JP2003508428A - 徐放される経口医薬投薬形 - Google Patents

徐放される経口医薬投薬形

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、少なくとも部分的に徐放される経口医薬投薬形────その医薬有効物質トラマドールが部分的にその場で生成された、水溶解度≦１００ｍｇ／ｍｌの化合物として存在する─────及びその製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、少なくとも部分的に徐放される経口医薬投薬形────その医薬有
効物質トラマドールが部分的にその場で生成された、水溶解度≦１００ｍｇ／ｍ
ｌの化合物として存在する─────及びその製造方法に関する。
【０００２】 除放性調合物の形での薬理学的有効物質の投与は、これらの有効物質の多く、
特に鎮痛有効物質にとって治療の改善を示す。除放は、生体中で比較的短い半減
期を有する薬理学的有効物質に対して長く維持される作用を有する調合物を提供
し、均一な血中濃度によって更に副作用を回避させ、患者において薬用量処方の
厳守規定を改善させることができる。
【０００３】 薬理学有的効物質の除放は、たとえば除放性マトリックス中に有効物質の埋包
によって又は除放性フィルムコーティングの塗布によって達成することができる
。極めて良好な水溶性有効物質、たとえばトラマドール塩酸塩、すなわち強いな
いし極めて強い痛みの予防のための鎮痛剤のフィルムコーティングによる除放は
しばしば経費がかかる。というのはこのような有効物質に対するフィルムコーテ
ィングがしばしば不充分な拡散バリヤーしか示さないか又は貯蔵の間にフィルム
コーティングの浸透可能性を変化させるからである（P. B. O'Donnell, J. W. M
cGinity, "Mechanical Properties of Polymeric Films, Prepared From Aqueou
s Polymeric Dispersions in Aqueous Polymeric Coatings for Pahrmaceutical
Dosage Forms", Drugs and the Pharmaceutical Science Vol.79, ed. J. W. M
cGinity,Marcel Decker,ニューヨーク、バーゼル、香港１９９７）。
【０００４】 したがって水性分散液から塗布された除放性フィルムコーティングを有する調
合物の製造が、多層フィルムによる費用のかかるコーティング処理及び時間がか
かるアニール法(Temperverfahren) を要求し、たとえばこれらは米国特許第５６
４５８５８号、第５５８０５７８号、第５６８１５８５号及び第５４７２７１２
号明細書に及びK. Bauer, "Coated Pharmaceutical Dosage Forms", medpharm S
cientific Publishers, Stuttgart 1998, B. Sutter, Dissertation, Universit
aet Duesseldolf, 1987 又はF.N. Christensen, Proceed. Intern. Symp. Contr
. Rel. Bioact. Mater. 17,124, 1990に記載されている。
【０００５】 医薬有効物質の除放は、その溶解度の減少によって、たとえば難溶性塩の形成
によって行うことができる（H. Sucker, Pharmaceutische Technologie, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart, ニューヨーク１９９１）。しかし投薬形中にこのよ
うな難溶性塩を導入することは、部分的にこの塩に対する極めて費用のかかる製
造法を要求する。
【０００６】 したがって本発明の課題は、従来技術の欠点を有さない投薬形を提供すること
にある。
【０００７】 本発明者は驚くべきことに、この課題が少なくとも部分的に除放されるトラマ
ドール医薬投薬形の調製によって解決され、有効物質のその除放性部分はトラマ
ドール及びその他の有効物質及び（又は）助剤からその場で生成された化合物と
して溶解度≦１００ｍｇ／ｍｌをもって存在する。
【０００８】 その場で生成された化合物の水溶解度は、≦５０ｍｇ／ｍｌ、特に好ましくは
≦３０ｍｇ／ｍｌ、更に特に好ましくは≦１０ｍｇ／ｍｌであるのが好ましい。
【０００９】 その場合で生成される化合物の製造のために、有効物質トラマドールを特に水
溶性塩として、特に好ましくはトラマドール塩酸塩として、酸性のその他の医薬
有効物質又は助剤の水溶性の薬学的に許容し得る塩と反応させ、この塩とトラマ
ドールとが水溶解度≦１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは≦５０ｍｇ／ｍｌ、特に好
ましくは≦３０ｍｇ／ｍｌ、更に特に好ましくは≦１０ｍｇ／ｍｌを有する化合
物を生成する。この化合物は水に難溶性化合物として分類される。
