코팅층은 약학 조성물에 대한 약물의 방출 속도를 바꾸지 않는다. 당 구체에 바람직한 서브코트는 소수성 필름 코팅 중합체로서의 에틸 셀룰로오스와, 2종 이상의 가소제, 1종 이상의 친수성 가소제 및 1종 이상의 소수성 가소제의 조합물을 포함한다. 예를 들어, 적절한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 시트레이트 에스테르, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트 및 트리아세틴을 들 수 있다. 바람직한 가소제는 각각 친수성 가소제 및 소수성 가소제로서 폴리에틸렌 글리콜 및 디부틸 세바케이트이다. 바람직하게는, 서브코트는 서브코트의 중량을 기준으로 약 75%∼약 85%의 에틸 셀룰로오스, 약 10%∼약 20%의 폴리에틸렌 글리콜 및 약 3%∼약 7%의 디부틸 세바케이트를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 서브코트는 서브코트의 중량을 기준으로 80%의 에틸 셀룰로오스, 15%의 폴리에틸렌 글리콜 및 5%의 디부틸 세바케이트를 포함한다.
베타 차단제, 예컨대 메토프로롤 또는 이의 허용가능한 약학적 염은 비활성 코어에 도포된다. 비활성 코어 위에 활성 약학 성분(API), 약물을 도포하여 약물 코팅된 펠릿을 형성하는 데 "2등급" 용매(FDA에 의해 정의됨)의 사용을 필요로 하지 않는다. FDA는 "2등급" 용매를 고유 독성을 가지는 것으로 정의한다. 활성 성분은 바람직하게는 이에 국한되지는 않지만, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 유도성 중합체, 또는 전분과 같은 허용가능한 결합제 부형제와 함께 물에 분산된다.
더욱이, 약물 성분이 용액보다는 분산액으로서 도포되는 본 발명의 측면에서 볼 때, 약물 성분은 약물 코팅된 펠릿을 제조하는 데 있어서 고 수율을 이끄는 물리적 특성을 가지는 것이 바람직하다. 그러므로, 약물 성분은 d(0.9) 값이 약 80 ㎛ 미만이 되도록 하는 입도 분포를 가진다. 바람직하게는, 약물 성분의 입도 분포에 대한 d(0.9) 값은 약 50 ㎛ 미만이고, 더욱 바람직하게는 약 30 ㎛ 미만이다. 그 결과로서, 제조 시간을 단축할 수 있는, 도포용 농축 분산액이 제조될 수 있다. 바람직하게는, 약물 성분 또는 활성 약학 성분(API)은 메토프로롤 또는 이의 약학적 허용 염의 하나이다. 더욱 바람직하게는, 약물 성분은 메토프로롤 숙시네이트이다.
또한, 약물 코팅된 펠릿은 약물 층의 약 40%∼약 90%(중량당), 바람직하게는 약 50%∼약 80%(중량당), 더욱 바람직하게는 약 55%∼약 75%(중량당)를 포함한다.
펠릿에 도포된 마지막 층은 활성 약학 성분의 방출을 제어하는 층이다. 제어 방출 층으로 코팅된 본 발명의 펠릿은 크기가 약 200 ㎛∼약 800 ㎛이다. 바람직하게는, 제어 방출 층 코팅된 펠릿은 크기가 약 300 ㎛∼약 700 ㎛이고, 더욱 바람직하게는 약 400 ㎛∼약 600 ㎛이다.
또한, 제어 방출 층은 수용성 및 수불용성 성분을 포함한다. 이러한 성분은 필름 형성 중합체 및 가소제일 수 있다. 예를 들어, 중합체 층을 포함하는 필름은 약물 코팅된 펠릿 위에 도포된다. 이 필름은 1종 이상의 필름 코팅 중합체를 포함하고, 1종 이상의 가소제에 의해 가소화될 수 있다. 이러한 가소제는 이들의 용해도(소수성도/친수성도)에 있어서 서로 상이할 수 있다. 가소제와 필름 코팅 중합체 사이의 비 또는 상이한 가소제(1종 이상이 사용되는 경우) 사이의 비를 변화시킴으로써, 펠릿으로부터 약물의 방출 속도를 제어할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에서 제어 방출 층은 바람직하게는 소수성 필름 코팅 중합체, 예컨대 에틸셀룰로오스 및 2종 이상의 가소제, 1종 이상의 친수성 및 1종의 소수성 가소제의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물의 제어 방출 층에서 소수성 가소제 대 친수성 가소제의 비는 3:1∼1:3이고, 더욱 바람직하게는 이 비는 1:1이다.
더욱이, 제어 방출 층은 (제어 방출 층의 중량당) 약 70% 이상의 수불용성 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 제어 방출 층은 (제어 방출 층의 중량당) 약 80% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상의 수불용성 화합물을 포함한다. 예를 들어, 적절한 수불용성 화합물은 셀룰로오스 유도된 중합체이다. 이러한 제어 방출 층 화합물은 약물 코팅된 펠릿 위에 이들을 도포하기 이전에 용매와 혼합된다. 제어 방출 층 화합물을 혼합하는 데 사용하기에 적절한 용매는, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤 및 정제수로부터 선택된다. 에탄올, 아세톤 및 물의 혼합물은, 특히 제어 방출 층 화합물이 에틸셀룰로오스, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물인 제어 방출 층 화합물을 혼합하는 데 사용하기에 바람직하다. 일반적으로, 본 발명의 제어 방출 층으로 코팅된 약물 펠릿은 이러한 용매의 잔여량을 포함한다.
이러한 펠릿, 바람직하게는 다수의 펠릿을 정제로 타정하거나 또는 캡슐로 충전하기 위해, 추가량을 최종 블렌드를 형성하는 데 포함할 수 있다. 이들 첨가제는 통상적인 과립화 방법 중 하나로 과립화될 수 있다. 하지만, 본 발명은 바람직하게는 첨가제 세트, 예를 들면 정제로 직접 압축될 수 있는 분말 혼합물을 제공한다. 이러한 분말 혼합물은 충전제, 기포 완충제(cushing agent), 붕해제, 활택제 및 윤활제 혼합물로서 제공된다. 더욱이, 본 발명의 약학 조성물의 최종(예를 들어, 타정) 블렌드에서 제어 방출 약물 코팅된 펠릿 대 첨가제의 비는, 균일한 생성물, 예를 들어 정제를 제조하는 데 특히 중요하다. 이 최종 블렌드로부터 기인한 생성물, 예를 들어 정제의 바람직한 균일성(분석에 의한 함량의 균일성)은, 10개 단위 용량(예를 들어, 정제)의 평균 분석치가 표시 용량의 90∼110% 범위 내에 있고, 각각의 분석치의 상대 표준 편차가 6% 이하가 되도록 하는 것이다. 실제로, 입자 크기가 비교적 큰 첨가제/분말 혼합물의 사용 및 미리 정해진 제어 방출 약물 코팅된 펠릿 대 첨가제 비와 같은 인자들의 조합은 균일한 생성물을 낳는다.
이러한 균일한 생성물을 제조하기 위해서, 바람직하게는 분말 혼합물의 50% 이상(중량)이 입자 크기가 약 30 ㎛∼약 800 ㎛, 바람직하게는 약 80 ㎛∼약 600 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 100 ㎛∼약 300 ㎛이다. 더욱 바람직하게는, 분말 혼합물의 65% 이상(중량)이 입자 크기가 약 30 ㎛∼약 800 ㎛, 바람직하게는 약 80 ㎛∼약 600 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 100 ㎛∼약 300 ㎛이다. 가장 바람직하게는, 분말 혼합물의 80% 이상(중량)이 입자 크기가 약 30 ㎛∼약 800 ㎛, 바람직하게는 약 80 ㎛∼약 600 ㎛, 가장 바람직하게는 약 100 ㎛∼약 300 ㎛이다.
