CN1201732C - 缓释的口服药物形式 - Google Patents

缓释的口服药物形式 Download PDF

Info

Publication number
CN1201732C
CN1201732C CNB008150559A CN00815055A CN1201732C CN 1201732 C CN1201732 C CN 1201732C CN B008150559 A CNB008150559 A CN B008150559A CN 00815055 A CN00815055 A CN 00815055A CN 1201732 C CN1201732 C CN 1201732C
Authority
CN
China
Prior art keywords
tramadol
medicament forms
forms
active substance
piller
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB008150559A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1384739A (zh
Inventor
I·齐格勒
J·巴托洛梅厄斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of CN1384739A publication Critical patent/CN1384739A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1201732C publication Critical patent/CN1201732C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及具有至少部分延迟作用的口服药物形式。在所述药物形式中含有的药物活性试剂曲马朵至少部分是水溶解度≤100mg/ml的、就地形成的化合物形式。本发明还涉及制备本发明药物形式的方法。

Description

缓释的口服药物形式
本发明涉及至少部分缓释(sustained-release)的口服药物形式，其中药物活性物质曲马朵(tramadol)至少部分以就地形成的化合物形式存在，其水溶解度≤100mg/ml，并涉及其制备方法。
对于很多药物活性物质特别是镇痛药来说，以缓释制剂的形式给药代表了治疗的改进。即使对于在有机体中半衰期较短，迟延作用使其能够提供作用时间长的制剂，且以更稳定的血液浓度来避免副作用并改进患者对指定药量的顺从性。
例如，通过埋植在缓释骨架中或通过使用缓释膜包衣，可以延迟药物活性物质。借助于膜包衣对非常易溶于水的活性物质(例如，曲马朵盐酸盐，一种控制强烈至非常强烈的疼痛的镇痛药)的延迟作用时常是昂贵的，这是因为这样的活性物质的膜包衣常常构成不适当的扩散屏障或在保存期间这些膜包衣的渗透性起变化(P.B.O′Donnell，J.W.McGinity，“由在药剂的含水聚合物包衣中的含水聚合物分散液制备的聚合物膜的机械性能”，Drugs and the Pharmaceutical Science，vol.79，J.W.McGinity编辑，Marcel Decker，New York，Basle，Hong Kong 1997)。
因此，制备带有由施用含水分散液形成的缓释包衣膜的制剂需要高成本的包衣过程，该过程中进行多层膜或耗时的淬硬处理过程，如下列文献所述：US-PS5645858、US-PS5580578、US-PS5681585或US-PS5472712、K.Bauer，“包衣的药物剂型”，Medpharm ScientificPulishers，Stuttgart 1998、B.Sutter，“论文集”(Thesis)，University of Düsseldorf，1987或F.N.Christensen，Procceed.Intern.Symp.Contr.Rel.Bioact.Mater.17，124，1990。
延迟药物活性物质还可能通过降低它们的溶解度来实现，例如，通过形成溶解度小的盐(H.Sucker，PharmazeutischeTechnologie(药学技术)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，NewYork 1991)。但是，在一些情况下，此类溶解度小的盐的药用，需要非常昂贵的方法来制备这些盐。
因此，本发明的目的是提供没有现有技术中缺点的药物形式。
令人惊奇的是，现在发现可以通过制备至少部分缓释的曲马朵的口服药物形式来达到此目的，在该形式中活性物质的缓释部分以曲马朵与另一活性物质和/或辅剂的就地形成的化合物的形式存在，其水溶解度≤100mg/ml。
就地形成的该化合物的水溶解度优选≤50mg/ml，特别优选≤30mg/ml，尤其特别优选≤10mg/ml。
为了制备该就地形成的化合物，活性物质曲马朵，优选以水溶性盐并特别优选以曲马朵盐酸盐的形式，与另一种酸性药物活性物质或辅剂的水溶性可药用盐反应，与曲马朵形成化合物，其水溶解度≤100mg/ml，优选≤50mg/ml，特别优选≤30mg/ml，尤其特别优选≤10mg/ml。这些化合物被归类为水溶性小的化合物。
在本发明中，就地形成是指曲马朵或其水溶性盐与另一种酸性药物活性物质或辅剂或其水溶性盐混合，优选在本发明药物形式的制备期间，湿润几次，并非必需地在一些其它能量输入下挤出或配制。
双氯芬酸(diclofenac)、萘普生、乙酰水杨酸、水杨酸、苯甲酸、糖精、环己烷氨基磺酸或乙酰舒泛的钠盐，优选用作制备就地形成的曲马朵化合物的所述另一酸性药物活性物质和/或生物相容性辅剂的水溶性盐。
本发明的缓释的口服药物形式可以以任何摩尔比含有曲马朵组分和另一药物活性物质和/或辅剂。
在本发明药物形式的一个优选实施方案中，曲马朵组分是过量的，并以两种或多种不同速度释放。这意味着由就地形成的化合物中延迟释放曲马朵的同时，部分活性组分以起始剂量快速释放。
在本发明药物形式的另一种优选实施方案中，曲马朵组分及另一酸性药物活性物质或辅剂以克分子数相等的量作为溶解性小的就地形成化合物。因此，尽管它们的原始水溶解度可能不同，这两种活性物质或者活性物质/辅剂以相同的速度进行延迟释放。
在本发明药物形式的一个特别优选的实施方案中，曲马朵盐酸盐和双氯芬酸钠就地反应得到溶解度非常小的化合物，其水溶解度≤0.3mg/ml。在本发明的这些药物形式中，曲马朵与双氯芬酸的比例优选0.5∶1至4∶1，并特别优选1∶1至2∶1。对于与双氯芬酸的就地反应，曲马朵优选过量使用，以便在这些药物形式中，曲马朵的起始剂量快速释放，而曲马朵和双氯芬酸以相同的速度进行延迟释放。通过含此活性物质的联合药物形式以起始剂量立即释放，可以迅速减轻疼痛。然后，由该缓释形式中这些活性物质的缓释使镇痛作用维持较长的时间。