【００１０】 本発明の範囲におけるその場での生成とは、トラマドール又はその水溶性塩を
好ましくは本発明の投薬形の製造で、酸性のその他の医薬有効物質及び（又は）
助剤又はそのそれぞれの水溶性塩と混合し、数回加湿し、場合により押出又は別
のエネルギー供給下に成形することを意味する。
【００１１】 その場で生成されるトラマドール化合物の製造のための酸性のその他の医薬有
効物質及び（又は）生物学的に許容し得る助剤の水溶性塩として、ジクロフェナ
ク、ナプロキセン、アセチルサリチル酸、サリチル酸、安息香酸、又はサッカリ
ン、シクラマート又はアセスルファームのナトリウム塩を使用するのが好ましい
。
【００１２】 本発明の除放性経口医薬投薬形はトラマドール成分及びその他の医薬有効物質
及び（又は）助剤を任意のモル割合を含有することができる。
【００１３】 本発明の好ましい実施態様において、トラマドール成分を過剰に存在させ、少
なくとも２つの異なる速度で放出する。これはその場で生成された化合物からト
ラマドールの除放性放出と同時に有効物質の一部が初期薬用量として迅速に放出
することを意味する。
【００１４】 本発明の投薬形のその他の好ましい実施態様において、トラマドール成分及び
酸性医薬有効物質又は助剤は、等モル量でその場合で生成された、難溶性化合物
として存在する。したがって２つの有効物質又は有効物質／助剤をこれらが本来
の、場合により異なる水溶解度にもかかわらず同一の速度で除放して放出するこ
とが達成される。
【００１５】 本発明の投薬形の特に好ましい実施態様において、トラマドール塩酸塩及びジ
クロフェナクナトリウムをその場合で反応させて、水溶解度≦０．３ｍｇ／ｍｌ
の極めて難溶性化合物生じさせる。この本発明の投薬形中のトラマドール：ジク
ロフェナクの量割合は０．５：１〜４：１、好ましくは１：１〜２：１であるの
が好ましい。トラマドールをジクロフェナクとのその場での反応に過剰に使用す
るのが好ましく、その結果としてこの投薬形はトラマドールの迅速に放出する初
期薬用量及びトラマドール及びジクロフェナクの同一速度での除放性放出を有す
る。初期薬用量として直ちに放出される有効物質との組み合わせによって迅速な
苦通緩和が得ることができる。その時、除放性形からの有効物質の徐々の放出が
比較的長い時間にわたって鎮痛作用の維持を可能にする。
【００１６】 同様に好ましい除放された本発明の投薬形は、有効物質トラマドール及びジク
ロフェナクの等モルから生成される、その場合で生成された化合物を含有し、そ
れによってそれぞれの有効物質の全量を同一の速度で除放して放出する。本発明
の少なくとも部分的に除放される、トラマドールの経口医薬投薬形は多様の形態
、特に好ましくは顆粒、微細粒子、マイクロ錠剤又はペレットとして、更に好ま
しくはペレットとして、場合によりカプセル中に詰めらた形で、成形されて存在
するのが好ましい。ペレットは押出及び球形化によって製造されたペレットが好
ましく、これは直径０．１〜３ｍｍを有するのが好ましい。
【００１７】 本発明の投薬形は糖衣丸又は錠剤、好ましくは急速に崩壊する錠剤として成形
されて存在することもできる。錠剤は圧縮されたペレットから成り、これは特に
迅速に崩壊するのが好ましい。
【００１８】 本発明の投薬形の特別の利点は、トラマドールの除放が、除放性マトリックス
及び（又は）除放性コーティングの不使用下にトラマドール及びその他の有効物
質及び（又は）助剤から水溶解度≦１００ｍｇ／ｍｌの化合物のその場での生成
によって投薬形の製造の際にすでに達成されることにある。
【００１９】 本発明の医薬投薬形は、ｐＨに依存して溶解する、少なくとも１種の耐胃液性
コーティングを有するのが好ましい。このコーティングによって、これは胃領域
で溶解されずに通過し、腸領域で初めて有効物質及び（又は）助剤を調節して放
出することが達成される。耐胃液性コーティングを水溶液又は分散液から及び（
又は）有機溶液から塗布することができる。耐胃液性コーティングは、ｐＨ値５
〜７で溶解するのが好ましい。耐胃液性コーティングはセラック、ポリメタクリ
ル酸エチルアクリレート−又はメタクリル酸／メタクリルレート／メチルメタク
リレート−コポリマー、メタクリル酸／メタクリルレートコポリマー、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフ
タラート、ポリビニルアセテートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタラート及び（又は）セルロースアセテートトリメリタートから成るのが
好ましい。
【００２０】 その場で生じる除放によって発生する除放及び有効物質トラマドール及び同時
にその他の有効物質の放出の別の変更は、当業者に周知の種々の方法にしたがっ
て行うことができる。
【００２１】 好ましくはその他の除放を除放性コーティングを用いて達成することができる
。適当な除放性コーティングは水不溶性ロウ又はポリマー、たとえばアクリル樹
脂、好ましくはポリ（メタ）アクリレート又は水不溶性セルロース、好ましくは