더욱이, 상기 균일한 생성물을 제조하기 위해서, 최종 타정 블렌드에서 제어 방출 약물 코팅된 펠릿의 양은 약 20%∼약 60%(중량)가 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 최종 타정 블렌드에서 제어 방출 약물 코팅된 펠릿의 양은 약 30%∼약 50%(중량), 가장 바람직하게는 약 35%∼약 45%(중량)이다.
적절한 분말 혼합물은, 이에 국한되는 것은 아니지만, 다음 화합물; 스타락(Starlac)®(멕글사로부터 입수 가능한 15% 옥수수 전분 건조 물질 및 85% 알파-락토오스 1수화물로 이루어진 분무 건조 화합물), 셀락토오스(Cellactose)®(멕글사로부터 입수 가능한 25% 셀룰로오스 분말 건조 물질 및 75% 알파-락토오스 1수화물로 이루어진 분무 건조 화합물), 파르텍(Parteck)®(머크 KGaA사로부터 입수 가능한 직접 압축가능한 소르비톨), 크로스포비돈, 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산아연, 스테아르산 폴리옥시에틸렌, 스테아르산, 스테아릴푸마르산나트륨 및 셀룰로오스 유도체 중 2종 이상의 혼합물을 포함한다.
마지막으로, 정제는 시중에서 입수가능한 정제 필름 코팅 생성물, 예컨대 컬러콘사에서 입수 가능한 오파드라이(Opadry)®를 사용하여 장식성(cosmetically) 코팅될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 베타1 특이성 아드레날린 수용체 차단제로 코팅된 펠릿을 포함하는 서방형 약학 조성물이 제공되는데, 이때 각각의 코팅된 펠릿은
a) 친수성 가소제 및 소수성 가소제로 가소화한 소수성 필름 코팅 중합체의 가소화된 필름 서브코트로 코팅된 당 구체의 비활성 코어,
b) 베타1 특이성 아드레날린 수용체 차단제 및 결합제를 포함하는 약물 층, 및
c) 친수성 가소제 및 소수성 가소제로 가소화한 소수성 필름 코팅 중합체의 가소화된 필름 코트를 포함하고, 이때 상기 펠릿이 2종 이상의 충전제, 붕해제, 활택제 및 윤활제의 분말 혼합물을 포함하는 최종 타정 블렌드와 혼합된 제어 방출 층
을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 이 약학 조성물은 하기 표와 같이 구성된다:
물질 중량(g) 총 펠릿 중량 비율(%)
서브코팅된 펠릿
당 구체 (250∼355 ㎛) 598.00 22.3
에틸 셀룰로오스 7 cps 92.00 3.4
폴리에틸렌 글리콜 400 17.25 0.6
디부틸 세바케이트 5.75 0.2
약물 층
메토프로롤 숙시네이트 1092.50 40.9
폴리비닐 피롤리돈 포비돈(PVP K-30) 276.00 10.3
제어 방출 필름 층
에틸 셀룰로오스 100 cps 473.80 17.7
폴리에틸렌 글리콜 400 59.23 2.2
디부틸 세바케이트 59.23 2.2
물질 중량(g) 총 중량 비율(%)
최종 블렌드 및 타정
스타락 3408.60 51.1
시로이드 244 FP 170.20 2.6
폴리플라스돈 (크로스포비돈 XL 10) 338.10 5.1
마그네슘 스테아레이트 80.50 1.2
다른 구체예에서, 본 발명은 코팅된 펠릿을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은
a) 약 50%∼약 100%(w/w)의 가용 물질을 포함하는 비활성 코어를 제공하는 단계;
b) 활성 약학 성분(API)을 포함하는 약물 층을 비활성 코어에 도포하여 약물 코팅된 펠릿을 형성하는 단계; 및
c) 이 약물 코팅된 펠릿을 제어 방출 층으로 코팅하여 코팅된 펠릿을 형성하는 단계
를 포함한다.
바람직하게는, 서브코트 층은 비활성 코어를 형성하는 초기 코어/구체를 포함한다. 초기 코어/구체는 바람직하게는 당 구체이고, 초기 코어/구체의 양은 코팅된 펠릿의 중량에 대해 약 15%∼약 25%가 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 초기 코어의 양은 코팅된 펠릿의 약 22%이다. 또한, 상기 방법은 바람직하게는 다수의 코팅된 펠릿을 포함하는 약학 조성물을 제조한다. 바람직하게는, API(약물)는 메토프로롤 또는 이의 약학적 허용 염 중 하나이고, 따라서 각각의 펠릿은 비활성 코어, 약물 층 및 속도 제어 필름 코팅을 포함한다. 메토프로롤 숙시네이트는 가장 바람직한 API이다. 게다가, 약학 조성물은 고유 독성 용매를 사용하지 않고 바람직하게 제조된다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물의 제조 방법은 초기 코어/구체를 서브코팅하여 비활성 코어를 형성하는 단계를 더 포함한다. 초기 코어/구체를 서브코팅하는 공정은 필름 코팅 중합체를 용매 중에 1종 이상의 가소제와 혼합하여 코팅 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 이러한 혼합물은 표면 위에 코팅층을 도포하기 위한 용액, 현탁액 또는 슬러리일 수 있다. 본 발명에서 비활성 코어로 사용된 서브코팅된 초기 코어/구체를 형성하는 초기 코어/구체에 코팅 혼합물을 도포한다. 필름 코팅 중합체는 소수성 또는 친수성 중합체, 또는 이 둘의 조합물일 수 있다. 적절한 필름 코팅 중합체는 셀룰로오스 유도성 중합체 또는 폴리메타크릴레이트 중합체일 수 있고, 바람직하게는 에틸셀룰로오스일 수 있다. 에틸셀룰로오스의 양은 서브코트 전체 중량의 약 75%∼약 85%가 바람직하고, 약 80%가 더욱 바람직하다. 또한, 소수성 중합체 또는 친수성 가소제, 또는 몇몇 가소제의 조합물은 필름 코팅 중합체를 가소화하는 데 사용될 수 있다. 중합체 서브코트의 이들 화합물은 초기 코어/구체 위에 이들을 도포하기 이전에 용매와 혼합된다. 중합체 서브코팅 화합물을 혼합하는 데 사용하기에 적절한 용매는 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤 및 정제수로부터 선택된다. 에탄올, 아세톤 및 물의 혼합물은 중합체 서브코팅 화합물을 혼합하는 데 사용하기에 바람직하다.
초기 코어/구체를 서브코팅하는 데 사용하기에 적절한 가소제는, 폴리에틸렌 글리콜, 디부틸 세바케이트 및 디부틸 프탈레이트로부터 선택된다. 바람직한 가소제는 친수성 가소제 및 소수성 가소제로서 각각 폴리에틸렌 글리콜 및 디부틸 세바케이트이다. 상기 방법에서 사용된 가소제의 바람직한 양은 서브코트의 중량에 대해 약 10%∼약 20%의 폴리에틸렌 글리콜 및 3%∼약 7%의 디부틸 세바케이트이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 방법에서 가소제로서 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜 및 5%의 디부틸 세바케이트를 사용한다.
본 발명의 방법에서, 코팅된 펠릿을 포함하는 서방형 약학 조성물을 제조하는 것은 약물 성분을 비활성 코어에 결합시키는 데 있어서 약물 성분의 입도 분포가 중요한 인자이다. 바람직하게는, 약물 성분은 d(0.9) 값이 약 80 ㎛ 미만이 되도록 하는 입도 분포를 가진다. 더욱 바람직하게는, 약물 성분의 입도 분포에 대한 d(0.9) 값은 약 50 ㎛ 미만, 가장 바람직하게는 약 30 ㎛ 미만이다. 분산액을 형성하기 위해, 약물 성분, 결합제 및 용매 혼합물을 균일하게 혼합한다. 용매 혼합물은 물, 에탄올, 아세톤 및 이소프로필 알코올의 군에서 선택된 1종 이상의 용매를 포함한다. 바람직하게는, 용매 혼합물은 물이다. 그 결과로서, 펠릿에 약물 층을 도포하는 제조 시간을 단축할 수 있는 진하거나 농축된 분산액을 제조할 수 있다. 그 다음, 약물 성분의 이 분산액, 바람직하게는 메토프로롤 숙시네이트의 분산액을 비활성 코어 위에 분무하여 약물 코팅된 펠릿을 형성한다.
