DE60313330T2 - Synergistische Zusammensetzungen enthaltend einen alpha-2-delta-Liganden, kombiniert mit einem PDEV-Inhibitor zur Behandlung von Schmerz - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Kombinationen eines alpha-2-delta-Liganden und eines cGMP PDEV-('PDEV') Inhibitors, insbesondere jene, die einen synergistischen Effekt aufweisen, insbesondere zur kurativen, prophylaktischen oder palliativen Behandlung von Schmerz und damit in Beziehung stehender Erkrankungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Alpha-2-delta-Liganden können als Verbindungen definiert werden, die 3H-Gabapentin selektiv aus porcinen Hirnmembranen verdrängen, was auf eine Wechselwirkung hoher Affinität mit der alpha-2-delta-(α2δ) Untereinheit spannungsgesteuerter Calciumkanäle hinweist. Alpha-2-delta-Liganden umfassen auch Verbindungen, die 3H-Gabapentin nicht verdrängen, aber strukturell ähnlich sind zu Verbindungen, die dies tun, von denen erwartet werden könnte, dass sie an einer leicht unterschiedlichen Stelle als, 3H-Gabapentin die alpha-2-delta-Untereinheit binden oder die humanes Hirn-alpha-2-delta binden können, aber nicht porcines alpha-2-delta. Sie können auch als GABA-Analoga bekannt sein.
  • Alpha-2-delta-Liganden sind für eine Anzahl von Indikationen beschrieben worden. Der am besten bekannte alpha-2-delta-Ligand, Gabepentin (NEURONTIN®), 1-(Aminomethyl)-cyclohexylessigsäure, wurde zuerst in der Patentliteratur in der Patentfamilie, die die US4024175 umfasst, beschrieben. Die Verbindung ist für die Behandlung von Epilepsie und neuropathischem Schmerz zugelassen.
  • Ein zweiter alpha-2-delta-Ligand, Pregabalin, (S)-(+)-4-Amino-3-(2-methylpropyl)-butansäure, wird in dem europäischen Patent, Veröffentlichungsnummer EP641330 , als eine Antikonvulsivum-Behandlung, die bei der Behandlung von Epilepsie nützlich ist, und in EP0934061 für die Behandlung von Schmerz beschrieben.
  • Weiterhin beschreibt die WO 0128978 eine Reihe von alpha-2-delta-Liganden, insbesondere die unten dargestellte (1α,3α,5α)(3-Amino-methyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)essigsäure:
    Figure 00010001
  • Seit kurzem beschreibt die internationale Patentanmeldung Nummer PCT/IB02/01146 (am Prioritätstag der vorliegenden Erfindung nicht veröffentlicht) und als WO02/085839 veröffentlicht, eine Reihe von alpha-2-delta-Liganden der nachstehenden Formeln:
    Figure 00020001
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyl, der Maßgabe unterworfen, dass, außer im Fall einer Tricyclooctan-Verbindung der Formel (XVII), R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind; zur Verwendung bei der Behandlung einer Anzahl von Indikationen, einschließlich Schmerz.
  • Die internationale Patentanmeldung Nr. PCT/IB03/00976 , am Anmeldetag der vorliegenden Erfindung nicht veröffentlicht, beschreibt Verbindungen der nachstehenden Formel I:
    Figure 00020002
    worin R1 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl, wahlweise mit einem bis fünf Fluoratomen substituiert, ist;
    R2 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl, wahlweise mit einem bis fünf Fluoratomen substituiert, ist; oder
    worin R1 und R2, zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen drei- bis sechsgliedrigen Cycloalkylring bilden;
    R3 (C1-C6)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl-(C1-C3)alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C3)alkyl, Pyridyl, Pyridyl-(C1-C3)alkyl, Phenyl-N(H)- oder Pyridyl-N(H)-, worin jede der vorstehenden Alkylgruppierungen wahlweise mit einem bis fünf Fluoratomen, bevorzugt mit null bis drei Fluoratomen, substituiert sein kann, und worin das Phenyl und das Pyridyl und die Phenyl- und Pyridyl-Gruppierungen des Phenyl-(C1-C3)alkyls bzw. des Pyridyl-(C1-C3)alkyls wahlweise substituiert sein können mit einem bis drei Substituenten, bevorzugt mit null bis zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Chlor, Fluor, Amino, Nitro, Cyano, (C1-C3)Alkylamino, (C1-C3)Alkyl, das wahlweise mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist, und (C1-C3)Alkoxy, das wahlweise mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist;
    R4 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl, das wahlweise mit einem bis fünf Fluoratomen substituiert ist, ist;
    R5 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl, das wahlweise substituiert ist mit einem bis fünf Fluoratomen, ist; und
    R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist;
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze derartiger Verbindungen.
  • Inhibitoren der cyclisches Guanosin 3', 5'-Monophosphat-Phosphodiesterase Typ fünf-(cGMP PDEV)-Enzyms ('PDEV-Inhibitoren') können charakterisiert werden durch Verbindungen mit hoher Affinität und Selektivität für das PDEV-Enzym mit geringer oder keiner Affinität für die anderen Phosphodiesterase-Isoformen, und sie sind als nützlich zur Behandlung einer Anzahl von Indikationen beschrieben worden. Insbesondere ist Sildenafil (5-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulphonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on) (VIAGRA®) für die Behandlung einer Anzahl kardiovaskulärer Erkrankungen beschrieben worden und hat bewiesen, dass es als die erste oral wirksame Behandlung für männliche erektile Dysfunktion (MED) erfolgreich ist. Die Verwendung von PDEV-Inhibitoren bei der Behandlung von Neuropathie ist in der europäischen Patentanmeldung Nummer EP1129706 und in WO01/26659 beschrieben worden. Analgetische Wirkungen von Sildenafil sind vor kurzem beschrieben worden in Jain et al., Brain Research, 909, 170-178 (2001); Asomoza-Espinosa et al., Eur. J. Pharm., 418, 195-200 (2001); und Mixcoatl-Zecutal et al., Eur. J. Pharm., 400, 81-87 (2001).
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist nun festgestellt worden, dass Kombinationstherapie mit einem alpha-2-delta-Liganden und einem PDEV-Inhibitor eine unerwartete Verbesserung der Behandlung von Schmerz bewirkt. Wenn sie gleichzeitig, sequenziell oder getrennt verabreicht werden, Wechselwirken der alpha-2-delta-Ligand und der PDEV-Inhibitor auf eine synergistische Weise, um Schmerz zu kontrollieren. Diese unerwartete Synergie erlaubt eine Verringerung der Dosis, die von jeder Verbindung erforderlich ist, was zu einer Verringerung der Nebenwirkungen und einer Verstärkung der klinischen Wirksamkeit der Verbindungen und der Behandlung führt.
  • Dementsprechend stellt die Erfindung als einen ersten Gesichtspunkt ein synergistisches Kombinationsprodukt, umfassend einen alpha-2-delta-Liganden und einen PDEV-Inhibitor, bereit.
  • Beispiele von alpha-2-delta-Liganden zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen, die allgemein oder speziell offenbart sind in der US4024175 , insbesondere Gabapentin, der EP641330 , insbesondere Pregabalin, der US5563175 , WO9733858 , WO9733859 , WO9931057 , WO9931074 , WO9729101 , WO02085839 , insbesondere [(1R,5R,6S)-6-(Aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]essigsäure, der WO9931075 , insbesondere 3-(1-Aminomethyl-cyclohexylmethyl)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-on und C-[1-(1H-Tetrazol-5-ylmethyl)cycloheptyl]methylamin, der WO9921824 , insbesondere (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)essigsäure, der WO0190052 , der WO0128978 , insbesondere (1α,3α,5α)(3-Amino-methyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)essigsäure, der EP0641330 , der WO9817627 , der WO0076958 , insbesondere (3S,5R)-3-Aminomethyl-5-methyl-octansäure, der PCT/IB03/00976 , insbesondere (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-heptansäure, (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-nonansäure und (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-octansäure, der EP1178034 , der EP1201240 , der WO9931074 , der WO03000642 , der WO0222568 , der WO0230871 , der WO0230881 , der WO02100392 , der WO02100347 , der WO0242414 , der WO0232736 und der WO0228881 , und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße alpha-2-delta-Liganden umfassen: Gabapentin, Pregabalin, [(1R,5R,6S)-6-(Aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]essigsäure, 3-(1-Aminomethyl-cyclohexylmethyl)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-on, C-[1-(1H-Tetrazol-5-ylmethyl)-cucloheptul]methylamin, (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)essigsäure, (1α,3α,5α)(3-Aminomethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)essigsäure, (3S,5R)-3-Aminomethyl-5-methyl-octansäure, (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-heptansäure, (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-nonansäre und (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-octansäure.
  • Nützliche erfindungsgemäße cyclische alpha-2-delta-Liganden können durch die nachstehende Formel (I) dargestellt werden:
    Figure 00040001
    worin X eine Carbonsäure oder ein Carbonsäure-Bioisoster ist;
    n 0, 1 oder 2 ist; und
    R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 und R4a unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-C6-Alkyl, oder
    R1 und R2 oder R2 und R3 zusammengenommen werden, um einen C3-C7-Cycloalkylring zu bilden, der wahlweise mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, substituiert ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  • In Formel (I) sind entsprechend R1, R1a, R2a, R3a, R4 und R4a H, und R2 und R3 sind unabhängig ausgewählt aus H und Methyl, oder R1a, R2a, R3a und R4a sind H und R1 und R2 oder R2 und R3 werden zusammengenommen, um einen C3-C7-Cycloalkylring zu bilden, der wahlweise mit einem oder zwei Methylsubstituenten substituiert ist. Ein geeignetes Carbonsäure-Bioisoster ist ausgewählt aus Tetrazolyl und Oxadiazolonyl. X ist bevorzugt eine Carbonsäure.
  • Vorzugsweise sind in Formel (I) R1, R1, R2a, R3a, R4 und R4a H, und R2 und R3 unabhängig ausgewählt aus H und Methyl, oder R1a, R2a, R3a und R4a sind H und R1 und R2 oder R2 und R3 werden zusammengenommen, um einen C4-C5-Cycloalkylring zu bilden, oder, wenn n 0 ist, sind R1, R1a, R2a, R3a, R4 und R4a H und R2 und R3 bilden einen Cyclopentylring, oder, wenn n 1 ist, sind R1, R1a, R2a, R3a, R4 und R4a H und R2 und R3 sind beide Methyl, oder R1, R1a, R2a, R3a, R4 und R4a sind H, und R2 und R3 bilden einen Cyclobutylring, oder, wenn n 2 ist, sind R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 und R4a H, oder, n ist 0, R1, R1a, R2a, R3a, R4 und R4a sind H und R2 und R3 bilden einen Cyclopentylring.
  • Nützliche erfindungsgemäße acyclische alpha-2-delta-Liganden können durch die nachstehende Formel (II) dargestellt werden:
    Figure 00050001
    worin:
    n 0 oder 1 ist, R1 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist; R2 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist; R3 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist; R4 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist; R5 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist und R2 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  • Gemäß Formel (II) ist geeigneterweise R1 C1-C6-Alkyl, R2 ist Methyl, R3-R6 sind Wasserstoff und n ist 0 oder 1. In stärker geeigneter Weise ist R1 Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl, R2 ist Methyl, R3-R6 sind Wasserstoff und n ist 0 oder 1. Wenn R2 Methyl ist, R3-R6 Wasserstoff sind und n 0 ist, ist R1 geeigneterweise Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl. Wenn R2 Methyl ist, R3-R6 Wasserstoff sind und n 1 ist, ist R1 geeigneterweise Methyl oder n-Propyl. Verbindungen der Formel (II) sind geeigneterweise in der 3S,5R-Konfiguration.
  • Beispiele von PDEV-Inhibitoren zur erfindungsgemäßen Verwendung sind: die in EP-A-0463756 offenbarten Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one; die in EP-A-0526004 offenbarten Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one; die in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 93/06104 offenbarten Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one; die in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 93/07149 offenbarten isomeren Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one; die in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 93/12095 offenbarten Chinazolin-4-one; die in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 94/05661 offenbarten Pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one; die in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 94/00453 offenbarten Purin-6-one; die in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 98/49166 offenbarten Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one; die in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 99/54333 offenbarten Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7 one; die in der EP-A-0995751 offenbarten Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-one; die in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 00/24745 offenbarten Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one; die in der EP-A-0995750 offenbarten Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-one; die in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO95/19978 offenbarten Hexahydropyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dione; die in der EP-A-1092719 und in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 99/24433 offenbarten Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazinone; und die in der veröffentlichten internationalen Anmeldung WO 93/07124 offenbarten bicyclischen Verbindungen.
