ES2260042T3 - Formas farmaceuticas de administracion oral que contienen tramadol de liberacion retardada. - Google Patents

Formas farmaceuticas de administracion oral que contienen tramadol de liberacion retardada.

Info

Publication number
ES2260042T3
ES2260042T3 ES00954585T ES00954585T ES2260042T3 ES 2260042 T3 ES2260042 T3 ES 2260042T3 ES 00954585 T ES00954585 T ES 00954585T ES 00954585 T ES00954585 T ES 00954585T ES 2260042 T3 ES2260042 T3 ES 2260042T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tramadol
pharmaceutical
pharmaceutical presentations
pellets
active ingredient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00954585T
Other languages
English (en)
Inventor
Iris Ziegler
Johannes Bartholomaus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2260042T3 publication Critical patent/ES2260042T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

Presentaciones farmacéuticas orales de tramadol, de efecto retardado como mínimo en parte, caracterizadas porque su proporción retardada de principio activo se ha obtenido mediante la formación in situ de un compuesto de tramadol y otro principio activo farmacéutico ácido y/o material auxiliar ácido con una solubilidad en agua 100 mg/ml.

Description

Formas farmacéuticas de administración oral que contienen tramadol de liberación retardada.
La presente invención se refiere a presentaciones farmacéuticas orales, en parte al menos con efecto retardado, cuyo principio activo farmacéutico, el tramadol, se encuentra, como mínimo parcialmente, en forma de un compuesto formado in situ con una solubilidad en agua \leq100 mg/ml, y también a procedimientos para su preparación.
La administración de principios activos farmacológicos en forma de preparados de efecto retardado representa una mejora terapéutica para muchos de estos principios activos, en particular para principios activos analgésicos. La liberación retardada permite poner a disposición un preparado de acción prolongada también en caso de principios activos farmacológicos que tienen una vida media relativamente corta en el organismo y además, gracias a una concentración más uniforme en sangre, evitar efectos secundarios y mejorar el mantenimiento de la prescripción posológica para los pacientes.
La liberación retardada de los principios activos farmacológicos se puede lograr, por ejemplo, incluyendo los principios activos en una matriz retardante o aplicando películas de revestimiento retardantes. La liberación retardada de principios activos muy solubles en agua, por ejemplo clorhidrato de tramadol, un analgésico para combatir dolores fuertes a muy fuertes, con ayuda de películas de revestimiento frecuentemente resulta costosa, dado que las películas de revestimiento para estos principios activos a menudo sólo representan una barrera de difusión insuficiente, o la permeabilidad de estas películas varía durante el almacenamiento (P.B. O'Donnell, J.W. McGinity, "Mechanical Properties of Polymeric Films, Prepared from Aqueous Polymeric Dispersions in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms", Drugs and the Pharmaceutical Science Vol. 79, ed. J.W. McGinity, Marcel Decker, New York, Basel, Hong Kong 1997).
Por consiguiente, la producción de preparados con películas de revestimiento retardantes aplicadas a partir de una dispersión acuosa exige procedimientos de revestimiento costosos de películas multicapa o procedimientos de tratamiento térmico que requieren mucho tiempo, tal como los descritos en el documento US-PS-5,645,858 o en los documentos US-PS 5,580,578, US-PS 5,681,585, US-PS-5,472,712 y en K. Bauer, "Coated Pharmaceutical Dosage Forms", Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart 1998, B. Sutter, Dissertation, Universität Düsseldorf, 1987, o en F.N. Christensen, Proceed. Intern. Symp. Contr. Rel. Bioact. Mater. 17, 124, 1990, respectivamente.
La liberación retardada de principios activos farmacéuticos también se puede lograr reduciendo su solubilidad, por ejemplo mediante la formación de sales poco solubles (H. Sucker, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York 1991). Sin embargo, la utilización de estas sales poco solubles en formas farmacéuticas en parte requiere procedimientos muy costosos para la preparación de dichas sales.
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención consistía en poner a disposición presentaciones farmacéuticas que no presentaran las desventajas del estado actual de la técnica.
Sorprendentemente se ha comprobado que este objetivo se resuelve poniendo a disposición presentaciones farmacéuticas orales de tramadol de efecto retardado, como mínimo en parte, en las que la proporción retardada del principio activo se encuentra en forma de un compuesto formado in situ a partir de tramadol y de otro principio activo y/o de un material auxiliar, con una solubilidad en agua \leq 100 mg/ml.
Preferentemente, la solubilidad en agua del compuesto formado in situ es \leq50 mg/ml, en especial \leq30 mg/ml y de forma totalmente preferente \leq10 mg/ml.
Para preparar el compuesto formado in situ, el principio activo tramadol, preferentemente en forma de sal soluble en agua, en especial en forma de clorhidrato de tramadol, se hace reaccionar con una sal farmacéuticamente tolerable y soluble en agua de otro principio activo farmacéutico ácido o material auxiliar ácido, que forma con el tramadol un compuesto con una solubilidad en agua \leq100 mg/ml, preferentemente \leq50 mg/ml, en especial \leq30 mg/ml y en particular \leq10 mg/ml. Estos compuestos se clasifican como compuestos poco solubles en agua.
En el sentido de la invención, la expresión "formación in situ" significa que, preferentemente durante la producción de las presentaciones farmacéuticas según la invención, el tramadol o su sal soluble en agua se mezcla, se humidifica varias veces, dado el caso se extrude o se formula mediante otro aporte de energía, con otro principio activo farmacéutico ácido o material auxiliar ácido o con sus sales solubles en agua correspondientes.
Como sal soluble en agua del principio activo farmacéutico ácido y/o material auxiliar biológicamente tolerable adicional ácido para preparar el compuesto de tramadol formado in situ se utiliza preferentemente sal sódica de diclofenaco, naproxeno, de ácido acetilsalicílico, de ácido salicílico, de ácido benzoico o sacarosa, ciclamato o acesulfamo.
Las presentaciones farmacéuticas orales de efecto retardado según la invención pueden contener el componente de tramadol y el otro principio activo farmacéutico y/o material auxiliar en cualquier proporción molar.