이러한 약물 코팅된 펠릿 위에, 본 발명의 방법으로 제어 방출 층을 도포한다. 제어 방출 층을 구성하는 화합물을 약물 코팅된 펠릿 위에 도포하기 이전에 용매와 혼합하여 코팅 혼합물을 형성한다. 합당한 제조 시간으로 수율이 높은 공정을 달성하기 위해, 제어 방출 층 화합물을 혼합하는 데 사용하기에 적절한 용매는 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤 및 정제수에서 선택된다. 에탄올, 아세톤 및 물의 혼합물은 이것들이 에틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 디부틸 세바케이트의 조합물일 때 제어 방출 층 화합물을 혼합하는 데 사용하기에 바람직하다. 그 다음, 이 코팅 혼합물을 약물 코팅된 펠릿 위에 분무하여 제어 방출 약물 코팅된 펠릿을 형성한다. 이 제어 방출 층은 수용성 및 수불용성 성분을 포함한다. 이러한 성분은 필름 형성 중합체 및 가소제일 수 있다. 예를 들어, 중합체 층을 포함하는 필름은 제어 방출 층으로서 약물 코팅된 펠릿 위에 도포된다. 이 필름은 1종 이상의 필름 코팅 중합체를 포함하고, 1종 이상의 가소제에 의해 가소화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에서 제어 방출 층은 바람직하게는 소수성 필름 코팅 중합체, 예컨대 에틸셀룰로오스와, 2종 이상의 가소제, 1종 이상의 친수성 및 1종의 소수성 가소제의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물의 제어 방출 층에서 소수성 가소제 대 친수성 가소제의 비는 3:1∼1:3이고, 더욱 바람직하게는 이 비는 1:1이다.
본 발명의 방법은
d) 코팅된 펠릿을 1종 이상의 부형제의 분말 혼합물과 혼합하여 최종 타정 블렌드를 형성하는 단계;
e) 최종 타정 블렌드를 정제로 타정하는 단계; 및
f) 경우에 따라 상기 정제를 시중에서 입수가능한 장식성 정제 필름 코팅을 사용하여 필름 코팅하는 단계
를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에서 최종 타정 블렌드는 직접 압축 과정을 이용하여 정제로 타정된다. 타정을 위한 균일한 블렌드를 생성하기 위해, 코팅된 펠릿의 부분 대 분말 부분 사이의 조성물 내에서 특정 비를 선택한다. 그러한 일정한 생성물을 제조하기 위해, 최종 타정 블렌드 중에 코팅된 펠릿의 양은 약 20%∼약 60%(중량)에서 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 최종 타정 블렌드 중에 코팅된 펠릿의 양은 약 30%∼약 50%(중량)이고, 가장 바람직하게는 약 35%∼약 45%(중량)이다.
또한, 입도 분포는 최종 블렌드 및 최종 약학 생성물의 균일성에 유의적으로 영향을 미친다. 타정 블렌드의 바람직한 균일성은, 각각 1개 정제에 상당하는 중량을 가진 타정 블렌드의 샘플 10개의 평균 분석치가 표시 용량의 90∼110% 범위 내에 있고, 각각의 분석치의 상대 표준 편차가 5% 이하가 되도록 하는 것이다. 본 발명의 방법에서 이러한 균일한 생성물을 제조하기 위해서, 바람직하게는 분말 혼합물의 50% 이상(중량)이 입도 분포가 약 30 ㎛∼약 800 ㎛, 바람직하게는 약 80 ㎛∼약 600 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 100 ㎛∼약 300 ㎛이다. 더욱 바람직하게는, 분말 혼합물의 65% 이상(중량)이 입도 분포가 약 30 ㎛∼약 800 ㎛, 바람직하게는 약 80 ㎛∼약 600 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 100 ㎛∼약 300 ㎛이다. 가장 바람직하게는, 분말 혼합물의 80% 이상(중량)이 입도 분포가 약 30 ㎛∼약 800 ㎛, 바람직하게는 약 80 ㎛∼약 600 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 100 ㎛∼약 300 ㎛이다.
본 발명의 약학 조성물을 제조하는 바람직한 방법에 있어서, 상기 방법은
a) 초기 코어로서 당 구체를 제공하는 단계;
b) 소수성 중합체의 필름, 가용성(친수성) 가소제 및 불용성(소수성) 가소제를 예를 들어 아세톤, 에탄올(95%) 및 물의 용매 혼합물과 혼합하고, 이 혼합물을 당 구체 위에 분무하여 당 구체 초기 코어를 서브코팅하여 비활성 코어를 형성하는 것을 포함하는, 당 구체를 서브코트로 코팅하는 단계;
c) 약물, 바람직하게는 메토프로롤 숙시네이트와, 결합제, 바람직하게는 포비돈(PVP K-30)을 바람직하게는 물과 혼합하여 수성 분산액을 형성하고, 이 분산액을 서브코팅된 펠릿(비활성 코어)에 도포하여 약물 코팅된 펠릿을 형성하는 것을 포함하는, 서브코팅된 당 구체(비활성 코어)를 약물 층으로 코팅하는 단계;
d) 소수성 필름 코팅 중합체, 친수성 가소제 및 소수성 가소제를 예를 들어 아세톤, 에탄올(95%) 및 물의 용매 혼합물 중에서 혼합하여 분산액을 형성하고, 이 혼합물을 약물 코팅된 펠릿 위에 분무하여 약물 코팅된 펠릿 위에 제어 방출 층을 생성하는 것을 포함하는, 약물 코팅된 펠릿 상에 제3 층을 도포하는 단계;
e) 1종 이상의 부형제의 분말 혼합물과 제어 방출 약물 코팅된 펠릿을 혼합하여 최종 블렌드를 형성하는 단계;
f) 이 최종 블렌드를 정제로 타정하거나 또는 최종 블렌드를 캡슐 안으로 충전하는 단계; 및
g) 경우에 따라, 정제를 장식 목적으로 필름 코팅하는 단계
를 포함한다.
약학 조성물을 제조하는 이 방법에서, 소수성 중합체는 바람직하게는 에틸 셀룰로오스(EC)이고, 가용성/친수성 가소제는 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이고, 불용성/소수성 가소제는 바람직하게는 디부틸 세바케이트(DBS)이다. 또한, 당 구체를 서브코트로 코팅하고 약물 코팅된 펠릿을 제어 방출 층으로 코팅하기 위한 혼합물을 제조하는 데 있어서, 우선 에틸 셀룰로오스를 아세톤 및 에탄올(95%) 중에 용해하고, 그 다음 PEG 및 DBS를 첨가한 후에 물을 첨가하고, 이 용액이 균질하게 될 때까지 혼합하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에 있어서 당 구체 또는 약물 코팅된 펠릿 위로의 용액 또는 분산액의 분무는 워스터 장치(Wurster insertion)가 구비된 유동상 코터(coater)를 사용한다. 또한, 서브코팅된 당 구체를 약물 층으로 코팅하는 데 사용된 결합제는 서브코팅된 당 구체의 비활성 코어에 대한 약물의 결합을 촉진한다. 게다가, 본 발명의 이 방법에 있어서 최종 타정 블렌드에서 제어 방출 약물 코팅된 펠릿에 대한 분말 혼합물의 비는 바람직하게는 약 20%∼약 60%(중량), 더욱 바람직하게는 약 30%∼약 50%(중량), 가장 바람직하게는 약 35%∼약 45%(중량)이다. 그 결과로, 균일한 최종 타정 블렌드 및 정제가 제조된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 또한 환자를 베타1 선택성 아드레날린 수용체 차단제로 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 활성 약학 성분으로 코팅된 펠릿을 포함하는 서방형 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때 각각의 코팅된 펠릿은; a) 약 50%∼약 100%(w/w)의 가용 물질을 포함하는 비활성 코어; b) 비활성 코어를 피복하는, 활성 약학 성분을 포함하는 층; 및 c) 그 위의 제어 방출 층을 포함한다. 바람직하게는, 상기 방법은 고혈압, 협심증 또는 허혈, 고혈압 또는 심근증이 원인인 안정형 증상성(NYHA 단계 II 또는 III) 심부전을 앓고 있는 환자의 치료를 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것이다. 이러한 실시예에 의해 어떤 방식으로든 본 발명이 제한되어서는 안 된다.
