DE10356112A1 - Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem in den Prostglandinstoffwechsel eingreifendem Wirkstoff - Google Patents

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Abstract

Diese Erfindung beschreibt eine neue Kombination für die Behandlung von Blasenfunktionsstörungen, welche einen beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einen Wirkstoff, der in den Prostaglandinstoffwechsel eingreift, umfasst.

Description

  • Diese Erfindung beschreibt eine neue Wirkstoffkombination zur Behandlung von schmerzhaften Harnblasenfunktionsstörungen. Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Wirkstoffkombination aus wenigstens einem beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und wenigstens einem Wirkstoff, der in den Prostaglandinstoffwechsel eingreift, vorgestellt.
  • Stand der Technik
  • Die Inzidenz der Harninkontinenz nimmt durch die Verschiebung der Altersstruktur immer mehr zu. Dennoch werden die Betroffenen zum großen Teil immer noch nicht oder nicht adäquat behandelt. Neben den medizinischen Folgeerkrankungen, wie chronische Harnweginfektionen, ist Harninkontinenz für die Betroffenen mit einem hohen psychischen Leidensdruck verbunden. Schätzungsweise sind 100 Millionen älterer Menschen von Harninkontinenz betroffen.
  • Der untere Harntrakt besteht aus der Harnblase, der Harnröhre (Urethra), den entsprechenden Muskeln und der Ligamente des Halteapparates. Die Aufgabe der Harnblase besteht in der Speicherung des Harns und dessen Entleerung. Für die Erfüllung der Speicherfunktion ist nicht nur die Relaxation des Harnblasenmuskels (Detrusormuskel), sondern auch Verschlussmechanismen durch den Blasenhals, die glatte Muskulatur der Urethra sowie die quergestreifte Muskulatur der Urethra und des Beckenbodens von Bedeutung. Bei der Harnblasenentleerung (Miktion) kontrahiert sich der Detrusormuskel, während sich Urethra und Beckenboden entspannen bzw. der Harnblasenschließmuskel sich öffnet. Diese Vorgänge bedürfen einer komplizierten Steuerung durch das parasympathische, sympathische und somatische Nervensystem.
  • Harnblasenfunktionsstörungen stellen eine heterogene Gruppe von Störungen dar, die sich bezügliche ihrer Ätiologie, der Diagnose und der Therapie unterscheiden.
  • In den Standardisierungsempfehlungen der International Continence Society (ICS) wird Harninkontinenz definiert als unwillkürlicher Harnverlust, der objektiv nachweisbar ist und ein soziales und hygienisches Problem darstellt. Im Allgemeinen tritt Harninkontinenz nur dann auf, wenn es während der Speicherphase unbeabsichtigt zu einem Anstieg des Druckes in der Blase kommt. Dies kann infolge von ungehemmten Kontraktionen des Detrusormuskels (Dranginkontinenz) oder Inkompetenz des urethralen Verschlussmechanismus (Stressinkontinenz) geschehen.
  • Gemäß der Definition der ICS spricht man von einer überaktiven Blase (Overactive Bladder; OAB) bei nicht unterdrückbaren, imperativen Harndrang, verbunden mit oder ohne Dranginkontinenz, gewöhnlich mit erhöhter Miktionsfrequenz und nächtlichem Wasserlassen. Pathophysiologisch können dieser Erkrankung unwillkürliche Kontraktionen während der Füllphase zugrunde liegen, deren Ursache neurogener bzw. nicht-neurogener (idiopathischer) Natur sein können.
  • Dranginkontinenz ist gekennzeichnet durch unwiderstehlichen Harndrang und unwillkürlichem Urinverlust.
  • Stressinkontinenz ist durch den unfreiwilligen Urinverlust gekennzeichnet, der in der Regel bei Auftreten eines erhöhten intraabdominalen Drucks auftritt. Dies kann beispielsweise beim Heben, Husten, Niesen, Laufen und bei gleichzeitig fehlender Detrusoraktivität auftreten. Zu dem Harnverlust kommt es infolge einer variablen Kombination einer Insuffizienz der Harnblasenschließmuskulatur und Beckenbodens sowie eines anatomischen Defektes des Halteapparates. In der Folge wird der Verschlussdruck der Urethra zu niedrig und Inkontinenz ist die Folge. Die reine Stressinkontinenz tritt häufig bei Frauen aus, insbesondere wenn sie geboren haben. Bei Männern wird diese Form der Harninkontinenz meist nur nach Prostatektomien oder anderen chirurgischen Eingriffen des kleinen Becken beobachtet.
  • Bei der sog. Mischinkontinenz leiden Patienten sowohl an Symptomen der Stressinkontinenz wie auch der Dranginkontinenz. Auch hiervon sind wieder besonders Frauen betroffen.
  • Für die Therapie der verschiedenen Formen von Harnblasenfunktionsstörungen, inbesondere der Stressinkontinenz, Dranginkontinenz, Mischinkontinenz oder der hyperaktiven Blase (hyperaktive Blase ohne Dranginkontinenz oder mit Dranginkontinenz) stehen verschiedene Behandlungsansätze zur Verfügung.
  • Zur Therapie der Dranginkontinenz empfiehlt die WHO die Behandlung mit Anticholinergika (Antimuskarinika). Allerdings ist deren Einsatz aufgrund einer nur moderaten Wirksamkeit und vor allem der erheblichen Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, Obstipation, zentralnervösen Wirkungen (Schwindel, Müdigkeit, Verwirrtheit) limitiert.
