JP3453186B2 - 徐放性マイクロカプセルおよびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、徐放性マイクロカプセ
ルおよびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来技術と発明が解決すべき課題】近年、蛋白工学や
遺伝子組換え技術の進歩によって生理活性を有する各種
ペプチドや蛋白質が合成され、医薬品として期待されて
いる。しかしながら、これらの蛋白質やペプチド類は生
体膜透過性が極めて悪く、また生体内半減期が短いた
め、従来の製剤では、薬効の発現、維持のためには長期
間、頻回投与が必要となる。このため、治療効果の向
上、頻回投与の回避を目的として、徐放性製剤の開発が
望まれている。一方、老人医療などの観点から、細粒剤
が好ましい剤形の一つとされている。しかし、粒度が細
かくなると、比表面積が大きくなるために徐放化が困難
になる。一般に、ゼロ次溶出が徐放性製剤の目標の１つ
であるが、細粒剤の場合、溶出制御膜が薄いとバースト
現象が起き、厚くなるとラグタイム（摂取直後から溶出
開始までの時間）が長くなり、ゼロ次放出の領域が狭く
なるなど、適切な溶出パターンの徐放性製剤を得ること
が困難であった。このように、様々な見地から、任意の
活性成分を徐放化するに適した製剤の開発が望まれてい
た。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、小粒子核
の周囲に活性成分を含有する活性成分層を形成し、その
活性成分層を溶出制御膜で被覆してなるマイクロカプセ
ルにおいて、該小粒子核が、溶出制御膜の透過性に影響
する芯物質を含有しており、かつ該芯物質が放出制御さ
れていると、該活性成分の溶出が適切に制御されること
を見いだし、本発明を完成するに至った。即ち、本発明
は、小粒子核の周囲に活性成分を含有する活性成分層を
形成し、その活性成分層を溶出制御膜で被覆してなるマ
イクロカプセルにおいて、該小粒子核が、溶出制御膜の
透過性に影響する芯物質を放出制御することにより形成
されていることを特徴とする徐放性マイクロカプセルを
提供するものである。

【０００４】本発明のマイクロカプセルの溶出制御膜お
よびその膜透過性に作用する芯物質の組み合わせは、当
該技術分野で用いられる物質から適宜選択することがで
きるが、溶出制御膜としては、アクリル三元共重合体、
特にエチルアクリレート、メチルメタクリレート及び２
−ヒドロキシエチルメタクリレートのコポリマー（以
下、ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡ又はエチルアクリレート・
メチルメタクリレート・２−ヒドロキシエチルメタクリ
レートコポリマーと呼称する）を芯とし、ハイドロゲル
を殻とする複合構造ラテックスが好ましく、芯物質とし
ては単糖、単糖誘導体および少糖からなる群から選択さ
れる糖質が好ましい。グルコース、ガラクトース、マン
ノース、リブロース、キシルロース、フルクトースの単
糖、ソルビトール、マンニトール、ズルシトール、リビ
トールの糖アルコール、マルトース（麦芽糖）、セロビ
オース、ラクトース（乳糖）、スクロース（ショ糖）の
二糖から選択されるものであることが好ましく、最も好
ましいのは乳糖である。ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡコポリ
マーのモル比は好ましくは１２〜３：３〜１２：２〜８
であり、１２〜６：６〜１２：４〜８であることが特に
好ましい。ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡコポリマーとハイド
ロゲルとの比率は、重量比で約９.８：０.２〜７：３、
より好ましくは９：１〜８：２である。

【０００５】本発明のマイクロカプセルの複合構造ラテ
ックスに用いるハイドロゲルとしては、水溶性の高分子
が好ましく、例えば、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリ
ルアミド（例、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）の単
独重合体、Ｎ−アルキレン置換（メタ）アクリルアミド
（例、Ｎ−アクリロイルピロリジン）の単独重合体，Ｎ
−アルキル、またはＮ−アルキレン置換（メタ）アクリ
ルアミドと他のモノマー（例、メタクリル酸及びそのエ
ステル、アクリル酸とそのエステル、スチレンなどのビ
ニルモノマー）との共重合体の架橋物、ポリ酢酸ビニル
の部分けん化物、ポリビニルメチルエーテルなどが含ま
れる。特に好ましいハイドロゲルは、分子内に親水性の
アミド基と疎水性のイソプロピル基を有し、３２℃に下
限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）を持つポリ（Ｎ−イソプロ
ピルアクリルアミド）（ＮＩＰＡＡmポリマー）であ
る。ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡコポリマーは各モノマーを
用い、高分子化学の分野で既知の方法を用いて製造する
ことができるが、本発明者らが先に開示した方法が好ま
しい［福森ら、Ｃhem. Pharm. Bull. 36(8): 3070ー307
8 (1988)；特願平第５−９３１８３号］。得られたコポ
リマーとＮＩＰＡＡmポリマーとを用いるラテックスの
製造も、上記の各文献に記載の方法に従って行うことが
できる。