하기 실시예는 본 발명의 서방형 약학 조성물로의 조성을 위한 제어 방출 약물 코팅된 펠릿의 제조에 영향을 미치는 파라미터를 설명한다. 바람직하게는, 제어 방출 약물 코팅된 펠릿은 목적하는 용량과 등량인 펠릿의 샘플을 하기의 조건에서 테스트할 때 8시간 후 약물 성분의 약 20%∼약 50%가 용해되도록 하는 용해 프로파일을 가진다.
방법: 패들(paddle) @50 rpm 매질: 500 ml 0.05 M, 인산염 완충제 USP pH- 6.8 37℃,
실시예 1 - 초기 비활성 코어 중량에 의한 방출 속도 사이의 관계
약학 조성물의 용해 프로파일은 조성물에서 사용된 초기 코어의 양을 변화시킴으로써 바꿀 수 있다. 초기 코어의 전체 중량이 비교적 더 높을수록, 더 빠른 용해 프로파일을 얻는다. 주어진 제제에 대한 특이적 방출 속도를 얻기 위해서, 필요한 특이적 초기 코어의 양을 신중하게 선택한다.
하기 표 1a에서, 초기 코어 중량의 양이 유의적으로 상이한 2가지 제제에 대한 데이터를 나타낸다. 표 1b 및 도 1에는, 190 mg의 메토프로롤 숙시네이트 1회 용량과 등량인 다수의 펠릿을 파라미터(방법: 패들, 50 rpm, 500 ml 0.05 M, 인산염 완충제 USP pH-6.8)를 이용하여 용해시킨 2가지 제제에 대한 시험관내 용해 프로파일이 주어진다. 이러한 데이터는, 시험관내 용해 프로파일이 각각의 제제에서 사용된 최종 펠릿 중 초기 코어의 양(%)에 의해 영향을 받는다는 것을 보여준다.
제제 성분 및 비율(%)
기능 성분 K-34414/C (36.6% 초기 코어) K-35222/C2 (22.7% 초기 코어)
[mg] 기능성 (%) 코트(%) w/w* [mg] 기능성 (%) 코트(%) w/w*
초기 코어 당 구체 (250∼355 ㎛) 240 100% NA** 104 100% NA**
서브코트 에토셀 7 cps 38.4 80% 48 mg 20% 16 80% 20 mg 19.2%
PEG 400 7.2 15% 3 15%
DBS 2.4 5% 1 5%
약물 층 (20% 결합제) 메토프로롤 숙시네이트 190 80% 237.5 mg 82.5% 190 79.8% 238 mg 191.1%
PVP K-30 47.5 20% 48 20.2%
약 25% 서방형 코팅 에토셀 100 cps 105.2 80.0% 131.5 mg 25.0% 76.8 80.0% 110 mg 26.5%
PEG 400 13.15 10.0% 9.6 10.0%
DBS 13.15 10.0% 9.6 10.0%
총 중량 656.5 빠름 458.0 느림
*코트(%) w/w는 비코팅된 펠릿(즉, 각각 초기 코어, 비활성 코어(초기 코어 및 서브코트), 및 약물 층 펠릿)의 중량에 비한 코팅 층(즉, 서브코트, 약물 층 및 서방형 코팅)의 중량의 비율(%)을 가리킨다. **NA - 해당 없음.
용해 프로파일(방출된 메토프로롤 숙시네이트의 양, %)
시간 [hr] K-34414/C K-35222/C2
1 3% 0%
4 49% 8%
8 72% 46%
20 85% NA
24 NA 80%
실시예 2 - 친수성 가소제 대 소수성 가소제의 비에 따른 방출 속도 사이의 관계
본 발명의 코팅된 펠릿으로부터의 방출 속도는 속도 제어 층에서 소수성 성분 및 친수성 성분의 비를 조정하는 것에 의해 또한 영향받는다. 본 발명에서 바람직한 속도 제어 층은 에틸 셀룰로오스(EC), 친수성 필름 코팅 중합체, 및 2종의 가소제, 디부틸 세바케이트(DBS) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과, 소수성 가소제 및 친수성 가소제 각각을 포함한다. EC와 가소제의 비의 변화는 약물의 방출 속도를 변화시킬 것이다. 또한, 2종의 가소제는 코팅된 펠릿의 시험관내 방출 속도(또한 용해 프로파일이라고도 함)를 변형시킬 것이다.
표 2a에서, 제어 방출 층 코팅에서 단지 가소제의 비를 다르게 한 2가지 제제에 대한 데이터가 주어진다. 표 2b 및 도 2에서, 상기 2가지 제제에 대한 시험관내 용해 프로파일은 전술한 용해 방법을 이용하여 주어진다. 시험관내 용해 프로파일은 제어 방출 층 코팅 필름에서 DBS 및 PEG 사이의 비에 의해 유의적으로 영향을 받았다.
제제 성분 및 비율(%)
기능 성분 K-34165/B1 K-34165/C2
[mg] 기능성 (%) 코트(%) w/w* [mg] 기능성 (%) 코트(%) w/w*
초기 코어 셀렛 (200∼355 ㎛) 290 100% NA** 290 100% NA**
약물 층 메토프로롤 숙시네이트 190 84.8% 224 mg 77.2% 190 84.8% 224 mg 77.2%
PVP K-30 34 15.2% 34 15.2%
서방형 코팅 에도셀 100 cps 185.0 80.0% 236.4 mg 46% 185.0 80.0% 236.4 mg 46%
PEG 400 34.7 15.0% 23.1 10.0%
DBS 11.6 5.0% 23.1 10.0%
총 중량 745.3 745.2
*코트(%) w/w는 비코팅된 펠릿(즉, 각각 초기 코어, 비활성 코어(초기 코어 및 서브코트), 및 약물 층 펠릿)의 중량에 비한 코팅 층(즉, 서브코트, 약물 층 및 서방형 코팅)의 중량의 비율(%)을 가리킨다. **NA - 해당 없음.
용해 프로파일(방출된 메토프로롤 숙시네이트의 양, %)
시간 [hr] K-34165/B1 K-34165/C2
1 2% 0%
4 30% 2%
8 65% 12%
20 88% 52%
실시예 3 - 펠릿의 시험관내 용해 프로파일을 변화시키지 않고 당 구체 (초 기 코어)를 서브코팅함으로써 당 구체의 완전성을 유지
정제 약물 제품으로 압축된 펠릿의 경우, 펠릿을 활택제, 충전제, 붕해제, 윤활제 및 기포 완충제로서 기능하는 분말 혼합물과 혼합한다. 펠릿의 크기는 일반적으로 분말 혼합물의 입자 크기보다 더 크고, 따라서, 분말 혼합물과 펠릿의 블렌드 입도 분포(PSD)는 넓다. 이러한 넓은 PSD는 대개 격리를 초래하는 경향이 있고, 최종 제품, 예를 들어 정제 또는 캡슐에서 균일성 부족을 유발시킬 수 있다. 또한, 펠릿(용량 단위당)에 대한 약물의 고장입량은 이 현상을 더 많이 나타내는 결과를 낳을 것이다.