エチルセルロースを含む。これらの材料は従来技術、たとえば Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Ueberzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verl
agsgesellschaft mbH, Stuttgart,1988,第６９頁以下参照から公知である。この
文献をここに参考資料として引用し、上記材料をこれによって開示したものとみ
なすことができる。
【００２２】 水不溶性ポリマーに加えて、有効物質の放出速度の調節のために除放性コーテ
ィングは場合により非徐放性、好ましくは水溶性ポリマー、たとえばポリビニル
ピロリドン、又は水溶性セルロース、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセル
ロース又はヒドロキシプロピルセルロース、及び（又は）親水性細孔生成剤（po
re formers) 、たとえばサッカロース、塩化ナトリウム又はマンニトール及び（
又は）公知の可塑剤を好ましくは３０重量％までの量で含有することができる。
【００２３】 同様に好ましくは本発明の投薬形は有効物質塩は更なる除放のために難溶性の
、その場で生成されたトラマドール化合物を除放性マトリックス中に好ましくは
均一に分散させて含有することもできる。
【００２４】 マトリックス材料として、当業者に周知である生理学的に許容し得る、親水性
材料を使用することができる。親水性マトリックス材料として、ポリマー、特に
好ましくはセルロースエーテル、セルロースエステル及び（又は）アクリル樹脂
を使用するのが好ましい。特に好ましくはマトリックス材料としてエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸、及び（又は）それらの
誘導体、たとえばそれらの塩、アミド又はエステルを使用する。
【００２５】 同様に疎水性マトリックス材料、たとえば疎水性ポリマー、ロウ、脂肪、長鎖
の脂肪酸、脂肪アルコール又は対応するエステル又はエーテルあるいはこれらの
混合物も好ましい。疎水性材料としてＣ12〜Ｃ30を有する脂肪酸の及び（又は）
Ｃ12〜Ｃ30を有する脂肪アルコールのモノ−及びジグリセリド及び（又は）ロウ
又はこれらの混合物を使用するのが特に好ましい。
【００２６】 上記親水性及び疎水性材料の混合物を徐放性マトリックス材料として使用する
こともできる。有効物質の放出は、本発明の投薬形が１日多くても２回、好まし
くは１回しか投与する必要がないように調整されねばならない。当業者には鎮痛
剤の作用に基づいてどの程度の薬用量でこれらを使用して所望の作用が達成され
るかは周知である。
【００２７】 付加的な可能性、するわち本発明の投薬形から有効物質トラマドール及び場合
によりその他の有効物質の放出の変化は、その表面の変化によって及び（又は）
親水性助剤の使用によって起こりうる。表面の拡大、たとえばより小さいペレッ
トの使用によって有効物質の迅速な放出を生じさせる。ペレット核、たとえばラ
クトース中での親水性助剤の量の増加は、有効物質の迅速な放出を同様に生じる
。
【００２８】 本発明の投薬形は苦痛の予防又は尿失禁、咳、炎症反応及び（又は）アレルギ
ー反応、鬱病、薬物乱用及び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、心臓血管系
疾患、呼吸器系疾患、精神疾患又は癲癇の治療に最適である。
【００２９】 本発明のもう一つ対象は、少なくとも部分的に徐放される経口医薬投薬形の製
造方法であって、その際トラマドール又はその塩及び酸性のその他の医薬有効物
質及び（又は）助剤又はそのそれぞれの水溶性塩及び場合によりその他の助剤を
混合し、数回加湿し、ついでエネルギー供給下に成形する。この混合物を好まし
くは水性媒体、特に好ましくは水又は結合剤水溶液でそれぞれ加湿する。エネル
ギー供給は加圧及び（又は）加熱状態で行われるのが好ましい。本発明の方法の
好ましい実施態様において、混合物を数回加湿及び顆粒化及び少なくとも１回の
押出を行い、場合によりついで最終成形を行う。
【００３０】 それぞれの加湿−及び顆粒化工程の後に、混合物の押出及び（又は）乾燥を行
うのが好ましい。
【００３１】 混合物を数回加湿、顆粒化、押出及び（又は）乾燥の後ペレット化し、場合に
より別の助剤との混合の後圧縮するのが好ましい。ペレット化の前に、押出を行
うのが好ましい。
【００３２】 本発明の方法の別の特に好ましい実施態様において、加湿された塩の混合物を
顆粒化し、押出、新たに加湿して顆粒化し、押出し、ついで丸くする。別の特に
好ましい方法において、加湿された混合物を顆粒化し、乾燥し、新たに加湿して
顆粒化し、押出、ついで丸くする。
【００３３】 ペレットを圧縮の前に耐胃液性コーティングを施すのが好ましい。
【００３４】 本発明の方法の特に好ましい実施態様において、その場で生成される化合物の
製造のためにトラマドール塩酸塩及びジクロフェナクナトリウムを使用する。
【００３５】 本発明の投薬形の最終成形を行う場合、これを当業者に周知の種々の方法にし
た行うことができる。
【００３６】 本発明の投薬形を、更に実施態様に応じてその他の成分として通常の、当業者