En una forma de realización preferente de las presentaciones farmacéuticas según la invención, el componente de tramadol se encuentra en exceso y se libera como mínimo a dos velocidades diferentes. Esto significa que, además de la liberación retardada del tramadol del compuesto formado in situ, una parte del principio activo es liberada rápidamente como dosis inicial.
En otra forma de realización preferente de las presentaciones farmacéuticas según la invención, el componente de tramadol y el otro principio activo farmacéutico ácido o material auxiliar ácido se encuentran en cantidades equimolares en forma del compuesto poco soluble formado in situ. De este modo, los dos principios activos o el principio activo y el material auxiliar, aunque en caso dado tengan originalmente diferente solubilidad en agua, son liberados de forma retardada con la misma velocidad.
En una forma de realización especialmente preferente de las presentaciones farmacéuticas según la invención se someten a reacción in situ clorhidrato de tramadol y diclofenaco sódico para obtener un compuesto poco soluble, con una solubilidad en agua \leq0,3 mg/ml. En estas presentaciones farmacéuticas según la invención, la proporción cuantitativa de tramadol con respecto al diclofenaco oscila preferentemente entre 0,5:1 y 4:1, en especial entre 1:1 y 2:1. Preferentemente se utiliza tramadol en exceso para la reacción in situ con diclofenaco, de modo que estas presentaciones farmacéuticas tienen una dosis inicial de tramadol de liberación rápida y una liberación retardada de tramadol y diclofenaco con la misma velocidad. Mediante la combinación con el principio activo de liberación inmediata como dosis inicial se logra un rápido alivio del dolor. La liberación lenta de los principios activos de la forma retardada permite mantener después el efecto analgésico durante un tiempo prolongado.
Otras presentaciones farmacéuticas de efecto retardado según la invención igualmente preferentes contienen un compuesto formado in situ a partir de cantidades equimolares de los principios activos tramadol y diclofenaco, de modo que la cantidad total de cada principio activo se libera de forma retardada con la misma velocidad. Las presentaciones farmacéuticas orales según la invención, de efecto retardado de tramadol, como mínimo en parte, se formulan preferentemente en forma multiparticulada, en especial como granulados, micropartículas, micropastillas o pellets, en particular en forma de pellets y, dado el caso, con ellas se rellenan cápsulas. Los pellets consisten preferentemente en pellets producidos por extrusión y esferonización que presentan un diámetro de 0,1 a 3 mm.
Las presentaciones farmacéuticas según la invención también se pueden formular en forma de grageas o pastillas, preferentemente pastillas de descomposición rápida. Las pastillas pueden consistir en pellets comprimidos que, de forma especialmente preferente, se descomponen con rapidez.
Una ventaja especial de las presentaciones farmacéuticas según la invención consiste en que se logra una liberación retardada de tramadol ya durante la producción de la presentación farmacéutica mediante la formación in situ de un compuesto con una solubilidad en agua \leq100 mg/ml a partir de tramadol y otro principio activo y/o material auxiliar sin necesidad de utilizar ninguna matriz retardante ni ningún revestimiento retardante.
Las formas farmacéuticas según la invención presentan preferentemente como mínimo un revestimiento resistente a los jugos gástricos, que se disuelve en función del pH. Con este revestimiento se logra que las presentaciones pasen el tracto gástrico sin disolverse y el o los principios activos y/o el o los materiales auxiliares no empiecen a ser liberados de forma controlada hasta haber llegado al tracto intestinal. El revestimiento resistente a los jugos gástricos se puede aplicar a partir de una solución o dispersión acuosa y/o a partir de una solución orgánica. Preferentemente, el revestimiento resistente a los jugos gástricos se disuelve en caso de valores de pH entre 5 y 7. El revestimiento resistente a los jugos gástricos consiste preferentemente en goma laca, copolímero de acrilato de etilo/ácido polimetacrílico o copolimero de ácido metacrílico/acrilato de metilo/metacrilato de metilo, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y/o acetato-trimelitato de celulosa.
Mediante diferentes métodos conocidos por los especialistas se puede lograr un retardp mayor del producido in situ, y con ello otra modificación de la liberación del principio activo tramadol y dado el caso otros principios activos.
Preferentemente, el retardo adicional se puede lograr con ayuda de revestimientos retardantes. Revestimientos retardantes adecuados incluyen ceras o polímeros insolubles en agua, por ejemplo resinas acrílicas, preferentemente poli(met)acrilatos, o celulosas insolubles en agua, preferentemente etilcelulosa. Estos materiales son conocidos en el estado actual de la técnica, por ejemplo Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Überzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, página 69 y siguientes.
Para ajustar la velocidad de liberación de los principios activos, además de los polímeros insolubles en agua, los revestimientos retardantes también pueden contener en caso dado polímeros no retardantes, preferentemente solubles en agua, en cantidades de hasta un 30% en peso, por ejemplo polivinilpirrolidona o celulosas solubles en agua, preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, y/o agentes formadores de poros hidrófilos, como sacarosa, cloruro sódico o manitol y/o los plastificantes conocidos.
De forma igualmente preferente, para un retardo adicional, las presentaciones farmacéuticas según la invención también pueden contener el compuesto de tramadol poco soluble formado in situ incluido dentro de una matriz retardante, preferentemente distribuido de modo uniforme.
Como materiales de matriz se pueden utilizar materiales hidrófilos fisiológicamente tolerables conocidos por los especialistas. Preferentemente, como materiales de matriz hidrófilos se utilizan polímeros, en especial éteres de celulosa, ésteres de celulosa y/o resinas acrílicas. En particular, como materiales de matriz se utilizan etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido poli(met)acrílico y/o sus derivados, como sus sales, amidas o ésteres.
También son preferentes los materiales de matriz hidrófobos, por ejemplo polímeros hidrófobos, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos o sus ésteres o éteres correspondientes, o mezclas de los mismos. De forma especialmente preferente, como materiales hidrófobos se utilizan mono- o di-glicéridos de ácidos grasos C_{12}-C_{30} y/o alcoholes grasos C_{12}-C_{30} y/o ceras, o mezclas de los mismos.