【０００６】小粒子核の芯物質の放出制御は、当該技術
分野で既知の方法で行うことができる。例えば芯物質の
粒子を、ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡコポリマー、エチレン
・酢酸ビニール共重合体、エチルセルロース、ポリアク
リル酸エステル、アクリル酸エステル共重合体などの不
溶性高分子、ポリアクリル酸、メタクリル酸トリメチル
アンモニウムエチルとアクリル酸またはメタクリル酸メ
チルまたはエチルの共重合体などのゲル形成高分子、マ
レイン酸無水物共重合体の部分エステルなどの徐溶解性
高分子、酢酸フタル酸セルロース、アクリル酸メチル・
メタクリル酸共重合体などの腸溶性高分子、アルブミ
ン、ポリ乳酸、グリコール酸・乳酸共重合体などの生体
内分解性高分子などで形成される皮膜で被覆することに
より行うことができる。このようにして形成される皮膜
を「放出制御膜」と呼称する。コポリマーとしては、Ｅ
Ａ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡ（モル比１２〜３：３〜１２：２
〜８）のコポリマーが好ましく、特にモル比９：９：４
のコポリマーが好ましい。このＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡ
コポリマーは上記の複合構造ラテックスの製造方法と同
様にして製造することができる。エチルセルロースは、
単独で、あるいは不溶性固体を添加して用いる。そのよ
うな目的に用いることができる不溶性固体添加剤として
は、酸化チタン、酸化鉄、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウムなどを例示でき、不溶
性固体添加剤を、エチルセルロース１に対して、重量比
で０〜４の割合で加える。より好ましくは、ステアリン
酸マグネシウム含有エチルセルロース（エチルセルロー
ス：ステアリン酸マグネシウム＝１：２）で被覆する。

【０００７】本発明のマイクロカプセルに含有される活
性成分は、徐放性にすることが望まれるあらゆる物質で
あって、例えば、医薬物質、農薬、肥料、健康食品など
の活性成分が包含される。活性成分は、単独では、溶出
制御膜により溶出を調節することはできない物質であ
る。溶出制御膜は、活性成分の性質によって種々選択さ
れるが、例えば、ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡ（１２：６：
４）コポリマーとＮＩＰＡＡｍポリマーからなる複合構
造ラテックスを溶出制御膜として用いた場合には、活性
成分は水溶性高分子であって、該ラテックス膜を透過し
ない物質であることが好ましい。例えば、医薬物質とし
ては、蛋白質やポリペプチド類などが、本発明のマイク
ロカプセルの活性成分として適する。

【０００８】本発明の徐放性マイクロカプセルを製造す
るには、１）溶出制御膜の膜透過性に影響する物質を含
有する芯物質を放出制御皮膜で被覆して小粒子核を製造
し、２）該小粒子核の周囲に活性成分層を形成した後、
３）溶出制御膜を形成する。 １）の小粒子核の調製は当該技術分野で周知の方法を用
いて行うことができる。例えば、ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭ
Ａ（９：９：４）コポリマーのラテックスをスプレー液
として、溶出制御膜の透過性に影響する物質を含有する
芯物質に、噴流層装置（NQ-GM Spouted Bed Coater、不
二パウダル）などの既存の装置を用いて被覆することで
小粒子核を調製する。

【０００９】２）の活性成分層の形成は、一般的に活性
成分及び結合剤を含む溶液をスプレーコーティングする
方法と、結合剤を含む溶液をスプレーしながら活性成分
の粉末を散布する方法があり、本発明のマイクロカプセ
ルの製造には、いずれでもよい。活性成分をヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤と共に小粒子
核の周りにレイヤリングを行う場合も、当該技術分野で
周知の方法を用いて行うことができ、例えば、上記の噴
流層装置（NQ-GM Spouted Bed Coater、不二パウダル）
を用いて行うことができる。３）の溶出制御膜の形成も
当該技術分野で既知の方法を用いて行うことができ、上
記のＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡコポリマーとハイドロゲル
からなる複合構造ラテックスを用いる場合も、上記の噴
流層装置(NQ-GM Spouted Bed Coater、 不二パウダル)を
用いて行うことができる。マイクロカプセルの皮膜の厚
さは活性成分の性質、マイクロカプセル粒子の構造、目
的により適宜設定され、通常、２〜３０μmの範囲であ
る。