に周知の助剤及び添加物質を含有することができる。本発明の投薬形がコーティ
ングを有する場合、これを常法、たとえば砂糖コーティング、溶液、分散液又は
懸濁液の噴霧塗布にしたがって、溶融法によって又は粉末塗布法によってコーテ
ィングすることができる。
【００３７】 驚くべきことに本発明の投薬形は、本発明の投薬形から有効物質トラマドール
及び場合によりその他の有効物質の放出を通常の範囲内で放出条件の変化によっ
て、たとえば緩衝液のイオン濃度によって、界面活性剤の存在によって、種々の
緩衝液タイプの使用及び（又は）種々の機械的負荷によって左右されない点で優
れている。４０℃までの高められた温度で比較的長時間貯蔵した後でも、本発明
の投薬形から有効物質の放出の速度は変化しない。得られた投薬形は貯蔵安定な
放出プロフィールを示す。
【００３８】 本発明による、少なくとも部分的に徐放される経口医薬投薬形から有効物質の
放出は放出運動にしたがって行われ、さもなければ費用のかかるマトリックスシ
ステムによってしか達成することができない。驚くべきことに、医薬有効物質の
除放は通常の除放システムを使用せずに可能であることを示す。その場合、放出
プロフィールは医薬形の大きさの変化及び２つの有効物質の共通の放出速度の保
持下に可溶性助剤の混入によって変化させることができる。その場で製造された
難溶性トラマドール−ジクロフェナク−化合物から２つの有効物質のこの放出は
、驚くべきことにその極めて小さい粒子の大きさ（平均≦５μｍ）にかかわらず
著しく大きい粒子の大きさ（約２０〜１００μｍ）しか有さない同一の投薬形か
ら別々に製造されたトラマドール及びジクロフェナクから成る塩の放出とまさに
同様に除放的に行なわれる。
【００３９】 有効物質トラマドール及び場合によりその他の有効物質の除放は、本発明の投
薬形において別の除放システムを使用することなく達成することができるので、
これをより一層時間及び費用を節約して優れた再現性を用って製造することがで
きる。 トラマドール及び対応するその他の酸性医薬有効物質又は助剤からの化合物の溶
解度を次ぎのように測定する： それぞれ本発明の方法にしたがって製造された除放性コーティングを有してい
ないペレットから、トラマドール、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミ
ノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノール、及び対応
する酸性医薬有効物質又は助剤を、２５℃でイオン不含水に以下のような量で添
加する（たとえばイオン不含水５ｍｌあたりペレット約２５ｍｇに相当）。それ
はこの温度で飽和溶液が生じ、この溶液は２４時間後でも振り混ぜて（Ｖｉｂｒ
ａｘ、２５℃で振蓋床調整＝１２００）まだ飽和している。対応する飽和溶解度
範囲は、実験においてトラマドール及び対応する酸性医薬有効物質からそれぞれ
別々に製造された塩を用いて評価する。
【００４０】 飽和溶液の沈殿後、澄明な上澄みをピペットで取り、１分間あたり少なくとも
３０００回転で５分間遠心分離する。得られた澄明な上澄みの一部をＨＰＬＣ試
料ビンに移し、トラマドール及び対応する酸性医薬有効物質又は助剤からの化合
物の濃度をスタンダードとしてのトラマドール塩酸塩に対して測定する。
【００４１】 例中で製造される調合物の放出プロフィールはつぎの方法にしたがって測定さ
れる： 調合物を温度３７℃（±０．５℃）及び回転速度１００分-1又は５０分-1で欧
州薬局方による回転バスケット装置（例１〜６）又はブレード攪拌装置（例７）
中で検査する。例１では調合物を１０時間、例６では５時間、そして例５では４
時間、酵素不含の合成腸液９００ｍｌ（ｐＨ１．２）中で検査する。例２〜４及
び７では調合物をまず２時間酵素不含の合成腸液６００ｍｌ（ｐＨ１．２）中で
、ついで更に８時間酵素不含の合成腸液９００ｍｌ（ｐＨ７．２）中でテストす
る。
【００４２】 それぞれの時点で放出する有効物質の量をＨＰＬＣによって測定する。生じる
値及び曲線はそれぞれ３つのプローブからの平均値である。
【００４３】 次に、本発明を例によって説明する。この説明は単に例示するのであって、本
発明はこれらの例によって限定されるものではない。
【００４４】 例１： トラマドール塩酸塩１２５ｇ、ジクロフェナクナトリウム１２５ｇ及び微晶質
セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、ＦＭＣ）２５０ｇをケンウッド シェ
フ（Ｋｅｎｗｏｏｄ Ｃｈｅｆ）ミキサー中で１０分間均質に混合し、ついで加
湿のために十分な量の水を用いて顆粒化する。ついで粘性、塊状顆粒混合物を１
．０ｍｍ押出マトリックスを有するＮｉｃａ押出機（タイプ Ｅ１４０）で押出
す。押出物ストランジは最初まだ極めて粘性であるが押出が経過するにつれて次
ぎの球形化に不十分な可塑性を有する極めて乾燥された押出物への変更が行われ
る。押出物を新たに加湿し、新たに顆粒化する。生じる顆粒を新たにＮｉｃａ押
出機で押出し、ついで加湿された押出物をＮｉｃａ球形機（タイプＳ４５０）で