  • Weitere Beispiele geeigneter PDEV-Inhibitoren zur Verwendung hierin umfassen: die in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 01/27112 offenbarten Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one; die in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 01/27113 offenbarten Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one; die in EP-A-1092718 offenbarten Verbindungen und die in EP-A-1092719 offenbarten Verbindungen; die in EP-A-1241170 offenbarten tricyclischen Verbindungen; die in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 02/074774 offenbarten Alkylsulfon-Verbindungen; die in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 02/072586 offenbarten Verbindungen; die in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 02/079203 offenbarten Verbindungen und die Verbindungen, die in WO 02/074312 offenbart sind.
  • Noch weitere Beispiele geeigneter PDEV-Inhibitoren zur Verwendung hierin umfassen: die in WO03000691 , WO02098875 , WO02064591 , WO02064590 und WO0108688 beschriebenen Carbolin-Derivate, die in WO02098877 beschriebenen Pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-B]indol-1,4-dion-Derivate, die in WO02098428 beschriebenen tetracyclischen Verbindungen, die in WO02088123 und WO0200656 beschriebenen Verbindungen, die in WO00238563 und WO002000657 beschriebenen kondensierten Pyrazindion-Derivate, die in WO0236593 beschriebenen Indol-Derivate, die in WO0228865 und WO0228859 beschriebenen kondensierten Pyrindol-Derivate, die in WO0228858 und WO0194345 beschriebenen Hexahydropyrazino[1',2':1,6] pyrido[3,4-B]indol-1,4-dion-Derivate, die in WO0210166 beschriebenen kondensierten heterocyclischen Derivate, die in WO0200658 beschriebenen Inhibitoren für cyclisches GMP-spezifische Phosphodiesterase, die in WO0194347 beschriebenen Diketopiperazin-Verbindungen und die in der Verwendungs-Anmeldung ("use application") WO0219213 beschriebenen Verbindungen.
  • Noch andere PDEV-Inhibitoren, die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, umfassen: 4-Brom-5-(pyridylmethylamino)-6-[3-(4-chlorphenyl)-propoxy]-3(2H)pyridazinon; 1-[4-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-6-chlor-2-chinozolinyl]-4-piperidin-carbonsäure, Mononatriumsalz; (+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-Hexahydro-2-[4-(trifluormethyl)phenylmethyl-5-methyl-cyclopent-4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)on; Furazlocillin; cis-2-Hexyl-5-methyl-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octahydrocyclopent[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-on; 3-Acetyl-1-(2-chlorbenzyl)-2-propylindol-6-carboxylat; 3-Acetyl-1-(2-chlorbenzyl)-2-propylindol-6-carboxylat; 4-Brom-5-(3-pyridylmethylamino)-6-(3-(4-chlorphenyl)propoxy)-3(2H)pyridazinon; 1-Methyl-5-(5-morpholinoacetyl-2-n-propoxyphenyl)-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-on; 1-[4-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-6-chlor-2-chinazolinyl]-4-piperidincarbonsäure, Mononatriumsalz; Pharmaprojects Nr. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects Nr. 5051 (Bayer); Pharmaprojects Nr. 5064 (Kyowa Hakko; siehe WO 96/26940 ); Pharmaprojects Nr. 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 und E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer); FR229934 und FR226807 (Fujisawa) und Sch-51866.
  • Bevorzugte PDEV-Inhibitoren zur erfindungsgemäßen Verwendung umfassen:
    • (i) 5-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (Sildenafil), auch bekannt als [[3-(6,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazin (siehe EP-A-0463756 );
    • (ii) 5-(2-Ethoxy-5-morpholinoacetylphenyl)-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (siehe EP-A-0526004 );
    • (iii) 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (siehe WO98/49166 );
    • (iv) 3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (siehe WO99/54333 );
    • (v) (+)-3-Ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl]-2-(2-methoxy-1(R)-methylethoxy)pyridin-3-yl]-2-methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazo[4,3-d]pyrimidin-7-on, auch bekannt als 3-Ethyl-5-{5-[4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl]-2-([(1R)-2-methoxy-1-methylethyl]oxy)pyridin-3-yl}-2-methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (siehe WO99/54333 );
    • (vi) 5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, auch bekannt als 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6, 7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin (siehe WO 01/27113 , Beispiel 8);
    • (vii) 5-[2-iso-Butoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (siehe WO 01/27113 , Beispiel 15);
    • (viii) 5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-phenyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (siehe WO 01/27113 , Beispiel 66);
    • (ix) 5-(5-Acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-isopropyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (siehe WO 01/27112 , Beispiel 124);
    • (x) 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (siehe WO 01/27112 , Beispiel 132);
    • (xi) (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion (Tadalafil, IC-351, Cialis®, d.h., die Verbindung der Beispiele 78 und 95 der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO95/19978 , sowie die Verbindung der Beispiele 1, 3, 7 und 8;
    • (xii) 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl]-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on (Vardenafil), auch bekannt als 1-[[3-(3,4-Dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-ethylpiperazin, d.h., die Verbindung der Beispiele 20, 19, 337 und 336 der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO99/24433 ;
    • (xiii) die Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-one, offenbart in WO00/27848 , insbesondere N-[[3-(4,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-propoxyphenyl]sulfonyl]-1-methyl-2-pyrrolidinpropanamid [DA-8159 (Beispiel 68 von WO00/27848 )];
    • (xiv) die Verbindung von Beispiel 11 der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO93/07124 ;
    • (xv) 4-(4-Chlorbenzyl)amino-6,7,8-trimethoxychinazolin;
    • (xvi) 7,8-Dihydro-8-oxo-6-[2-propoxyphenyl]-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin;
    • (xvii) 1-[3-[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-7,8-dihydro-8-oxo-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin-6-yl]-4-propoxyphenyl]carboxamid; und
    • (xviii) 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  • Die Eignung eines bestimmten PDEV-Inhibitors kann leicht durch Bewertung seiner Potenz bzw. Wirksamkeit und Selektivität bestimmt werden, wobei publizierte Verfahren, gefolgt von Bewertung seiner Toxizität, seiner Absorption, seines Metabolismus, seiner Pharmakokinetiken usw., in Übereinstimmung mit pharmazeutischen Standardpraktiken angewandt werden.
  • Bevorzugt haben die PDEV-Inhibitoren einen IC50-Wert bei weniger als 100 Nanomolar, bevorzugter bei weniger als 50 Nanomolar, bevorzugter noch bei weniger als 10 Nanomolar.
  • IC50-Werte für die PDEV-Inhibitoren können unter Verwendung des nachfolgend beschriebenen PDE5-Assays bestimmt werden.
  • Bevorzugt sind die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kombinationen verwendeten PDEV-Inhibitoren für das PDEV-Enzym selektiv. Bevorzugt haben sie eine Selektivität für PDEV gegenüber PDE3 von mehr als 100, bevorzugter von mehr als 300. Bevorzugter hat der PDEV-Inhibitor eine Selektivität gegenüber sowohl PDE3 als auch PDE4 von mehr als 100, bevorzugter mehr als 300. Selektivitätsverhältnisse können durch den Fachmann leicht bestimmt werden. IC50-Werte für das PDE3- und PDE4-Enzym können unter Verwendung etablierter publizierter Methodologien bestimmt werden, siehe S.A. Ballard et al., Journal of Urology, 1998, Bd. 159, Seiten 2164-2171, und wie es nachfolgend genauer beschrieben wird.
  • Verwendbare erfindungsgemäße PDEV-Inhibitoren können durch die nachstehende Formel (III) darestellt werden:
    Figure 00090001
    worin:
    A CH oder N ist;
    R1 H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl oder C1-C3-Perfluoralkyl, wobei die Alkylgruppe verzweigt oder geradkettig sein kann und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Perfluoralkylgruppe wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: Hydroxy; C1-C4-Alkoxy; C3-C6-Cycloalkyl; C,-C3-Perfluoralkyl; Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Subsitutenten, ausgewählt aus C1-C3-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl oder C1-C4-Halogenalkoxy, wobei die Halogenalkyl- und Halogenalkoxygruppen ein oder mehrere Halogenatome enthalten, Halogen, CN, NO2, NHR11, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11, CO2R11, wobei R11 H, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkanoyl, C1-C4-Haloalkyl oder C1-C4-Halogenalkoxy ist, und wobei R12 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkanoyl, C1-C4-Halogenalkyl oder C1-C4-Halogenalkoxy ist; NR7R8, CONR7R8 oder NR7COR11, wobei R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkoxy, CO2R9, SO2R9, wobei die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppen wahlweise substituiert sind mit NR5R6, C1-C4-Halogenalkyl oder C1-C4-Halogenalkoxy, und wobei R9 H, Hydroxy, C2-C3-Alkyl, C1-C4-Alkanoyl oder C1-C4-Alkyl ist, das wahlweise mit Phenyl substituiert ist, wobei die Phenylgruppe wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-C4-Alkyl, wahlweise substituiert mit C1-C4-Halogenalkyl oder C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CN, NO2, NHR11, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11 oder CO2R11, Het1; Het2 oder Het3; oder R1 ist Het4 oder Phenyl, wobei die Phenylgruppe wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituen ten, ausgewählt aus C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CN, CF3, OCF3, NO2, NHR11, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11, CO2R11, ist;
    R2 H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder (CH2)n(C3-C6)Cycloalkyl), wobei n 0, 1 oder 2 ist und wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Fluorsubstituenten, ist;
    R13 OR3 oder NR5R6 ist;
    R3 C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Perfluoralkyl oder (C3-C6-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C3-C5-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Benzyloxy, NR5R6, Phenyl, Het1, Het2, Het3 oder Het4, wobei die C1-C6-Alkyl- und C1-C4-Alkoxygruppen wahlweise von einer Halogenalkylgruppe, wie z.B. CF3, terminiert werden können; C3-C6-Cycloalkyl; Het1, Het2, Het3 oder Het4, ist;
    R4 C1-C4-Alkyl, wahlweise substituiert mit OH, NR5R6, CN, CONR5R6 oder CO2R7; C2-C4-Alkenyl, wahlweise substituiert mit CN, CONR5R6 oder CO2R7; C2-C4-Alkanoyl, wahlweise substituiert mit NR5R6; C2-C4-Hydroxyalkyl, wahlweise substituiert mit NR5R6; (C2-C3-Alkoxy)-C1-C2-alkyl, wahlweise substituiert mit OH oder NR5R6; CONR5R6; CO2R7, Halogen; NR5R6; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; oder Phenyl oder Heterocyclyl, von denen jedes wahlweise mit Methyl substituiert ist, ist; oder R4 eine Pyrrolidinylsulfonyl-, Piperidinosulfonyl-, Morpholinosulfonyl- oder Piperazin-1-ylsulfonylgruppe mit einem Substituenten, R10 an der Position 4 der Piperazinylgruppe, wobei die Piperazinylgruppe wahlweise substituiert ist mit einer oder zwei C1-C4-Alkyl-, C1-C3-Alkoxy-, NR7R8- oder CONR7R8-Gruppen und wahlweise in der Form ihres 4-N-Oxids ist;
    R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-C4-Alkyl, wahlweise substituiert mit C3-C5-Cycloalkyl oder C1-C4-Alkoxy, oder bilden, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, 4-(NR9)-Piperazinyl- oder Imidazolylgruppe, wobei die Gruppe wahlweise mit Methyl oder Hydroxy substituiert ist;
    R10 H; C1-C6-Alkyl, (C1-C3-Alkoxy)-C2-C6-alkyl, C2-C6-Hydroxyalkyl, (R7R8N)-C2-C6-Alkyl, (R7R8NCO)-C1-C6-Alkyl, CONR7R8, CSNR7R8 oder C(NH)NR7R8, wahlweise substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, NR5R6, CONR5R6, Phenyl, das wahlweise substituiert ist mit C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy; C2-C6-Alkenyl oder Het4, ist;
    Het1 eine N-gebundene 4-, 5- oder 6-gliedrige Stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist, die wahlweise eines oder mehrere weitere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus S, N oder O;
    Het2 eine C-gebundene 5-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die ein O-, S- oder N-Heteroatom enthält, die wahlweise eines oder mehrere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus O oder S;
    Het3 eine C-gebundene 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die ein O- oder S-Heteroatom enthält, die wahlweise eines oder mehrere Heteroatome enthält, die aus O, S oder N ausgewählt sind, oder Het3 ist eine C-gebundene 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die drei N-Heteroatome enthält;
    Het4 eine C-gebundene 4-, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die aus S, O oder N ausgewählt sind; und wobei jede der heterocyclischen Gruppen Het1, Het2, Het3 oder Het4 gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann, und wobei jede der heterocyclischen Gruppen wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CO2R11, COR11, SO2R12 oder NHR11 und/oder wobei eine beliebige der heterocyclischen Gruppen mit Benzo kondensiert sein kann;