Como material para la matriz retardante también se pueden utilizar mezclas de los materiales hidrófilos e hidrófobos anteriormente mencionados.
Preferentemente, la liberación de los principios activos se ajustará de modo que las presentaciones farmacéuticas según la invención sólo deban ser administradas como máximo dos veces al día, en especial sólo una vez al día. En función del efecto de los analgésicos, los especialistas saben en qué dosis se han de emplear éstos para alcanzar el efecto deseado.
Una posibilidad adicional para modificar la liberación del principio activo tramadol, y dado el caso otros principios activos, de las presentaciones farmacéuticas según la invención consiste en variar su superficie y/o utilizar materiales auxiliares hidrófilos. Un aumento de la superficie, por ejemplo utilizando pellets más pequeños, provoca una liberación más rápida de los principios activos. Un aumento de la cantidad de materiales auxiliares hidrófilos en el núcleo de los pellets, por ejemplo de lactosa, también conduce a una liberación más rápida del o de los principios activos.
Las presentaciones farmacéuticas según la invención son adecuadas preferentemente para combatir dolores o para el tratamiento de la incontinencia urinaria, tos, reacciones inflamatorias y/o alérgicas, depresiones, abuso de drogas y/o alcohol, gastritis, diarrea, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades mentales o epilepsia.
Otro objeto de la invención consiste en procedimientos para producir las presentaciones farmacéuticas orales según la invención, de efecto retardado como mínimo en parte, en los que el tramadol o su sal y otro principio activo farmacéutico ácido o material auxiliar ácido o sus sales solubles en agua correspondientes, y dado el caso otros materiales auxiliares, se mezclan, se humedecen varias veces y se formulan aportando energía. En cada caso, la mezcla se humedece con medios acuosos, en especial con agua o con soluciones acuosas de ligantes. El aporte de energía tiene lugar preferentemente en forma de presión y/o calor.
En una forma de realización preferente del procedimiento según la invención, la mezcla se somete a varias humectaciones y granulaciones y como mínimo a una extrusión, y después se somete, en caso dado, a la formulación final.
Preferentemente, después de cada paso de humectación y granulación se lleva a cabo una extrusión y/o secado de la mezcla.
Preferiblemente, después de las múltiples humectaciones, granulaciones, extrusiones y/o secados, la mezcla se pelletiza y, en caso dado, después de mezclarla con otros materiales auxiliares, se comprime en pastillas. Preferentemente, antes de la pelletización se lleva a cabo una extrusión.
En una forma de realización especialmente preferente del procedimiento según la invención, la mezcla humectada de las sales se granula, se extrude, se humedece y granula de nuevo, se extrude y a continuación se redondea. En otro procedimiento especialmente preferente, la mezcla humectada se granula, se seca, se humedece y granula de nuevo, se extrude y a continuación se redondea.
Antes de la compresión, los pellets se proveen preferentemente de un revestimiento resistente a los jugos gástricos.
En una forma de realización especialmente preferente del procedimiento según la invención, para producir el compuesto formado in situ se utiliza clorhidrato de tramadol y diclofenaco de sodio.
Si se lleva a cabo una formulación final de las presentaciones farmacéuticas según la invención, ésta puede tener lugar de acuerdo con los diferentes métodos conocidos por los especialistas.
Las presentaciones farmacéuticas según la invención pueden contener además, como componentes adicionales, dependiendo de la forma de realización, los materiales auxiliares y aditivos habituales y conocidos por los especialistas. Si las presentaciones farmacéuticas según la invención presentan revestimientos, éstos se pueden aplicar mediante los procedimientos conocidos, por ejemplo formación de grageas, pulverización de soluciones, dispersiones o suspensiones, mediante procedimientos de fusión o mediante procedimientos de aplicación de polvo.
Sorprendentemente, las presentaciones farmacéuticas según la invención se caracterizan porque la liberación del principio activo tramadol y dado el caso otros principios activos de las presentaciones farmacéuticas según la invención no resulta afectada por una variación de las condiciones de liberación en el marco habitual, por ejemplo por la concentración iónica de los tampones, por la presencia de sustancias tensioactivas, por la utilización de diferentes tipos de tampón y/o diferentes cargas mecánicas. Las velocidades de liberación del o de los principios activos de las presentaciones farmacéuticas según la invención tampoco varían en caso de almacenamiento prolongado a una temperatura elevada hasta 40ºC. Las presentaciones farmacéuticas obtenidas presentan un perfil de liberación estable al almacenamiento.
Esta liberación de los principios activos de las presentaciones farmacéuticas orales según la invención, de efecto retardado como mínimo en parte, tiene lugar de acuerdo con una cinética de liberación que, en otro caso, sólo se podría lograr mediante costosos sistemas de matrices. Sorprendentemente se ha comprobado que se puede lograr una liberación retardada de los principios activos farmacéuticos sin utilizar los sistemas de retardo habituales. Los perfiles de liberación se pueden modelar variando el tamaño de la presentación farmacéutica e incorporando materiales auxiliares solubles, manteniéndose una velocidad de liberación común para los dos principios activos. Sorprendentemente, esta liberación de los dos principios activos de los compuestos de tramadol-diclofenaco poco solubles formados in situ, a pesar de su pequeñísimo tamaño de partícula, que de promedio es \leq5 \mum, tiene lugar exactamente con el mismo retardo que la liberación de sales de tramadol y diclofenaco de presentaciones farmacéuticas idénticas preparadas por separado pero con tamaños de partícula esencialmente mayores, correspondientes a aproximadamente 20-100 \mum.
Dado que la liberación retardada del principio activo tramadol, y dado el caso de otros principios activos, en las presentaciones farmacéuticas según la invención se puede lograr sin utilizar otros sistemas de retardo, éstas se pueden producir en menos tiempo y de forma más económica con una excelente reproducibilidad.
La solubilidad de los compuestos de tramadol y otros principios activos farmacéuticos ácidos o materiales auxiliares ácidos correspondientes se determinó de la siguiente manera:
Los pellets correspondientes producidos de acuerdo con el procedimiento según la invención y no provistos de un revestimiento retardante, que contenían un compuesto de tramadol, (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol y el correspondiente principio activo farmacéutico ácido o material auxiliar ácido, se introdujeron en agua desionizada a una temperatura de 25ºC en una cantidad tal (correspondiente a aproximadamente 25 mg de pellets por 5 ml de agua desionizada) que se produjo una solución saturada a esa temperatura, que todavía seguía estando saturada después de 24 horas de agitación (Vibrax, ajuste del baño de agitación = 1.200 a 25ºC).
El intervalo de solubilidad de saturación correspondiente se evaluó en ensayos preliminares en base a la sal de tramadol correspondiente preparada por separado y al principio activo farmacéutico ácido o material auxiliar ácido correspondiente.
Después de la sedimentación de la solución saturada, el sobrenadante claro se retiró con pipeta y se centrifugó durante 5 minutos a 3.500 revoluciones por minuto. Una parte del sobrenadante claro así obtenido se transfirió a una botellita de pruebas para HPLC y la concentración del compuesto de tramadol y del principio activo farmacéutico ácido o material auxiliar ácido correspondiente se determinó contra clorhidrato de tramadol como patrón.
El perfil de liberación de los preparados producidos en los ejemplos se determinó de la siguiente manera:
Los preparados se probaron bien en un aparato de cesta giratoria (Ejemplos 1 a 6), bien en un aparato agitador de paletas planas (Ejemplo 7) de acuerdo con la Farmacopea Europea, a una temperatura de 37ºC (\pm 0,5ºC) y con una velocidad de rotación de 100 min^{-1} o 50 min^{-1}, respectivamente. En el Ejemplo 1, el preparado se probó durante diez horas, en el Ejemplo 6 durante cinco horas y en el Ejemplo 5 durante cuatro horas, en 900 ml de jugos intestinales sintéticos sin enzimas (pH 7,2). En los Ejemplos 2 a 4 y 7, el preparado se probó primero durante dos horas en 600 ml de jugos gástricos sintéticos sin enzimas (pH 1,2) y a continuación durante otras ocho horas en 900 ml de jugos intestinales sintéticos sin enzimas (pH 7,2).
La cantidad de principios activos liberados hasta el momento correspondiente se determinó mediante HPLC. Los valores y curvas representados son los valores medios de 3 pruebas en cada caso.
La invención se explica a continuación con referencia a los Ejemplos. Las explicaciones sólo tienen carácter ilustrativo y no limitan la idea general de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1
125 g de clorhidrato de tramadol, 125 g de diclofenaco de sodio y 250 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) se mezclaron homogéneamente durante diez minutos en una Kenwood Chef Mixer y a continuación se granularon con una cantidad de agua suficiente para la humectación. A continuación, la masa granulada pegajosa y grumosa se extrudió en una Nica Extruder (tipo E140) con una matriz de extrusión de 1,0 mm. Aunque al principio los cordones de extrusión todavía eran sumamente pegajosos, en el curso de la extrusión ya se produjo la transformación en un producto de extrusión muy seco con una plasticidad insuficiente para la esferonización siguiente. El producto de extrusión se humedeció y granuló de nuevo. El granulado resultante se extrudió de nuevo en la Nica Extruder y el producto de extrusión húmedo se redondeó a continuación con una Nica Spheroniser para obtener pellets redondos de tamaño uniforme. Los pellets se secaron en un armario de secado a una temperatura de aproximadamente 50ºC y se dividieron en fracciones granulométricas de tamizado, estando \geq 90% de los pellets dentro del tamaño de tamizado deseado de 800-1.250 \mum.
Composición de los pellets
Tramadol-HCl 50 mg
Diclofenaco-Na 50 mg
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) 100 mg
200 mg
La solubilidad del principio activo tramadol del compuesto formado in situ de los pellets anteriormente producidos, determinada mediante el método arriba indicado, correspondía a 0,36 mg/ml.
El perfil de liberación, determinado mediante el método arriba indicado, era el siguiente:
Tiempo en min Cantidad en mg liberada de 200 mg de pellets
Tramadol Diclofenaco
30 10 7
120 18 15
300 26 24
600 35 33
Ejemplo 2
200 g de clorhidrato de tramadol, 100 g de diclofenacode sodio, 22 g de ácido succínico pulverizado y 332 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) se mezclaron homogéneamente durante 10 minutos en una Kenwood Chef Mixer y se transformaron en pellets de forma análoga al Ejemplo 1.
Composición de los pellets
Tramadol-HCl 100 mg
Diclofenaco-Na 50 mg
Ácido succínico, pulverizado 11 mg
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) 166 mg
327 mg
A continuación, 500 g de los pellets clasificados se dotaron de un revestimiento resistente a los jugos gástricos en lecho fluidizado con una temperatura de aire entrante de 40ºC, con una solución de goma laca con una aplicación en peso de un 5% en peso de goma laca con respecto al peso de los pellets.
Película de revestimiento para 500 g de pellets
Solución acuosa de goma laca ASL 125
(contenido de sólidos: 20%, Marchand \textamp Cie) 125 g
Citrato de trietilo 1,25 g
Agua 136,25 g
El perfil de liberación, determinado mediante el método arriba indicado, era el siguiente:
Tiempo en min Cantidad en mg liberada de 344 mg de pellets
Tramadol Diclofenaco
120 0 0
240 61 10
480 76 25
600 84 28
Ejemplo 3
1,25 kg de clorhidrato de tramadol, 1,25 kg de diclofenaco de sodio, 1,0 kg de monohidrato de lactosa, 0,75 kg de celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) y 0,75 kg de celulosa microcristalina coloidal (Avicel RC 591, FMC) se mezclaron y granularon en una Diosna (tipo P25). La producción de los pellets tuvo lugar de forma análoga al Ejemplo 1 con las modificaciones indicadas a continuación. Después de la granulación, el granulado pegajoso y húmedo no se extrudió, sino que se extendió directamente sobre bateas cerradas con una lámina y se calentó durante 20 minutos en un armario de secado a una temperatura entre 50 y 70ºC, evitando las pérdidas de humedad. A continuación, el granulado se humedeció y granuló de nuevo. La extrusión se realizó en la Nica Extruder (tipo E140) con una pieza de extrusión de 0,8 mm. La esferonización del producto de extrusión se realizó en la Nica Spheroniser (tipo S450). Después de secar los pellets en el armario de secado, éstos se clasificaron estando \geq90% de los pellets dentro del tamaño de tamizado deseado entre 0,63 y 1,0 mm.
Composición de los pellets
Clorhidrato de tramadol 75 mg
Diclofenaco-sodio 75 mg
Monohidrato de lactosa 60 mg
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) 45 mg
Celulosa microcristalina coloidal (Avicel RC 591, FMC) 45 mg