  • Für die Behandlung der Stressinkontinenz stehen besonders konservative und chirurgische Maßnahmen zur Verfügung. Eine allgemein anwendbare medikamentöse Therapie konnte sich bisher nicht etablieren. Alpha-Agonisten, wie Pseudoephedrin und Phenylpropanolamin zeigen bei der Behandlung einer geringgradigen Stressinkontinenz eine, jedoch äußerst moderate Wirkung. Nachteilig ist, dass diese keine Selektivität für die Urethralmuskulatur besitzen und mit häufigen Nebenwirkungen wie Hypertonie, Tachykardie, Arrhythmie, Schlafstörungen, Kopfschmerzen und Tremor verbunden sind.
  • Die Therapie der Mischinkontinenz wird kontorvers diskutiert und umfasst Kombinationen von invasiven Verfahren zur Behandlung der Stressinkontinenzkomponente und medikamentöse Verfahren zur Behandlung der Dranginkontinenzkomponente.
  • Weitere Formen der Harninkontinenz sind neurogene Inkontinenz, Detrusor Hyperreflexie oder suburethrale Diverticulitis. Auch Harnwegsinfektionen können zu Harninkontinenz führen.
  • Seit Mitte der 1995er Jahre wird davon berichtet, dass auch selektive beta-3-Adrenozeptor-Agonisten in der Therapie der Harninkontinenz erfolgsversprechend sind ( EP 0 958 835 ). Da der Stimulation von beta-3-Rezeptoren für die Relaxation des Detrusormuskels eine außerordentliche Bedeutung zukommt, sollte der Einsatz von selektiven beta-3-Adrenozeptoren bei Patienten mit Dranginkontinenz in einer Reduktion bzw. einer Verhinderung von unwillkürlichen Detrusorkontraktionen während der Harnspeicherphase resultieren. Versuche mit beta-3-Adrenozeptoragonisten versprechen eine hohe Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit. Daneben sollte deren Wirkung auf die Speicherphase der Harnblase beschränkt bleiben und eine ungestörte Blasenentleerung ohne Restharnbildung garantiert sein.
  • Auch zur Therapie der hyperaktiven Blase stehen nur beschränkte Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Zu den wenigen etablierten Behandlungsformen gehören auch hier Medikamente mit Antimuskarinika als aktivem Wirkstoff.
  • Ein weitere interessanter Ansatzpunkt zur Regulierungen von Fehlfunktionen der Blasen stellt der medikamentöse Eingriff in die Prostaglandinbiosynthese dar. Prostaglandine scheinen eine bedeutende Rolle bei der endogenen Modulation des Micturitionsreflexes zu spielen. Auch bei chronischer Blasenobstruction wurde ein Anstieg der Prostatglandinbiosynthese bebobachtet. Aufgrund dieser und anderer Beobachtungen gewinnen Wirkstoffe, die in die Prostaglandinbiosynthese eingreifen, immer stärker an Bedeutung. Eine in dieser Hinsicht bedeutende Gruppe von Wirkstoffen stellen die nichtsteroidalen, entzündungshemmenden Verbindungen, kurz NSAID, dar. Diese wechselwirken mit den für die Synthese von Prostaglandinen wichtigen Enzymen Cyclooxygenase (COX), die als COX-1 und COX-2 vorliegen. Von besonderer Bedeutung ist dabei das Enzym COX-2 und dementsprechend mit ihm COX-2-Inhibitoren zum Eingreifen in die Prostaglandinbiosynthese.
  • Aufgabe der Erfindung
  • Trotz der viel versprechenden Ansätze und Fortschritte zur Behandlung der verschiedenen Formen der Harninkontinenz, die sich kausal komplex und heterogen darstellen, bleibt die Entwicklung effizienter und verträglicher Therapien eine Herausforderung.
  • Mit der vorliegenden Erfindung soll ein solcher Beitrag zur Therapie der Harninkontinenz geschaffen werden. Bevorzugt eignet sich der Erfindung zur Behandlung der Stressinkontinenz, der Dranginkontinenz, der Mischinkontinenz oder der hyperaktiven Blase (hyperaktive Blase ohne Dranginkontinenz oder mit Dranginkontinenz).
  • Dabei wird eine pharmazeutische Kombination vorgestellt, die sowohl die Vorteile der NSAIDs bzw. Cyclooxygenaseinhibitoren als auch diejenigen der beta-3-Adrenozeptor- Agonisten in einer die Therapie der Grunderkrankung begünstigender Art und Weise miteinander verbinden soll.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine neue pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die (a) ein NSAID und/oder Cyclooxygenaseinhibitor in einer pharmazeutisch wirksamen Menge und (b) wenigstens einen beta-3-Adrenozeptor-Agonisten in einer pharmazeutisch wirksamen Menge als aktive Bestandteile aufweist.