    oder worin, wenn R13 OR3 oder R3NR5 wiedergibt; R1 Het, Alkyl-Het, Aryl oder Alkylaryl wiedergibt, wobei die letztgenannten fünf Gruppen alle wahlweise substituiert sein können mit und/oder terminiert werden können von einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, niederes Alkyl, Halogen-(niederes Alkyl), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 und SO2NR14R15; R2 H, Halogen, Cyano, Nitro, OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13, SO2NR14R15, niederes Alkyl, Het, AlkylHet, Aryl oder Alkylaryl wiedergibt, wobei die letztgenannten fünf Gruppen alle wahlweise substituiert sein können mit und/oder terminiert werden können von einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, niederem Alkyl, Halogen-(niederes Alkyl), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 und SO2NR14R15; R3 gibt H, niederes Alkyl, AlkylHet oder Alkylaryl wieder, wobei die letztgenannten drei Gruppen alle wahlweise substituiert sein können mit und/oder terminiert werden können von einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, niederem Alkyl, Halogen(niederes Alkyl), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 und SO2NR14R15; R4 gibt H, Halogen, Cyano, Nitro, Halogen(niederes alkyl), OR6 OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13, NR16Y(O)R17, SOR18, SO2R19R20, C(O)AZ, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Het, AlkylHet, Aryl, Alkaryl wieder, wobei die letztgenannten sieben Gruppen alle wahlweise substituiert sein können mit und/oder terminiert werden können von einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, niederem Alkyl, Halogen(niederes Alkyl), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 und SO2NR14R15; Y gibt C oder S(O) wieder, wobei einer von R16 und R17 nicht vorhanden ist, wenn Y S(O) ist; A gibt niederes Alkylen wieder; Z gibt OR6, Halogen, Het oder Aryl wieder, wobei die letztgenannten zwei Gruppen beide wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, niederem Alkyl, Halogen(niederes Alkyl), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 und SO2NR14R15; R5, R6, R7, R8, R9, R18, R19 und R20 geben unabhängig H oder niederes Alkyl wieder; R10 und R11 geben unabhängig H oder niederes Alkyl wieder, wobei die letztgenannte Gruppe wahlweise substituiert ist mit und/oder terminiert wird von einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, niederem Alkyl, Halogen(niederes Alkyl), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 und SO2NR14R15 oder Het oder Aryl, das wahlweise mit einem oder mehreren der letztgenannten elf Gruppen substituiert sein kann, oder eine von R10 und R11 können niederes Alkoxy, Amino oder Het sein, wobei die letztgenannten zwei Gruppen beide wahlweise substituiert sind mit niederem Alkyl; R12 und R13 geben unabhängig H oder niederes Alkyl wieder oder eine von R12 oder R13 kann C(O)-niederes Alkyl oder C(O)Het sein, in dem Het wahlweise mit niederem Alkyl substituiert ist; R14 und R15 geben unabhängig H oder niederes Alkyl wieder, oder R14 und R15 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring; R16 und R17 geben unabhängig H oder niederes Alkyl wieder oder eine von R16 und R17 kann Het oder Aryl sein, wobei die letztgenannten zwei Gruppen beide wahlweise substituiert sein können mit niederem Alkyl; Het gibt eine wahlweise substituierte 4- bis 12-gliedrige heterocyclische Gruppe wieder, die aromatisch oder nichtaromatisch sein kann, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, die mono- oder bicyclisch sein kann und die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus N, S und O;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat eines jeglichen davon.
  • In Formel (III) kann der PDEV-Inhibitor Halogengruppen enthalten. "Halogen" bedeutet hier Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • In Formel (III) kann der PDE5-Inhibitor eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkylen- und Alkenylengruppen enthalten, die geradkettig oder verzweigtkettig sein können.
  • In Formel (III) ist eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung jene, worin: R1 H, Methyl oder Ethyl ist; R2 H, C1-C3-Alkyl, wahlweise substituiert mit OH, oder Methoxy ist; R3 C2-C3-Alkyl oder Allyl ist; R4 eine Sulfonylpiperidino- oder 4-N-(R10)-Sulfonylpiperazin-1-ylgruppe ist; R5 H, NR7R8 oder CONR7R8 ist; R10 H, C1-C3-Alkyl, C2-C6-Hydroxyalkyl, CONR7R8, CSNR7R8 oder C(NH)NR7R8 ist; R7 und R8 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind.
  • In Formel (III) ist eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung jene, worin: R1 C1-C2-Alkyl, wahlweise substituiert mit Het; 2-(Morpholin-4-yl)ethyl oder Benzyl ist; R2 C2-C4-Alkyl ist; R13 OR3 oder NR5R6 ist; R3 C1-C4-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, OH, Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy, NR5R6, Phenyl, Furan-3-yl, Piperidin-2-yl und Piperidin-3-yl; Cyclobutyl; 1-Methylpiperidin-4-yl; Tetrahydrofuran-3-yl oder Tetrahydropyran-4-yl ist; R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-C2-Alkyl, wahlweise substituiert mit Cyclopropyl oder Methoxy, oder, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylgruppe bilden; R7 und R8 bilden, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 4-R10-Piperazinylgruppe, wahlweise substituiert mit einer oder zwei Methylgruppen und wahlweise in der Form ihres 4-N-Oxids; R10 ist H, C1-C2-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus OH, NR5R6, CONR5R6, Phenyl, das wahlweise substituiert ist mit Methoxy, Benzodioxol-5-yl und Benzodioxan-2-yl; Allyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-4-yl oder Pyrimidin-2-yl; und Het ist ausgewählt aus Pyridin-2-yl; 1-Oxidopyridin-2-yl; 6-Methylpyridin-2-yl; 6-Methoxypyridin-2-yl; Pyridazin-3-yl; Pyrimidin-2-yl und 1-Methylimidazol-2-yl. Aus dieser Gruppe sind bevorzugter die Verbindungen, worin R1 C1-C2-Alkyl, wahlweise substituiert mit Het; 2-(Morpholin-4-yl)ethyl oder Benzyl ist; R2 C2-C4-Alkyl ist; R13 OR3 ist; R3 C1-C4-Alkyl, wahlweise substituiert mit Cyclopropyl, Cyclobutyl, OH, Methoxy, Ethoxy, Phenyl, Furan-3-yl oder Pyridin-2-yl; Cyclobutyl; Tetrahydrofuran-3-yl oder Tetrahydropyran-4-yl ist; R7 und R8, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 4-R10-Piperazinylgruppe, wahlweise in der Form ihres 4-N-Oxids, bilden; R10 C1-C3-Alkyl, wahlweise monosubstituiert mit OH, ist; und Het ausgewählt ist aus Pyridin-2-yl, 1-Oxidopyridin-2-yl; 6-Methylpyridin-2-yl; 6-Methoxypyridin-2-yl; Pyridazin-3-yl; Pyrimidin-2-yl und 1-Methylimidazol-2-yl.
  • In Formel (III) ist eine andere weiterhin bevorzugte Gruppe von Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung jene, worin: R1 C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl ist, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppen verzweigt oder geradkettig sein können, oder R1 C3-C6-Cycloalkyl oder C4-C6-Cycloalkenyl ist, und worin, wenn R1 C1-C3-Alkyl ist, die Alkylgruppe substituiert ist durch; und wobei, wenn R1 C4-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl oder C4-C6-Cycloalkenyl ist, die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe wahlweise substituiert ist durch; einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus: Hydroxy; C1-C4-Alkoxy; C3-C4-Cycloalkyl; Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-C3-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl oder C1-C4-Halogenalkoxy, Halogen, CN, NO2, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11, CO2R11, wobei die Halogenalkyl- und Halogenalkoxygruppen ein oder mehrere Halogenatome enthalten; NR7R8, CONR7R8 oder NR7COR11; einer Het1-Gruppe, die eine N-gebundene 4-gliedrige N-haltige heterocyclische Gruppe ist, einer Het2-Gruppe, die eine C-gebundene 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, wahlweise enthaltend ein O-, S- oder N-Heteroatom, wahlweise enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, ist; einer Het3-Gruppe, die eine C-gebundene 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend ein O- oder S-Heteroatom, wahlweise enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, ist, oder einer Het3-Gruppe, die eine C-gebundene 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend drei N-Heteroatome, ist; wobei R7, R8, R11 und R12 wie vorstehend hierin definiert sind, oder R1 ist eine Het4-Gruppe, die eine C-gebundene 4- oder 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend ein Heteroatom, ausgewählt aus S, O oder N, ist; eine Het4-Gruppe, die eine C-gebundene 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus S oder O, ist; eine Het4-Gruppe, die eine C-gebundene 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend drei Stickstoff-Heteroatome, ist; eine Het4-Gruppe, die eine C-gebundene 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend ein oder zwei Stickstoff-Heteroatome, ist, die substituiert ist durch ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, CO2R11, SO2R12, COR11, NHR11 oder NHCOR12, und wahlweise ein weiteres Heteroatom umfasst, das aus S, O oder N ausgewählt ist, wobei jede der heterocyclischen Gruppen Het1, Het2, Het3 oder Het4 gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch ist, wie es passend ist, und wobei jede der heterocyclischen Gruppen wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-C4-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CO2R11, SO2R12, COR11 oder NHR11, wobei R11 wie hierin vorstehend definiert ist, und/oder wobei jede der heterocyclischen Gruppen Benzo-kondensiert ist; oder R1 Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus CF3, OCF3, SO2R12 oder CO2R12, ist, wobei R12 C1-C4-Alkyl ist, das wahlweise mit Phenyl, C1-C4-Halogenalkyl oder C1-C4-Halogenalkoxy substituiert ist, wobei die Halogenalkyl- und Halogenalkoxygruppen ein oder mehrere Halogenatome enthalten; R2 C1-C6-Alkyl ist, R13 OR3 ist; R3 C1-C6-Alkyl ist, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C3-C5-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, NR5R6, Phenyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl oder Pyridinyl, wobei die C1-C6-Alkyl- und C1-C4-Alkoxygruppen wahlweise von einer Halogenalkylgruppe, wie z.B. CF3, terminiert werden können; oder R3 ist C3-C6-Cycloalkyl, 1-(C1-C4-Alkyl)piperidinyl, Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranyl; R4 eine Piperazin-1-ylsulfonylgruppe mit einem Substituenten R10 an der 4-Position der Piperazinylgruppe ist, wobei die Piperazinylgruppe wahlweise mit einer oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert ist und wahlweise in der Form ihres 4-N-Oxids ist; R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-C4-Alkyl, wahlweise substituiert mit C3-C5-Cycloalkyl oder C1-C4-Alkoxy oder bilden, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylgruppe; und R10 H; C1-C4-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, NR5R6, CONR5R6, Phenyl, das wahlweise substituiert ist mit C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy; C3-C6-Alkenyl; Het4, ist; mit der Maßgabe, dass, wenn R1 C1-C3-Alkyl ist, das mit Phenyl substituiert ist, dann die Phenylgruppe nicht substituiert ist mit C1-C4-Alkoxy; CN; Halogen; CF3; OCF3 oder C1-C4-Alkyl. Von dieser Verbindungsgruppe sind jene bevorzugter, worin R1 C1-C6-Alkyl ist, worin das Alkyl verzweigt oder geradkettig sein kann, oder R1 C3-C6-Cycloalkyl ist, und worin, wenn R1 C1-C3-Alkyl ist, die Alkylgruppe substituiert ist durch; und worin, wenn R1 C4-C6-Alkyl oder C2-C6-Cycloalkyl ist, die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe wahlweise substituiert ist mit; einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: Hydroxy; C1-C2-Alkoxy; C3-C5-Cycloalkyl; NR7R8, NR7COR11 oder COR11, wobei R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C4-Alkyl oder CO2R9, wobei R9 und R11 wie hierin vorstehend definiert sind; einer Het1-Gruppe, die eine N-verknüpfte 4-gliedrige N-haltige heterocyclische Gruppe ist; einer Het3-Gruppe, die eine C-gebundene 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend ein O- oder S-Heteroatom, wahlweise enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, ist, oder einer Het3-Gruppe, die eine C-gebundene 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend drei N-Heteroatome, ist; oder R1 eine Het4-Gruppe ist, die eine C-gebundene 4-gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend ein Heteroatom, ausgewählt aus S, O oder N, ist, oder R1 eine Het4-Gruppe ist, die eine C- gebundene 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus S oder O, ist, wobei jede der heterocyclischen Gruppen Het1, Het2, Het3 oder Het4 gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch ist und wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, -CO2R11, -SO2R12, -COR11 oder NHR11, worin R11 und R12 wie vorstehend definiert sind, und/oder worin jede beliebige der heterocyclischen Gruppen Benzo-kondensiert ist; oder R1 Phenyl ist, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: CF3, -OCF3, SO2R12, -COR11, -CO2R11, wobei R11 und R12 wie vorstehend definiert sind; R2 C1-C6-Alkyl ist; R13 OR3 ist; R3 Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, i-Butyl oder t-Butylalkyl ist, wahlweise substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy, Phenyl, Benzyl, Furan-3-yl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, Tetrahydrofuran-3-ylmethyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl oder NR5R6, wobei R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-C2-Alkyl; R4 ist eine Piperazin-1-ylsulfonylgruppe mit einem Substituenten R10 an der 4-Position der Piperazinylgruppe, wobei die Piperazinylgruppe wahlweise mit einer oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert ist und wahlweise in der Form ihres 4-N-Oxids ist; und R10 H, C1-C3-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Hydroxy, NR5R6, CONR5R6, wobei R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C4-Alkyl und C3-Alkenyl, ist.