均一の大きさの丸いペレットに丸める。ペレットを乾燥棚中で約５０℃の温度で
乾燥し、篩分けで分別する。この際ペレットの≧９０％は所望の篩分け８００〜
１２５０μｍ以内にある。
【００４５】 ペレットの組成： トラマドール−ＨＣｌ ５０ｍｇ ジクロフェナク−Ｎａ ５０ｍｇ 微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、ＦＭＣ） １００ｍｇ ２００ｍｇ その場で生成された化合物からの有効物質トラマドールの水溶解度は、上記方
法にしたがって製造された上記ペレットに関して測定して０．３６ｍｇ／ｍｌで
ある。
【００４６】 上記方法にしたがって測定された放出プロフィールは次ぎのようである： 時間（分） ペレット２００ｍｇからの放出量（ｍｇ） トラマドール ジクロフェナク ３０ １０ ７ １２０ １８ １５ ３００ ２６ ２４ ６００ ３５ ３３ 例２： トラマドール塩酸塩２００ｇ、ジクロフェナクナトリウム１００ｇ、粉末状コ
ハク酸２２ｇ及び微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、ＦＭＣ）３３
２ｇをケンウッド シェフ（Ｋｅｎｗｏｏｄ Ｃｈｅｆ）ミキサー中で１０分間
均質に混合し、例１と同様にペレットに加工する。
【００４７】 ペレットの組成： トラマドール−ＨＣｌ １００ｍｇ ジクロフェナク−Ｎａ ５０ｍｇ 粉末状コハク酸 １１ｍｇ 微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、ＦＭＣ） １００ｍｇ ３２７ｍｇ ついで分類されたペレット５００ｇを流動床(Wirbelschicht) 中で４０℃の通
気温度でセラック水溶液を用いてペレットの重量に対して５重量％セラックの重
量塗布で耐胃液性にコーティングする。
【００４８】 ペレット５００ｇに対するフィルムコーティング： セラック水溶液 ＡＳＬ１２５ （２０％固形含有率、 Ｍａｒｃｈａｎｄ ＆ Ｃｉｅ） １２５ｇ クエン酸トリエチル １．２５ｇ 水 １３６．２５ｇ 上述のように測定された放出プロフィールは次ぎの通りである： 時間（分） ペレット３４４ｍｇからの放出量（ｍｇ） トラマドール ジクロフェナク １２０ ０ ０ ２４０ ６１ １０ ４８０ ７６ ２５ ６００ ８４ ２８ 例３： トラマドール塩酸塩１．２５ｋｇ、ジクロフェナクナトリウム１．２５ｋｇ、
ラクトース一水和物１．０ｋｇ、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１
、ＦＭＣ）０．７５ｋｇ及びコロイド微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ５
９１、ＦＭＣ）０．７５ｋｇをＤｉｏｓｎａ（タイプ Ｐ２５）中で混合し、顆
粒化する。ペレットの製造は例１と同様に行うが、次ぎの変更をする。粘性の湿
った顆粒を顆粒化後に押出さず、直接箔で密閉された床板上に広げ、２０分間乾
燥棚で５０〜７０℃で加熱し、その際水分の損失を回避する。その後顆粒を新た
に加湿し、顆粒化する。押出を０．８ｍｍの押出トレーを備えたＮｉｃａタイプ
（Ｅ１４０押出機）で行う。押出物の球形化はＮｉｃａ球形機（タイプＳ４５０
）で行う。ペレットを乾燥棚中で乾燥後、これを分類する。この際ペレットの≧
９０％は所望の篩分け０．６３〜１．０ｍｍにある。
【００４９】 ペレットの組成： トラマドール−ＨＣｌ ７５ｍｇ ジクロフェナク−Ｎａ ７５ｍｇ ラクトース一水和物 ６０ｍｇ 微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、ＦＭＣ） ４５ｍｇ コロイド微晶質セルロース （Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ５９１、ＦＭＣ） ４５ｍｇ ３００ｍｇ ついで分類されたペレット５ｋｇをHuettlin球体被覆機（Kugelcoater ）中で
４０℃の通気温度でペレットの重量に対して２１重量％Eudragit L-55 を用いて
下記組成の水性分散液からコーティングする。
【００５０】 ペレット５ｋｇに対するフィルムコーティング： Eudragit L30D-55 (Roehm ポリメチルアクリル酸エチルアクリレート 1:1 コポリマーの30% 水性分散液） ３５００ｇ Eudragit ND30D (Roehm ポリエチルアクリレートメチルメタアクリレート コポリマーの30% 水性分散液） ３１５ｇ クエン酸トリエチル １７５ｇ 微細化されたタルク ２６２．５ｇ 水 ３６５７．５ｇ カプセルの組成： コーティングされたペレットそれぞれ４００ｍｇをトラマドール初期投与ペレ
ット４６ｍｍｇ（トラマドール塩酸塩２５ｍｇ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０５
１０．５ｍｇ及びＩ−ＨＰＣ ＬＨ３１ １０．５ｍｇに相当）と共に２つのペ
レット配量部位のあるＺａｎａｓｉ Ｅ６ ステックカプセルマシーン（Steckk
apselmaschine)で大きさ０の硬質ゼラチンカプセル中に詰める。