  • a) aktive Komponenten
  • Bei der Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform soll im Weiteren aus Gründen der Klarheit eine gewisse Terminologie verwendet werden. Eine derartige Terminologie soll die angeführte Ausführungsform sowie alle technischen Äquivalente umfassen, die auf ähnliche Weise für einen ähnlichen Zweck zur Erzielung eines ähnlichen Ergebnisses wirken. In dem Ausmaß, in dem irgendeine pharmazeutisch aktive Verbindung offenbart oder beansprucht wird, ist es ausdrücklich beabsichtigt, dass alle aktiven Metaboliten, die in vivo erzeugt werden, eingeschlossen sind, und es ist ausdrücklich beabsichtigt, dass alle Enantiomere, Diastereomere oder Tautomere eingeschlossen sind, wenn die Verbindung in einer enantiomeren, diastereomeren oder tautomeren Form vorliegen kann. Dabei ist selbstverständlich das pharmakologisch wirksamste und nebenwirkungfreieste Isomer bevorzugt. Ebenfalls eingeschlossen sind pharmakologisch annehmbare Salze derselben. Beispiele für pharmazeutisch wirksame Salze für jede der Verbindungen, die Gegenstand dieser Beschreibung sind, schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Salze ein, die aus pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen, einschließlich organischer und anorganischer Säuren und Basen, hergestellt sind. Wenn die zur Verwendung bevorzugte Verbindung basisch ist, können Salze aus pharmazeutisch annehmbaren Säuren hergestellt werden. Bei der Auswahl des bevorzugtesten Salzes, bzw. zur Klärung ob ein Salz oder die Neutralverbindung eingesetzt wird, werden u.a. Eigenschaften wie Bioverfügbarkeit, Herstellbarkeit, Verarbeitbarkeit und Lagerfähigkeit berücksichtigt. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säuren umfassen Essig-, Benzolsulfon- (Besylat-), Benzoe-, p-Bromphenylsulfon-, Camphersulfon-, Kohlen-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Bromwasserstoff-, Chlorwasser-, Jodwasserstoff-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon- (Mesylat-), Mucin-, Salpeter-, Oxal-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Beispiele für derartige pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Acetat, Benzoat, Hydroxybutyrat, Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butin-1,4-dioat, Caproat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hexin-1,6-dioat, Hydroxybenzoat, Iodid, Lactat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Oxalat, Phenylbutyrat, Phenylproprionat, Phosphat, Phthalat, Phenylacetat, Propansulfonat, Propiolat, Propionat, Pyrophosphat, Pyrosulfat, Sebacat, Suberat, Succinat, Sulfat, Sulfit, Sulfonat, Tartrat, Xylolsulfonat und dergleichen.
  • In dem Ausmaß, wie es zur Vervollständigung erforderlich ist, werden die Synthese der Verbindungen, für die Stand der Technik angeführt wird, und deren Dosierungen ausdrücklich durch Bezugnahme auf den an der entsprechenden Stelle zitierten Stand der Technik aufgenommen.
  • Als Cyclooxygenaseinhibitoren sind besonders die COX-2-Inhibitoren bevorzugt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibungen werden die Begriffe Cyclooxygenaseinhibitoren oder COX-Inhibitoren parallel verwendet. Gleiches gilt für COX-1-Inhibitoren oder COX-2-Inhibitoren. Unter selektiven COX-2-Inhibitoren werden Verbindungen verstanden, deren inhibitorische Wirkung auf das Enzym COX-2 größer ist als auf das Enzym COX-1. Als bevorzugte Beispiele für geeignete Wirkstoffe aus der Verbindungsgruppe der NSAIDs mit Wirkung auf die Cyclooxygenase werden aufgeführt: Acetylsalicylsäure, Indomethacin, Sulindac, Etodolac, Mefenaminsäure, Tolmetin, Ketorolac, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Ketoprofen, Oxaprozin, Flurbiprofen, Nitroflurbiprofen, Piroxicam; Tenoxicam, Phenylbutazon, Apazone, Nimesulid bzw. deren pharmakolgisch akzeptablen Salze. Bevorzugte Vertreter sind Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Flurbiprofen und/oder Nitroflurbiprofen.
  • Als bevorzugte Beispiele für Vertreter der selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitoren werden aufgeführt: Meloxicam; RS-57067 (chemischer Name: 6-[[5-(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]methyl]-3(2H)-pyridazinon), ABT-963, (chemischer Name: 2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl) phenyl]-(9Cl)-3(2H)-pyridazinon); COX-189 (chemischer Name: 2-(2,4-Dichlor-6-mehtly-anilino)-4-ethylphenyl)-essigsäure); NS-398, (chemischer Name: N-(2-cyclohexyl-4-nitrophenyl)methanesulfonamid); SD-8381 (chemischer Name: (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluoromethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylsäure); Celecoxib; Valdecoxib; Deracoxib; Rofecoxib; Etoricoxib (MK-663), JTE-522 (chemischer Name: 5-Methyl-3-phenyl-4-p-methylsulfonylphenyl-isoxazol). Bevorzugt ist Meloxicam.
  • Jede dieser vorstehend gelisteten Verbindungen kann zur Behandlung der Harninkontinenz inklusive wenigstens einer der eingangs gelisteten Subindikationen, insbesondere Stressinkontinenz, Dranginkontinenz, Mischinkontinenz oder hyperaktive Blase, verwendet werden.
  • Die zweite Komponente umfasst einen oder mehrere beta-3-Adrenorezeptor-Agonisten. Dieser wird bevorzugt aus der folgenden Gruppe ausgewählt:
    Figure 00070001
    mit
    • 1) X = Br, Y = H, R = OH 2-[2-Brom-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure,
    • 2) X = Cl, Y = H, R = OH 2-[2-Chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-phenoxy]essigsäure,
    • 3) X = Y = Cl, R = OH 2-[2,5-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure,
    • 4) X = Y = H, R = OH 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2,5-dimethylphenoxy]essigsäure,
    • 5) X = OH; Y = H; R = OH 2-[2-Hydroxy-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure,
    • 6) X = Cl; Y = H, R = OEt Ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetat,
    • 7) X = Cl; Y = Cl, R = OEt Ethyl-2-[2,5-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetat,
    • 8) X = Me; Y = Me, R = OEt(–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat,
    • 9) X = Me; Y = Me, R = OH (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure, Details zu den vorstehend genannten Verbindungen 1 bis 9 finden sich in der WO 00/02846.
    • 10)
      Figure 00090001
      Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich im J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
    • 11)
      Figure 00090002
      Dinatrium-([R,R]-5-2-[[2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dicarboxylat Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in J. Med. Chem. 44 (2001) 1456 oder im Journal of Urology 165 (2001) 240.