本发明的其它优选缓释药物形式含有由等克分子数的活性物质曲马朵和双氯芬酸就地形成的化合物，使各活性物质的总量以相同的速度延迟释放。
本发明的曲马朵的至少部分缓释的口服药物形式优选是多颗粒的制剂，特别优选颗粒剂、微粒、微片或小丸(pellet)的形式，并特别优选小丸的形式，非必需地填充到胶囊中。这些小药丸优选通过挤出和球粒化制备，并优选直径为0.1至3mm。
本发明的药物形式还可以配制为包衣的片剂或普通片剂，优选快速崩解片。这些片剂可以由压制的小丸组成，特别优选是快速崩解型的。
本发明药物形式的一个特别的优点是，通过就地形成曲马朵和另一种活性物质和/或辅剂的化合物(其水溶解度≤100mg/ml)，在药物形式的制备过程中，曲马朵已经是延迟形式，而不用缓释骨架和/或缓释包衣。
本发明的药物形式优选具有至少一种肠溶包衣，其溶解依赖于pH。由于此包衣的作用，所述剂型通过胃而不溶解，且活性物质(一种或多种)和/或辅剂(一种或多种)只在肠道进行控释。该肠溶包衣可以由水溶液或分散液和/或有机溶液进行涂覆。它优选在pH为5至7时溶解。
肠溶包衣优选由以下物质组成：虫胶、聚甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、琥珀酸乙酸羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸-邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素和/或苯三酸乙酸纤维素。
在就地形成的延迟作用之外，可以通过多种本领域技术人员已知的方法，就势进一步修饰活性物质曲马朵和非必需的其它活性物质的释放。
优选，借助于缓释包衣完成进一步的延迟作用。适宜的缓释包衣包括水不溶性蜡或聚合物，例如，丙烯酸树脂，优选聚(甲基)丙烯酸酯，或者水不溶性纤维素，优选乙基纤维素。这些物质是本领域已知的，例如，Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang，“berzogeneArzneiformen”(“包衣的药物剂型”)，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH Stuttgart，1988，p.69以后，通过引用将其引入本文并因此形成本公开的一部分。
为了调整活性物质的释放速度，除水不溶性聚合物外，该缓释包衣可以非必需地含有最多为30％重量的非延迟性物质，优选水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，或水溶性纤维素，优选羟丙甲基纤维素或羟丙基纤维素，及/或亲水性成孔试剂如蔗糖、氯化钠或甘露醇，及/或已知的增塑剂。
为了进一步延迟就地形成的溶解性小的曲马朵化合物的释放，本发明的药物形式可以优选还含有存在于缓释骨架(sustained-release matrix)中的所述化合物，优选以均匀分配的形式。
可以使用的骨架物质是本领域技术人员已知的生理相容的、亲水物质。所用亲水骨架物质优选聚合物，并特别优选纤维素醚、纤维素酯和/或丙烯酸类树脂。所用骨架物质尤其特别优选乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物，如其盐、酰胺或酯。
其它优选的骨架物质是疏水物质，如疏水性聚合物、蜡、脂肪、长链脂肪酸、脂肪醇或相应的酯或醚，或它们的混合物。所用疏水物质特别优选C12-C30脂肪酸单-或二甘油酯和/或C12-C30脂肪醇和/或蜡，或其混合物。
所用缓释骨架物质还可以是所述亲水和疏水物质的混合物。活性物质的释放优选调节为本发明的药物形式至多每天给药两次，并特别优选每天只给药一次。根据对镇痛药作用的知识，本领域技术人员知道为了达到所需作用应使用的剂量。
修饰本发明药物形式中活性物质曲马朵和非必需的其它活性物质释放性的另一种可能的方式，是通过改变它们的表面积和/或通过使用亲水性辅剂。增大表面积(例如，通过使用较小的小丸)，目的是增加这些活性物质的释放速度。在小丸芯中增加亲水性辅剂如乳糖用量的结果，是增加了活性物质(一种或多种)的释放速度。
本发明的药物形式优选适于控制疼痛或适用于治疗尿失禁、咳嗽、炎性和/或变应性反应、抑郁、药物滥用和/或酗酒、胃炎、腹泻、心血管病、呼吸系统疾病、精神病或癫痫。
本发明还提供了本发明的至少部分缓释的口服药物形式的制备方法，其中将曲马朵或其盐、另一种酸性药物活性物质或者辅剂或其水溶性盐，以及非必需的其它辅剂混合，润湿几次并在能量输入下配制。
该混合物优选每次用含水介质，特别优选用水或粘合剂水溶液润湿。能量输入优选以压力和/或热的形式。
本发明方法的一个优选实施方案中，将该混合物润湿和制粒几次，至少挤出一次，然后非必需地转变为最终制剂。
每次润湿和制粒步骤后，优选将此混合物挤出和/或干燥。
所有这些润湿、制粒、挤出和/或干燥步骤后，优选使混合物成为小丸，非必需地与其它辅剂混合，然后压制为片剂。优选通过挤出制成小丸。
在本发明方法的一个特别优选的实施方案中，将盐的湿润的混合物制粒、挤出、湿润并再次制粒、挤出，然后使其变成小丸。在另一个特别优选的方法中，将湿润的混合物制粒、干燥、湿润，并再次制粒、挤出，然后使其变成小丸。
在压制前，小丸优选进行肠溶包衣。
在本发明方法的一个特别优选的实施方案中，用曲马朵盐酸盐双氯芬酸钠制备就地形成的化合物。
如果将本发明的药物形式转变为最终制剂，则可以通过本领域技术人员已知的多种方法进行。
根据实施方案，本发明的药物形式还可以含有本领域技术人员已知的常规辅剂和添加剂作为附加组分。如果本发明的药物形式要带有包衣，可以通过常规方法来完成，例如，通过包衣锅方法，通过溶液、分散液或混悬液的喷雾，通过热融方法或通过粉末覆着方法。
令人惊奇的是，本发明药物形式的特征是活性物质曲马朵和非必需的其它活性物质从本发明药物形式中的释放不受常规标准范围内释放条件改变的影响，例如，缓冲剂的离子浓度、表面活性物质的存在、不同类型缓冲剂的使用和/或不同机械应力的应用。即使在达40℃的较高温度下长期保存后，活性物质(一种或多种)从本发明药物形式中的释放速度仍保持不变。保存时所得药物形式给出的释放曲线是稳定的。
从本发明的至少部分缓释的口服药物形式中，活性物质的释放遵循只能通过昂贵的骨架系统达到的动力学。令人惊奇的是，发现药物活性物质的释放可以在不用常规缓释系统的前提下得以延迟，于是可通过改变该药物形式的大小并掺入溶解性辅剂来调整释放曲线，同时维持两种活性物质的普通释放速度。令人惊奇的是，尽管粒径非常小(平均≤5μm)，由就地制备的溶解性小的曲马朵/双氯芬酸化合物中两种活性物质的释放，与相同药物形式(虽然实际粒度较大，约20-100μm)中分别制备的曲马朵和双氯芬酸盐的释放，以完全相同的延迟性发生。