【００１０】本発明のマイクロカプセルは、後述する試
験例２に示すように、芯物質の溶出を制御することによ
り、活性成分の溶出が制御されることが示された。従っ
て、本発明のマイクロカプセルの活性成分は、単独で
は、溶出制御膜により溶出を調節することはできない物
質であり、例えば、溶出制御膜を活性成分単独では膜透
過しない物質が包含される。このような場合において、
芯物質の放出を適切に制御することにより、様々な活性
成分の溶出制御が可能となる。以下に実施例を挙げ、本
発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されな
い。

【００１１】

【実施例】製造例１ ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡコポリマーの製造 文献［福森ら、Ｃhem. Pharm. Bull. 36(8): 3070ー307
8 (1988)］記載の方法で製造した。乳化剤としてドデシ
ル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、反応開始剤として過硫酸
アンモニウム（ＡＰＳ）を用いる乳化重合法を用いる。
ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡコポリマーの合成に用いられる
各モノマーの合計重量が４３３ｇとなるように、モノマ
ーの配合比に相当するＥＡ、ＭＭＡおよびＨＥＭＡから
なるモノマー混合物を調製する。モノマー混合物中のモ
ノマー比（ＥＡ：ＭＭＡ：ＨＥＭＡ）は９：９：４であ
る。上記のごとく調製したモノマー混合物から１５０ｇ
を分取し、予めＳＤＳ４ｇを蒸留水１３００ｇに溶解し
た水溶液に加え、ホモミキサーを用いて乳化し、乳化物
を得る。得られた乳化物を撹拌機、還流冷却器、モノマ
ー滴下用ビュレット及び窒素導入管を付した内容２Ｌの
丸底４つ口セパラブルフラスコに移す。この乳化物を投
入したフラスコを反応停止まで窒素気流下８０℃の恒温
槽中に浸し、泡立たない程度に激しく撹拌する。

【００１２】恒温槽中の乳化物が設定温度８０℃に到達
後、この乳化物に反応開始剤としてＡＰＳ水溶液（１ｇ
／５０ml）１mlを添加し、同時に１５０ｇを分取した残
りのモノマー混合物の滴下を開始する。滴下は３時間か
けてゆっくりと行う。モノマー混合物全量が滴下された
後、さらに２時間反応させる。モノマー混合物の全量の
滴下が終了するまでの間、ＡＰＳ水溶液（１ｇ／５０m
l）１mlを３０分毎に添加し、滴下終了後は、濃度の異
なるＡＰＳ水溶液（２ｇ／３０ｍｌ）１ｍｌを３０分毎
に添加する。反応の停止は、得られた高分子エマルジョ
ンのフラスコを冷水で室温まで冷却することで行う。冷
却後、この水系高分子エマルジョンを８０メッシュのふ
るいに通してエマルジョン中の凝集物を除去する。さら
に、凝集物を除去した水系高分子エマルジョン中の未反
応モノマー及び水溶性物質を除去するため、セルロース
チューブを用いて５日間、１０回の透析を行う。

【００１３】製造例２ ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡコポリ
マー／ハイドロゲルからなるラテックスの製造 文献［福森ら、Ｃhem. Pharm. Bull. 36(8): 3070ー307
8 (1988)］記載の方法で製造した。乳化剤としてドデシ
ル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、反応開始剤として過硫酸
アンモニウム（ＡＰＳ）を用いる乳化重合法を用いる。
複合構造ラテックスの芯および殻の合成に用いられる各
モノマーの合計重量が４３３ｇとなるように、芯（Ａ）
に対する殻（Ｂ）の導入割合（Ａ：Ｂ（重量比）＝９：
１）に相当する、芯を構成するＥＡ、ＭＭＡ、ＨＥＭＡ
からなる芯（Ａ）モノマー混合物と殻を構成するＮＩＰ
ＡＡmからなる殻（Ｂ）モノマー水溶液（導入割合に相
当するＮＩＰＡＡmを蒸留水２５０ｇで溶解）をそれぞ
れ調製する。芯（Ａ）モノマー混合物のモル比はＥＡ：
ＭＭＡ：ＨＥＭＡ＝１２：６：４である。先ず、調製し
た芯（Ａ）モノマー混合物から１５０ｇを分取し、あら
かじめＳＤＳ４ｇを蒸留水１３００ｇで溶解した水溶液
に加え、ホモミキサーを用いて乳化し、乳化物を得る。
得られた乳化物を撹拌機、還流冷却器、モノマー滴下用
ビュレット及び窒素導入管を付した内容２Ｌの丸底４つ
口セパラブルフラスコに移す。この乳化物を投入したフ
ラスコを反応停止まで窒素気流下、８０℃の恒温中に浸
し、泡立たない程度に激しく撹拌する。