  • In Formel (III) ist eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung jene, worin: R1 H, niederes Alkyl, Hot, AlkylHet oder Alkylaryl wiedergibt (wobei die letztgenannten vier Gruppen alle wahlweise substituiert mit und/oder terminiert werden von einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Cyano, niederem Alkyl, OR6, C(O)OR9 oder NR12R13); R2 H, Halogen, niederes Alkyl, Hot oder Aryl wiedergibt (wobei die letztgenannten drei Gruppen alle wahlweise substituiert sind mit und/oder terminiert werden von einem oder mehreren Substituenten, wie sie vorstehend definiert sind, und bevorzugt mit NR12R13 oder SO2NR14R15); R3 C1-C4-Alkyl oder C3-C4-Cycloalkyl wiedergibt, die wahlweise substituiert sind mit und/oder terminiert werden von einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, niederem Alkyl, Halogen(niederes alkyl), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 und SO2NR14R15); R4 Halogen, Cyano, Nitro, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13, NR16Y(O)R17, SOR18, SO2R19, C(O)AZ, niederes Alkyl, niederes Alkinyl, Het oder Aryl wiedergibt, wobei die letztgenannten drei Gruppen alle wahlweise substituiert sind mit und/oder terminiert werden von einem oder mehreren Substituenten, wie sie vorstehend definiert sind; und wobei Y, A, Z, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R5, R6, R7, R8, R9, R18, R19 und Hot wie hierin vorstehend definiert sind. In dieser weiteren Gruppe sind Verbindungen bevorzugter, in denen R1 wahlweise substituiertes niederes Alkyl, bevorzugter niederes Alkyl, mit niederem Alkoxy terminiertes niederes Alkyl, NR12R13-terminiertes niederes Alkyl oder N-Morpholino-terminiertes niederes Alkyl wiedergibt. Alternativ kann R1 eine 4-Piperidinyl- oder eine 3-Azetidinylgruppe, wahlweise substituiert am Stickstoffatom der Piperi dinylgruppe mit niederem Alkyl oder C(O)OR9, wiedergeben. In derartigen bevorzugteren Verbindungen dieser weiteren Gruppe gibt R2 C(O)NR10R11, NR12R13, niederes Alkyl, wahlweise unterbrochen durch ein oder mehrere von O, S oder N, wahlweise substituiert an N durch niederes Alkyl oder Acyl oder wahlweise substituiertes Aryl oder Het, wieder. Wenn R2 durch niederes Alkyl unterbrochen ist, ist es bevorzugter, dass die unterbrechenden Atome eines oder mehrere von O und niederes alkyliertes N sind, und wenn R2 Aryl ist, ist es wahlweise substituiertes Phenyl oder Pyridyl. Besonders bevorzugte Verbindungen dieser weiteren Gruppe sind jene, in denen R2 C(O)NR10R11, NR12R13, C14-Alkyl, wahlweise unterbrochen durch O oder N, wahlweise substituiert an N durch niederes Alkyl, wahlweise substituiertes Phenyl oder wahlweise substituiertes Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazol-4-yl, Oxadiazol-2-yl, Furan-2-yl, Furan-3-yl, Tetrahydrofuran-2-yl und Imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl wiedergibt. In dieser bevorzugteren Gruppe weiterer Verbindungen kann R3 niederes Alkyl oder Cycloalkyl wiedergeben. Außerdem ist X bevorzugt O. Solche weiteren und bevorzugteren Verbindungen haben R4, das Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkinyl, wahlweise substituiertes Het, wahlweise substituiertes Aryl, C(O)R8, C(O)AZ, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 oder NR16Y(O)R17, wiedergibt. Bevorzugtere Werte für R4 sind C(O)R8 (z.B. Acetyl), Halogen (z.B. Iod), SO2R19 (worin R19 niederes Alkyl wiedergibt) und C(O)NR10R11 (z.B. wobei R10 und R11 unabhängig H und niederes Alkyl wiedergeben und/oder eines von R10 und R11 niederes Alkoxy ist) oder NHB, wobei B H, SO2CH3 oder C(O)Het wiedergibt. Weiterhin bevorzugt sind noch Verbindungen, in denen R4 Iod, niederes Alkyl, niederes Alkinyl (wobei die letztgenannten zwei Gruppen substituiert sind mit und/oder terminiert werden durch C(O)OR9 (wobei R9 H oder C1-6-Alkyl wiedergibt)), N(H)Y(O)R17, N[Y(O)R17]2, wahlweise substituiertes Het oder NR12R13 (wobei R12 und R13 zusammen C3-5-Alkylen, unterbrochen durch O, oder N-S(O)2- (wahlweise substituiertes Aryl)) darstellen.
  • Bevorzugtere PDEV-Inhibitoren zur Verwendung in der Erfindung, insbesondere mit einem alpha-2-delta-Liganden, ausgewählt aus Gabapentin, Pregabalin und (1α,3α,5α)(3-Amino-methyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)essigsäure, und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon, sind ausgewählt aus der Gruppe:
    5-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (Sildenafil);
    (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion (Tadalafil, IC-351, Cialis®)
    2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl]-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on (Vardenafil);
    5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; und
    1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  • Ein besonders bevorzugter PDEV-Inhibitor, insbesondere mit einem alpha-2-delta-Liganden, ausgewählt aus Gabapentin, Pregabalin und (1α,3α,5α)(3-Amino-methyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)essigsäure, und pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Solvaten davon, ist 5-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (Sildenafil) und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon. Sildenafil-Citrat ist ein bevorzugtes Salz.
  • Als eine Alternative oder weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird eine Kombination bereitgestellt, insbesondere eine synergistische Kombination, umfassend Gabapentin und einen PDEV-Inhibitor, ausgewählt aus Sildenafil, 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin, 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, Vardenafil oder Tadalafil oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon. Eine besonders bevorzugte Kombination umfasst Gabapentin und Sildenafil oder pharmazeutische verträgliche Salze oder Solvate davon.
  • Als eine Alternative oder weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird eine Kombination, insbesondere eine synergistische Kombination, bereitgestellt, umfassend Pregabalin und einen PDEV-Inhibitor, ausgewählt aus Sildenafil, 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin, 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, Vardenafil oder Tadalafil. Eine besonders bevorzugte Kombination umfasst Pregabalin und Sildenafil.
  • Als noch eine weitere Alternative oder bevorzugter Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird eine Kombination, insbesondere eine synergistische Kombination, bereitgestellt, umfassend [(1R,5R,6S)-6-(Aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]essigsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen PDEV-Inhibitor. Entsprechend wird eine Kombination bereitgestellt, umfassend [(1R,5R,6S)-6-(Aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]essigsäure, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, und einen PDEV-Inhibitor, ausgewählt aus Sildenafil, 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin, 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on, Vardenafil oder Tadalafil oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, bevorzugt Sildenafil oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  • Entsprechend wird eine Kombination bereitgestellt, umfassend (1α,3α,5α)(3-Aminomethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)essigsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, und einen PDEV-Inhibitor, ausgewählt aus Sildenafil, 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7- dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin, 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, Vardenafil oder Tadalafil oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, bevorzugt Sildenafil oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  • Als ein noch weiterhin bevorzugter Gesichtspunkt der Erfindung ist die Kombination ausgewählt aus:
    Gabapentin und Sildenafil;
    Gabapentin und Vardenafil;
    Gabapentin und Tadalafil;
    Gabapentin und 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin;
    Gabapentin und 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    Pregabalin und Sildenafil;
    Pregabalin und Vardenafil;
    Pregabalin und Tadalafil;
    Pregabalin und 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin;
    Pregabalin und 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    [(1R,5R,6S)-6-(Aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]essigsäure und Sildenafil;
    [(1R,5R,6S)-6-(Aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]essigsäure und Vardenafil;
    [(1R,5R,6S)-6-(Aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]essigsäure und Tadalafil;
    [(1R,5R,6S)-6-(Aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]essigsäure und 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin;
    [(1R,5R,6S)-6-(Aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]essigsäure und 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    (1α,3α,5α)(3-Amino-methyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)essigsäure und Sildenafil;
    (1α,3α,5α)(3-Amino-methyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)essigsäure und Vardenafil;
    (1α,3α,5α)(3-Amino-methyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)essigsäure und Tadalafil;
    (1α,3α,5α)(3 -Amino-methyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)essigsiiure und 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin;
    (1α,3α,5α)(3-Amino-methyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)essigsäure und 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)essigsäure und Sildenafil;
    (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)essigsäure und Vardenafil;
    (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)essigsäure und Tadalafil;
    (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)essigsäure und 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin;
    (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dirnethyl-cyclopentyl)essigsäure und 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate von beliebigen davon.
  • Die erfindungsgemäße Kombination in einer Einzeldosierungsform ist geeignet für die Verabreichung an ein beliebiges Säuger-Subjekt, bevorzugt einen Menschen. Die Verabreichung kann einmal (o.d.), zweimal (b.i.d.) oder dreimal (t.i.d.) täglich sein, geeigneterweise b.i.d. oder t.i.d., geeigneter b.i.d., am geeignetsten o.d., sein. Deshalb wird als ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur kurativen, prophylaktischen oder palliativen Behandlung von Schmerz bei einem Säuger-Subjekt bereitgestellt, umfassend einmal, zweimal oder dreimal, geeignet zweimal oder dreimal, geeigneter zweimal, am geeignetsten einmal täglich, Verabreichung einer wirksamen, insbesondere synergistischen Kombination eines alpha-2-delta-Liganden und eines PDEV-Inhibitors.
  • Die Bestimmung einer synergistischen Wechselwirkung zwischen einer oder mehreren Komponenten bzw. Bestandteilen, der optimale Bereich für die Wirkung und absolute Dosisbereiche für jede Komponente für die Wirkung können durch Verabreichung der Komponenten über unterschiedliche G/G-Verhältnisbereiche und Dosen an Patienten, die einer Behandlung bedürfen, definitiv gemessen werden. Bei Menschen machen die Komplexität und die Kosten der Durchführung klinischer Studien an Patienten die Verwendung dieser Form des Testens als ein primäres Modell für Synergie unpraktisch bzw. unmöglich. Jedoch kann die Beobachtung von Synergie bei einer Art vorhersagend sein für die Wirkung bei einer anderen Art, und es existieren Tiermodelle, wie hierin beschrieben, um eine synergistische Wirkung bzw. einen synergistischen Effekt zu messen, und die Ergebnisse derartiger Untersuchungen können auch verwendet werden, um wirksame Dosis- und Plasmakonzentrations-Verhältnisbereiche und die absoluten Dosen und Plasmakonzentrationen, die bei anderen Arten erforderlich sind, durch die Anwendung pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Verfahren vorherzusagen. Etablierte Korrelationen zwischen Tiermodellen und Wirkungen, die beim Menschen festgestellt werden, legen nahe, dass Synergie in Tiermodellen am besten unter Verwendung von Messungen statischer und dynamischer Allodynie bei Nagern, die operativen (z.B. chronische Verengungsver letzung) oder chemischen (z.B. Streptozocin) Verfahren unterzogen wurden, um die Allodynie zu induzieren, gezeigt werden. Wegen des Plateaueffekts bei derartigen Modellen wird ihr Wert am besten hinsichtlich synergistischer Wirkungen, die bei Patienten mit neuropathischem Schmerz zu Dosis-verringernden Vorteilen führen würden, beurteilt. Andere Modelle, bei denen existierende Wirkstoffe bzw. Agentien, die zur Behandlung von neuropathischem Schmerz verwendet werden, nur eine Teilreaktion ergeben, sind geeigneter, um das Potential von synergistisch wirkenden Kombinationen vorherzusagen, erhöhte maximale Wirksamkeit bei maximal tolerierten Dosen der zwei Komponenten zu ergeben.