由于从本发明药物形式中活性物质曲马朵和非必需的其它活性物质的释放，可以不用附加的缓释系统就能得以延迟，故此所述药物形式可以以较短的时间和较低的成本制备，该制备具有优异的再现性。
曲马朵和另一种相应的酸性药物活性物质或者辅剂的化合物的溶解度检测如下：
将由本发明方法制备的、不带有缓释包衣的、含有曲马朵(即(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己烷醇)和适当的酸性药物活性物质或辅剂的被测小丸，置于25℃的去离子水中，加入量(相当于每5ml去离子水中约25mg的小丸)使在此温度下形成饱和溶液，摇动24小时(Vibrax，25℃下浴震动器设置＝1200)后仍是饱和的。
在初步实验中，用曲马朵和适当的酸性药物活性物质或辅剂的分别制备的盐，估测相应的饱和溶解度范围。
饱和溶液稳定后，用吸量管移出上清液并以3500rpm离心5分钟。
将部分所得清澈上清液转移至HPLC样品瓶中，以曲马朵盐酸盐为标准测定曲马朵和适当酸性药物活性物质或辅剂的化合物的浓度。
实施例制剂的释放特性测定如下：
如欧洲药典所述，在37℃(±0.5℃)的温度下及在100min-1或50min-1转速下，这些制剂或者在纺丝笼(spinning cage)仪器(实施例1至6)或者在桨式搅拌器(实施例7)中测试。在900ml不含酶的人工肠液(pH7.2)中，在实施例1中，检测制剂10小时，在实施例6中检测5小时，而在实施例5中检测4小时。在实施例2至4和7中，将制剂先在600ml不含酶的人工胃液(pH1.2)中检测2小时，然后在900ml不含酶的人工肠液(pH7.2)中再检测8小时。
通过HPLC测定任何指定时间内活性物质的释放量。对于每种情况，所示的数值和曲线是3个样品的平均。
下面借助于实施例说明本发明。这些说明只是举例而已，并非要限制本发明的范围。
实施例：
实施例1：
在Kenwood Chef混合器中，将125g的曲马朵盐酸盐、125g的双氯芬酸钠和250g的微晶纤维素(Avicel PH 101，FMC)均匀混合10分钟，然后用足够润湿量的水制粒。再将颗粒的粘结粗料在Nica挤出机(E140型)用1.0mm挤出模具挤出。虽然棒状挤出物起初仍极粘，但是在此挤出过程中它们变成非常干燥的挤出物，其可塑性不能满足随后的小丸化的要求。将该挤出物再次湿润并制粒。将所得颗粒在Nica挤出机中再次挤出，再将潮湿的挤出物在Nica球化器(S450型)中转变为粒度均匀的小丸。将这些小丸在约50℃下在干燥箱中干燥，并分为筛分粒级，≥90％的小丸在所需的800-1250μm的筛分粒级范围内。
小丸的组成：
曲马朵盐酸盐                              50mg
双氯芬酸钠                                50mg
微晶纤维素(Avicel PH 101，FMC)            100mg  
                                          200mg
通过上述方法检测，对于上述制备的小丸，发现从该就地形成的化合物中活性物质曲马朵的水溶解度是0.36mg/ml。
通过上述方法检测，释放特性如下：
  时间(分钟)     从200mg小丸中的释放量(mg)曲马朵            双氯芬酸
  30120300600     10                718                1526                2435                33
实施例2：
将200g的曲马朵盐酸盐、100g的双氯芬酸钠、22g的琥珀酸粉末和332g的微晶纤维素(Avicel PH 101，FMC)在Kenwood Chef混合器中均匀混合10分钟，并类似于实施例1加工为小丸。
小丸的组成：
曲马朵盐酸盐                            100mg
双氯芬酸钠                              50mg
琥珀酸粉末                              11mg
微晶纤维素(Avicel PH 101，FMC)          166mg  
                                        327mg
在流化床中以空气入口温度40℃，用虫胶水溶液给500g的分级小丸提供肠溶包衣，基于小丸的重量，虫胶的使用量为5％重量。
500g小丸的膜包衣
虫胶水溶液ASL 125                        125g
(20％固体物质，Marchand & Cie)
枸橼酸三乙酯                             1.25g
水                                       136.25g
如上所述检测，释放特性如下：
  时间(分钟)     344mg小丸中的释放量(mg)曲马朵        双氯芬酸
  120240480600     0             061            1076            2584            28
实施例3：
将1.25kg的曲马朵盐酸盐、1.25kg的双氯芬酸钠、1.0kg的乳糖一水合物、0.75kg的微晶纤维素(Avicel PH 101，FMC)和0.75kg的胶体微晶纤维素(Avicel RC 591，FMC)在Diosna(P25型)中混合并制粒。类似于实施例1制备小丸，其中有如下变化。粘结的湿润颗粒在制粒后不挤出，而是直接散布到用箔密封的金属盘中，并在干燥箱中在50至70℃下加热20分钟，这样避免了水分的丧失。再将这些颗粒湿润并制粒。将其在Nica挤出机(E140型)中用0.8mm挤出模具挤出。在Nica球化器(S450型)中将挤出物小丸化。这些小丸在干燥箱内干燥后，将它们分级，≥90％的小丸在所需的0.63至1.0mm的筛分粒级范围内。
小丸的组成：
曲马朵盐酸盐                            75mg
双氯芬酸钠                              75mg
乳糖一水合物                            60mg
微晶纤维素(Avicel PH 101，FMC)          45mg
胶体微晶纤维素(Avicel RC 591，FMC)      45mg  
                                        300mg
然后，将5kg的小丸在Hüttlin球包衣机中，以40℃的空气入口温度，用基于小丸总重量的21％的Eudragit L-55从下列组成的水分散液中包衣：
5kg小丸的膜包衣：
Eudragit L30D-55(Rhm，1∶1的聚甲基丙烯酸              3500g
/丙烯酸乙酯共聚物的30％水分散液)
Eudragit NE30D(Rhm，聚丙烯酸乙酯/甲基丙               315g