【００１４】恒温槽中の乳化物が設定温度８０℃に到達
後、この乳化物に反応開始剤としてＡＰＳ水溶液（１ｇ
／５０ml）１mlを添加し、同時に１５０ｇを分取した残
りの芯（Ａ）モノマー混合物の滴下を開始する。芯
（Ａ）モノマー混合物の滴下は３時間以上にわたり、ゆ
っくりと行う。次いで、芯（Ａ）モノマー混合物の滴下
終了３０分後に殻（Ｂ）モノマー水溶液の滴下を開始
し、連続して反応させる。この殻（Ｂ）モノマー水溶液
の滴下も先と同様に３時間以上にわたってゆっくりと行
う。乳化物への芯（Ａ）モノマー混合物及び殻（Ｂ）モ
ノマー水溶液の全量の滴下が終了する約６.５時間の反
応の間、ＡＰＳ水溶液（１ｇ／５０ml）１mlを３０分毎
に添加する。殻（Ｂ）モノマー水溶液の滴下終了３０分
後に濃度の異なるＡＰＳ水溶液（２ｇ／３０ml）１mlを
添加し、さらに３０分間反応させた後、反応を停止させ
る。反応の停止は、得られた水系高分子エマルジョンの
フラスコを冷水で室温まで冷却することで行う。冷却
後、この水系高分子エマルジョンを８０メッシュのふる
いに通してエマルジョン中の凝集物を除去する。さら
に、凝集物を除去したこの水系高分子エマルジョン中の
未反応モノマーおよび水溶性物質を除去するためにセル
ロースチューブを用いて５日間、１０回透析を行い、乾
燥固形分濃度約１７％のラテックスを得る。

【００１５】実施例１ 本実施例では、芯物質をＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡ（９：
９：４）コポリマーで放出制御したマイクロカプセルを
製造する。 １）小粒子核の製造 製造例１で調製したＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡ（９：９：
４）コポリマーのラテックスを用いて、乳糖粒子（５３
〜６３μｍ）を１００％レベルまでコーティングし、乳
糖の放出を制御した小粒子核を製造した。装置は、ＮＱ
−ＧＭ Spouted Bed Coater （不二パウダル）を用い
た。スプレー液は、固形分濃度１０％(ラテックス２５
０ｇ中の乾燥固形分重量２５ｇ）に蒸留水で調製したＥ
Ａ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡ（９：９：４）コポリマーのラテ
ックスを用いた。芯物質の乳糖粒子２５ｇを装置に仕込
み、スプレー液２５０ｇでコーティングを行った。操作
条件は、吸気温度４０〜４２℃、排気温度２３〜２４
℃、スプレー圧２．１atm、スプレー速度１．８ml/min、
風量０．１５ｍ³／min、スプレーノズル径1.0φmmであ
る。得られた小粒子核は、その周りに活性成分層を形成
させるため引き続き製造に用いた。

【００１６】２）活性成分層の形成 活性成分として、平均分子量約３７，０００のデキスト
ラン−４０（東京化成工業）をモデル薬物に用いた。デ
キストラン−４０（５ｇ）とポリエチレングリコール４
００（０.５ｇ）を蒸留水１００ｍｌに溶解してスプレ
ー液とし、上記１）で調製した小粒子核を引き続きコー
ティングして活性成分層を形成した。装置は、上記１）
と同様のＮＱ−ＧＭ Spouted Bed Coater(不二パウダ
ル)を用いた。操作条件は、吸気温度５３℃、排気温度
２７〜３１℃、スプレー圧２．１〜２．２atm、スプレ
ー速度１．８ml/min、風量０．１７m³/min、スプレーノ
ズル径１．０φmmである。

【００１７】３）溶出制御膜の形成 製造例２で調製した複合構造ラテックス２５ｇを用い、
上記２）で調製した活性成分層を引き続きコーティング
して溶出制御膜を形成した。装置は、上記１）と同様の
ＮＱ−ＧＭ Spouted Bed Coater (不二パウダル)を用
いた。スプレー液は固形分濃度１０％に固定し、芯物質
に用いた乳糖粒子に対して１００％レベルまでコーティ
ングを行った。即ち、製造例２で調製したＥＡ−ＭＭＡ
−ＨＥＭＡ（１２：６：４）コポリマーと、ＮＩＰＡＡ
mポリマー（９：１）からなる複合構造ラテックスを固
形分濃度１０％のスプレー液（ラテックス２５０ｇ中の
乾燥固形分重量が２５ｇとなるように蒸留水で調製した
液）２５０ｇを用い、コーティングを行った。操作条件
は、吸気温度４０〜４１℃、排気温度２６〜２７℃、ス
プレー圧２.２〜２.４atm、スプレー速度１.８〜１.９m
l／min、風量０.１７〜０.１９ｍ³／min、スプレーノズ
ル径１.０φmmである。得られたマイクロカプセルの平
均粒子径は約１００μｍ、皮膜の厚さは約８μｍ、収率
は８１％であった。またマイクロカプセルの構造を図１
に示す。