【００５１】 上述のように測定された放出プロフィールは次ぎの通りである： 時間（分） カプセル１個中での放出量（ｍｇ） トラマドール ジクロフェナク （薬用量１００ｍｇ） （薬用量７５ｍｇ） ３０ ２５ ０ １２０ ２８ ０ ２４０ ５６ ２９ ４８０ ７９ ５０ ６００ ８５ ５６ 例４： トラマドール塩酸塩１．５ｋｇ、ジクロフェナクナトリウム１．０ｋｇ、ラク
トース一水和物０．７５ｋｇ、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、
ＦＭＣ）０．７５ｋｇ及びコロイド微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ５９
１、ＦＭＣ）０．７５ｋｇをＤｉｏｓｎａ（タイプ Ｐ２５）中で混合し、顆粒
化する。ペレットの製造は例３と同様に行うが、次ぎの変更をする。ジクロフェ
ナクナトリウムとトラマドール塩酸塩の反応は、混合機中で最初の顆粒化した後
３０分間隔で７０℃の温度に二重覆いを加熱することによって行う。この際攪拌
翼を２〜３回短時間作動させる。反応の後、第二顆粒化を排出することなく直ち
に行う。
【００５２】 ペレットの組成： トラマドール塩酸塩 ７５ｍｇ ジクロフェナク−ナトリウム ５０ｍｇ ラクトース一水和物 ５０ｍｇ 微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、ＦＭＣ） ３７．５ｍｇ コロイド微晶質セルロース （Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ５９１、ＦＭＣ） ３７．５ｍｇ ２５０ｍｇ ついでペレット５ｋｇをHuettlin Kugelcoater中で４０℃の通気温度でペレッ
トの全重量に対して２２重量％Eudragit L-55 を用いて下記組成の水性分散液か
らコーティングする。
【００５３】 ペレット５ｋｇに対するフィルムコーティング： Eudragit L30D-55 (Roehm ポリメチルアクリル酸エチルアクリレート 1:1 コポリマーの30% 水性分散液） ３６６７ｇ クエン酸トリエチル ２２０ｇ 微細化されたタルク ５５０ｇ 水 ４９１３．５ｇ カプセルの組成： コーティングされたペレットそれぞれ３４３ｍｇをトラマドール初期投与ペレ
ット４６ｍｍｇ（トラマドール塩酸塩２５ｍｇ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０５
１０．５ｍｇ及びＩ−ＨＰＣ ＬＨ３１ １０．５ｍｇに相当）と共に２つのペ
レット配量部位のあるＺａｎａｓｉ Ｅ６ ステックカプセルマシーン（Steckk
apselmaschine)で大きさ０の硬質ゼラチンカプセル中に詰める。
【００５４】 上述のように測定された放出プロフィールは次ぎの通りである： 時間（分） カプセル１個中での放出量（ｍｇ） トラマドール ジクロフェナク （薬用量１００ｍｇ） （薬用量５０ｍｇ） ３０ ２７ ０ １２０ ３２ ０ ２４０ ７８ ２４ ４８０ ９４ ４０ ６００ ９９ ４５ 例５： トラマドール塩酸塩１００ｇ、ジクロフェナクナトリウム６９ｇ及び微晶質セ
ルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、ＦＭＣ）１６９ｇをケンウッド シェフ
（Ｋｅｎｗｏｏｄ Ｃｈｅｆ）ミキサー中で１０分間均質に混合し、例１と同様
にペレットに加工する。
【００５５】 ペレットの組成： トラマドール塩酸塩 １００ｍｇ ジクロフェナク−ナトリウム ６９ｍｇ 微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、ＦＭＣ） １６９ｍｇ ３３８ｍｇ 上述のように測定された放出プロフィールは次ぎの通りである： 時間（分） トラマドールの放出割合％ ３０ ８４ １２０ １００ ２４０ １０４ 例６： トラマドール塩酸塩１００ｇ、ナプロキセン−ナトリウム８４ｇ及び微晶質セ
ルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、ＦＭＣ）１８４ｇをケンウッド シェフ
（Ｋｅｎｗｏｏｄ Ｃｈｅｆ）ミキサー中で１０分間均質に混合し、例１と同様
にペレットに加工する。
【００５６】 ペレットの組成： トラマドール塩酸塩 １００ｍｇ ナプロキセン−ナトリウム ８４ｍｇ 微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、ＦＭＣ） １８４ｍｇ ３６８ｍｇ 上述のように測定された放出プロフィールは次ぎの通りである： 時間（分） 放出割合％ トラマドール ナプロキセン ３０ ７２ ５５ １２０ ９１ ８８ ２４０ １０１ １００ ３００ １０２ １０２ 例７： トラマドール塩酸塩１．５ｋｇ、ジクロフェナクナトリウム１．０ｋｇ、ラク
トース一水和物０．７５ｋｇ、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、
ＦＭＣ）０．７５ｋｇ及びコロイド微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ５９