烯酸甲酯共聚物的30％水分散液)
枸橼酸三乙酯                                            175g
微粉化的滑石                                            262.5g
水                                                      3657.5g
胶囊的组成：
用带有2个颗粒调剂台的Zanasi E6胶囊填充机，将400mg的包衣小丸及46mg曲马朵初始剂量小丸(相当于25mg的曲马朵盐酸盐、10.5mg的Avicel PH 105和10.5mg的I-HPC LH31)，填充到0号硬明胶胶囊中。
按照上述方法检测，释放特性如下：
  时间(分钟)     从每个胶囊中的释放量(mg)曲马朵(剂量100mg)        双氯芬酸(剂量75mg)
  30120240480600     25                       028                       056                       2979                       5085                       56
实施例4：
将1.5kg的曲马朵盐酸盐、1.0kg双氯芬酸钠、1.0kg乳糖一水合物、0.75kg的微晶纤维素(Avicel PH 101，FMC)和0.75kg的胶体微晶纤维素(Avicel RC 591，FMC)在Diosna(P25型)中混合并制粒。类似于实施例3制备小丸，其中有如下变化。在混合器中，在第一次制粒后，通过将夹套在70℃下加热30分钟，直接进行双氯芬酸钠与曲马朵盐酸盐的反应，在若干短暂的时间内开动搅拌器叶片。此反应后，不用倒出，直接进行第二次制粒。
小丸的组成：
曲马朵盐酸盐                                75mg
双氯芬酸钠                                  50mg
乳糖一水合物                                50mg
微晶纤维素(Avicel PH 101，FMC)              37.5mg
胶体微晶纤维素(Avicel RC 591，FMC)          37.5mg  
                                            250mg
然后，将5kg的小丸在Hüttlin球包衣机中，以40℃的空气入口温度，用基于小丸总重量的22％的Eudragit L-55从下列组成的水分散液中进行包衣：
5kg小丸的膜包衣：
Eudragit L30D-55(Rhm，1∶1的聚甲基丙      3667g
烯酸/丙烯酸乙酯共聚物的30％水分散液)
枸橼酸三乙酯                                220g
微粉化的滑                                  550g
水                                          4913.5g
胶囊的组成：
用带有2个颗粒调剂台的Zanasi E6胶囊填充机，将348mg的包衣小丸及46mg曲马朵初始剂量小丸(相当于25mg的曲马朵盐酸盐、10.5mg的Avicel PH 105和10.5mg的I-HPC LH31)，填充到0号硬明胶胶囊中。
按照上述方法检测，释放特性如下：
  时间(分钟)     从每个胶囊中的释放量(mg)曲马朵(剂量100mg)      双氯芬酸(剂量50mg)
  30120240480600     27                     032                     078                     2494                     4099                     45
实施例5：
将100g曲马朵盐酸盐、69g糖精钠和169g微晶纤维素(Avicel PH101，FMC)在Kenwood Chef混合器中均匀混合10分钟，然后类似于
实施例1加工为小丸。
小丸的组成：
曲马朵盐酸盐                             100mg
糖精钠                                   69mg
微晶纤维素(Avicel PH 101，FMC)           169mg  
                                         338mg
如上所述进行测定，释放特性如下：
    时间(分钟)     曲马朵的释放百分率
    30     84
    120     100
    240     104
实施例6：
将100g曲马朵盐酸盐、84g萘普生钠和184g微晶纤维素(AvicelPH 101，FMC)在Kenwood Chef混合器中均匀混合10分钟，然后类似于实施例1加工为小丸。
小丸的组成：
曲马朵盐酸盐                             100mg
萘普生钠                                 84mg
微晶纤维素(Avicel PH 101，FMC)           184mg  
                                         368mg
如上所述进行检测，释放特性如下：
  时间(分钟)                               释放百分率曲马朵                                                 萘普生
  30     72     55
  120     91     88
  240     101     100
  300     102     102
实施例7：
将1.5kg曲马朵盐酸盐、1.0kg双氯芬酸钠、1.0kg乳糖一水合物、0.75kg微晶纤维素(Avicel PH 101，FMC)和0.75kg胶体微晶纤维素(Avicel RC 591，FMC)在Diosna(P25型)中均匀混合10分钟，并类似于实施例3加工为小丸。
小丸的组成：
曲马朵盐酸盐                             75mg
双氯芬酸钠                               50mg
乳糖一水合物                             50mg
微晶纤维素(Avicel PH 101，FMC)           37.5mg
胶体微晶纤维素(Avicel RC 591，FMC)       37.5mg  
                                         250mg