    • 12)
      Figure 00090003
      Nähere Angaben zu dieser Substanz, die auch als CGP 12177A bekannt ist, finden sich im Journal of Urology 165 (2001) 240 oder im J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
    • 13)
      Figure 00100001
      Nähere Angaben zu dieser Substanz, die auch als SB 226552 bekannt ist, finden sich im J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
    • 14)
      Figure 00100002
      Nähere Angaben zu dieser Substanz, die auch als L755507 bekannt ist, finden sich im J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
    • 15)
      Figure 00100003
      Nähere Angaben zu dieser Substanz, die auch als L 770664 bekannt ist, finden sich im J. J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
    • 16)
      Figure 00110001
      Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich im J. Med. Chem. 44 (2001) 1456 oder in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (2001) 2045.
    • 17)
      Figure 00110002
      mit 1) Ar = 4-OHPh-O-, R1 = Octyl, R2 = H 2) Ar = 4-OH,3-Methylsulfonylamidophenyl-O-, R1 = 2,5-diFbenzyl, R2 = H 3) Ar = 4-OH,3-Methylsulfonylamidophenyl, R1 = 2,5-diFbenzyl, R2 = H Nähere Angaben zu diesen Substanzen finden sich in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2000) 3123.
    • 18)
      Figure 00110003
      Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 981.
    • 19)
      Figure 00120001
      2-[2-chlor-4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)phenoxy]essigsäure Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Med. Chem. 46 (2003) 105.
    • 20)
      Figure 00120002
      n = 0 oder 1 Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioor. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 1971.
    • 21)
      Figure 00120003
      Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 757.
    • 22)
      Figure 00130001
      n = 0 oder 1 Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioor. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 1971.
    • 23)
      Figure 00130002
      Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioor. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 1971.
    • 24)
      Figure 00130003
      Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000)1531.
    • 25)
      Figure 00140001
      FK175 [R-(R*,S*)]-[[8-[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-yl]oxy]-essigsäureethyl ester, hydrochloride,
    • 26)
      Figure 00140002
      GS-332 [1S-[1α,3β(S*)]]- 3-[3-[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]cyclohexyl]phenoxy]essigsäure, mononatriumsalz,
    • 27)
      Figure 00140003
      Nähere Angaben zu dieser auch als N-5984 bekannten Verbindung finden sich in der Literatur.
    • 28) 2-(3-{[2-(3-Chlorophenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]ethylamino}phenyl)furan-3-carboxylsäure. Nähere Angaben zu dieser Verbindung finden sich in der Literatur.
    • 29) 2-(3-{[2-(3-Chlorophenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]ethylamino}phenyl) thiophene-3-carboxylsäure. Angaben zu dieser Verbindung finden sich in der Literatur.
    • 30)
      Figure 00150001
      Nähere Angaben zu dieser auch als SB-418790 bekannten Verbindung finden sich in der Literatur.
    • 31)
      Figure 00150002
      Nähere Angaben zu dieser auch als CP-331684 bekannten Verbindung finden sich in der Literatur.
    • 32)
      Figure 00150003
      Nähere Angaben zu dieser auch als SB-251023 bekannten Verbindung finden sich in der Literatur.
    • 33)
      Figure 00160001
      Nähere Angaben zu dieser Verbindung, (R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4'-[2-[2-(hydroxy-2-phenylethyl)amino]ethyl]acetanilid, finden sich in der Literatur WO 03/037881.
    • 34)
      Figure 00160002
      Diese Verbindung ist auch unter dem Namen SR 58611 bekannt.
  • Bevorzugt sind beta-3-Adrenozeptor-Agonisten des Catecholamin-Typs. Am bevorzugtesten sind:
    (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat,
    (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat-monohydrochlorid,
    (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure
    oder anderen pharmakologisch annehmbaren Salzen derselben.
  • Besonders interessante Vertreter an beta-3-Adrenozeptor-Agonisten sind (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat oder (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1- methylethyl]-amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure, die Enantiomere derselben, andere Stereoisomere derselben und pharmakologisch aktive Salze derselben.
  • Diese Verbindungen sind in der WO 00/02846 oder der WO 2003024916 offenbart.
  • Diese zwei zuletzt namentlich genannten Verbindungen werden durch die folgende Formel II dargestellt, die im Fall von Widersprüchlichkeiten gegenüber dem vorstehenden Namen vorherrschen soll:
    Figure 00170001
    bei R = OEthyl: (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat, vorzugsweise das Monohydrat,
    bei R = OH: (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure.
  • Besonders bevorzugte Kombinationen umfassen jede der folgenden Kombinationsmöglichkeiten aus (a) und (b):
    • (a) Meloxicam, Acetylsalicylsäure, Diclofenac und/oder Ibuprofen und
    • (b) mindestens eine der folgenden Verbindungen: (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat, (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat-monohydrochlorid, (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure oder jegliche andere pharmakologisch annehmbare Salze derselben oder jegliche aktive Metaboliten derselben.
  • b) Dosierung
  • Um die optimale Dosis der beiden Wirkstoffe für die Harninkontinenz zu bestimmen, müssen verschiedene Rahmenbedingungen berücksichtigt werden, wie beispielsweise Alter und Körpergewicht des Patienten, Natur und Stadium der Erkrankung, sowie die Potenz der Verbindung. Dies wird als im Vermögen des Fachmanns liegend angesehen, und man kann die bestehende Literatur über die Komponenten zu Rate ziehen, um die optimale Dosierung zu bestimmen. Die angegebenen Dosierungen beziehen sich auf die Dosierung nach Beendigung der Einstellungsphase.