１、ＦＭＣ）０．７５ｋｇをＤｉｏｓｎａ（タイプ Ｐ２５）中で１０分間混合
し、例３と同様にペレットに加工する。
【００５７】 ペレットの組成： トラマドール塩酸塩 ７５ｍｇ ジクロフェナク−ナトリウム ５０ｍｇ ラクトース一水和物 ５０ｍｇ 微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、ＦＭＣ） ３７．５ｍｇ コロイド微晶質セルロース （Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ５９１、ＦＭＣ） ３７．５ｍｇ ２５０ｍｇ ついでペレット５ｋｇをHuettlin Kugelcoater中で４０℃の通気温度でペレッ
トの全重量に対して２１重量％Eudragit L-55 を用いて下記組成の水性分散液か
らコーティングする。
【００５８】 ペレット５ｋｇに対するフィルムコーティング： Eudragit L30D-55 (Roehm ポリメチルアクリル酸エチルアクリレート 1:1 コポリマーの30% 水性分散液） ３５００ｇ Eudragit FS30D (Roehm ポリメタアクリル酸メチルアクリレートメチルメタアクリレート コポリマーの30% 水性分散液） ３５０ｇ クエン酸トリエチル ２１０ｇ グリセリンモノステアレート(Cutina GMS, Henkel) ９２．４ｇ 水 ３１３４．６ｇ ついでペレットそれぞれ３２２．５ｍｇを（トラマドール塩酸塩７５ｍｇ及び
ジクロフェナク−ナトリウム５０ｍｇに相当）まず架橋されたポリビニルピロリ
ドン（Kollidon CL, BASF)２２．５ｍｇと、ついでセルラクトース（Ｍｅｇｇｌ
ｅ）２０５．６ｍｇ、トラマドール塩酸塩２５ｍｍｇ及びステアリン酸マグネシ
ウム１．４ｍｇと混合し、圧縮して折れ線（スコアーマーク）及び重量５７７ｍ
ｇの楕円形錠剤７×１４ｍｍとする。これらは水性媒体中で再度個々のペレット
に崩壊する。
【００５９】 上述のように測定された放出プロフィールは次ぎの通りである： 時間（分） 錠剤１個中での放出量（ｍｇ） トラマドール ジクロフェナク （薬用量１００ｍｇ） （薬用量５０ｍｇ） ３０ ２５ ０ １２０ ２５ ０ ２４０ ６５ ２２ ３６０ ７７ ３１ ４８０ ８１ ３５ ６００ ９１ ４２
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/192 Ａ６１Ｋ 31/192 31/196 31/196 31/616 31/616 47/12 47/12 47/20 47/20 47/22 47/22 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/12 1/12 9/00 9/00 11/00 11/00 11/14 11/14 13/02 13/02 25/08 25/08 25/18 25/18 25/24 25/24 25/30 25/30 25/32 25/32 29/00 29/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA36 AA38 AA43 AA44 AA45 AA51 AA53 AA60 AA61 AA67 AA94 BB01 CC01 CC04 CC11 CC15 CC16 CC17 CC44 DD27 DD41 DD42 DD43 DD46 DD57 DD61 DD67 EE10 EE31 EE32 FF21 FF25 FF26 FF27 FF31 GG05 GG11 GG12 GG14 GG16 4C086 AA01 AA02 DA17 MA03 MA05 MA10 MA35 MA36 MA37 MA38 MA41 MA52 NA06 NA12 ZA06 ZA08 ZA12 ZA36 ZA59 ZA62 ZA66 ZA81 ZB11 ZB13 ZC20 4C206 AA01 AA02 DA22 FA14 FA31 MA03 MA05 MA55 MA56 MA57 MA58 MA61 MA72 NA06 NA12 ZA06 ZA08 ZA12 ZA36 ZA59 ZA62 ZA66 ZA81 ZB11 ZB13 ZC20

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも部分的に徐放されるトラマドール経口医薬投薬形
    であって、医薬有効物質のその徐放部分が、トラマドール及び酸性のその他の医
    薬有効物質及び（又は）助剤からその場で生成された、水溶解度≦１００ｍｇ／
    ｍｌの化合物として存在することを特徴とする、上記投薬形。
  2. 【請求項２】 水溶解度が≦５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは≦３０ｍｇ／ｍｌ
    、特に好ましくは≦１０ｍｇ／ｍｌである、請求項１記載の投薬形。
  3. 【請求項３】 トラマドールをその場合で生成される化合物の製造のために
    水溶性塩として、好ましくはトラマドール塩酸塩として使用する、請求項１又は
    ２記載の投薬形。