然后，将5kg的小丸在Hüttlin球化包衣机中，以40℃的空气入口温度，用基于小丸总重量的21％的Eudragit L-55从组成如下的水分散液中进行包衣：
5kg小丸的膜包衣：
Eudragit L30D-55(Rhm，1∶1的聚甲基丙烯酸    3500g
/丙烯酸乙酯共聚物的30％水分散液)
Eudragit FS 30D(Rhm，聚甲基丙烯酸/丙烯酸    350g
甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物的30％水分散液)
枸橼酸三乙酯                                  210g
甘油单硬脂酸酯(Cutina GMS，Henkel)            92.4g
水                                            3134.6g
将322.5mg的小丸(相当于剂量75mg的曲马朵盐酸盐和50mg的双氯芬酸钠)按照顺序先与22.5mg交联聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon CL，BASF)混合，然后与205.6mg的Cellatose(Meggle)、25mg曲马朵盐酸盐和1.4mg硬脂酸镁混合，并压制为7×14mm的刻痕长椭圆形片剂，重577mg。在水性介质中，这些片剂崩解为单个的小丸。
如上所述进行测定，释放特性如下：
  时间(分钟)              从每片中的释放量(mg)曲马朵(剂量100mg)        双氯芬酸(剂量50mg)
  30120240360420600     25                       025                       065                       2277                       3181                       3591                       42

Claims (38)

1.曲马朵的至少部分缓释的口服药物形式，其特征在于药物活性物质的缓释部分以曲马朵与除曲马朵之外的酸性的药物活性物质和/或辅剂就地形成的、水溶解度≤100mg/ml的化合物的形式存在。
2.权利要求1所述的药物形式，其特征在于所述水溶解度≤50mg/ml。
3.权利要求1所述的药物形式，其特征在于所述水溶解度≤30mg/ml。
4.权利要求1所述的药物形式，其特征在于所述水溶解度≤10mg/ml。
5.权利要求1或2所述的药物形式，其特征在于曲马朵以水溶性盐的形式用来制备就地形成的化合物。
6.权利要求1或2所述的药物形式，其特征在于曲马朵以曲马朵盐酸盐的形式用来制备就地形成的化合物。
7.权利要求1或2所述的药物形式，其特征在于使用除曲马朵之外的酸性药物活性物质或辅剂的水溶性可药用盐来制备就地形成的化合物。
8.权利要求7所述的药物形式，其特征在于所用盐是双氯芬酸、萘普生、乙酰水杨酸、水杨酸、苯甲酸、糖精、环己烷氨基磺酸或乙酰舒泛的钠盐。
9.权利要求1或2所述的药物形式，其特征在于曲马朵组分的摩尔数相对于除曲马朵之外的酸性的药物活性物质过量。
10.权利要求9所述的药物形式，其特征在于曲马朵以两种或多种不同的速度释放。
11.权利要求1或2所述的药物形式，其特征在于所述曲马朵和酸性药物活性物质或辅剂以等克分子数的量存在，成为就地形成的化合物。
12.权利要求11的药物形式，其特征在于曲马朵和所述酸性药物活性物质或辅剂以相同的速度释放。
13.权利要求7所述的药物形式，其特征在于曲马朵盐酸盐和双氯芬酸钠用作进行就地形成反应的活性物质。
14.权利要求13所述的药物形式，其特征在于曲马朵与双氯芬酸的摩尔比为0.5∶1至4∶1。
15.权利要求13所述的药物形式，其特征在于曲马朵与双氯芬酸的摩尔比为1∶1至2∶1。
16.权利要求14所述的药物形式，其特征在于至少部分曲马朵和至少部分双氯芬酸以相同的速度释放。
17.权利要求13所述的药物形式，其特征在于曲马朵和双氯芬酸以等克分子数的量、以就地形成的化合物的形式存在，且各活性物质的总量以相同的速度释放。
18.权利要求1或2所述的药物形式，其特征在于它们是多颗粒制剂。
19.权利要求18所述的药物形式，其特征在于其中所述的多颗粒制剂是颗粒剂、微粒、微片或小丸的形式。
20.权利要求18所述的药物形式，其中将多颗粒制剂填充到胶囊中。
21.权利要求1或2所述的药物形式，其特征在于它们被制成包衣片剂或普通片剂。
22.权利要求1或2所述的药物形式，其特征在于它们被制成快速崩解片剂。
23.权利要求21所述的药物形式，其特征在于所述片剂由被压制的小丸组成。
24.权利要求18所述的药物形式，其特征在于它们具有至少一种肠溶包衣。
25.制备权利要求1至24任一项所述的至少部分缓释的口服药物形式的方法，其特征在于将曲马朵和酸性药物活性物质和/或辅剂或其水溶性盐混合、润湿几次并在能量输入的条件下制剂。
26.制备权利要求1至24任一项所述的至少部分缓释的口服药物形式的方法，其特征在于将曲马朵和酸性药物活性物质和/或辅剂或其水溶性盐，以及其它辅剂混合、润湿几次并在能量输入的条件下制剂。
27.权利要求25或26所述的方法，其特征在于混合的物质用含水介质润湿。
28.权利要求27所述的方法，其特征在于所述混合的物质用水或粘合剂水溶液润湿。
29.权利要求25或26所述的方法，其特征在于能量输入采用加压和/或加热的形式。
30.权利要求25或26所述的方法，其特征在于将混合的物质润湿并制粒几次、挤出至少一次。
31.权利要求25或26所述的方法，其特征在于将混合的物质润湿并制粒几次、挤出至少一次，然后转变为最终制剂。
32.权利要求25或26所述的方法，其特征在于在所有这些润湿、制粒、挤出和/或干燥步骤后，制成小丸。
33.权利要求25或26所述的方法，其特征在于在所有这些润湿、制粒、挤出和/或干燥步骤后，将混合的物质与其它辅剂混合，然后制成小丸。
34.权利要求25或26的方法，其特征在于将混合且润湿的物质制粒、挤出、润湿并再次制粒、挤出，然后制成小丸。
35.权利要求25或26所述的方法，其特征在于将所述混合且润湿的物质制粒、干燥、润湿并再次制粒、挤出，然后制成小丸。
36.权利要求25或26所述的方法，其特征在于将所述小丸压制为片剂。
37.权利要求36所述的方法，其特征在于在压制前所述小丸具有至少一种肠溶包衣。
38.权利要求25或26所述的方法，其特征在于曲马朵盐酸盐被用作曲马朵的水溶性盐，双氯芬酸钠被用作酸性药物活性物质。
CNB008150559A 1999-08-31 2000-08-03 缓释的口服药物形式 Expired - Fee Related CN1201732C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19940944.7 1999-08-31