【００１８】実施例２ 本実施例では、芯物質を不溶性固体を含むエチルセルロ
ースで放出制御したマイクロカプセルを製造する。 １）小粒子核の製造 ステアリン酸マグネシウム（Ｓｔ・Ｍｇ）を含むエチル
セルロース（ＥＣ）を用いて、乳糖粒子（５３〜６３μ
ｍ）を５０％レベルまでコーティングし、乳糖の放出を
制御した小粒子核を製造した。装置は、ＮＱ−ＧＭ Sp
outed Bed Coater (不二パウダル)を用いた。スプレー
液は、ＥＣ１２．５ｇをエタノール５００ｍｌで溶解し
た溶液にＳｔ・Ｍｇ２５ｇを分散させたＥＣ：Ｓｔ・Ｍ
ｇが重量比１：２のエタノール溶液を用いた。芯物質の
乳糖粒子７５ｇを装置に仕込み、上記のＳｔ・Ｍｇを含
むＥＣのスプレー液で、芯物質の乳糖粒子に対して５０
％レベルまでコーティングを行った。操作条件は、吸気
温度５０〜５５℃、排気温度２５〜２７℃、スプレー圧
１．８〜２．４atm、スプレー速度４．７〜５．７ｍｌ／
ｍｉｎ、風量０．１３〜０．１５ｍ³／ｍｉｎ、スプレ
ーノズル径１．０φmmである。得られた小粒子核は、平
均粒子径約７５μｍ、収率は９５％であった。

【００１９】２）活性成分層の形成 活性成分として、平均分子量約３７，０００のデキスト
ラン−４０（東京化成工業）をモデル薬物に用いた。デ
キストラン−４０（５ｇ）とポリエチレングリコール４
００（０.５ｇ）を蒸留水１００ｍｌに溶解してスプレ
ー液とし、上記１）で調製した小粒子核の３７．５ｇ
（芯物質に用いた乳糖粒子として２５ｇ）を用いてコー
ティングし活性成分層を形成した。装置は、上記１）と
同様のＮＱ−ＧＭ Spouted Bed Coater(不二パウダル)
を用いた。操作条件は、吸気温度４０〜４５℃、排気温
度２５〜２６℃、スプレー圧２．２atm、スプレー速度
１．７〜１．８ml/min、風量０．１４〜０．１８m³/mi
n、スプレーノズル径１．０φｍｍである。

【００２０】３）溶出制御膜の形成 製造例２で調製した複合構造ラテックスを用い、上記
２）で調製した活性成分層を引き続きコーティングし溶
出制御膜を形成した。装置は、上記１）と同様のＮＱ−
ＧＭ Spouted Bed Coater(不二パウダル）を用いた。ス
プレー液は固形分濃度１０％に固定し、芯物質に用いた
乳糖粒子（２５ｇ）に対して１００％レベルまでコーテ
ィングを行った。即ち、製造例２で調製したＥＡ−ＭＭ
Ａ−ＨＥＭＡ（１２：６：４）コポリマーと、ＮＩＰＡ
Ａｍポリマー（９：１）からなる複合構造ラテックスを
固形分濃度１０％（ラテックス２５０ｇ中の乾燥固形分
重量２５ｇ）となるように蒸留水で調製した液２５０ｇ
をスプレー液としてコーティングを行った。操作条件
は、吸気温度３８〜４１℃、排気温度２４〜２５℃、ス
プレー圧２．２atm、スプレー速度１．７〜２．０ml/mi
n、風量０．１７〜０．１９ｍ³／min、スプレーノズル
径１．０φｍｍである。得られたマイクロカプセルは、
平均粒子径約９０μｍ、皮膜の厚さは約８μｍ、収率は
９６％であった。

【００２１】試験例１ マイクロカプセルの溶出制御膜（複合構造ラテックス）
の膜透過性に影響する，物質（乳糖）と活性成分（デキ
ストラン）とを含有するマイクロカプセルからの、前者
および後者それぞれの溶出挙動における関係を調べた。
芯物質として溶出制御膜の膜透過性に影響しない物質で
ある、炭酸カルシウム（５０ｇ）を用いた。この芯物質
に対して、０、２５、５０重量％の乳糖を配合したデキ
ストランを、実施例１、２）記載の方法と同様にして被
覆し、活性成分層を形成した。次いで、製造例２と同様
にして調製した複合構造ラテックスを用い、実施例１、
３）と同様の方法でこの活性成分層をコーティングし、
溶出試験に付した。下記の表１の各数値は、実施例１、
２）および３）に対応させた、原料の量および操作条件
を表している。なお、比較のために、乳糖を芯物質と
し、放出制御せずに活性成分層を形成し、同様に溶出制
御膜でコーティングして形成した製品（表１における試
料番号４）についても３７°Ｃでの溶出挙動を調べた。