  • Deshalb wird als ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung eine synergistische Kombination zur humanen Verabreichung bereitgestellt, umfassend einen alpha-2-delta-Liganden und einen PDEV-Inhibitor oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon, in einem G/G-Kombinationsbereich, der den absoluten Bereichen entspricht, die in einem nicht-humanen Tiermodell, bevorzugt einem Rattenmodell, das primär verwendet wurde, um eine synergistische Wechselwirkung zu identifizieren, beobachtet wurden. Geeigneterweise entspricht der Verhältnisbereich bei Menschen einem nichthumanen Bereich, ausgewählt aus zwischen 1:50 bis 50:1 Gewichtsteilen, 1:50 bis 20:1, 1:50 bis 10:1, 1:50 bis 1:1, 1:20 bis 50:1, 1:20 bis 20:1, 1:20 bis 10:1, 1:20 bis 1:1, 1:10 bis 50:1, 1:10 bis 20:1, 1:l0 bis 10:1, 1:10 bis 1:1, 1:1 bis 50:1, 1,1 bis 20:1 und 1:1 bis 10:1. In geeigneter Weise entspricht der humane Bereich einem synergistischen nichthumanen Bereich von 1:10 bis 20:1 Gewichtsteilen. Bevorzugt entspricht der humane Bereich einem nicht-humanen Bereich der Größenordnung von 1:1 bis 10:1 Gewichtsteilen. Für Gabepentin und Sildenafil entspricht der humane Bereich einem synergistischen Dosisbereich in einem nicht-humanen Modell, bevorzugt einem Rattenmodell, in der Größenordnung von 1:1 bis 10:1 Gewichtsteilen.
  • Bei Menschen können verschiedene experimentelle Schmerzmodelle verwendet werden, um an Menschen zu zeigen, dass Wirkstoffe mit bewiesener Synergie bei Tieren auch Wirkungen in Menschen haben, die mit dieser Synergie kompatibel sind. Beispiele von Humanmodellen, die für diesen Zweck geeignet sein können, umfassen das Hitze/Capsaicin-Modell (Petersen, K.L. & Rowbotham, M.C. (1999) NeuroReport 10, 1511-1516), das i.d Capsaicin-Modell (Andersen, O.L., Felsby, S., Nicolaisen, L., Bjerring, P., Jsesn, T.S. & Arendt-Nielsen, L. (1996) Pain 66, 51-62), einschließlich der Verwendung von wiederholtem Capsaicin-Trauma (Witting, N., Svesson, P., Arendt-Nielsen, L. & Jensen, T.S. (2000) Somatosensory Motor Res. 17, 5-12), und Summation oder Hochschraubereaktionen ("wind-up responses") (Curatolo, M. et al. (2000) Anesthesiology 93, 1517-1530). Bei diesen Modellen können subjektive Bewertungen der Schmerzintensität oder Bereiche der Hyperalgesie ("areas of hyperalgesia") als Endpunkte verwendet werden, oder objektivere Endpunkte, die auf elektrophysiologischen oder Bildgebungstechnologien (z.B. funktionelle Magnetresonanz-Bildgebung) beruhen, können eingesetzt werden (Bornhovd, K., Quante, M., Glauche, V., Bromm, B., Weiller, C. & Buchel, C. (2002) Brain 125, 1326-1336). Alle derartigen Modelle erfordern den Nachweis einer objektiven Validierung, bevor geschlussfolgert werden kann, dass sie beim Menschen den Nachweis erbringen, der die synergistischen Wirkungen einer Kombination, die in Tierversuchen beobachtet wurden, bestätigt.
  • Für die vorliegende Erfindung wird bei Menschen ein geeigneter alpha-2-delta-Ligand:PDEV-Inhibitor-Verhältnisbereich ausgewählt aus zwischen 1:50 bis 50:1 Gewichtsteilen, 1:50 bis 20:1, 1:50 bis 10:1, 1:50 bis 1:1, 1:20 bis 50:1, 1:20 bis 20:1, 1:20 bis 10:1, 1:20 bis 1:1, 1:10 bis 50:1, 1:10 bis 20:1, 1:10 bis 10:1, 1:10 bis 1:1, 1:1 bis 50:1, 1,1 bis 20:1 und 1:1 bis 10:1, geeigneter 1:10 bis 20:1, bevorzugt 1:1 bis 10:1, ausgewählt. Für eine Kombination von Gabepentin und Sildenafil stellt die Erfindung eine geeignete Dosis im Verhältnisbereich von 1:10 bis 10:1 G/G, bzw. geeigneter 1:5 bis 5:1, bereit.
  • Für Synergie optimale Dosen jeder Komponente können gemäß publizierter Verfahrensweisen in Tiermodellen bestimmt werden. Dennoch können beim Menschen (sogar in experimentellen Schmerzmodellen) die Kosten für Untersuchungen zum Bestimmen der gesamten Exposition-Reaktion-Beziehung bei allen therapeutisch relevanten Dosen jeder Verbindung einer Kombination zu bestimmen sehr hoch sein. Es kann, zumindest anfänglich, notwendig sein, abzuschätzen, ob Effekte, die beobachtet werden können, konsistent mit Synergie bei Dosen sind, die aus jenen extrapoliert wurden, die eine optimale Synergie bei Tieren ergaben. Beim Skalieren der Dosen von Tieren zu Menschen müssen Faktoren, wie z.B. relatives Körpergewicht/Körperoberfläche, relative Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung jeder Komponente und relative Plasmaproteinbindung, in Betracht gezogen werden, und aus diesen Gründen ist es unwahrscheinlich, dass das für den Menschen (und auch für Patienten) vorhergesagte optimale Dosisverhältnis das gleiche ist, wie das Dosisverhältnis, das bei Tieren als optimal gezeigt wurde. Dennoch kann das Verhältnis bzw. die Beziehung zwischen den beiden verstanden werden und kann durch einen Fachmann auf dem Gebiet der tierischen und humanen Pharmakokinetiken berechnet werden. Wichtig beim Etablieren der Brücke zwischen tierischen und humanen Wirkungen bzw. Effekten sind die Plasmakonzentrationen, die für jede Komponente, die in den Tierversuchen verwendet wurde, erhalten wurden, da diese mit der Plasmakonzentration jeder Komponente in Beziehung stehen, von der man erwarten würde, dass sie Wirksamkeit bei Menschen bereitstellt. Pharmakokinetische/pharmakodynamische Modellierung (einschließlich Verfahren, wie z.B. Isobologrammen, Interaktionsindex und Antwortflächenmodellierung ("response surface modelling")) und Simulationen können dabei helfen, synergistische Dosisverhältnisse beim Menschen vorherzusagen, insbesondere wenn jede oder beide dieser Komponenten bereits am Menschen untersucht wurden.
  • Es ist wichtig, festzustellen, ob jegliche gefolgerte Synergie, die bei Tieren oder Menschen beobachtet wurde, nur durch phamakokinetische Wechselwirkungen bedingt ist. Beispielsweise könnte die Hemmung des Metabolismus einer Verbindung durch eine andere einen falschen Eindruck der pharmakokinetischen Synergie ergeben. In Tierversuchen mit Gabapentin und Sildenafil wurden wiederholte Blutproben genommen, und es wurde gezeigt, dass, in Über einstimmung mit bekannten pharmakokinetischen Eigenschaften der Wirkstoffe, es keinen Beweis einer pharmakokinetischen Wechselwirkung gibt, wenn die Verbindungen bei den Dosen verabreicht werden, die synergistische Schmerz-Wechselwirkungen induzierten. Dies beweist, dass die Synergie im Hinblick auf Schmerz pharmakodynamisch ist, wobei sie anschließend an die Wechselwirkung jedes dieser Wirkstoffe mit ihren jeweiligen Rezeptor- und/oder Enzym-Zielen ("receptor and/or enzyme targets") auftritt.
  • Deshalb wird, gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung, eine synergistische Kombination zur Verabreichung an Menschen bereitgestellt, umfassend einen alpha-2-delta-Liganden und einen PDEV-Inhibitor oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon, wobei der Dosisbereich jeder Komponente den absoluten synergistischen Bereichen entspricht, die in einem nicht-humanen Tiermodell beobachtet wurden, bevorzugt dem Rattenmodell, das primär verwendet wurde, um eine synergistische Wechselwirkung zu identifizieren. Geeigneterweise entspricht der Dosisbereich des alpha-2-delta-Liganden beim Menschen einem Dosisbereich von 1-20 mg/kg, geeigneter 1-10 mg/kg, in der Ratte, und der entsprechende Dosisbereich für einen PDEV-Inhibitor ist 0,1-10 mg/kg, geeigneter 0,1-1 mg/kg. Für Gabepentin und Sildenafil entspricht der Dosisbereich beim Menschen geeigneterweise einem synergistischen Bereich von 1-10 mg/kg Gabapentin und 0,1-1 mg/kg Sildenafil in der Ratte.
  • Geeigneterweise ist die Dosis an alpha-2-delta-Ligand zur Verwendung bei einem Menschen in einem Bereich, ausgewählt aus 1-1200 mg, 1-500 mg, 1-100 mg, 1-50 mg, 500-1200 mg, 100-1200 mg, 100-500 mg, 50-1200, 50-500 mg oder 50-100 mg, geeigneterweise 50-100 mg, b.i.d. oder t.i.d., geeigneterweise t.i.d., und die Dosis an PDEV-Inhibitor ist in einem Bereich, ausgewählt aus 1-200 mg, 1-100 mg, 1-50 mg, 1-25 mg, 10-100 mg, 10-50 mg oder 10-25 mg, geeigneterweise 10-100 mg, b.i.d. oder t.i.d., geeigneterweise t.i.d. Für Gabapentin und Sildenafil sind die geeigneten Dosisbereiche 50-600 mg:10-100 mg t.i.d.
  • Es wird für den fachkundigen Leser offensichtlich sein, dass die Plasmakonzentrationsbereiche der erfindungsgemäßen Kombination von alpha-2-delta-Ligand und PDEV-Inhibitor, die erforderlich sind, um eine therapeutische Wirkung bereitzustellen, von der zu behandelnden Art und den verwendeten Komponenten abhängen. Beispielsweise reichen für Gabapentin und Sildenafil in der Ratte die Cmax-Werte von Gabapentin von 0,520 μg/ml bis 10,5 μg/ml, und die Cmax-Werte von Sildenafil reichen von 0,02 μg/ml bis 2,1 μg/ml.
  • Es ist unter Verwendung von Standard-PK/PD und allometrischen Verfahren möglich, die in Tiermodellen beobachteten Plasmakonzentrationswerte zu extrapolieren, um die Werte bei einer anderen Art, insbesondere Menschen, vorherzusagen. Deshalb wird als ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung eine synergistische Kombination zur Verabreichung an Menschen bereitgestellt, umfassend einen alpha-2-delta-Liganden und einen PDEV-Inhibitor, wobei die Plasmakonzentrationsbereiche jeder Komponente den absoluten Bereichen entsprechen, die in einem nicht-humanen Tiermodell beobachtet wurden, bevorzugt dem Rattenmodell, das primär dazu verwendet wurde, eine synergistische Wechselwirkung zu identifizieren.