  • Die im Folgenden angegebenen Dosierungen schließen ausdrücklich alle numerischen Werte, ganze oder gebrochene, innerhalb des angeführten Bereichs ein. Die Angaben beziehen sich auf erwachsene Menschen. Pädiatrische Dosierungen können geringer sein.
  • Mehr als einmal tägliche oder zweimal tägliche Verabreichungen (z.B. 3, 4, 5 oder 6 Verabreichungen pro Tag) werden ebenfalls ausdrücklich hierin in Betracht gezogen.
  • Die für den Menschen bevorzugte orale Dosis des Cyclooxygenase-Inhibitors beträgt 0,1 mg bis 200 mg pro Tag und kg Körpergewicht, bevorzugt beträgt sie zwischen 1 mg und 50 mg pro Tag und kg Körpergewicht und ganz besonders bevorzugt liegt sie zwischen 1 mg und 10 mg pro Tag und kg Körpergewicht.
  • Die intravenöse Gabe jeder der genannten Verbindungen kann um den Faktor 10, bevorzugt um den Faktor 100 niedriger liegen als die orale Dosis.
  • In einigen Fällen kann auch eine geringere Menge genügen, während in anderen Fällen eine größere Gesamtmenge notwendig sein kann.
  • Die tägliche Gesamtdosis kann in Abhängigkeit des Therapieregiments an einem Stück oder innerhalb von mehreren Portionen eingenommen werden. Das Therapieregiment kann auch Abstände zwischen den Einnahmen vorschreiben, die länger als ein Tag sind.
  • Die Auswahl der Dosierung dieser ersten Komponente (a) ist diejenige, die für eine Erleichterung des Patienten sorgen kann.
  • Wünschenswerterweise enthält die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Kombination im Falle des Wirkstoffs Meloxicam als Komponente (a) diesen in einer Menge von etwa 0,5 mg bis etwa 50 mg. Bevorzugter enthält jede Dosis der Komponente etwa 1 bis etwa 25 mg des Wirkstoffs.
  • Für Acetylsalicylsäure liegt die bevorzugte tägliche Dosis bei 0,1 mg bis 4000 mg, bevorzugt 10 mg bis 2000 mg.
  • Für Ibuprofen liegt die bevorzugte tägliche Dosis bei 0,1 mg bis 6000 mg, bevorzugt 10 mg bis 3000 mg.
  • Für Diclofenac, z.B. als Diclofenac-Natrium liegt die bevorzugte tägliche Dosis bei 0,1 mg bis 500 mg, bevorzugt 10 mg bis 250 mg.
  • Diese Dosierungsform gestattet, dass die volle tägliche Dosis in halben oder ganzen, einmaligen oder mehrmaligen Dosen verabreicht wird. Mehr als einmal tägliche oder zweimal tägliche Verabreichungen (z.B. 3, 4, 5 oder 6 Verabreichungen pro Tag) werden ebenfalls ausdrücklich hierin in Betracht gezogen.
  • Die Dosierungen und das Verabreichungsschema (d.h. eine, zwei, drei oder mehr Verabreichungen pro Tag) der zweiten Komponente hängt von den Faktoren ab, auf die in Verbindung mit der Dosierungswahl der ersten Komponente bereits Bezug genommen wurde.
  • Die durchschnittliche tägliche Erwachsenendosis der zweiten Komponente (beta-3-Agonist) beträgt etwa 10 mg bis etwa 750 mg pro Tag, bevorzugt 5 bis 120 mg, stärker bevorzugt 10 bis 100 mg, verabreicht in einer oder mehreren Dosen. Diese Dosis wird bevorzugt oral verabreicht. Die intravenöse Gabe liegt bevorzugt um den Faktor 10, besonders bevorzugt 100, unterhalb der oralen Dosis.
  • c) Applikationsformen
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zweckmäßigerweise in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, welche die aktiven Komponenten in Kombination mit einem geeigneten Träger enthält. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen können durch Verfahren hergestellt werden und Träger enthalten, die in der Technik wohlbekannt sind. Dem Fachmann stehen diesbezüglich allgemein anerkannte Fachwerke zur Verfügung.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können parenteral (z.B. durch intravenöse, intraperitoneale, subkutane oder intramuskuläre Injektion), topisch, oral, intranasal, intravaginal, transdermal, rektal, pulmonal inhalativ oder nasal inhalativ verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung besonders bevorzugt ist. Unter den oralen Verabreichungsformen sind magensaftresistente Formulierungen bevorzugt. Daher sind magensaftresistente Kapseln oder magensaftresistente Tabletten bevorzugt, was in beiden Fällen z.B. mit einem magensaftresistenten Überzug realisiert werden kann. Der Fachmann findet für magensaftresistente Formulierungen im Stand der Technik Anleitungen.
  • Im Folgenden werden verschiedene Formulierungsoptionen gegeben. Der Fachmann kann hieraus eine geeignete Formulierung heraussuchen.
  • Für die orale therapeutische Verabreichung kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit einem oder mehreren Trägern vereinigt werden und in Form von einnehmbaren Tabletten, bukkalen Tabletten, Sublingualtabletten, zuckerüberzogenen Tablette, Pulvern, Pudern, Pastillen, Dragees, Granulaten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Lösungen, Sirupen, Oblaten, Kaugummis, Nahrungsmitteln und dergleichen verwendet werden.
  • Ein Pulver kann beispielsweise hergestellt werden, in dem die Partikel der aktiven Substanz durch Mahlen auf eine geeignete Größe gebracht werden.