이 문제를 극복하기 위해, 약물은 크기가 비교적 작은 비활성 코어 펠릿으로 장입된다. 이것은 공정의 마지막에 작은 크기의 펠릿을 제조할 수 있고, 전반적인 최종 블렌드의 PSD는 따라서 더 좁아질 것이다. 통상적으로, 코팅될 수 있는 여러 가지 펠릿(초기 코어)(예컨대, 미정질 셀룰로오스 구체, 당 구체)이 있다. 작은 초기 코어를 가지는 펠릿에 다량의 약물을 적층시킬 때, 초기 코어는 펠릿 코어의 마찰 및 심지어 이러한 펠릿 코어의 깨어짐을 일으킬 수 있는 긴장이 많은 공정을 견뎌낼 수 있는 것으로 선택할 필요가 있다.
이러한 펠릿 코어는 펠릿의 초기 코어의 완전성을 보존하는 필름 서브코트를 생성함으로써 강화될 수 있다. 이러한 필름 서브코트는 약물의 방출 속도(또한 시험관내 용해 프로파일이라고도 함)에 영향을 미칠 수 있고, 이는 이러한 서브코트의 유형에 따라 다양해질 수 있다. 초기 코어의 부서지기 쉬운 이 현상은 당 구체가 펠릿 초기 코어로서 사용될 때 가장 뚜렷하다.
본 발명에서, 필름 서브코트는 제어 방출 약물 코팅된 펠릿의 용해 프로파일을 변화시키지 않는 초기 코어에 도포된다. 동시에, 이 서브코트는 펠릿 초기 코어의 마찰 및 깨어짐 없이 광범위한 적층 공정이 일어나도록 요구되는 품질을 제공한다.
표 3a에서, 단지 서브코트의 비율(%)이 상이한 3가지 제제에 대한 데이터가 주어진다. 표 3b 및 도 3에서, 상기 3개의 제제에 대한 시험관내 용해 프로파일이 주어진다.
시험관내 용해 프로파일은 펠릿 비활성 코어에 도포된 서브코트의 양에 의해 영향을 받지 않는다.
제제 성분 및 비율(%)
기능 성분 K-35180/B2 K-35222/C2 K-35104/E2
[mg] 기능성 (%) 코트(%) w/w* [mg] 기능성 (%) 코트(%) w/w* [mg] 기능성 (%) 코트(%) w/w*
초기 코어 당 구체 (250∼355 ㎛) 104 100% NA** 104 100% NA 104 100% NA**
서브 코트 에토셀 7 cps NA** (0) 16 80% 20 mg 19.2% 33.6 80% 42 mg 40.4%
PEG 400 3 15% 6.3 15%
DBS 1 5% 2.1 5%
약물 층 (20% 결합제) 메토프로롤 숙시네이트 190 79.8% 238 mg 228.8% 190 79.8% 238 mg 191.1% 190 79.8% 238 mg 163.0%
PVP K-30 48 20.2% 48 20.2% 48 20.2%
26.5% 서방형 코팅 에토셀 100 cps 72.6 80.0% 90.8 mg 26.5% 76.8 80.0% 96.0 mg 26.5% 81.5 80.0% 101.9 mg 26.5%
PEG 400 9.1 10.0% 9.6 10.0% 10.2 10.0%
DBS 9.1 10.0% 9.6 10.0% 10.2 10.0%
총 중량 432.8 458.0 485.9
*코트(%) w/w는 비코팅된 펠릿(즉, 각각 초기 코어, 비활성 코어(초기 코어 및 서브코트), 및 약물 층 펠릿)의 중량에 비한 코팅 층(즉, 서브코트, 약물 층 및 서방형 코팅)의 중량의 비율(%)을 가리킨다. **NA - 해당 없음.
용해 프로파일(방출된 메토프로롤 숙시네이트의 양, %)
시간 [hr] K-35180/B2 서브코트 없음 26.5% 서방형 코트 K-35222/C2 20% 서브코트 26.5% 서방형 코트 K-35104/E2 40% 서브코트 26.5% 서방형 코트
1 0% 0% 0%
4 8% 8% 6%
8 45% 46% 41%
24 80% 80% 79%
실시예 4 - 메토프로롤 숙시네이트의 입도 분포( PSD )
워스터 장치가 구비된 유동상 코터를 이용하여 약물 층을 도포하기 위해(바닥 분무 공정), 활성 원료 물질을 위한 특정 범위의 PSD를 사용해야한다.
표 4a에서, 단지 메토프로롤 숙시네이트 PSD를 상이하게 한 2개의 실험에 대한 데이터가 주어진다. 또한 분석 결과들은 표 4a에 주어진다. 분석 결과들은 d(0.9) NMT 80 ㎛의 더 높은 d(0.9) 값을 가진 메토프로롤 숙시네이트를 가지고 작업하는 동안, 공정은 NMT 25 ㎛의 d(0.9)를 가진 메토프로롤 숙시네이트를 이용한 실험에 비해, 단지 허용 범위 내에서 더 낮은 분석 결과를 산출한다는 것을 확실하게 보여준다. 그러므로, 적층 공정에서 분산액으로서 메토프로롤 숙시네이트를 분무하는 동안, 활성 성분의 PSD는 80 미크론 이하, 바람직하게는 25 미크론 이하의 d(0.9) 값을 가진다.
제제 성분 및 PSD
기능 성분 K-34803 K-34932
[mg]/PSD [mg]/PSD
초기 코어 당 구체 (250∼355 ㎛) 104 104
서브코트 에토셀 7 cps 16 16
PEG 400 3 3
DBS 1 1
약물 층 (20% 결합제) 메토프로롤 숙시네이트 190 d(0.9) NMT* 25 ㎛ 190 d(0.9) NMT* 80 ㎛
PVP K-30 48 NA** 48 NA**
분석 결과 표시된 양의 98.3% 표시된 양의 90.7%
*NMT - 크지 않음 **NA - 해당 없음
실시예 5 - 서브코트 및 제어 방출 코팅 공정에서 용매의 사용
전술한 서브코트 및 제어 방출 코팅 필름을 생성하기 위해, EC, PEG 및 DBS의 용액을 바닥 분무 유동상 코터에서 사용하였다. 높은 수율의 합리적인 공정을 제조하기 위해, 사용할 용매를 신중하게 선택하여야 한다. 사용한 용매가 최적이 아닌 경우, 분무 및 건조 공정 동안 많은 비율(%)의 펠릿이 덩어리가 된다.
표 5a에서, 이러한 용매 혼합물의 몇 가지 조성물뿐 아니라 형성된 덩어리의 양(적절한 스크린, 예를 들어 25 메쉬를 통해 코팅된 펠릿을 통과시켜 측정)이 주어진다. 이러한 덩어리를 배치로부터 결국 제거하였다. 예를 들어, 고 수율의 공정을 산출하기 위해서는 EC, PEG 및 DBS의 바람직한 혼합물을 이용할 때 아세톤, 알코올 및 물의 혼합물을 신중하게 정량화하여야 한다.
서브코트 & 제어 방출 코팅에서 용매의 조성 비율(%)
배치 수
성분 K35553/B K35553/C K35553/D K35553/E K35553/F K35553/H K35553/K
에탄올(95%) 40% 40% 40% 75% 25% 33% 53%
이소프로필 알코올 0% 25% 50% 0% 0% 0% 0%
아세톤 50% 25% 0% 25% 75% 67% 33%
물 10% 10% 10% 0% 0% 0% 13%
제어 방출 코팅 중의 응집률(%) (불량) 5% 34% 44% 73% 46% 14% 6%
표 5a의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, EC, PEG 및 DBS의 바람직한 혼합물을 사용하는 경우에 용매 혼합물은 에탄올(95%), 아세톤 및 물 모두를 포함하여야 한다. 약 10% 이상, 예를 들어 13%의 물의 사용이 긍정적인 효과를 가지는 것으로 보일 것이다.
작업예 6 - 서방형 메토프로롤 숙시네이트 정제의 제조
하기 배치는 실시예 1∼5에 기술한 고려사항들을 숙고한 후에 산출될 수 있으며, 하기의 양들은 절대적인 것이 아니라 제조될 수 있는 제제의 실예가 되는 조성물로 간주되어야 한다.