  • Geeigneterweise entspricht der Plasmakonzentrationsbereich beim Menschen einem Bereich von 0,05 μg/ml bis 10,5 μg/ml für einen alpha-2-delta-Liganden und 0,005 μg/ml bis 2,1 μg/ml für einen PDEV-Inhibitor im Rattenmodell. Für Gabapentin und Sildenafil entspricht der Plasmakonzentrationsbereich beim Menschen einem Bereich von 0,05 μg/ml bis 10,5 μg/ml für Gabapentin und 0,005 μg/ml bis 2,1 μg/ml für Sildenafil im Rattenmodell. Da Proteinbindungseigenschaften in Ratten- und humanem Plasma für beide Verbindungen ähnlich sind, sind die obenstehenden Plasmakonzentrationsbereiche für den Menschen relevant.
  • Deshalb, ein alternativer Gesichtspunkt, stellt die vorliegende Erfindung eine synergistische Kombination bereit, umfassend einen alpha-2-delta-Liganden und einen PDEV-Inhibitor oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon, wobei der Plasmakonzentrationsbereich für die Komponenten Cmax-Werte von bis zu 20 μg/ml für den alpha-2-delta-Liganden und von bis zu 4 μg/m1 für einen PDEV-Inhibitor, geeigneter 0,5 μg/ml bis 10 μg/ml bzw. 0,02 μg/ml bis 2,1 μg/ml, bevorzugt 0,05 μg/ml bis 20 μg/ml bzw. 0,005 μg/ml bis 4 μg/ml, umfasst.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen umfassen jene, bei denen jede Variable der Kombination aus den geeigneten Parameter für jede Variable ausgewählt ist. Noch bevorzugtere erfindungsgemäße Kombinationen umfassen jene, bei denen jede Variable der Kombination ausgewählt ist aus den geeigneteren, geeignetsten, bevorzugten oder bevorzugteren Parameter für jede Variable.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • 1. Wirkung von (a) Gabapentin und (b) Sildenafil auf die Erhaltung von CCI-induzierter statischer Allodynie. Grundlinie-(GL) Pfotenrückzieh-Schwellenwerte ("paw withdrawal thresholds") (PWT) gegenüber von Frey-Haaren wurden bei CCI-Tieren vor der Wirkstoffverabreichung bestimmt. PWT wurden bis zu 4 h nach dem Arzneimittel erneut untersucht. Die Ergebnisse wurden als mediane Kraft (g) wiedergegeben, die erforderlich war, um Zurückziehen der Pfote zu induzieren (vertikale Balken geben das 1. und 3. Quartil wieder). * P < 0,05 ** P < 0,01 *** P < 0,005 signifikant verschieden (Mann Whitney U-Test) von Vehikelbehandelter Gruppe zu jedem Zeitpunkt.
  • 2. Wirkung von (a) Gabapentin und (b) Sildenafil auf die Erhaltung CCI-induzierter dynamischer Allodynie. Grundlinie-(GL) Pfotenrückzugs-Latenzen ("paw withdrawal latencies") (PWL) auf Wattestäbchenreiz wurden vor der Arzneimittelverabreichung für die rechte Hinterpfote bestimmt. PWLs wurden für bis zu 4 Stunden erneut untersucht. Die Ergebnisse wurden als mittlere PWL(s) wiedergegeben, vertikale Balken geben ± SEM wieder *P < 0,05, ** P < 0,01, signifikant unterschiedlich (ANOVA, gefolgt von einem Dunnett'schen t-Test) von Vehikel-behandelter Gruppe zu jedem Zeitpunkt.
  • 3. Wirkung fester Dosisverhältnisse von Gabapentin und Sildenafil auf die Erhaltung von CCI-induzierter statischer Allodynie. Alle Daten sind zum 2 h-Zeitpunkt nach Wirkstoffverabreichung wiedergegeben. Dosis-Reaktions-Daten für Gabapentin und Sildenafil alleine wurden 1 entnommen. Feste Dosisverhältnisse von (a) 1:10 (b) 1:1 (c) 10:1 (d) 20:1 Gabapentin- und Sildenafil-Kombinationen. Die Ergebnisse sind als die mediane Kraft (g) ausgedrückt, die erforderlich ist, um Rückzug der Pfote zu induzieren (vertikale Balken geben das 1. und 3. Quartil wieder).
  • 4. Wirkung fester Dosisverhältnisse von Gabapentin und Sildenafil auf die Erhaltung von CCI-induzierter dynamischer Allodynie. Alle Daten sind zum 2 h-Zeitpunkt nach Wirkstoffverabreichung wiedergegeben. Dosis-Reaktions-Daten für Gabapentin und Sildenafil alleine wurden 2 entnommen. Feste Dosisverhältnisse von (a) 1:10 (b) 1:1 (c) 10:1 (d) 20:1 Gabapentin- und Sildenafil-Kombinationen. Die Ergebnisse sind als mittlere PWL(s) ausgedrückt, vertikale Balken geben ± SEM wieder * P < 0,05, ** P < 0,01, signifikant verschieden (ANOVA, gefolgt von einem Dunnett'schen t-Test) von der Vehikel-behandelten Gruppe zu jedem Zeitpunkt.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der vorliegenden Kombinationserfindung können in nicht-solvatisierten Formen sowie in solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierten Formen, vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierter Formen, die Isotopen-Substitutionen (z.B. D20, d6-Aceton, d6-DMSO) enthalten können, zu nicht-solvatisierten Formen gleichwertig und sind in den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Bestimmte der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein oder mehrere chirale Zentren, und jedes Zentrum kann in der R- oder S-Konfiguration vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle enantiomeren und epimeren Formen, sowie auch die geeigneten Gemische davon. Trennung von Diastereomeren oder cis- und trans-Isomeren kann durch herkömmliche Techniken, z.B. durch fraktionierte Destillation, Chromatographie oder HPLC, eines stereoisomeren Gemisches einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon erreicht werden.
  • Eine Anzahl von erfindungsgemäßen alpha-2-delta-Liganden sind Aminosäuren. Da Aminosäuren amphoter sind, können pharmakologisch kompatible Salze Salze geeigneter nicht-toxischer anorganischer oder organischer Säuren oder Basen sein. Geeignete Säureadditionssalze sind die Acetat-, Aspartat-, Benzoat-, Besylat-, Bicarbonat-/Carbonat-, Bisulfat-, Camsylat-, Citrat-, Edisylat-, Esylat-, Fumarat-, Gluceptat, Gluconat-, Glucuronat-, Hibenzat-, Hydrochlorid-/Chlorid-, Hydrobromid-/Bromid-, Hydroiodid-/Iodid-, Hydrogenphosphat-, Isethionat-, D- und L-Lactat, Malat-, Maleat-, Malonat-, Mesylat-, Methylsulfat-, 2-Napsylat-, Nicotinat-, Nitrat-, Orotat-, Palmoat-, Phosphat-, Saccharat-, Stearat-, Succinatsulfat-, D-und L-Tartrat- und Tosylatsalze. Geeignete Basensalze werden aus Basen gebildet, die nicht-toxische Salze bilden, und Beispiele sind die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Calcium-, Magnesium-, Zink-, Cholin-, Diolamin-, Ölamin-, Arginin-, Glycin-, Tromethamin-, Benzathin-, Lysin, Meglumin- und Diethylaminsalze. Salze mit quaternären Ammoniumionen können auch beispielsweise mit dem Tetramethyl-Ammoniumion hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als ein Zwitterion ausgebildet sein. Darüber hinaus umfasst, da eine Anzahl der erfin dungsgemäßen PDEV-Inhibitoren Amine sind und eine Anzahl der alpha-2-delta-Liganden eine Säurefunktionalität haben, ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung eine Salzform, enthaltend die 2 Komponenten, insbesondere in einer 1:1-Kombination. Eine geeignete Kombinationssalzform ist das Salz, das von einer 1:1-Kombination von Gabapentin und Sildenafil gebildet wird.
  • Ein geeignetes Salz für erfindungsgemäße Aminosureverbindungen ist das Hydrochloridsalz. Für einen Überblick über geeignete Salze siehe Stahl und Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Deutschland (2002).
  • Innerhalb des Umfangs der Erfindung sind auch Clathrate, Wirkstoff-Wirt-Einschlusskomplexe ("drug-host inclusion complexes"), worin, im Gegensatz zu den oben erwähnten Solvaten, der Wirkstoff und der Wirt ("host") in nicht-stöchiometrischen Mengen vorliegen. Für eine Übersicht über derartige Komplexe siehe J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, von Haleblian (August 1975).
  • Hiernach umfassen alle Bezugnahmen auf erfindungsgemäße Verbindungen Bezugnahmen auf Salze davon und auf Solvate und Clathrate von erfindungsgemäßen Verbindungen und Salze, davon.
  • In den gegenwärtigen Umfang der erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch Polymorphe davon eingeschlossen.
  • Prodrugs der obenstehenden erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den Umfang der gegenwärtigen Erfindung eingeschlossen. Der chemisch modifizierte Wirkstoff, oder Prodrug, sollte ein unterschiedliches pharmakokinetisches Profil gegenüber der Stammverbindung ("parent") haben, was leichtere Absorption über das Mucosaepithel, bessere Salzformulierung und/oder Löslichkeit, verbesserte systemische Stabilität (beispielsweise für eine Erhöhung der Plasmahalbwertszeit) ermöglichen. Diese chemischen Modifikationen können
    • (1) Ester- oder Amid-Derivate, die z.B. durch Esterasen oder Lipasen gespalten werden können. Bei Ester-Derivaten wird der Ester durch bekannte Verfahren von der Carbonsäuregruppe des Wirkstoffmoleküls abgeleitet. Bei Amid-Derivaten kann das Amid durch bekannte Verfahren von der Carbonsäuregruppe oder der Amingruppe des Wirkstoffmoleküls abgeleitet werden;
    • (2) Peptide, die von spezifischen oder unspezifischen Proteinasen erkannt werden können. Ein Peptid kann an das Wirkstoffmolekül über Amidbindungsbildung mit der Amin- oder Carbonsäuregruppe des Wirkstoffmoleküls durch bekannte Verfahren gekuppelt werden;
    • (3) Derivate, die an einem Wirkort durch Membranselektion einer Prodrug-Form oder modifizierten Prodrug-Form akkumulieren;
    • (4) eine beliebige Kombination von 1 bis 3; sein.
  • Aminoacyl-Glykolsäure- und -Milchsäureester sind als Prodrugs von Aminosäuren bekannt (Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980:433-435). Die Carbonylgruppe der Amino säuren kann durch bekannte Verfahren verestert werden. Prodrugs und Softdrugs sind auf dem Fachgebiet bekannt (Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15(4):361-368). Die letztgenannten zwei Literaturstellen sind hiermit durch Literaturverweis aufgenommen.
  • Die erfindungsgemäße Kombination ist nützlich zur allgemeinen Behandlung von Schmerz, insbesondere neuropathischem Schmerz. Physiologischer Schmerz ist ein wichtiger Schutzmechanismus, der dafür gedacht ist, vor Gefahr durch potentielle schädliche Stimuli bzw. Reize aus der äußeren Umgebung zu warnen. Das System wirkt durch eine spezifische Gruppe von primären sensorischen Neuronen und wird ausschließlich durch schädliche Stimuli über Transduktionsmechanismen aktiviert (Millan 1999 Prog. Neurobio. 57:1-164, für eine integrative Übersicht). Diese sensorischen Fasern sind als Nocizeptoren bzw. Nozirezeptoren bekannt und werden gekennzeichnet durch Axone mit kleinem Durchmesser mit niedrigen Leitungsgeschwindigkeiten. Nocizeptoren codieren die Intensität, Dauer und Qualität von schädlichem Reiz und, aufgrund ihrer topographisch organisierten Projektion auf das Rückenmark, die Lokalisierung des Reizes. Die Nocizeptoren werden auf nocizeptiven Nervenfasern gefunden, von denen zwei Haupttypen bekannt sind, Adelta-Fasern (myelinisiert) und C-Fasem (nicht-myelinisiert). Die durch Nocizeptor-Eingangsgrößen generierte Aktivität wird nach komplexer Prozessierung im Hinterhorn, entweder direkt oder über Himstamm-Relaiskeme, zum ventrobasalen Thalamus und dann auf den Cortex geleitet, wo die Schmerzempfindung generiert wird.