  • Verdünnte Pulver können dadurch hergestellt werden, dass die pulverförmige Substanz mit einem untoxischen Trägermaterial, wie beispielsweise Laktose fein vermahlen und als Pulver ausgebracht wird. Andere diesbezüglich geeignete Trägermaterialien sind andere Kohlenhydrate, wie Stärke oder Mannitol. Gegebenenfalls können diese Pulver Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Dispergierungsagentien, Farbmittel und andere pharmakologische Hilfsstoffe enthalten.
  • Kapseln können ausgehend von einem Pulver der oben genannten Art oder anderen Pulvern hergestellt werden, die in eine Kapsel, bevorzugt eine Gelatinekapsel, eingebracht werden und die Kapsel danach geschlossen wird.
  • Es ist auch möglich, dass aus dem Stand der Technik bekannte Schmierstoffe in die Kapsel eingebracht werden oder für den Verschluss der beiden Kapselteile verwendet werden. Die Wirksamkeit einer Kapsel bei oraler Einnahme kann dadurch verstärkt werden, dass disintegrierende oder solubilisierende Stoffe hinzugegeben werden, wie beispielsweise Carboxymethylzellulose, Carboxymethylzellulosecalcium, niedrig substituierte Hydroxyprophylzellulose, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat und andere Stoffe. Der Wirkstoff kann in der Kapsel nicht nur als Feststoff, sondern auch suspendiert vorliegen, beispielsweise in Pflanzenöl, Polyethylenglykol, Glycerol mit Hilfe von oberflächenaktiven Substanzen usw.
  • Tabletten können hergestellt werden, indem die pulverförmige Mischung gepresst wird und anschließend z.B. zu Granulaten weiterverarbeitet wird. Die Tabletten können verschiedene Hilfsstoffe beinhalten, wie z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose (z.B. für Vaginaltabletten), Natriumchlorid, Harnstoff für Lösungs- u. Injektionstabletten, Amylose, verschieden Zellulosearten wie oben beschrieben und andere.
  • Als Feuchthaltemitte können beispielsweise Glycerin oder Stärke verwendet werden.
  • Als Sprengmittel können beispielsweise Stärke, Alginsäure, Calciumalginat, Pektinsäure, pulverisierter Agar-Agar, Formaldehydgelatine, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Magnesiumperoxid, Amylose verwendet werden.
  • Als Gegensprengmittel oder Lösungsverzögerer kommen beispielsweise Rohrzucker, Stearin, festes Paraffin, (bevorzugt mit einem Schmelzbereich von 50–52°C); Kakaofett, hydrierte Fette in Betracht.
  • Weitere Zerfallsmittel können sein: Maisstärke, Kartoffelstärke, Algininsäure und dergleichen.
  • Als Resorptionsbeschleuniger eignen sich unter anderem quaternäre Ammoniumverbindungen, Natriumlaurylsulfat, Saponine.
  • Als Bindemittelverteiler kann z.B. Ether verwendet werden und als Hydrophilisierungsmittel beziehungsweise als Zerfallsbeschleuniger Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, Stärke, Maisstärke, Milchzucker, Netzmittel (z.B. Aerosol OT, Pluronics, Tweens), Tragantgummi, Gummi arabicum, Gelatine und andere.
  • Als Süßungsmittel können Saccharose, Fructose, Lactose oder Aspartam eingesetzt werden oder als Geschmacksmittel Pfefferminz, Wintergrünöl, Kirschgeschmack u.v.m.
  • Im Übrigen kommen als weitere Hilfsstoffe ganz allgemein in Betracht: Aerosil, Aerosol OT Ethylcellulose, Amberliteharz, XE-88, Amijel, Amisterol, Amylose, Avicel microcrystalline-cellulose, Bentonit, Calciumsulfat, Carbowax 4000 u. 6000, Carrageenan, Castorwax, Cellulose, Cellulose microcristalline, Crospovidone, Dextrane, Dextrin, Dicalciumphosphat, Grundmasse für pharmazeutische Tabletten, Kaolin, Laktose (USP), Lactosil, Magnesiumstearat, Mannit, Mannitol granular N. F. Methylcellulose, Miglyol 812 Neutralöl, Milchpulver, Milchzucker, nal-tab, Nepol-Amylose, Pöfizer crystalline sorbitol, Plasdone, Polyethylenglykole, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylpyrrolidon, Précirol, Rinderklauenöl (hydriert), Schmelztablettengrundmasse, Silicone, Stabiline, Starx 1500, Syloid, Tablettengrundmasse Waldhof, Tablettol, Talcum cetylatum u. stearatum, Tego-Metallseifen, Traubenzucker u. Tylose. Besonders geeignet ist das Tablettierhilfsmittel K (M25), das im übrigen den Anforderungen der nachfolgenden Pharmakopoen entspricht: DAB, Ph, Eur, BP u. NF.
  • Weitere einsetzbare Hilfsstoffe finden sich in den Beispielen, aber auch andere Hilfsstoffe aus dem Stand der Technik können verwendet werden.
  • Tabletten können beispielsweise durch Direktverpressung hergestellt werden.
  • Auch andere oral applizierbare Formulierungen wie Lösungen, Sirup, Elixier usw. können hergestellt werden. Gegebenenfalls kann die Verbindung mikroverkapselt werden.
  • Eine parenterale Verabreichung kann dadurch erreicht werden, dass die Verbindung in einer Flüssigkeit gelöst wird und subkutan, intramuskulär oder intravenös injiziert wird. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser oder ölige Medien.
  • Zur Herstellung von Suppositorien kann die Verbindung mit niedrigschmelzenden und wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Materialien wie Polyethylenglykol, Kakaobutter, höheren Estern (beispielsweise Moerysthyl, Palmitat) oder Gemischen daraus formuliert werden.
  • Die obige Auflistung ist lediglich beispielhaft, und ein Fachmann könnte andere Hilfsstoffe in Betracht ziehen.