DE19940944A DE19940944B4 (de) 1999-08-31 1999-08-31 Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1384739A CN1384739A (zh) 2002-12-11
CN1201732C true CN1201732C (zh) 2005-05-18

Family

ID=7919964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008150559A Expired - Fee Related CN1201732C (zh) 1999-08-31 2000-08-03 缓释的口服药物形式

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7906141B2 (zh)
EP (2) EP1627633A1 (zh)
JP (1) JP2003508428A (zh)
KR (1) KR100735509B1 (zh)
CN (1) CN1201732C (zh)
AR (2) AR025428A1 (zh)
AT (1) ATE320799T1 (zh)
AU (1) AU781707B2 (zh)
BR (1) BR0013823A (zh)
CA (1) CA2382098C (zh)
CO (1) CO5190688A1 (zh)
CZ (1) CZ298948B6 (zh)
DE (2) DE19940944B4 (zh)
DK (1) DK1207867T3 (zh)
ES (1) ES2260042T3 (zh)
HK (1) HK1047231B (zh)
HU (1) HUP0302086A2 (zh)
IL (2) IL148407A0 (zh)
MX (1) MXPA02002197A (zh)
MY (1) MY129234A (zh)
NO (1) NO20020976L (zh)
NZ (1) NZ517554A (zh)
PE (1) PE20010532A1 (zh)
PL (1) PL354239A1 (zh)
PT (1) PT1207867E (zh)
RU (1) RU2240786C2 (zh)
SK (1) SK285943B6 (zh)
WO (1) WO2001015681A1 (zh)
ZA (3) ZA200202480B (zh)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998036738A1 (en) * 1997-02-20 1998-08-27 Therics, Inc. Dosage form exhibiting rapid disperse properties, methods of use and process for the manufacture of same
DE19940740A1 (de) * 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
PL1842533T3 (pl) * 2003-08-06 2013-08-30 Gruenenthal Gmbh Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
DE10356112A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem in den Prostglandinstoffwechsel eingreifendem Wirkstoff
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
AR049839A1 (es) * 2004-07-01 2006-09-06 Gruenenthal Gmbh Procedimiento para la produccion deuna forma farmaceutica solida, protegida frente al abuso
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8221792B2 (en) * 2005-07-07 2012-07-17 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
JP5269595B2 (ja) 2005-09-09 2013-08-21 アンジェリーニ ラボファーム リミテッド ライアビリティ カンパニー １日１回投与用トラゾドン組成物
US20070264335A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Sherman Bernard C Modified release tablets comprising tramadol
AU2007254215A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of viral infections
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20080031950A1 (en) * 2007-04-27 2008-02-07 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
US20080026054A1 (en) * 2007-04-27 2008-01-31 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
EP2022778A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-11 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt
ITPD20070274A1 (it) * 2007-08-08 2009-02-09 Sanypet S P A Crocchetta per animali e metodo per la sua produzione
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
KR101690094B1 (ko) 2008-05-09 2016-12-27 그뤼넨탈 게엠베하 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법