  • Intensiver akuter Schmerz und chronischer Schmerz können die gleichen Bahnen umfassen, die durch pathophysiologische Vorgänge erregt werden, und als solche aufhören, einen Schutzmechanismus bereitzustellen und statt dessen zu entkräftenden Symptomen ("debilitating symptomes") beitragen, die mit einer Reihe von Erkrankungszuständen verbunden sind. Schmerz ist ein Merkmal von vielen Trauma- und Erkrankungszuständen. Wenn eine beträchtliche Verletzung von Körpergewebe, über Erkrankung oder Trauma, auftritt, werden die Eigenschaften der Nocizeptor-Aktivierung geändert. Es gibt Sensibilisierung in der Peripherie, lokal um die Verletzung herum und zentral, wo die Nocizeptoren enden. Dies fuhrt zu Überempfindlichkeit am Ort der Schädigung und in nahegelegenem normalen Gewebe. Bei akutem Schmerz können diese Mechanismen nützlich sein und erlauben, dass Reparaturvorgänge stattfinden und die Überempfindlichkeit kehrt auf das normale Maß zurück, sobald die Verletzung abgeheilt ist. Bei vielen chronischen Schmerzzuständen überdauert die Überempfindlichkeit jedoch den Heilungsprozess weit und Liegt normalerweise an einer Verletzung des Nervensystems. Diese Verletzung führt oft zu einer Fehlanpassung der afferenten Fasern (Woolf & Salter 2000 Science 288:1765-1768). Klinischer Schmerz liegt vor, wenn Beschwerden und abnormale bzw. krankhafte Empfindlichkeit zu den Symptomen des Patienten zählen. Die Patienten neigen dazu, recht heterogen zu sein und können sich mit verschiedenen Schmerzsymptomen vorstellen. Es gibt eine Anzahl typischer Schmerz-Subtypen: 1) spontaner Schmerz, der dumpf, brennend oder stechend sein kann; 2) Schmerzreaktionen auf schädliche Reize sind übersteigert (Hyperalgesie); 3) Schmerz wird bei normalerweise unschädlichen Reizen erzeugt (Allodynie) (Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44). Obwohl Patienten mit Rückenschmerzen, Arthritisschmerz, ZNS-Trauma oder neuropathischem Schmerz die gleichen Symptome haben, sind die zugrundeliegenden Mechanismen unterschiedlich und können deshalb unterschiedliche Behandlungsstrategien erfordern. Daher kann Schmerz aufgrund unterschiedlicher Pathophysiologie in eine Anzahl von unterschiedlichen Gebieten bzw. Bereichen eingeteilt werden, diese umfassen nocizeptiven, entzündlichen, neuropathischen Schmerz usw. Es sollte erwähnt werden, dass manche Schmerztypen mehrfache Ätiologien haben und deshalb in mehr als ein Gebiet eingeteilt werden können, z.B. haben Rückenschmerzen und Krebsschmerz nocizeptive entzündliche und neuropathische Komponenten.
  • Nocizeptiver Schmerz wird durch Gewebeverletzung oder durch intensive Reize mit dem Potential, Verletzung zu verursachen, induziert bzw. erregt. Schmerzafferenzen werden durch Transduktion von Reizen durch Nocizeptoren am Ort der Verletzung aktiviert und sensibilisieren das Rückenmark auf der Höhe ihrer Endigung. Dies wird dann die Rückenmarkbahnen hinauf zum Hirn geleitet, wo der Schmerz empfunden bzw. bemerkt wird (Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44). Die Aktivierung von Nocizeptoren aktiviert zwei Typen von afferenten Nervenfasern. Myelinisierte A-delta-Fasern übertragen schnell und sind verantwortlich für die scharfen und stechenden Schmerzempfindungen, wohingegen nicht-myelinisierte C-Fasern mit einer niedrigeren Geschwindigkeit übertragen und den dumpfen oder anhaltenden Schmerz übermitteln. Moderater bis schwerer akuter nocizeptiver Schmerz ist ein herausragendes Merkmal von, aber ist nicht beschränkt auf, Schmerz aus Zerrungen/Verstauchungen, postoperativem Schmerz (Schmerz nach einem beliebigen Typ operativer Verfahren), posttraumatischem Schmerz, Verbrennungen, Myokardinfarkt, akute Pankreatitis und Nierenkolik. Auch Krebsbedingte akute Schmerzsyndrome liegen im Allgemeinen an therapeutischen Wechselwirkungen, wie z.B. Toxizität von Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie und Radiotherapie. Moderater bis schwerer akuter nocizeptiver Schmerz ist ein hervorragendes Merkmal von, aber nicht beschränkt auf, Krebsschmerz, der Tumor-bedingter Schmerz (z.B. Knochenschmerzen, Kopfschmerz und Gesichtsschmerz, Eingeweideschmerz) oder mit Krebstherapie verbunden (z.B. post-chemotherapeutische Syndrome, chronische postoperative Schmerzsyndrome, Syndrome nach Bestrahlung) sein kann, Rückenschmerz infolge von Bandscheibenvorfall oder dem Einriss von Bandscheiben oder Abnormalitäten der Lenden-Zwischenwirbelgelenke, Iliosakralgelenke, paraspinalen Muskeln oder des hinteren Längsbandes.
  • Neuropathischer Schmerz ist definiert als Schmerz, der durch eine primäre Läsion oder Dysfunktion im Nervensystem ausgelöst oder verursacht wird (IASP-Definition). Eine Nervenschädigung kann durch Trauma oder Erkrankung verursacht werden, und deshalb umfasst der Begriff "neuropathischer Schmerz" viele Erkrankungen mit verschiedenartigen Ätiologien. Diese umfassen, sind aber nicht beschränkt darauf, diabetische Neuropathie, postherpetische Neuralgie, Rückenschmerz, Krebs-Neuropathie, Chemotherapie-induzierte Neuropathie, HIV-Neuropathie, Phantom-Gliederschmerz, Carpaltunnel-Syndrom, chronischen Alkoholismus, Schilddrüsenunterfunktion, Trigeminus-Neuralgie, Urämie, Trauma-induzierte Neuropathie oder Vitaminmangel. Neuropathischer Schmerz ist pathologisch, da er keine schützende Rolle spielt. Er ist oft vorhanden, lange nachdem die ursprüngliche Ursache verschwunden ist, dauert im Allgemeinen jahrelang an, verringert die Lebensqualität eines Patienten signifikant (Woolf und Mannion 1999 Lancet 353:1959-1964). Die Symptome von neuropathischem Schmerz sind schwierig zu behandeln, da sie oft sogar zwischen Patienten mit der gleichen Erkrankung heterogen sind (Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S 141-S147; Woolf und Mannion 1999 Lancet 353:1959-1964). Sie umfassen spontanen Schmerz, der kontinuierlicher oder anfallsartig und abnormal hervorgerufener Schmerz sein kann, wie z.B. Hyperalgesie (erhöhte Empfindlichkeit gegenüber einem schädlichen Reiz) und Allodynie (Empfindlichkeit gegenüber einem normalerweise unschädlichen Reiz).
  • Der Entzündungsvorgang ist eine komplexe Reihe von biochemischen und zellulären Ereignissen, die in Reaktion auf eine Gewebeverletzung oder die Gegenwart von fremden Substanzen aktiviert werden, was in Schwellung und Schmerz resultiert (Levine und Taiwo 1994: Textbook of Pain 45-56). Arthritischer Schmerz stellt die Mehrheit der Population mit entzündlichem Schmerz dar. Rheumatoide Erkrankung ist einer der gewöhnlichsten chronischentzündlichen Zustände in entwickelten Ländern, und rheumatoide Arthritis (RA) ist eine gewöhnliche Ursache von Behinderung. Die genaue Ätiologie von RA ist unbekannt, aber aktuelle Hypothesen legen nahe, dass sowohl genetische, als auch mikrobielle Faktoren wichtig sein können (Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407). Es ist geschätzt worden, dass beinahe 16 Millionen Amerikaner symptomatische Osteoarthritis (OA) oder degenerative Gelenkerkrankungen haben, von denen die meisten über 60 Jahre alt sind, und es wird erwartet, dass die Zahl auf 40 Millionen ansteigt, da das Alter der Bevölkerung ansteigt, wodurch dies ein Problem der öffentlichen Gesundheit von enormem Ausmaß wird (Rouge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36:679-686; McCarthy et al., 1994 Textbook of Pain 387-395). Die meisten Patienten mit OA begeben sich wegen Schmerz in medizinische Behandlung. Arthritis hat einen bedeutenden Einfluss auf psychosoziale und physische Funktion, und es ist bekannt, dass sie die Hauptursache für Behinderung im späteren Leben ist. Andere Typen von entzündlichem Schmerz umfassen, sind aber nicht beschränkt darauf, entzündliche Darmerkrankungen ("inflammatory bowel diseases") (IBD).
  • Andere Typen von Schmerz umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein:
    • – Skelettmuskulatur-Erkrankungen, einschließlich, aber ohne Beschränkung darauf, Myalgie, Fibromyalgie, Spondylitis, sero-negative (nicht-rheumatoide) Arthropathien, nicht-artikulären Rheumatismus, Dystrophinopathie, Glykogenolyse, Polymyositis, Pyomyositis.
    • – Zentralen Schmerz oder "thalamischen Schmerz", wie er definiert wird durch Schmerz, der verursacht wird durch Läsion oder Dysfunktion des Nervensystems, einschließlich, aber ohne Beschränkung darauf, zentralen Schmerz nach Schlaganfall, multiple Sklerose, Verletzung des Rückenmarks, Parkinson-Krankheit und Epilepsie.
    • – Herz- und Gefäßschmerz, einschließlich, aber ohne Beschränkung darauf, Angina, Myokardinfarkt, Mitralstenose, Perikarditis, Raynaud-Phänomen, Sklerodermie, Skelettmuskel-Ischämie.
    • – Eingeweideschmerz und Gastrointestinalerkrankungen. Die Eingeweide umfassen die Organe der Bauchhöhle. Diese Organe umfassen die Geschlechtsorgane, Milz und Teile des Verdauungssystems. Schmerz, der mit den Eingeweiden assoziiert ist, kann neuropathisch, nocizeptiv sowie entzündlich sein und kann unterteilt werden in Schmerz der Verdauungsorgane ("digestive visceral pain") und Schmerz der Nicht-Verdauungsorgane ("non-digestive visceral pain"). Häufig angetroffene gastrointestinale (GI) Erkrankungen umfassen die funktionellen Darmerkrankungen (FBD) und die inflammatorischen bzw. entzündlichen Darmerkrankungen (IBD). Diese GI-Erkrankungen umfassen einen breiten Bereich von Krankheitszuständen, die gegenwärtig nur in mäßiger Weise kontrolliert werden, einschließlich – bei FBD, gastroösophagealem Reflux, Dyspepsie, dem Reizdarm-Syndrom (IBS) und das funktionelle abdominale Schmerzsyndrom (FAPS), und – bei IBD, Morbus Crohn, Ileitis und ulcerativer Colitis, die alle regelmäßig Eingeweideschmerz erzeugen. Andere Typen von Eingeweideschmerz umfassen den Schmerz, der mit Dysmenorrhoe, Beckenschmerz, Cystitis und Pankreatitis verbunden ist.
    • – Kopfschmerz, einschließlich, aber ohne Beschränkung darauf, Migräne, Migräne mit Aura, Migräne ohne Aura, Cluster-Kopfschmerz bzw. Horton-Neuralgie, Spannungskopfschmerz.
    • – Orofacialschmerz, einschließlich, aber ohne Beschränkung darauf, Zahnschmerz, temporomandibularen myofascialen Schmerz.
  • Als ein alternativer Gesichtspunkt wird die gleichzeitige, sequenzielle oder separate Verwendung einer synergistischen Kombination eines alpha-2-delta-Liganden und eine PDEV-Inhibitors bei der Herstellung eines Medikaments zur kurativen, prophylaktischen oder palliativen Behandlung von Schmerz, insbesondere neuropathischem Schmerz, bereitgestellt. Als ein bevorzugtes Merkmal umfasst die Verwendung geeigneterweise eine beliebige der hierin vorstehend erwähnten Kombinationen.
  • Die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen α-2-delta-Liganden kann in einem Radioliganden-Bindungsassay gemessen werden, wobei [3H]Gabapentin und die von porcinem Hirngewebe abgeleitete α2δ-Untereinheit verwendet werden (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J. Biol. Chem., 1996; 271:5879-5776). Die Ergebnisse können als μM oder nM α2δ-Bindungsaffinität ausgedrückt werden.