  • Verschiedene andere Materialien können als Überzüge vorhanden sein oder um auf andere Weise die physikalische Form der festen Einheitsdosierungsform zu modifizieren. Zum Beispiel können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Gelatine, Wachs, Schellack oder Zucker und dergleichen beschichtet sein. Wie bereits erwähnt sind für die oralen Darreichungsformen magensaftresistente Formulierungen bevorzugt. Daher sind magensaftresistente Überzüge für Tabletten oder Kapseln bevorzugt. Im Fall eines Sirup oder Elixiers kann Saccharose oder Fructose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und ein Geschmacksmittel, wie Kirsch- oder Orangengeschmack, enthalten sein.
  • Die genannten Hilfsstoffe sind dabei nicht auf die Verwendung der Applikationsform beschränkt, in deren Zusammenhang sie genannt worden sind, sondern können auch auf die anderen Applikationsformen übertragen werden.
  • Natürlich sollte jegliches Material, das bei der Herstellung von jeglicher Einheitsdosierungsform verwendet wird, pharmazeutisch annehmbar und in den verwendeten Mengen im wesentlichen nicht-toxisch sein. Zusätzlich können die aktiven Komponenten Präparaten mit verzögerter Freisetzung und Vorrichtungen einverleibt werden, welche, ohne darauf beschränkt zu sein, diejenigen einschließen, die auf osmotischen Drücken beruhen, um ein gewünschtes Freisetzungsprofil zu erzielen.
  • Einmal-täglich-Formulierungen für jede der aktiven Komponenten sind speziell eingeschlossen.
  • Derartige Zusammensetzungen und Präparate sollten mindestens 0,1% aktive Verbindung enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Präparate kann natürlich variiert werden und kann zweckmäßig zwischen etwa 0,1 bis etwa 100% des Gewichts einer gegebenen Einheitsdosierungsform ausmachen. Die Menge an aktiver Verbindung in derartigen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist derart, dass ein wirksame Dosierungsmenge erhalten wird.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, welche die zwei aktiven Komponenten enthält, kann in derselben physikalischen Form oder gleichzeitig im Einklang mit den oben beschriebenen Dosierungen und in den oben beschriebenen Zufuhrvehikeln verabreicht werden. Die Dosierungen für jede aktive Komponente können getrennt abgemessen werden und können als einzige kombinierte Dosis verabreicht werden oder getrennt verabreicht werden. Sie können zur gleichen oder zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden, solange beide aktiven Bestandteile zu einer Zeit über einen 24-stündigen Zeitraum in dem Patienten zur Wirkung kommen. Bevorzugt ist, wenn die beiden Komponenten so zur Wirkung kommen, dass eine Wirkung erzielt wird, die gegenüber der jeweiligen Einzelwirkung verbessert ist. Gleichzeitige oder zusammenfallende Verabreichung bedeutet, dass der Patient einen Arzneistoff innerhalb von etwa 5 Minuten nach Einnahme des anderen Arzneistoffes einnimmt. Aus Gründen der einfachen Handhabung sind Formulierungen bevorzugt, bei denen die beiden Arzneistoffe dem Patienten nahe beieinander und typisch gleichzeitig verabreicht werden.
  • d) Indikationen
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung kann bevorzugt zur Behandlung oder Prophylaxe u.a. jedes der im folgenden genannten Krankheitsbilder, als einzelnes Krankheitsbild wie auch in Kombination mit einem anderen der genannten Krankheitsbilder, eingesetzt werden, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Harninkontinenz, insbesondere Stressinkontinenz, Dranginkontinenz, Mischinkontinenz oder hyperaktive Blase neurogenen oder nicht-neurogenen Ursprungs, neurogene Inkontinenz, Detrusor Hyperreflexie, suburethrale Diverticulitis, Harnwegsinfektionen und deren weiteren Subindikationen.
  • Erfindungsgemäß werden dabei sowohl solche Krankheitsbilder umfasst, deren Ursache in einer Organdisfunktion oder -krankheit liegt als auch solche, die auf Krankheiten oder Störungen des zentralen Nervensystems zurückzuführen sind. Demgemäß wird jede Behandlung von Blasenfunktionsstörung, insbesondere Harninkontinenz jeglicher Art durch die vorliegende Erfindung in Betracht gezogen.
  • Damit umfasst eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung einer jeden, der im vorstehenden Paragraphen genannten Indikationen zu Blasenfehlfunktionen.
  • Die Behandlung der obigen Krankheiten oder Störungen wird durch Zufuhr einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzung an einen Säuger bewerkstelligt. In den meisten Fällen ist dies ein Mensch, aber die Behandlung von Nahrungstieren (z.B. Vieh) und Haustieren (z.B. Hunden, Katzen und Pferden) wird ausdrücklich hierin abgedeckt. Für die verterinär-medizinische Verwendungen können die zu verwendenden Dosierungen andere sein, als die hierin angegebenen Dosierungen.
  • Es wird erwartet, dass die neue Zusammensetzung mit einem minimalen Grad an schädlichen Nebenwirkungen bei denjenigen für eine rasche Erleichterung sorgen, die an den obigen Krankheiten und Störungen leiden.
  • e) Beispiele
  • Die Erfindung wird durch die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele anschaulicher beschrieben.
  • Besonders bevorzugte Kombinationen sind:
    • a) Meloxicam und (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat.
    • b) Meloxicam und (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat-monohydrochlorid.
    • c) Meloxicam und (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure.
    • d) Meloxicam und (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure-monohydrochlorid.
    • e) Ibuprofen und (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat.
    • f) Ibuprofen und (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat-monohydrochlorid.