【００２２】

【表１】芯物質として炭酸カルシウムを用い、活性成分
層に乳糖を含有する、あるいは含有しないマイクロカプ
セル試料番号 １ ２ ３ ４ 活性成分層の製造条件 炭酸カルシウム（ｇ） 50 50 50 0 デキストラン（ｇ） 10 10 10 5 乳糖（ｇ）＊ 0(0) 12.5(25) 25(50) 25 ＰＥＧ４００ 1 1 1 0.5 全量(ml)(水を加えて) 100 150 150 100溶出制御膜の製造条件 複合構造ラテックス(g)＊＊ 50 50 50 25 全量(g)(水を加えて) 500 500 500 250 操作条件 吸気温度（℃） 40 39-40 41-43 40 排気温度（℃） 23-26 27-28 24-27 26-30 風量（m³/分) 0.32-0.34 0.38-0.40 0.36-0.39 0.18 スプレー速度(ml/分) 4.6-6.5 4.5 4.5-4.6 1.6-1.8 スプレー圧（atm) 2.4-2.7 2.7-2.9 2.7-2.9 2.2 収率(%) 94 92 92 95 スプレーノズル径１.０φｍｍ ＊：（）内は炭酸カルシウムに対する乳糖の重量％。 **：ＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡ（１２：６：４）コポリマ
ーと、ＮＩＰＡＡｍポリマ−（９：１）からなる複合構
造ラテックス。

【００２３】溶出試験は、日本薬局方のパドル法で行っ
た。装置は、自動溶出試験装置（ＮＲＴ−ＶＳ６Ｐ：富
山産業）を用い、パドルの回転数は２００ｒｐｍ、溶出
液に生理食塩水５００ｍｌを用いて恒温槽中３７℃に維
持した。溶出液中のデキストランは示差屈折計による高
速液体クロマトグラフ法、乳糖はフェノール−硫酸法に
よる比色定量法（測定波長：４８５ｎｍ）によりそれぞ
れ定量した。結果を図２に示す。図中の符号は、乳糖の
添加量が炭酸カルシウムに対し以下の重量％であること
を示す。 １（黒丸）、０％；２（白三角）、２５％；３（白四
角）、５０％；４（白丸）、炭酸カルシウム不使用 図２から、乳糖を添加しない場合（黒丸）には、デキス
トランは殆ど溶出されないのに対し、乳糖の添加によっ
てデキストランが溶出され、しかもその溶出挙動は、乳
糖のみを用いた製品（白丸）の溶出挙動と同様であるこ
とが分かる。これは、デキストランのような溶出制御膜
を透過しない物質の膜透過性が、該溶出制御膜の膜透過
性に作用する物質（乳糖）の存在により、溶出されるこ
とを示す。

【００２４】試験例２ 実施例１で製造した、小粒子核の芯物質（乳糖）をＥＡ
−ＭＭＡ−ＨＥＭＡ（９：９：４）コポリマーで放出制
御したマイクロカプセルと、芯物質の乳糖を放出制御せ
ずに製造したマイクロカプセルからの活性成分（デキス
トラン）の溶出挙動を比較した。溶出試験は、上記試験
例１と同様の方法及び条件で行った。対照として用いた
芯物質の乳糖が放出制御されていないマイクロカプセル
は、前述の試験例１記載の比較製品４（表１の試料番
号）に相当する。結果を図３に示す。図中、実線は乳糖
芯物質を放出制御した実施例１の製品からのデキストラ
ン（白丸）および乳糖（黒丸）の溶出挙動、破線は乳糖
芯物質を放出制御しない対照製品からのデキストラン
（白丸）および乳糖（黒丸）の溶出挙動を示す。図３か
ら、放出制御した乳糖を小粒子核として活性成分（デキ
ストラン）層を形成し、溶出制御膜でコーティングして
なる本発明のマイクロカプセルからの活性成分の溶出
は、乳糖の溶出に対応して放出が制御されているのに対
し、乳糖を放出制御せずに形成した対照マイクロカプセ
ルの場合、活性成分も放出が制御されていないことが分
かる。これは、乳糖はＥＡ−ＭＭＡ−ＨＥＭＡ（１２：
６：４）コポリマーと、ＮＩＰＡＡｍポリマー（９：
１）からなる複合構造ラテックスと物理化学的相互作用
によってゲル層の網目の疎密に関与し、その膜透過性を
変化させることができ、その結果、該複合構造ラテック
ス膜を透過し得ない、デキストランなどの活性成分の溶
出に影響を及ぼすことによると考えられる。