300 mg
5 kg de los pellets se revistieron después en una Hüttlin Kugelcoater con una temperatura de aire entrante de 40ºC con un 21% en peso de Eudragit L-55, con respecto al peso total de los pellets, de la dispersión acuosa de la siguiente composición.
Película de revestimiento para 5 kg de pellets
Eudragit L30D-55 (Röhm, dispersión acuosa al 30% de copolímero 3.500 g
1:1 de ácido polimetacrílico-acrilato de etilo)
Eudragit NE30D (Röhm, dispersión acuosa al 30% de copolímero de 315 g
acrilato de polietilo-metacrilato de metilo)
Citrato de trietilo 175 g
Talco, micronizado 262,5 g
Agua 3.657,5 g
Composición de las cápsulas
400 mg en cada caso de los pellets revestidos se rellenaron en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 junto con 46 mg de pellets de dosis inicial de tramadol (correspondientes a 25 mg de clorhidrato de tramadol, 10,5 mg de Avicel PH 105 y 10,5 mg de I-HPC LH31) en una Zanasi E6 Steckkapselmaschine con 2 estaciones dosificadoras de
pellets.
El perfil de liberación, determinado mediante el método arriba indicado, era el siguiente:
Tiempo en min Cantidad en mg liberada por cápsula
Tramadol Diclofenaco
(dosis 100 mg) (dosis 75 mg)
30 25 0
120 28 0
240 56 29
480 79 50
600 85 56
Ejemplo 4
1,5 kg de clorhidrato de tramadol, 1,0 kg de diclofenaco de sodio, 1,0 kg de monohidrato de lactosa, 0,75 kg de celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) y 0,75 kg de celulosa microcristalina coloidal (Avicel RC 591, FMC) se mezclaron y granularon en una Diosna (tipo P25). La producción de los pellets tuvo lugar de forma análoga al Ejemplo 3 con las modificaciones indicadas a continuación. La reacción del diclofenaco de sodio con clorhidrato de tramadol tuvo lugar directamente después de la primera granulación en la mezcladora mediante calentamiento de la envoltura doble a una temperatura de 70ºC durante un período de 30 minutos, activándose las paletas agitadoras brevemente unas pocas veces. Después de la reacción se llevó a cabo la segunda granulación directamente sin descarga.
Composición de los pellets
Clorhidrato de tramadol 75,0 mg
Diclofenaco-sodio 50,0 mg
Monohidrato de lactosa 50,0 mg
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) 37,5 mg
Celulosa microcristalina coloidal (Avicel RC 591, FMC) 37,5 mg
250,0 mg
5 kg de los pellets se revistieron después en la Hüttlin Kugelcoater con una temperatura de aire entrante de 40ºC con un 22% en peso de Eudragit L-55, con respecto al peso total de los pellets, de la dispersión acuosa de la siguiente composición.
Película de revestimiento para 5 kg de pellets
Eudragit L30D-55 (Röhm, dispersión acuosa al 30% de copolímero 1:1 3.667 g
de ácido polimetacrílico-acrilato de etilo)
Citrato de trietilo 220 g
Talco, micronizado 550 g
Agua 4.913,5 g
Composición de las cápsulas
348 mg en cada caso de los pellets revestidos se rellenaron en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 junto con 46 mg de pellets de dosis inicial de tramadol (correspondientes a 25 mg de clorhidrato de tramadol, 10,5 mg de Avicel PH 105 y 10,5 mg de I-HPC LH31) en una Zanasi E6 Steckkapselmaschine con 2 estaciones dosificadoras de pellets.
El perfil de liberación, determinado mediante el método arriba indicado, era el siguiente:
Tiempo en min Cantidad en mg liberada por cápsula
Tramadol Diclofenaco
(dosis 100 mg) (dosis 50 mg)
30 27 0
120 32 0
240 78 24
480 94 40
600 99 45
Ejemplo 5
100 g de clorhidrato de tramadol, 69 g de sacarina-sodio y 169 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) se mezclaron homogéneamente durante 10 minutos en una Kenwood Chef Mixer y a continuación se transformaron en pellets de forma análoga al Ejemplo 1.
Composición de los pellets
Clorhidrato de tramadol 100 mg
Sacarina-sodio 69 mg
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) 169 mg
338 mg
El perfil de liberación, determinado mediante el método arriba indicado, era el siguiente:
Tiempo en minutos Proporción en % liberada
en caso de tramadol
30 84
120 100
240 104
Ejemplo 6
100 g de clorhidrato de tramadol, 84 g de naproxeno de sodio y 184 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) se mezclaron homogéneamente durante 10 minutos en una Kenwood Chef Mixer y a continuación se transformaron en pellets de forma análoga al Ejemplo 1.
Composición de los pellets
Clorhidrato de tramadol 100 mg
Naproxeno-sodio 84 mg
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) 184 mg
368 mg
El perfil de liberación, determinado mediante el método arriba indicado, era el siguiente:
Tiempo en min Proporción en % liberada
Tramadol Diclofenaco
30 72 55
120 91 88
240 101 100
300 102 102
Ejemplo 7
1,5 kg de clorhidrato de tramadol, 1,0 kg de diclofenaco de sodio, 1,0 kg de monohidrato de lactosa, 0,75 kg de celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) y 0,75 kg de celulosa microcristalina coloidal (Avicel RC 591, FMC) se mezclaron homogéneamente en una Diosna (tipo P25) y se transformaron en pellets de forma análoga al
Ejemplo 3.
Composición de los pellets
Clorhidrato de tramadol 75,0 mg
Diclofenaco-sodio 50,0 mg
Monohidrato de lactosa 50,0 mg
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC) 37,5 mg
Celulosa microcristalina coloidal (Avicel RC 591, FMC) 37,5 mg
250,0 mg
A continuación, 5 kg de los pellets se revistieron después en la Hüttlin Kugelcoater con una temperatura de aire entrante de 40ºC con un 21% en peso de Eudragit L-55, con respecto al peso total de los pellets, de la dispersión acuosa de la siguiente composición.
Película de revestimiento para 5 kg de pellets
Eudragit L30D-55 (Röhm, dispersión acuosa al 30% de copolímero 1:1 3.500 g
de ácido polimetacrílico-acrilato de etilo)
Eudragit FS 30D (Röhm, dispersión acuosa al 30% de copolímero de 350 g
ácido polimetacrílico-acrilato de metilo-metacrilato de metilo)
Citrato de trietilo 210 g
Monoestearato de glicerina (Cutina GMS, Henkel) 92,4 g
Agua 3.134,6 g
A continuación, en cada caso 322,5 mg de pellets, correspondientes a una dosis de 75 mg de clorhidrato de tramadol y 50 mg de diclofenaco de sodio, se mezclaron primero con 22,5 mg de polivinilpirrolidona reticulada (Kollidon CL, BASF) y después con 205,6 mg de Cellactose (Meggle), 25 mg de clorhidrato de tramadol y también 1,4 mg de estearato de magnesio, y se comprimieron en pastillas oblongas de 7 x 14 mm con entalladura de rotura y con un peso de 577 mg. Éstas se descomponen de nuevo en un medio acuoso en pellets individuales.
El perfil de liberación, determinado mediante el método arriba indicado, era el siguiente:
Tiempo en min Cantidad en mg liberada por pastilla
Tramadol Diclofenaco
(dosis 100 mg) (dosis 50 mg)
30 25 0
120 25 0
240 65 22
360 77 31
420 81 35
600 91 42