    • g) Ibuprofen und (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure.
    • h) Ibuprofen und (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure-monohydrochlorid.
    • j) Diclofenac-Natrium und (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat.
    • k) Diclofenac-Natrium und (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat-monohydrochlorid.
    • l) Diclofenac-Natrium und (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure.
    • m) Diclofenac-Natrium und (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure-monohydrochlorid.
    • n) Acetylsalicylsäure und (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat.
    • o) Acetylsalicylsäure und (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat-monohydrochlorid.
    • p) Acetylsalicylsäure und (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure.
    • q) Acetylsalicylsäure und (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure-monohydrochlorid.
  • Nachdem die Erfindung in Einzelheiten und mit Bezug auf die bevorzugten Ausführungsformen derselben beschrieben worden ist, ist es offensichtlich, dass Modifikationen und Abwandlungen möglich sind, ohne vom Bereich der beigefügten Ansprüche abzuweichen.
  • Beispiel N°1 Zusammensetzung enthaltend (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat und Acetylsalicylsäure – Tablette 40 mg/500 mg
    Figure 00270001
  • Beispiel N°2 – Zusammensetzung enthaltend (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat und Meloxicam – Tablette 80 mg/7.5 mg
    Figure 00270002
  • Beispiel N°3 Zusammensetzung enthaltend (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat und Ibuprofen – Filmtablette 40 mg/200 mg Kern
    Figure 00280001
  • Filmüberzug
    Figure 00280002
  • Beispiel N°4 Zusammensetzung enthaltend (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat und Diclofenac-Natrium – magensaftresistente Tablette 80 mg/50 mg Kern
    Figure 00290001
  • Magensaftresistenter Überzug
    Figure 00290002

Claims (17)

  1. Zusammensetzung umfassend: (a) eine pharmazeutisch wirksame Menge eines oder mehrerer NASIDs und/oder Cycloxygeanse-Inhibitoren, insbeosndere COX-2-Inhibitoren ggf. in Form eines pharmazeutisch wirksamen Salzes desselben (derselben) und (b) eine pharmazeutisch wirksame Menge eines oder mehrerer beta-3-Adrenozeptor-Agonisten ggf. in Form eines pharmazeutisch wirksamen Salzes derselben.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der die wenigstens eine Komponente (a) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure, Indomethacin, Sulindac, Etodolac, Mefenaminsäure, Tolmetin, Ketorolac, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Ketoprofen, Oxaprozin, Flurbiprofen, Nitroflurbiprofen, Piroxicam, Tenoxicam, Phenylbutazon, Apazone, Nimesulid, Meloxicam; RS-57067; ABT-963; COX-189; NS-398; SD-8381; Celecoxib; Valdecoxib; Deracoxib; Rofecoxib; Etoricoxib; JTE-522 und Mischungen derselben.
  3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, in der die Komponente (b) (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat und/oder (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure und/oder ein pharmakologisch annehmbares Salz derselben und/oder ein Enantiomer davon ist.
  4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der die Komponente (a) Meloxicam, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen und/oder Diclofenac oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon ist (sind) und die Komponente (b) (–)-Ethyl-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat und/oder (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-di methylphenyloxy]essigsäure und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, die etwa 0,5 mg bis 500 mg der Komponente (a) und etwa 10 mg bis etwa 750 mg der Komponente (b) enthält.
  6. Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, in der die Komponente (a) und die Komponente (b) in derselben Applikationsform formuliert sind.
  7. Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, in der die Komponente (a) und die Komponente (b) in verschiedenen Applikationsformen formuliert sind.
  8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Medikament.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur rektalen, vaginalen, topischen, oralen, sublingualen, intranasalen, transdermalen oder parenteralen Applikation.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9 zur simultanen Verabreichungen der beiden Komponenten (a) und (b).
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, wobei wenigstens einer der beiden Komponenten wenigstens teilweise verzögert frei gesetzt wird.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, wobei wenigstens einer der beiden Komponenten wenigstens teilweise sofort frei gesetzt wird.
  13. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Blasenfunktionsstörungen, wie Harninkontinenz oder hyperaktive Blase oder einer Krankheit oder Störung des zentralen Nervensystems, die mit Blasenfunktionsstörungen, wie Harninkontinenz oder hyperaktive Blase in Beziehung steht, bei einem Säuger.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Blasenfunktionsstörungen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Harninkontinenz, Dranginkontinenz, Stressinkontinenz, Mischinkontinenz, anderen Formen von Harninkontinenz und/oder hyperaktiver Blase.
  15. Verwendung einer Zusammensetzung enthaltend die Komponente (a) nach einem der Ansprüche 1, 2, 5, 9, 11 oder 12, die nicht die Komponente (b) enthält in Kombination mit einer zweiten Zusammensetzung enthaltend die Komponente (b) nach einem der Ansprüche 1, 3, 9, 11 oder 12, die nicht die Komponente (a) enthält zur Herstellung eines Medikaments zur Benhandlungen von Blasenfunktionsstörungen nach einem der Ansprüche 13 oder 14.
  16. Methode zur Behandlung Blasenfunktionsstörungen, wie Harninkontinenz oder hyperaktive Blase oder einer Krankheit oder Störung des zentralen Nervensystems, die mit Blasenfunktionsstörungen, wie Harninkontinenz oder hyperaktive Blase in Beziehung steht, bei einem Säuger, welche die Gabe einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 an den Säuger umfasst.
  17. Methode nach Anspruch 16, wobei die Blasenfunktionsstörungen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Harninkontinenz, Dranginkontinenz, Stressinkontinenz, Mischinkontinenz, anderen Formen von Harninkontinenz und/oder hyperaktiver Blase.
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