  4. 【請求項４】 その場合で生成される化合物の製造のために、酸性のその他
    の医薬有効物質又は助剤の水溶性の薬学的に許容し得る塩を使用する、請求項１
    〜３のいずれかに記載の投薬形。
  5. 【請求項５】 塩としてジクロフェナク、ナプロキセン、アセチルサリチル
    酸、サリチル酸、安息香酸、サッカリン、シクラマート又はアセスルファームの
    ナトリウム塩を使用する、請求項４記載の投薬形。
  6. 【請求項６】 トラマドール成分が過剰に存在する、請求項１〜５のいずれ
    かに記載の投薬形。
  7. 【請求項７】 トラマドールを少なくとも２つの異なる速度で放出する、請
    求項６記載の投薬形。
  8. 【請求項８】 トラマドール及び酸性医薬有効物質又は助剤が、等モル量で
    その場合で生成された化合物として存在する、請求項１〜５のいずれかに記載の
    投薬形。
  9. 【請求項９】 トラマドール及び酸性有効物質又は助剤を、同一速度で放出
    する、請求項８記載の投薬形。
  10. 【請求項１０】有効物質としてトラマドール塩酸塩及びジクロフェナクナト
    リウムをその場合で生成させるために使用する、請求項４〜９のいずれかに記載
    の投薬形。
  11. 【請求項１１】 トラマドール：ジクロフェナクのモル比が０．５：１〜４
    ：１、好ましくは１：１〜２：１である、請求項１０記載の投薬形。
  12. 【請求項１２】 トラマドール及びジクロフェナクが少なくとも部分的に同
    一の速度で放出する、請求項１０又は１１記載の投薬形。
  13. 【請求項１３】 トラマドール及びジクロフェナクが、等モルでその場合で
    生成された化合物として存在し、各有効物質の全量それぞれを同一の速度で放出
    する、請求項１０記載の投薬形。
  14. 【請求項１４】 多様の形態、好ましくは顆粒、微細粒子、マイクロ錠剤又
    はペレットとして、好ましくはペレットとして、場合によりカプセル中に詰めら
    た形で、成形されて存在する、請求項１〜１３のいずれかに記載の投薬形。
  15. 【請求項１５】 糖衣丸又は錠剤、好ましくは急速に崩壊する錠剤として成
    形されて存在する、請求項１１〜１３のいずれかに記載の投薬形。
  16. 【請求項１６】 錠剤が圧縮されたペレットから成る、請求項１５記載の投
    薬形。
  17. 【請求項１７】 少なくとも１種の耐胃液性コーティングを有する、請求項
    １〜１６記載のいずれかに記載の投薬形。
  18. 【請求項１８】 苦痛の予防のための、請求項１〜１７のいずれかに記載の
    投薬形。
  19. 【請求項１９】 尿失禁の治療のための、請求項１〜１７のいずれかに記載
    の投薬形。
  20. 【請求項２０】 少なくとも部分的に徐放される経口医薬投薬形を製造する
    にあって、トラマドール及び酸性のその他の医薬有効物質及び（又は）助剤又は
    そのそれぞれの水溶性塩及び場合によりその他の助剤を混合し、数回加湿し、つ
    いでエネルギー供給下に成形することを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか
    記載の上記製造方法。
  21. 【請求項２１】 混合物を水性媒体、好ましくは水又は水性結合溶液で加湿
    する、請求項２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 エネルギー供給が加圧及び（又は）加熱状態で行われる、
    請求項２０又は２１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 混合物を数回加湿及び顆粒化及び少なくとも１回の押出を
    行い、場合によりついで最終成形を行う、請求項２０〜２２のいずれかに記載の
    方法。
  24. 【請求項２４】 混合物を数回加湿、顆粒化、押出及び（又は）乾燥の後、
    場合により別の助剤との混合の後、ペレット化する、請求項２０〜２２のいずれ
    かに記載の方法。
  25. 【請求項２５】 加湿された混合物を顆粒化し、押出し、新たに加湿して顆
    粒化し、押出し、ついでペレット化する、請求項２０〜２３のいずれかに記載の
    方法。
  26. 【請求項２６】 加湿された混合物を顆粒化し、乾燥し、新たに加湿して顆
    粒化し、押出し、ついでペレット化する、請求項２０〜２３のいずれかに記載の
    方法。
  27. 【請求項２７】 ペレットを圧縮して錠剤となす、請求項２０〜２６のいず
    れかに記載の方法。
  28. 【請求項２８】 ペレットを圧縮する前に少なくとも１種の耐胃液性コーテ
    ィングでコーティングする、請求項２７記載の方法。
  29. 【請求項２９】 トラマドール塩としてトラマドール塩酸塩及びその他の有
    効物質としてジクロフェナクナトリウムを使用する、請求項２０〜２８のいずれ
    かに記載の方法。
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