Claims (29)

1. Presentaciones farmacéuticas orales de tramadol, de efecto retardado como mínimo en parte, caracterizadas porque su proporción retardada de principio activo se ha obtenido mediante la formación in situ de un compuesto de tramadol y otro principio activo farmacéutico ácido y/o material auxiliar ácido con una solubilidad en agua \leq100 mg/ml.
2. Presentaciones farmacéuticas según la reivindicación 1, caracterizadas porque la solubilidad en agua es \leq50 mg/ml, preferentemente \leq30 mg/ml y en especial \leq10 mg/ml.
3. Presentaciones farmacéuticas según la reivindicación 1 ó 2, caracterizadas porque el tramadol para la producción del compuesto formado in situ se ha utilizado en forma de sal soluble en agua, preferentemente en forma de clorhidrato de tramadol.
4. Presentaciones farmacéuticas según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque para la producción del compuesto formado in situ se ha utilizado una sal farmacéutica soluble en agua de otro principio activo farmacéutico ácido o material auxiliar ácido.
5. Presentaciones farmacéuticas según la reivindicación 4, caracterizadas porque como sal se ha utilizado sal sódica de diclofenaco, naproxeno, ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, ácido benzoico, sacarina, ciclamato o acesulfamo.
6. Presentaciones farmacéuticas según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque el componente de tramadol se encuentra en exceso.
7. Presentaciones farmacéuticas según la reivindicación 6, caracterizadas porque el tramadol se libera como mínimo a dos velocidades diferentes.
8. Presentaciones farmacéuticas según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque el tramadol y el principio activo farmacéutico ácido o material auxiliar ácido se encuentran en cantidades equimolares en forma de un compuesto formado in situ.
9. Presentaciones farmacéuticas según la reivindicación 8, caracterizadas porque el tramadol y el principio activo ácido o material auxiliar ácido se liberan a la misma velocidad.
10. Presentaciones farmacéuticas según una o más de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizadas porque como principio activo se ha utilizado clorhidrato de tramadol y diclofenaco de sodio para la formación in situ.
11. Presentaciones farmacéuticas según la reivindicación 10, caracterizadas porque la relación molar entre el tramadol y el diclofenaco oscila entre 0,5:1 y 4:1, preferentemente entre 1:1 y 2:1.
12. Presentaciones farmacéuticas según la reivindicación 10 u 11, caracterizadas porque el tramadol y el diclofenaco se liberan, como mínimo en parte, a la misma velocidad.
13. Presentaciones farmacéuticas según la reivindicación 10, caracterizadas porque el tramadol y el diclofenaco se encuentran en proporción equimolar en forma de un compuesto formado in situ y en cada caso la cantidad total de cada principio activo se libera a la misma velocidad.
14. Presentaciones farmacéuticas según una o más de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizadas porque están formuladas en forma multiparticulada, preferentemente como granulados, micropartículas, micropastillas o pellets, preferiblemente en forma de pellets, y dado el caso introducidas en cápsulas.
15. Presentaciones farmacéuticas según una o más de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizadas porque están formuladas en forma de grageas o pastillas, preferentemente pastillas de descomposición rápida.
16. Presentaciones farmacéuticas según la reivindicación 15, caracterizadas porque las pastillas consisten en pellets comprimidos.
17. Presentaciones farmacéuticas según una o más de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizadas porque presentan como mínimo un revestimiento resistente a los jugos gástricos.
18. Presentaciones farmacéuticas según una o más de las reivindicaciones 1 a 17 para combatir dolores.
19. Presentaciones farmacéuticas según una o más de las reivindicaciones 1 a 17 para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
20. Procedimiento para producir presentaciones farmacéuticas orales de efecto retardado, como mínimo en parte, según una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque el tramadol y un principio activo farmacéutico ácido y/o material auxiliar ácido o sus sales solubles en agua correspondientes y dado el caso otros materiales auxiliares se mezclan, se humedecen varias veces y se formulan bajo aporte de energía.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, caracterizado porque la mezcla se humedece con medios acuosos, preferentemente agua o soluciones acuosas de ligantes.
22. Procedimiento según la reivindicación 20 ó 21, caracterizado porque el aporte de energía tiene lugar en forma de presión y/o calor.
23. Procedimiento según una de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado porque la mezcla se somete a varias humectaciones y granulaciones y como mínimo a una extrusión, y después se somete, en caso dado, a la formulación final.
24. Procedimiento según una de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado porque después de las múltiples humectaciones, granulaciones, extrusiones y/o secados, la mezcla se pelletiza, en caso dado tras mezclarla con otros materiales auxiliares.
25. Procedimiento según una de las reivindicaciones 20 a 23, caracterizado porque la mezcla humedecida se granula, se extrude, se humedece y granula de nuevo, se extrude y a continuación se pelletiza.
26. Procedimiento según una de las reivindicaciones 20 a 23, caracterizado porque la mezcla humedecida se granula, se seca, se humedece y granula de nuevo, se extrude y a continuación se pelletiza.
27. Procedimiento según las reivindicaciones 20 a 26, caracterizado porque los pellets se comprimen en píldoras.
28. Procedimiento según la reivindicación 27, caracterizado porque los pellets se revisten con como mínimo un revestimiento resistente a los jugos gástricos antes del proceso de compresión.
29. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 20 a 28, caracterizado porque como sal de tramadol se utiliza clorhidrato de tramadol y como principio activo adicional se utiliza diclofenaco de sodio.
ES00954585T 1999-08-31 2000-08-03 Formas farmaceuticas de administracion oral que contienen tramadol de liberacion retardada. Expired - Lifetime ES2260042T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19940944 1999-08-31
DE19940944A DE19940944B4 (de) 1999-08-31 1999-08-31 Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2260042T3 true ES2260042T3 (es) 2006-11-01