메토프로롤 숙시네이트 서방정의 조성
물질 배치당 중량 [ gr ] 노트
서브코팅된 펠릿 (비활성 코어) 26.6% w/w
당 구체 (250∼355 ㎛) 598 (초기 코어)
에틸 셀룰로오스 7 cps 92
폴리에틸렌 글리콜 400 17.25
디부틸 세바케이트 5.75
알코올 95% (에탄올) 345 공정 용매
아세톤 460 공정 용매
정제수 115 공정 용매
약물 층 51.2 w/w
메토프로롤 숙시네이트 1092.5 PSD d(0,9) *NMT 30 ㎛
폴리비닐 피롤리돈 포비돈 (PVP K-30) .276
정제수 2127.5 공정 용매
제어 방출 필름 층 22.2 % w/w
에틸 셀룰로오스 l00 cps 473.8
폴리에틸렌 글리콜 400 59.23
디부틸 세바케이트 59.23
알코올 95% (에탄올) 2760 공정 용매
아세톤 .3450 공정 용매
정제수 .690 공정 용매
최종 블렌드
스타락 3408.6
시로이드 244 FP 콜로이드성 이산화규소 170.2
폴리플라스돈 (크로스포비돈 XL 10) 338.1
스테아르산마그네슘 80.5
*NMT 크지 않음
바람직한 제조 공정.
서브코팅된 펠릿 : 에틸 셀룰로오스를 아세톤 및 알코올의 혼합물에 넣고, 맑은 용액을 얻을 때까지 약 40분간 혼합한다. 상기 혼합물에, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 디부틸 세바케이트를 연속적으로 넣고 이 혼합물을 약 10분간 교반한다. 그 다음, 상기 용액에 정제수를 넣고 약 20분간 교반한다. 이 용액을 주입 온도가 약 45∼50℃이고 공기 유량이 예컨대 30∼60 m3/hr인 바닥 분무 유동상 코터(예를 들어, Glatt® GPCG 1.1)로 당 구체(250∼355 ㎛) 위에 분무하여 서브코팅된 펠릿(비활성 코어)을 생성한다.
약물 코팅된 펠릿 : 정제수와 폴리비닐 피롤리돈(PVP K-30)을 약 20분간 균일해질 때까지 함께 혼합한다. 그 다음, 메토프로롤 숙시네이트를 넣고 이 분산액을 공정 시작 전에 약 30분간 혼합한다. 이 약물 분산액을 주입 온도 약 55∼65℃이고 예를 들어 공기 유량이 30∼60 m3/hr인 바닥 분무 유동상 코터(예를 들어, Glatt® GPCG 1.1)로 이전 단계에서 얻은 서브코팅된 펠릿(비활성 코어)에 분무하여 약물 코팅된 펠릿을 생성한다.
제어 방출 약물 코팅된 펠릿 : : 아세톤과 알코올의 혼합물에 에틸 셀룰로오스를 넣고, 맑은 용액을 얻을 때까지 약 40분간 교반한다. 상기 혼합물에 폴리에틸렌 글리콜 400 및 디부틸 세바케이트를 연속적으로 넣고, 이 혼합물을 약 10분간 교반한다. 그 다음, 상기 용액에 정제수를 넣고 약 20분간 교반한다. 이 용액을 주입 온도가 약 45∼50℃이고 예를 들어 공기 유량이 30∼60 m3/hr인 바닥 분무 유동상 코터(예를 들어, Glatt® GPCG 1.1)로 이전 단계에서 얻은 약물 코팅된 펠릿에 도포하여 제어 방출 약물 코팅된 펠릿을 생성한다.
최종 블렌드 및 타정 또는 캡슐 충전: 상기 제어 방출 약물 코팅된 펠릿과 시로이드 및 스타락® 양의 절반을 건조 블렌더(예를 들어, Twin Shelled "Y-cone" 건조 블렌더)를 이용하여 10분간 혼합한다. 그 다음, 나머지 양의 스타락® 및 크로스포비돈을 상기 건조 블렌더에 넣고, 추가 15분간 혼합한다.
마지막으로, 스테아르산마그네슘을 넣고, 추가 5분간 혼합하여 타정 또는 캡슐 충전을 위한 최종 블렌드를 제조한다.
분석에 의해 함유물의 균일성에 대하여 최종 블렌드를 체크하고, 그 결과들은 규제 요건, 예를 들어 현재 USP XXIX(10개 샘플의 평균 분석은 각각 90∼110%의 바람직한 용량에 상응하고, 5% 이하의 RSD)에 따른다는 것을 보장한다.
최종 블렌드를 타정 기계, 예를 들어 시박® 정제 압축 기계에서 압축하여, USP에 의해 요구되거나, 또는 적당한 크기의 캡슐로 충전되는 균일한 정제를 생성할 수 있다.
몇 가지 농도의 메토프로롤 숙시네이트 서방정은: 예를 들어 190 mg, 95 mg, 47.5 mg 및 23.75 mg를 제조할 수 있고, 이는 각각 200 mg, 100 mg, 50 mg 및 25 mg의 메토프로롤 타르트레이트와 등량이다.
상기 예로 든 공정에 의해 제조된 정제를 용해 속도에 대해 테스트하였다. 그 결과, 이러한 정제에 대한 용해 프로파일을 하기 표 6b에 나타낸다.
용해 프로파일(방출된 메토프로롤 숙시네이트의 양, %)
시간 [hr] 실시예 6에서와 같이 제조된 펠릿으로부터 압축된 정제로부터의 용해율(%)
0 0%
1 4%
4 22%
8 48%
24 87%
일반적으로, 본 발명의 펠릿을 포함하는 정제 또는 캡슐은 하기의 용해 프로파일을 가질 때 허용가능하다.
시간 [hr] 본 발명의 방법으로 제조된 펠릿을 포함하는 정제 또는 캡슐로부터의 용해율(%)
0 0%
1 25% 이하
4 10%∼40%
8 30%∼60%
24 70% 이상
실시예 7: 용해 테스트
실시예 1-3에 기재된 펠릿을 pH 6.8에서 0.05 M 인산염 완충제 500 ml의 매질에 용해시키는 용해 테스트에서 시험하였다. 용해 과정은 37℃에서 50 rpm으로 USP Apparatus II에서, 패들법으로 수행하였다. 방출된 메토프로롤 숙시네이트의 양을 1, 4, 8, 20 및 24시간에 측정하였다. 그 결과를 실시예에서 표로 만들고, 도 1 내지 4에 그래프로 나타내었다.