【００２５】試験例３ 実施例２で製造した、小粒子核の芯物質（乳糖）を不溶
性固体を含むエチルセルロースで放出制御したマイクロ
カプセルからの活性成分（デキストラン）と乳糖の溶出
挙動を調べた。溶出試験は、上記試験例１と同様の方法
及び条件で行った。結果を図４に示す。実施例２の製品
からのデキストランの溶出率を白丸、乳糖の溶出率を黒
丸で示す。図４から、不溶性固体添加剤のステアリン酸
マグネシウムを含むエチルセルロースで放出制御した乳
糖を小粒子核として活性成分（デキストラン）層を形成
し、溶出制御膜でコーテンィングしてなる本発明のマイ
クロカプセルからの活性成分の溶出は、乳糖の溶出に対
応した徐放性であることが分かる。この結果は、活性成
分の徐放化は、溶出制御膜の透過性に作用する物質（乳
糖）の放出を調節することにより可能であることを示し
ている。

【００２６】

【発明の効果】本発明の徐放性マイクロカプセルは、適
切に芯物質の溶出を制御することで活性成分の溶出を制
御するものであり、従来、溶出制御が困難であった活性
成分の溶出制御を可能にするものである。また、生体内
での安定性が低く、十分な薬効が期待できなかった蛋白
質やポリペプチドなどの水溶性高分子活性成分を医薬と
して用いるために利用することができる。さらには、老
人医療などで需要が高まっている徐放性細粒剤の製造に
も寄与し得る。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明の徐放性マイクロカプセルの構造の１
例を示す模式図。

【図２】 マイクロカプセルからの乳糖の溶出と、デキ
ストランの溶出との関係を示すグラフ。図中、黒丸は乳
糖の添加量が炭酸カルシウムに対し０重量％、白三角は
２５重量％、白四角は５０重量％、白丸は炭酸カルシウ
ム不使用であることを表す。

【図３】 小粒子核に含まれる芯物質（乳糖）がＥＡ−
ＭＭＡ−ＨＥＭＡ（９：９：４）コポリマーで放出制御
されているマイクロカプセル、および放出制御されてい
ないマイクロカプセルからの活性成分（デキストラン）
の溶出挙動を比較して示したグラフ。図中、実線は乳糖
芯物質を放出制御した実施例１の製品からのデキストラ
ン（白丸）および乳糖（黒丸）の溶出挙動、破線は乳糖
芯物質を放出制御しない対照製品からのデキストラン
（白丸）および乳糖（黒丸）の溶出挙動を示す。

【図４】 小粒子核に含まれる芯物質（乳糖）が不溶性
固体を含むエチルセルロースで放出制御されているマイ
クロカプセルからの活性成分（デキストラン）の溶出
と、乳糖の溶出とを示したグラフ。図中、実施例２の製
品からのデキストランの溶出率を白丸、乳糖の溶出率を
黒丸で示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 金子 周二 兵庫県神戸市垂水区美山台３丁目13番５ 号 (72)発明者 福田 友昭 兵庫県明石市北朝霧丘２−７−11 (72)発明者 福森 義信 兵庫県加古郡播磨町宮西１丁目６−４ (56)参考文献 特開 平６−296856（ＪＰ，Ａ) 福森義信（外４名），複合ラテックス 膜マイクロカプセルの溶出挙動，第９回 製剤と粒子設計シンポジウム講演予稿 集，日本，粉体工学会，1992年 ４月21 日，167− (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61J 3/07 A61K 9/58 B01J 13/04