Family

ID=7919964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00954585T Expired - Lifetime ES2260042T3 (es) 1999-08-31 2000-08-03 Formas farmaceuticas de administracion oral que contienen tramadol de liberacion retardada.

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7906141B2 (es)
EP (2) EP1207867B1 (es)
JP (1) JP2003508428A (es)
KR (1) KR100735509B1 (es)
CN (1) CN1201732C (es)
AR (2) AR025428A1 (es)
AT (1) ATE320799T1 (es)
AU (1) AU781707B2 (es)
BR (1) BR0013823A (es)
CA (1) CA2382098C (es)
CO (1) CO5190688A1 (es)
CZ (1) CZ298948B6 (es)
DE (2) DE19940944B4 (es)
DK (1) DK1207867T3 (es)
ES (1) ES2260042T3 (es)
HK (1) HK1047231B (es)
HU (1) HUP0302086A2 (es)
IL (2) IL148407A0 (es)
MX (1) MXPA02002197A (es)
MY (1) MY129234A (es)
NO (1) NO20020976L (es)
NZ (1) NZ517554A (es)
PE (1) PE20010532A1 (es)
PL (1) PL354239A1 (es)
PT (1) PT1207867E (es)
RU (1) RU2240786C2 (es)
SK (1) SK285943B6 (es)
WO (1) WO2001015681A1 (es)
ZA (3) ZA200202480B (es)

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8114383B2 (en) 2003-08-06 2012-02-14 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8114384B2 (en) 2004-07-01 2012-02-14 Gruenenthal Gmbh Process for the production of an abuse-proofed solid dosage form
US8192722B2 (en) 2003-08-06 2012-06-05 Grunenthal Gmbh Abuse-proof dosage form
US8383152B2 (en) 2008-01-25 2013-02-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US8722086B2 (en) 2007-03-07 2014-05-13 Gruenenthal Gmbh Dosage form with impeded abuse
US9161917B2 (en) 2008-05-09 2015-10-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of a solid dosage form, in particular a tablet, for pharmaceutical use and process for the preparation of a precursor for a solid dosage form, in particular a tablet
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US9655853B2 (en) 2012-02-28 2017-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US9675610B2 (en) 2002-06-17 2017-06-13 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
US9855263B2 (en) 2015-04-24 2018-01-02 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9913814B2 (en) 2014-05-12 2018-03-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
US9925146B2 (en) 2009-07-22 2018-03-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US10058548B2 (en) 2003-08-06 2018-08-28 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US10080721B2 (en) 2009-07-22 2018-09-25 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10300141B2 (en) 2010-09-02 2019-05-28 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US10335373B2 (en) 2012-04-18 2019-07-02 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10449547B2 (en) 2013-11-26 2019-10-22 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US10695297B2 (en) 2011-07-29 2020-06-30 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10729658B2 (en) 2005-02-04 2020-08-04 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US11224576B2 (en) 2003-12-24 2022-01-18 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US11844865B2 (en) 2004-07-01 2023-12-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed oral dosage form

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE421318T1 (de) * 1997-02-20 2009-02-15 Massachusetts Inst Technology Darreichungsform, welche rasche dispersionseigenschaften entfaltet, anwendungsverfahren sowie verfahren zur herstellung derselben
DE19940740A1 (de) * 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
ES2289542T3 (es) * 2003-08-06 2008-02-01 Grunenthal Gmbh Forma farmaceutica protegida contra un posible abuso.
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
DE10356112A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem in den Prostglandinstoffwechsel eingreifendem Wirkstoff
WO2006002883A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-12 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreichungsform unter verwendung eines planetwalzenextruders
CA2615802C (en) * 2005-07-07 2015-10-06 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
US8795723B2 (en) 2005-09-09 2014-08-05 Angelini Pharma Inc. Sustained drug release compositions
US20070264335A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Sherman Bernard C Modified release tablets comprising tramadol
US20070270443A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-22 Gregory Went Methods and compositions for the treatment of viral infections
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US20080026054A1 (en) * 2007-04-27 2008-01-31 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
US20080031950A1 (en) * 2007-04-27 2008-02-07 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
EP2022778A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-11 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt
ITPD20070274A1 (it) * 2007-08-08 2009-02-09 Sanypet S P A Crocchetta per animali e metodo per la sua produzione
BRPI0915411A2 (pt) * 2008-06-26 2015-11-03 Mcneil Ppc Inc partículas revestidas contendo agentes farmaceuticamente ativos
DE102008048729A1 (de) * 2008-09-24 2010-03-25 Add Technologies Ltd Advanced Drug Delivery Multipartikuläre Tabletten und Verfahren zur deren Herstellung
CA2750144C (en) 2008-12-31 2016-10-25 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
WO2011034554A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti -inflammatory drug
US9579285B2 (en) * 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
EP2593096A4 (en) * 2010-07-12 2014-02-26 Yung Shin Pharm Ind Co Ltd DICLOFENAC SALT OF TRAMADOL
EP2629615B1 (en) 2010-10-22 2018-10-10 Duke University Slow-release formulations of 5-hydroxytryptophan as an adjunct to pro-serotonergic therapies
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
DK2661266T3 (da) 2011-01-07 2020-11-16 Anji Pharma Us Llc Kemosensoriske receptorligandbaserede terapier
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
EA033067B1 (ru) 2012-01-06 2019-08-30 Элселикс Терапьютикс, Инк. Способ лечения метаболических расстройств у пациента, имеющего противопоказание к назначению бигуанидного соединения
CN110693868A (zh) 2012-01-06 2020-01-17 埃尔舍利克斯治疗公司 双胍组合物和治疗代谢性病症的方法
US9339489B2 (en) 2013-03-15 2016-05-17 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
ES2761407T3 (es) 2013-03-15 2020-05-19 Aprecia Pharmaceuticals LLC Forma de dosificación rápidamente dispersable de topiramato
JP6463333B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-30 アプレシア・ファーマスーティカルズ・カンパニー オキシカルバゼピンの急速分散性の剤形
DE102013009114A1 (de) 2013-05-29 2014-12-04 Franz Gerstheimer Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2020086673A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. Ketamine oral transmucosal delivery system
US11000488B2 (en) 2019-03-22 2021-05-11 Syntrix Biosystems Inc. Treating pain using desmetramadol
CN110755396B (zh) * 2019-12-06 2022-04-08 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种布洛芬缓释小丸及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5516803A (en) * 1991-10-30 1996-05-14 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
AU661723B2 (en) * 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE19530575A1 (de) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
US5914129A (en) * 1996-07-23 1999-06-22 Mauskop; Alexander Analgesic composition for treatment of migraine headaches
DE19630035A1 (de) * 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
DE19807535A1 (de) * 1998-02-21 1999-08-26 Asta Medica Ag Pharmazeutische Kombinationen mit Tramadol
DE19927688A1 (de) * 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac

Cited By (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9675610B2 (en) 2002-06-17 2017-06-13 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10369109B2 (en) 2002-06-17 2019-08-06 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US8114383B2 (en) 2003-08-06 2012-02-14 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8192722B2 (en) 2003-08-06 2012-06-05 Grunenthal Gmbh Abuse-proof dosage form
US8309060B2 (en) 2003-08-06 2012-11-13 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US10130591B2 (en) 2003-08-06 2018-11-20 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US8420056B2 (en) 2003-08-06 2013-04-16 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US10058548B2 (en) 2003-08-06 2018-08-28 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9629807B2 (en) 2003-08-06 2017-04-25 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US11224576B2 (en) 2003-12-24 2022-01-18 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US11844865B2 (en) 2004-07-01 2023-12-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed oral dosage form
US8114384B2 (en) 2004-07-01 2012-02-14 Gruenenthal Gmbh Process for the production of an abuse-proofed solid dosage form
US8323889B2 (en) 2004-07-01 2012-12-04 Gruenenthal Gmbh Process for the production of an abuse-proofed solid dosage form
US10729658B2 (en) 2005-02-04 2020-08-04 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US10675278B2 (en) 2005-02-04 2020-06-09 Grünenthal GmbH Crush resistant delayed-release dosage forms
US8722086B2 (en) 2007-03-07 2014-05-13 Gruenenthal Gmbh Dosage form with impeded abuse
US8383152B2 (en) 2008-01-25 2013-02-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US9750701B2 (en) 2008-01-25 2017-09-05 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
US9161917B2 (en) 2008-05-09 2015-10-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of a solid dosage form, in particular a tablet, for pharmaceutical use and process for the preparation of a precursor for a solid dosage form, in particular a tablet
US9925146B2 (en) 2009-07-22 2018-03-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US10080721B2 (en) 2009-07-22 2018-09-25 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
US10493033B2 (en) 2009-07-22 2019-12-03 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US10300141B2 (en) 2010-09-02 2019-05-28 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US10864164B2 (en) 2011-07-29 2020-12-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10695297B2 (en) 2011-07-29 2020-06-30 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US9655853B2 (en) 2012-02-28 2017-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US10335373B2 (en) 2012-04-18 2019-07-02 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US10449547B2 (en) 2013-11-26 2019-10-22 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US9913814B2 (en) 2014-05-12 2018-03-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9855263B2 (en) 2015-04-24 2018-01-02 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations

Also Published As

Publication number Publication date
US7897173B2 (en) 2011-03-01
DE19940944B4 (de) 2006-10-12
EP1207867A1 (de) 2002-05-29
BR0013823A (pt) 2002-07-23
IL148407A (en) 2007-05-15
CA2382098C (en) 2009-07-21
US20030044464A1 (en) 2003-03-06
AR025427A1 (es) 2002-11-27
DE19940944A1 (de) 2001-03-15
NZ517554A (en) 2004-08-27
NO20020976L (no) 2002-03-20
AR025428A1 (es) 2002-11-27
HUP0302086A2 (hu) 2003-12-29
ZA200202478B (en) 2003-07-22
MY129234A (en) 2007-03-30
DE50012448D1 (de) 2006-05-11
CO5190688A1 (es) 2002-08-29
CN1384739A (zh) 2002-12-11
CZ2002672A3 (cs) 2002-06-12
CZ298948B6 (cs) 2008-03-19
ZA200202480B (en) 2003-06-27
IL148407A0 (en) 2002-09-12
PT1207867E (pt) 2006-07-31
PE20010532A1 (es) 2001-06-16
US7906141B2 (en) 2011-03-15
JP2003508428A (ja) 2003-03-04
KR20020031418A (ko) 2002-05-01
US20050003002A1 (en) 2005-01-06
NO20020976D0 (no) 2002-02-27
MXPA02002197A (es) 2002-09-02
EP1627633A1 (de) 2006-02-22
CN1201732C (zh) 2005-05-18
HK1047231B (zh) 2006-08-11
EP1207867B1 (de) 2006-03-22
AU6699100A (en) 2001-03-26
SK2362002A3 (en) 2002-07-02
HK1047231A1 (en) 2003-02-14
CA2382098A1 (en) 2001-03-08
ATE320799T1 (de) 2006-04-15
KR100735509B1 (ko) 2007-07-06
RU2240786C2 (ru) 2004-11-27
AU781707B2 (en) 2005-06-09
WO2001015681A1 (de) 2001-03-08
ZA200202535B (en) 2003-09-23
DK1207867T3 (da) 2006-06-19
SK285943B6 (sk) 2007-11-02
PL354239A1 (en) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2260042T3 (es) Formas farmaceuticas de administracion oral que contienen tramadol de liberacion retardada.
ES2226886T3 (es) Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol.
ES2561585T3 (es) Formas de dosificación farmacéutica con propiedades de liberación inmediata y/o liberación controlada
ES2606463T3 (es) Combinación de formas de dosificación de levodopa/carbidopa de liberación inmediata y liberación controlada
CA2348090C (en) Oral pulsed dose drug delivery system
JP2916978B2 (ja) 放出開始制御型製剤
JP2753297B2 (ja) 薬学的製剤
US20110268808A1 (en) Dual-release pharmaceutical suspension
JP2011504491A (ja) プレガバリンの制御放出医薬組成物
US20060039997A1 (en) Multiparticulate formulations of lithium salts for oral administration suitable for once-a-day administration
JP4438268B2 (ja) 薬物顆粒の製造方法、および薬物顆粒、ならびにそれを用いた医薬製剤
JP2007531727A (ja) Ｇａｂａｂ受容体アゴニストを含有する即時放出特性および／または制御放出特性を有する薬学的剤形
ZA200608190B (en) Controleld release dosage for GABA receptor antagonist
WO2002034268A1 (fr) Preparation a liberation prolongee contenant comme principe actif du trihydrochlorure de 5-acetyl-4,6-dimethyl-2-(2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)ethylamino)pyrimidine
JP2007516282A (ja) 放出制御医薬製剤
RU2292877C2 (ru) Лекарственная ретард-форма, содержащая сахаринат трамадола
MXPA06007316A (es) Formulacion farmaceutica de liberacion controlada