Claims (64)

  1. 각각 활성 약학 성분으로 코팅된 펠릿을 포함하는 서방형 약학 조성물로서, 각각의 코팅된 펠릿이
    a) 약 50%(w/w) 이상의 가용 물질을 포함하는 비활성 코어(core);
    b) 이 비활성 코어를 피복하는, 활성 약학 성분을 포함하는 약물 층; 및
    c) 그 위의 제어 방출 층
    을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성 약학 성분은 메토프로롤 또는 이의 약학적 허용 염인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 메토프로롤의 약학적 허용 염은 메토프로롤 숙시네이트인 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비활성 코어는 약 70 중량%∼약 90 중량%의 가용 물질을 포함하는 것인 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비활성 코어의 양은 각각의 펠릿의 약 20 중량%∼약 35 중량%인 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 비활성 코어의 양은 각각의 펠릿의 약 27 중량%인 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 코어의 양은 각각의 펠릿의 약 15 중량%∼약 25 중량%인 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 초기 코어의 양은 각각의 펠릿의 약 22 중량%인 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비활성 코어는 초기 코어/구체(sphere) 및 그 위의 서브코트(sub-coat)를 포함하는 것인 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 초기 코어는 당 구체인 약학 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 초기 코어의 크기가 약 50 ㎛∼약 500 ㎛이고, 바람직하게는 초기 코어의 크기가 약 100 ㎛∼약 400 ㎛이며, 더욱 바람직하게는 초기 코어의 크기가 약 250 ㎛∼약 350 ㎛인 약학 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서브코트의 양이 서브코팅 된 비활성 코어 총 중량의 약 10%∼약 40%이고, 바람직하게는 서브코트의 양이 서브코팅된 비활성 코어 총 중량의 약 15%∼약 30%이며, 더욱 바람직하게는 서브코트의 양이 서브코팅된 비활성 코어 총 중량의 약 16%인 약학 조성물.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서브코트는 중합체 층을 포함하는 것인 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 중합체 층은 친수성 중합체, 소수성 중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 필름 코팅 중합체를 포함하는 것인 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 필름 코팅 중합체는 셀룰로오스 유도체 및/또는 폴리메타크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 필름 코팅 중합체는 에틸 셀룰로오스인 약학 조성물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 층은 친수성 가소제, 소수성 가소제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 가소제를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 가소제는 1종 이상의 친수성 가소제 및 1종 이상의 소수성 가소제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 1종 이상의 소수성 가소제는 디부틸 세바케이트 및 디부틸 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 1종 이상의 친수성 가소제는 트리에틸 시트레이트 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  21. 제9항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서브코트는 서브코트의 중량을 기준으로 약 75%∼약 85%의 에틸 셀룰로오스, 약 10%∼약 20%의 폴리에틸렌 글리콜 및 약 3%∼약 7%의 디부틸 세바케이트를 포함하는 것인 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 서브코트는 서브코트의 중량을 기준으로 약 80%의 에틸 셀룰로오스, 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜 및 약 5%의 디부틸 세바케이트를 포함하는 것인 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 층은 활성 약학 성분 및 결합제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 결합제는 폴리비닐 피롤리돈(포비돈), 셀룰로오스 유도체의 중합체 및 전분으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 결합제는 포비돈인 약학 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약학 성분의 입도 분포는 d(0.9) 값이 약 80 ㎛ 미만인 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 활성 약학 성분의 입도 분포는 d(0.9) 값이 약 50 ㎛ 미만이고, 바람직하게는 d(0.9) 값이 약 30 ㎛ 미만이며, 더욱 바람직하게는 d(0.9) 값이 약 25 ㎛ 이하인 약학 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 층의 양은 비활성 코어와 약물 층을 합한 총 중량의 약 40%∼약 90%이고, 바람직하게는 약물 층의 양은 비활성 코어와 약물 층을 합한 총 중량의 약 50%∼약 80%이며, 더욱 바람직하게는 약물 층의 양은 비활성 코어와 약물 층을 합한 총 중량의 약 55%∼약 75%인 약학 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 방출 층은 제어 방출 층 총 중량의 약 70% 이상의 수불용성 화합물을 포함하고, 바람직하게는 제어 방출 층은 제어 방출 층 총 중량의 약 80% 이상의 수불용성 화합물을 포함하며, 더욱 바람직하게는 제어 방출 층은 제어 방출 층 총 중량의 약 80% 이상의 수불용성 화합물을 포함하는 것인 약학 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 방출 층은 중합체 층을 포함하는 필름 코팅인 약학 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 중합체 층은 소수성 필름 코팅 중합체 및 2종 이상의 가소제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 소수성 필름 코팅 중합체는 에틸 셀룰로오스인 약학 조성물.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 2종 이상의 가소제는 1종 이상의 친수성 가소제 및 1종의 소수성 가소제인 약학 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 1종 이상의 친수성 가소제는 트리에틸 시트레이트 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 1종 이상의 소수성 가소제는 디부틸 세바케이트 및 디부틸 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 가소제 대 소수성 가소제의 비가 1:1인 약학 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅된 펠릿의 크기가 200 ㎛∼800 ㎛이고, 바람직하게는 코팅된 펠릿의 크기가 300 ㎛∼700 ㎛이며, 더욱 바람직하게는 코팅된 펠릿의 크기가 400 ㎛∼600 ㎛인 약학 조성물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약학적 제형(dosage form)의 형태인 약학 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 제형은 정제 및 캡슐로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 제형은 다수의 코팅된 펠릿 및 1종 이상의 부형제의 분말 혼합물을 포함하는 것인 약학 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 분말 혼합물의 50% 이상이 입자 크기가 약 30 ㎛∼약 800 ㎛이고, 바람직하게는 분말 혼합물의 50% 이상이 입자 크기가 약 80 ㎛∼약 600 ㎛이며, 더욱 바람직하게는 분말 혼합물의 50% 이상이 입자 크기가 약 100 ㎛∼약 300 ㎛인 약학 조성물.
  42. 제40항에 있어서, 상기 분말 혼합물의 65% 이상이 입자 크기가 약 30 ㎛∼약 800 ㎛이고, 바람직하게는 분말 혼합물의 65% 이상이 입자 크기가 약 80 ㎛∼약 600 ㎛이며, 더욱 바람직하게는 분말 혼합물의 65% 이상이 입자 크기가 약 100 ㎛∼약 300 ㎛인 약학 조성물.
  43. 제40항에 있어서, 상기 분말 혼합물의 80% 이상이 입자 크기가 약 30 ㎛∼약 800 ㎛이고, 바람직하게는 분말 혼합물의 80% 이상이 입자 크기가 약 80 ㎛∼약 600 ㎛이며, 더욱 바람직하게는 분말 혼합물의 80% 이상이 입자 크기가 약 100 ㎛∼약 300 ㎛인 약학 조성물.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅된 펠릿의 양은 제형 중량의 약 20%∼약 60%이고, 바람직하게는 코팅된 펠릿의 양은 제형 중량의 약 30%∼약 50%이며, 더욱 바람직하게는 코팅된 펠릿의 양은 제형 중량의 약 35%∼약 45%인 약학 조성물.
  45. 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부형제는 스타 락(Starlac)®, 셀락토오스(Cellactose)®, 파르텍(Parteck)®, 크로스포비돈, 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산아연, 스테아르산폴리옥시에틸렌, 스테아르산 및 셀룰로오스 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  46. 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 장식성 필름 코트를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  47. 활성 약학 성분으로 코팅된 다수의 펠릿을 포함하는 제39항에 기재된 정제 제형 형태의 약학 조성물로서, 각각의 코팅된 펠릿은 a) 친수성 가소제 및 소수성 가소제로 가소화한 소수성 필름 코팅 중합체의 가소화된 필름 서브코트로 코팅된 당 구체의 초기 코어, b) 베타1 특이성 아드레날린 수용체 차단제 및 결합제를 포함하는 약물 층, 및 c) 친수성 가소제 및 소수성 가소제로 가소화한 소수성 필름 코팅 중합체의 가소화된 필름 코트를 포함하는 제어 방출 층을 포함하고, 이때 상기 펠릿은 2종 이상의 충전제, 붕해제, 활택제 및 윤활제의 분말 혼합물을 포함하는 최종 타정 블렌드와 혼합되고, 상기 소수성 필름 코팅 중합체는 에틸 셀룰로오스를 포함하고, 상기 친수성 가소제는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 소수성 가소제는 디부틸 세바케이트를 포함하고, 상기 베타1 특이성 아드레날린 수용체 차단제는 메토프로롤 숙시네이트이고, 상기 결합제는 포비돈을 포함하며, 상기 분말 혼합물은 스타락, 시로이드, 크로스포비돈 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 것인 약 학 조성물.