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 小粒子核の周囲に活性成分を含有する活
   性成分層を形成し、その活性成分層を溶出制御膜で被覆
   してなる徐放性マイクロカプセルにおいて、該小粒子核
   が、グルコース、ガラクトース、マンノース、リブロー
   ス、キシルロース、フルクトースを含む単糖、ソルビト
   ール、マンニトール、ズルシトール、リビトールを含む
   糖アルコール、麦芽糖、セロビオース、乳糖、ショ糖を
   含む二糖から選択される芯物質を、エチルアクリレート
   ・メチルメタクリレート・２−ヒドロキシエチルメタク
   リレートコポリマー、エチレン・酢酸ビニール共重合
   体、不溶性固体添加剤を含んでいてもよいエチルセルロ
   ース、ポリアクリル酸エステル、アクリル酸エステル共
   重合体、ポリアクリル酸、メタクリル酸トリメチルアン
   モニウムエチルとアクリル酸またはメタクリル酸メチル
   またはエチルとの共重合体、マレイン酸無水物共重合体
   の部分エステル、酢酸フタル酸セルロース、アクリル酸
   メチル・メタクリル酸共重合体、アルブミン、ポリ乳酸
   及びグリコール酸・乳酸共重合体から選択される高分子
   で形成される放出制御膜で被覆してなるものであり、該
   溶出制御膜が、エチルアクリレート・メチルメタクリレ
   ート・２−ヒドロキシエチルメタクリレートのコポリマ
   ーを芯とし、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリルアミ
   ドの単独重合体、Ｎ−アルキレン置換（メタ）アクリ
   ルアミドの単独重合体，Ｎ−アルキルまたはＮ−アル
   キレン置換（メタ）アクリルアミドとメタクリル酸及び
   そのエステル、アクリル酸及びそのエステル及びビニル
   モノマーから選択されるモノマーとの共重合体の架橋
   物、ポリ酢酸ビニルの部分けん化物、及びポリビニ
   ルメチルエーテルから選択されるハイドロゲルを殻とす
   る複合構造ラテックスで形成されていることを特徴とす
   る、徐放性マイクロカプセル。
2. 【請求項２】 複合構造ラテックスが、エチルアクリレ
   ート・メチルメタクリレート・２−ヒドロキシエチルメ
   タクリレートをモル比１２〜３：３〜１２：２〜８で含
   有するコポリマーと、ハイドロゲルとを重量比で９．
   ８：０．２〜７：３の割合で含有するものである、請求
   項１記載の徐放性マイクロカプセル。
3. 【請求項３】 ハイドロゲルがポリ（Ｎ−イソプロピル
   アクリルアミド）である、請求項１または２に記載の徐
   放性マイクロカプセル。
4. 【請求項４】 放出制御膜が、エチルアクリレート・メ
   チルメタクリレート・２−ヒドロキシエチルメタクリレ
   ートをモル比１２〜３：３〜１２：２〜８で含有するコ
   ポリマーまたは不溶性固体添加剤を含んでいてもよいエ
   チルセルロースで形成されている、請求項１〜３のいず
   れかに記載の徐放性マイクロカプセル。
5. 【請求項５】 不溶性固体添加剤が酸化チタン、酸化
   鉄、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリ
   ン酸カルシウムからなる群から選択される１以上の物質
   である、請求項４記載の徐放性マイクロカプセル。
6. 【請求項６】 不溶性固体添加剤が重量比で０〜４の割
   合でエチルセルロースに添加される、請求項５記載の徐
   放性マイクロカプセル。
7. 【請求項７】 芯物質が乳糖である、請求項１〜6のい
   ずれかに記載の徐放性マイクロカプセル。
8. 【請求項８】 （１）グルコース、ガラクトース、マン
   ノース、リブロース、キシルロース、フルクトースを含
   む単糖、ソルビトール、マンニトール、ズルシトール、
   リビトールを含む糖アルコール、麦芽糖、セロビオー
   ス、乳糖、ショ糖を含む二糖から選択される芯物質を、
   エチルアクリレート・メチルメタクリレート・２−ヒド
   ロキシエチルメタクリレートコポリマー、エチレン・酢
   酸ビニール共重合体、不溶性固体添加剤を含んでいても
   よいエチルセルロース、ポリアクリル酸エステル、アク
   リル酸エステル共重合体、ポリアクリル酸、メタクリル
   酸トリメチルアンモニウムエチルとアクリル酸またはメ
   タクリル酸メチルまたはエチルとの共重合体、マレイン
   酸無水物共重合体の部分エステル、酢酸フタル酸セルロ
   ース、アクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、アル
   ブミン、ポリ乳酸及びグリコール酸・乳酸共重合体から
   選択される高分子で形成される放出制御膜で被覆し、 （２）上記（１）の放出制御膜の周囲に活性成分を含有
   する活性成分層を形成し、 （３）エチルアクリレート・メチルメタクリレート・２
   −ヒドロキシエチルメタクリレートのコポリマーを芯と
   し、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリルアミドの単独
   重合体、Ｎ−アルキレン置換（メタ）アクリルアミド
   の単独重合体，Ｎ−アルキルまたはＮ−アルキレン置
   換（メタ）アクリルアミドとメタクリル酸及びそのエス
   テル、アクリル酸及びそのエステル及びビニルモノマー
   から選択されるモノマーとの共重合体の架橋物、ポリ
   酢酸ビニルの部分けん化物、及びポリビニルメチルエ
   ーテルから選択されるハイドロゲルを殻とする複合構造
   ラテックスを形成し、 （４）上記（２）で形成された活性成分層を上記（３）
   で形成した複合構造ラテックスで被覆すること、を特徴
   とする徐放性マイクロカプセルの製造方法。