CA2729015A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Mcneil-Ppc, Inc. Coated particles containing pharmaceutically active agents
DE102008048729A1 (de) * 2008-09-24 2010-03-25 Add Technologies Ltd Advanced Drug Delivery Multipartikuläre Tabletten und Verfahren zur deren Herstellung
WO2010078486A2 (en) * 2008-12-31 2010-07-08 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
PE20121067A1 (es) 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente
WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
CA2773521C (en) 2009-09-17 2017-01-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug
ES2606227T3 (es) * 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
SG185642A1 (en) * 2010-07-12 2012-12-28 Yung Shin Pharm Ind Co Ltd Diclofenac salt of tramadol
CA2808541C (en) 2010-09-02 2019-01-08 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
WO2012028319A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
EP2629615B1 (en) 2010-10-22 2018-10-10 Duke University Slow-release formulations of 5-hydroxytryptophan as an adjunct to pro-serotonergic therapies
SG10201607085WA (en) 2011-01-07 2016-10-28 Elcelyx Therapeutics Inc Chemosensory Receptor Ligand-Based Therapies
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
KR20140053158A (ko) 2011-07-29 2014-05-07 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제
BR112014016808B1 (pt) 2012-01-06 2022-01-11 Anji Pharma (Us) Llc Uso de um composto de biguanida para a fabricação de um medicamento para baixar os níveis de glicose no sangue e para o tratamento de um distúrbio do metabolismo de glicose
JP6175074B2 (ja) * 2012-01-06 2017-08-02 エルセリクス セラピューティクス インコーポレイテッド 代謝障害を治療するための組成物および方法
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
JP6282261B2 (ja) 2012-04-18 2018-02-21 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
AU2014228861B2 (en) 2013-03-15 2018-05-24 Aprecia Pharmaceuticals LLC Rapidly dispersible dosage form of topiramate
US9339489B2 (en) 2013-03-15 2016-05-17 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
EP2968354B1 (en) 2013-03-15 2019-11-13 Aprecia Pharmaceuticals LLC Rapidly dispersible dosage form of oxcarbazepine
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
DE102013009114A1 (de) 2013-05-29 2014-12-04 Franz Gerstheimer Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
CA2947786A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
WO2015181059A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
JP2018517676A (ja) 2015-04-24 2018-07-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2020086673A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. Ketamine oral transmucosal delivery system
US11000488B2 (en) 2019-03-22 2021-05-11 Syntrix Biosystems Inc. Treating pain using desmetramadol