  48. a) 약 50%(w/w) 이상의 가용 물질을 포함하는 비활성 코어를 제공하는 단계;
    b) 이 비활성 코어 위에 활성 약학 성분(API)을 포함하는 약물 층을 도포하여 약물 코팅된 펠릿을 형성하는 단계;
    c) 이 약물 코팅된 펠릿을 제어 방출 층으로 코팅하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 코팅된 펠릿을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 비활성 코어가 초기 코어/구체 및 서브코트를 포함하고, 상기 방법은
    a) 코팅액 중에서 필름 코팅 중합체를 가용성 가소제 및 불용성 가소제와 혼합하여 코팅 혼합물을 형성하는 단계; 및
    b) 이 코팅 혼합물을 초기 코어/구체 위에 분무하는 단계
    를 포함하는, 초기 코어/구체를 서브코트로 코팅하는 공정을 더 포함하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 코팅액은 1종 이상의 유기 용매와 물의 혼합물인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 유기 용매는 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 유기 용매는 에탄올과 아세톤의 혼합물인 방법.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비활성 코어 위에 활성 약학 성분(API)을 포함하는 약물 층을 도포하여 약물 코팅된 펠릿을 형성하는 단계는
    a) 용매 혼합물 중에서 활성 약학 성분 및 결합제를 혼합하여 분산액을 형성하는 단계; 및
    b) 이 분산액을 비활성 코어 위에 분무하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 결합제는 포비돈인 방법.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, 상기 용매 혼합물은 물인 방법.
  56. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 코팅된 펠릿을 제어 방출 층으로 코팅하는 단계는
    a) 코팅액 중에서 필름 코팅 중합체를 가용성 가소제 및 불용성 가소제와 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
    b) 이 혼합물을 약물 코팅된 펠릿 위에 분무하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 코팅액은 1종 이상의 유기 용매와 물의 혼합물인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 유기 용매는 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 유기 용매는 에탄올과 아세톤의 혼합물인 방법.
  60. 제48항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 상기 코팅된 펠릿을 1종 이상의 부형제의 분말 혼합물과 혼합하여 최종 블렌드를 형성하는 단계;
    b) 이 최종 블렌드를 정제로 타정하거나, 또는 최종 블렌드를 캡슐 안에 충전하는 단계; 및
    c) 경우에 따라, 상기 정제를 장식성 정제 필름 코팅으로 필름 코팅하는 단계
    를 더 포함하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 최종 블렌드를 정제로 타정하는 단계는 최종 타정 블렌드의 직접 압축을 포함하는 것인 방법.
  62. 제60항에 있어서,
    a) 초기 코어로서 당 구체를 제공하는 단계;
    b) 소수성 중합체의 필름, 가용성 가소제 및 불용성 가소제를 아세톤, 에탄올(95%) 및 물의 용매 혼합물과 혼합하고, 이 혼합물을 당 구체 위에 분무하여 당 구체 초기 코어를 서브코팅하여 비활성 코어를 생성하는 것을 포함하는, 당 구체를 서브코트로 코팅하는 단계;
    c) 약물, 바람직하게는 메토프로롤 숙시네이트와, 결합제, 바람직하게는 포비돈(PVP K-30)을 물과 혼합하여 수성 분산액을 형성하고, 이 분산액을 서브코팅된 펠릿에 도포하여 약물 코팅된 펠릿을 형성하는 것을 포함하는, 서브코팅된 당 구체(비활성 코어)를 약물 층으로 코팅하는 단계;
    d) 아세톤, 에탄올(95%) 및 물의 용매 혼합물 중에서 소수성 필름 코팅 중합체, 친수성 가소제 및 소수성 가소제를 혼합하여 분산액을 형성하고, 이 혼합물을 약물 코팅된 펠릿 위에 분무하여 약물 코팅된 펠릿 위에 제어 방출 층을 생성하는 것을 포함하는, 약물 코팅된 펠릿 위에 제3 층을 도포하는 단계;
    e) 상기 제어 방출 약물 코팅된 펠릿을 1종 이상의 부형제의 분말 혼합물과 혼합하여 최종 블렌드를 형성한 후, 정제로 타정하거나 또는 캡슐안에 충전하는 단계; 및
    f) 정제로 타정되면, 경우에 따라 이 정제를 장식성 필름 코트로 필름 코팅하는 단계
    를 포함하는, 약학 조성물의 제조 공정을 포함하는 방법.
  63. 베타1 선택성 아드레날린 수용체 차단제로 치료가 가능한 질병의 치료용 약제를 제조하는 데 있어서의, 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  64. 제63항에 있어서, 상기 질병은 고혈압, 협심증 및 허혈, 고혈압 또는 심근증이 원인인 안정형 증상성(NYHA 단계 II 또는 III) 심부전으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 용도.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2611588T3 (es) 2005-12-13 2017-05-09 Incyte Holdings Corporation Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
DE102008047910A1 (de) * 2008-09-19 2010-03-25 Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis
FR2936709B1 (fr) * 2008-10-02 2012-05-11 Ethypharm Sa Comprimes alcoolo-resistants.
DK2255791T3 (da) * 2009-04-03 2012-03-05 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Forlænget-frigivelse-farmaceutisk sammensætning omfattende metoprololsuccinat
CN102008457B (zh) * 2009-09-04 2014-04-02 北京天衡药物研究院 酒石酸美托洛尔骨架缓释片
US20130064896A1 (en) * 2009-12-29 2013-03-14 Laman Lynn Alani Gastroretentive Solid Oral Dosage Forms with Swellable Hydrophilic Polymer
CN101773482B (zh) * 2009-12-30 2012-04-25 中国科学院上海药物研究所 一种三段式脉冲释药控释片及其制备方法
NZ602313A (en) 2010-03-10 2014-08-29 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
WO2012177606A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
CN103655480B (zh) * 2012-09-14 2016-12-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种美托洛尔的缓释药物及其制备方法
LT2919766T (lt) 2012-11-15 2021-09-27 Incyte Holdings Corporation Ruksolitinibo pailginto atpalaidavimo vaisto formos
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
SG11201706899VA (en) * 2015-03-03 2017-09-28 Saniona As Tesofensine, beta blocker combination formulation
EP3428184A1 (en) * 2017-07-09 2019-01-16 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Means for treating cardiovascular disease
WO2019183470A2 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Incarda Therapeutics, Inc. A novel method to slow ventricular rate
CN111419813A (zh) * 2020-05-09 2020-07-17 深圳市道科思医药有限公司 一种琥珀酸美托洛尔的缓释片剂及其制备方法
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022074681A1 (en) * 2020-10-08 2022-04-14 Harman Finochem Limited Pharmaceutical compositions with enhanced blend uniformity and content uniformity

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8518301D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
SE455836B (sv) * 1985-10-11 1988-08-15 Haessle Ab Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning
US5246714A (en) * 1985-10-11 1993-09-21 Aktiebolaget Hassle Drug preparation
JPH0819003B2 (ja) * 1988-09-27 1996-02-28 武田薬品工業株式会社 有核顆粒およびその製造法
JP3453186B2 (ja) * 1994-04-14 2003-10-06 共和薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルおよびその製造方法
SE9402422D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
SE9803871D0 (sv) * 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
US9358214B2 (en) * 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US7022342B2 (en) * 2002-03-28 2006-04-04 Andrx Corporation, Inc. Controlled release oral dosage form of beta-adrenergic blocking agents
US7314640B2 (en) * 2003-07-11 2008-01-01 Mongkol Sriwongjanya Formulation and process for drug loaded cores
RU2372893C2 (ru) * 2003-10-31 2009-11-20 Хексал Аг Содержащий фармацевтический агент состав с покрытием
DE10353186A1 (de) * 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz
WO2005084636A2 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the preparation of controlled-release pharmaceutical composition of metoprolol
US20060204575A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 Hengsheng Feng Amphetamine formulations

Also Published As

Publication number Publication date
CA2642340A1 (en) 2007-08-30
IL193357A0 (en) 2009-05-04
WO2007097770A8 (en) 2007-12-06
ATE536864T1 (de) 2011-12-15
EP1842534A1 (en) 2007-10-10
US20070202172A1 (en) 2007-08-30
BRPI0621397A2 (pt) 2012-04-17
PL1842534T3 (pl) 2012-05-31
JP2009527554A (ja) 2009-07-30
WO2007097770A1 (en) 2007-08-30
CN101516356A (zh) 2009-08-26
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