CN110755396B (zh) * 2019-12-06 2022-04-08 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种布洛芬缓释小丸及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU661723B2 (en) * 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5516803A (en) * 1991-10-30 1996-05-14 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE19530575A1 (de) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
US5914129A (en) * 1996-07-23 1999-06-22 Mauskop; Alexander Analgesic composition for treatment of migraine headaches
DE19630035A1 (de) * 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
DE19807535A1 (de) * 1998-02-21 1999-08-26 Asta Medica Ag Pharmazeutische Kombinationen mit Tramadol
DE19927688A1 (de) * 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac

Also Published As

Publication number Publication date
BR0013823A (pt) 2002-07-23
CZ298948B6 (cs) 2008-03-19
US7906141B2 (en) 2011-03-15
DE50012448D1 (de) 2006-05-11
US7897173B2 (en) 2011-03-01
CO5190688A1 (es) 2002-08-29
IL148407A (en) 2007-05-15
PL354239A1 (en) 2003-12-29
PT1207867E (pt) 2006-07-31
DK1207867T3 (da) 2006-06-19
JP2003508428A (ja) 2003-03-04
KR20020031418A (ko) 2002-05-01
US20050003002A1 (en) 2005-01-06
SK2362002A3 (en) 2002-07-02
DE19940944A1 (de) 2001-03-15
KR100735509B1 (ko) 2007-07-06
EP1207867A1 (de) 2002-05-29
WO2001015681A1 (de) 2001-03-08
CN1384739A (zh) 2002-12-11
EP1207867B1 (de) 2006-03-22
CA2382098A1 (en) 2001-03-08
ES2260042T3 (es) 2006-11-01
MXPA02002197A (es) 2002-09-02
ATE320799T1 (de) 2006-04-15
ZA200202478B (en) 2003-07-22
CZ2002672A3 (cs) 2002-06-12
SK285943B6 (sk) 2007-11-02
CA2382098C (en) 2009-07-21
NZ517554A (en) 2004-08-27
HUP0302086A2 (hu) 2003-12-29
IL148407A0 (en) 2002-09-12
MY129234A (en) 2007-03-30
US20030044464A1 (en) 2003-03-06
HK1047231A1 (en) 2003-02-14
NO20020976D0 (no) 2002-02-27
ZA200202480B (en) 2003-06-27
AR025428A1 (es) 2002-11-27
AU781707B2 (en) 2005-06-09
EP1627633A1 (de) 2006-02-22
PE20010532A1 (es) 2001-06-16
HK1047231B (zh) 2006-08-11
AR025427A1 (es) 2002-11-27
DE19940944B4 (de) 2006-10-12
NO20020976L (no) 2002-03-20
AU6699100A (en) 2001-03-26
RU2240786C2 (ru) 2004-11-27
ZA200202535B (en) 2003-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1201732C (zh) 缓释的口服药物形式
CN1151844C (zh) 药学活性颗粒的制备
CN1158999C (zh) 具有单一核心的控释口服片剂
CN1146409C (zh) 可迅速崩解的小药丸
CN1220485C (zh) 制备遮味的且活性物质即释的包衣颗粒的方法
CN1292742C (zh) 阿片类药物延缓控释制剂
CN1146410C (zh) 控制释放制剂
CN1227002C (zh) 包含聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮的含活性成分漂浮形式及其用途与制备
CN1479614A (zh) 控释氢可酮制剂
CN1358087A (zh) 含短效催眠剂或其盐的定时双释剂型
CN1384735A (zh) 口服剂型
CN1681483A (zh) 用于口服的改进释放低溶解度活性成分的微囊
CN1514721A (zh) 一日服用一次的羟考酮制剂
CN1568181A (zh) 用于延时和受控释放药物活性成分的微粒口服盖仑制剂
CN1886119A (zh) 泮托拉唑多颗粒制剂
CN1787811A (zh) 口腔崩解片
CN1607947A (zh) 包含3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚并能提供活性成分的延迟释放的药物
CN1929839A (zh) 托哌酮的口服控释药物组合物
CN1845725A (zh) 包含水溶性药物的药物组合物
CN1747723A (zh) 含活性成分混合物的组合物及其制备方法
CN1744889A (zh) 坦洛新的控释药物组合物
CN1839846A (zh) 左氧氟沙星缓释微丸、其制备方法及其用途
CN1267089C (zh) 硫酸吗啡微粒,其制备方法及含有该物质的组合物
CN1161106C (zh) 具有改良味道的药物组合物
CN1758903A (zh) 坦洛新或其盐的肠缓释微粒及其制造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050518

Termination date: 20100803