  • In vitro-Hemmungsaktivitäten der erfindungsgemäßen PDEV-Inhibitoren gegen cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) können durch Messung ihrer IC50-Werte gemäß den in WO01/27113 beschriebenen Details bestimmt werden. Funktionelle Aktivität kann bestimmt werden, wie es von SA Ballard et al. (Brit. J. Pharmacology, 1996, 118 (suppl.), Abstract 153B) beschrieben wurde.
  • Die Elemente der Kombination der vorliegenden Erfindung können einzeln bzw. getrennt, gleichzeitig oder sequenziell verabreicht werden. Als ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird eine Packung bereitgestellt, umfassend eine synergistische Kombination eines alpha-2-delta-Liganden und eines PDEV-Inhibitors und einen geeigneten Behälter.
  • Die erfindungsgemäße Kombination kann auch wahlweise mit einem oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Agentien verabreicht werden. Geeignete wahlweise Agentien umfassen:
    • (i) opioide Analgetika, z.B. Morphin, Heroin, Hydromorphon, Oxymorphon, Levorphanol, Levallorphan, Methadon, Meperidin, Fentanyl, Kokain, Codein, Dihydrocodein, Oxycodon, Hydrocodon, Propoxyphen, Nalmefen, Nalorphin, Buprenorphin, Butorphanol, Nalbuphin und Pentazocin;
    • (ii) Opioid-Antagonisten, z.B. Naloxon, Naltrexon;
    • (iii) nicht-steroidale antiinflammatorische Wirkstoffe (NSAIDs), z.B. Aspirin, Diclofenac, Difluinsal, Etodolac, Fenbufen, Fenoprofen, Flufenisal, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Nabumeton, Naproxen, Oxaprozin, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate;
    • (iv) Barbiturat-Sedativa, z.B. Amobarbital, Aprobarbital, Butabarbital, Butabital, Mephobarbital, Metharbital, Methohexital, Pentobarbital, Phenobartital, Secobarbital, Talbutal, Theamylal, Thiopental und ihre pharmazeutische verträglichen Salze oder Solvate;
    • (v) Benzodiazepine mit einer sedativen Wirkung, z.B. Chlordiazepoxid, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam, Lorazepam, Oxazepam, Temazepam, Triazolam und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate,
    • (vi) H1-Antagonisten mit einer sedativen Wirkung, z.B. Diphenhydramin, Pyrilamin, Promethazin, Chlorpheniramin, Chlorcyclizin und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate;
    • (vii) verschiedene Sedative, wie z.B. Glutethimid, Meprobamat, Methaqualon, Dichloralphenazon und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate;
    • (viii) Skelettmuskelrelaxantien, z.B. Baclofen, Tolperison, Carisoprodol, Chlorzoxazon, Cyclobenzaprin, Methocarbamol, Orphrenadin und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate,
    • (ix) NMDA-Rezeptor-Antagonisten, z.B. Dextromethorphan ((+)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan) und sein Metabolit Dextrorphan ((+)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan), Ketamin, Memantin, Pyrrolochinolinchinon und cis-4-(Phosphonomethyl)-2-piperidincarbonsäure und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate;
    • (x) alpha-adrenergisch wirksame Verbindungen, z.B. Doxazosin, Tamsulosin, Clonidin und 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin;
    • (xi) tricyclische Antidepressiva, z.B. Desipramin, Imipramin, Amytriptilin und Nortriptilin;
    • (xii) Antikonvulsiva, z.B. Carbamazepin, Valproat, Lamotrigin;
    • (xiii) Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, z.B. Fluoxetin, Paroxetin, Citalopram und Sertralin;
    • (xiv) gemischte Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, z.B. Milnacipran, Venlafaxin und Duloxetin;
    • (xv) Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, z.B. Reboxetin;
    • (xvi) Tachykinin-(NK)Antagonisten, insbesondere Nk-3-, NK-2- und NK-1-Antagonisten, z.B. (αR,9R)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-8,9,10,11-tetrahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthridin-6-13-dion (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethoxy-3-(4-fluorphenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on (MK-869), Lanepitant, Dapitant und 3-[[2-Methoxy-5-(trifluormethoxy)phenyl]methylamino]-2-phenyl-piperidin (2S,3S);
    • (xvii) Muscarinika-Antagonisten, z.B. Oxybutin, Tolterodin, Propiverin, Tropsiumchlorid und Darifenacin;
    • (xviii) COX-2-Inhibitoren, z.B. Celecoxib, Rofecoxib und Valdecoxib;
    • (xix) nicht-selektive COX-Inhibitoren (bevorzugt mit GI-Schutz), z.B. Nitroflurbiprofen (HCT-1026);
    • (xx) Steinkohlenteer-Analgetika, insbesondere Paracetamol;
    • (xxi) Neuroleptika, z.B. Droperidol;
    • (xxii) Vanilloid-Rezeptor-Antagonisten, z.B. Resinferatoxin;
    • (xxiii) beta-adrenerge Verbindungen, z.B. Propranolol;
    • (xxiv) Lokalanästhetika, z.B. Mexiletin, Lidocain;
    • (xxv) Corticosteroide, z.B. Dexamethason;
    • (xxvi) Serotonin-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten;
    • (xxvii) cholinerge (nicotinische) Analgetika; und
    • (xxviii) verschiedene Agentien, z.B. Tramadol®.
  • Deshalb erstreckt sich die vorliegende Erfindung auf ein Kombinationsprodukt, umfassend einen alpha-2-delta-Liganden, einen PDEV-Inhibitor und eines oder mehrere andere therapeutische Agentien, wie z.B. eines der obenstehend Aufgelisteten, zur gleichzeitigen, einzelnen oder sequenziellen Verwendung bei der kurativen, prophylaktischen oder palliativen Behandlung von Schmerz, insbesondere neuropathischem Schmerz.
  • Die erfindungsgemäße Kombination kann alleine verabreicht werden, aber einer oder beide Bestandteile werden im Allgemeinen in einer Mischung mit (einem) geeigneten pharmazeutischen Exzipienten (Exzipientien), Verdünnungsmittel(n) oder Träger(n) verabreicht werden, die unter Berücksichtigung des beabsichtigten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraktiken ausgewählt werden. Falls es zweckmäßig ist, können Hilfsstoffe zugegeben werden. Hilfsstoffe sind Konservierungsmittel, Antioxidantien, Aromamittel oder Farbstoffe. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vom sofortigen, verzögerten, modifizierten, anhaltenden, gepulsten oder kontrollierten Freisetzungstyp sein.
  • Die Bestandteile der erfindungsgemäßen Kombination können, beispielsweise, aber ohne Beschränkung darauf, auf dem folgenden Weg verabreicht werden: oral, bukkal oder sublingual in der Form von Tabletten, Kapseln, Multi- und Nanopartikeln, Gelen, Filmen (einschließlich mucoadhäsiver Filme), Pulver, Ovula, Elixiere, Pastillen (einschließlich flüssigkeitsgefüllter), kaubaren Formen, Lösungen, Suspensionen und Sprays. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als osmotische Dosierungsform oder in der Form einer Hochenergie-Dispersion oder als beschichtete Partikel oder schnell lösliche, schnell zerfallende Dosierungsform, wie beschrieben in Ashley Publications, 2001 von Liang und Chef, verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als kristalline oder amorphe Produkte, gefriergetrocknet oder sprühgetrocknet, verabreicht werden. Geeignete Formulierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer hydrophilen oder hydrophoben Matrix, einem Ionenaustauscherharz-Komplex, beschichteter oder unbeschichteter Form und anderen Typen, wie in US 6 106 864 beschrieben, wie gewünscht sein. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen, beispielsweise Tabletten, können Exzipientien, wie z.B. mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, zweiwertiges Calciumphosphat, Glycin und Stärke (bevorzugt Mais-, Kartoffel- oder Tapiocastärke), Mannit, Zerfallsmittel, wie z.B. Natriumstärkeglykolat, Crosscarmellosenatrium und bestimmte komplexe Silicate, und Granulierungsbindemittel, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Triglyceride, Hydroxypropylcellulose (HPC), Bentonit, Saccharose, Sorbit, Gelatine und Akaziagummi, enthalten. Zusätzlich können zu den festen Zusammensetzungen Trennmittel zugegeben werden, wie z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerylbehenat, PEG und Talkum, oder Benetzungsmittel, wie z.B. Natriumlaurylsulfat. Zusätzlich können Polymere, wie z.B. Kohlenhydrate, Phospholipide und Proteine, enthalten sein.
  • Schnell dispergierende oder schnell lösliche Dosierungsformulierungen (FDDFs) können die folgenden Inhaltsstoffe enthalten: Aspartam, Acesulfamkalium, Citronensäure, Crosscarmellosenatrium, Crospovidon, Diascorbinsäure, Ethylacrylat, Ethylcellulose, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesiumstearat, Mannit, Methylmethacrylat, Minzaroma, Polyethylenglykol, hochdisperses Siliciumdioxid ("fumed silica"), Siliciumdioxid, Natriumstärkeglykolat, Natriumstearylfumarat, Sorbit oder Xylit. Die Begriffe dispergierend oder löslich, wie sie hierin verwendet werden, um FDDFs zu beschreiben, sind abhängig von der Löslichkeit der verwendeten Wirkstoffsubstanz, d.h., wenn die Wirkstoffsubstanz unlöslich ist, kann eine schnell dispergierende Dosierungsform hergestellt werden, und wenn die Wirkstoffsubstanz löslich ist, kann eine schnell lösliche Dosierungsform hergestellt werden.
  • Die feste Dosierungsform, wie z.B. Tabletten, wird durch ein Standardverfahren hergestellt, beispielsweise direktes Verpressen oder eine nasse, trockene oder Schmelzgranulation, Erstarrung einer Schmelze ("melt congealing") und Extrusionsverfahren. Die Tablettenkerne, die ein- oder mehrlagig sein können, können mit geeigneten Überzügen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, beschichtet sein.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Kapseln, wie z.B. Gelatine-, Stärke- oder HPMC-Kapseln, eingesetzt werden. Bevorzugte Exzipientien in dieser Hinsicht umfassen Lactose, Stärke, eine Cellulose, Milchzucker oder Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Flüssige Zusammensetzungen können als Füllstoffe in weichen oder harten Kapseln, wie z.B. Gelatinekapseln, eingesetzt werden. Für wässrige und ölige Suspensionen, Lösungen, Sirupe und/oder Elixiere können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit verschiedenen Süßungs- oder Aromamitteln, Färbemitteln oder Färbstoffen, mit Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln und mit Verdünnungsmitteln, wie z.B. Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Methylcellulose, Alginsäure oder Natriumalginat, Glycerin, Ölen, hydrokolloiden Agentien und Kombinationen davon, kombiniert werden. Darüber hinaus können Formulierungen, die diese Verbindungen und Exzipientien enthalten, als ein trockenes Produkt zur Konstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung angeboten werden.
  • Zubereitungen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise Wasser- oder Wasserpropylenglykol-Lösungen. Für parenterale Injektion können flüssige Zubereitungen in Lösung in wässriger Polyethylenglykollösung formuliert werden. Wässrige Lösungen, die für orale Verwendung geeignet sind, können durch Auflösen der wirksamen Komponente in Wasser und Zugebe geeigneter Färbemittel, Aromen, Stabilisatoren und Dickungsmittel nach Wunsch hergestellt werden. Wässrige Suspensionen, die für orale Verwendung geeignet sind, können durch Dispergieren der fein zerteilten wirksamen Komponente in Wasser mit viskosem Material, z.B. natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen gut bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
  • Die Bestandteile der erfindungsgemäßen Kombination können auch durch Injektion verabreicht werden, d.h., intravenös, intramuskulär, intrakutan, intraduodenal oder intraperitoneal, intraarteriell, intrathekal, intraventrikulär, intraurethral, intrastemal, intrakranial, intraspinal oder subkutan, oder sie können durch Infusion, Nadel-freie Injektoren oder Implantatinjektionstechniken ("implant injection techniques") verabreicht werden. Für eine derartige parenterale Verabreichung werden sie am besten in der Form einer sterilen wässrigen Lösung, Suspension oder Emulsion (oder System, so dass es Micellen umfassen kann) verwendet, die andere auf dem Fachgebiet bekannte Substanzen enthalten können, beispielsweise genug Salze oder Kohlenhydrate, wie z.B. Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen. Die wässrigen Lösungen sollten, sofern nötig, in geeigneter Weise gepuffert sein (bevorzugt auf einen pH von 3 bis 9). Für einige Formen der parenteralen Verabreichung können sie in der Form eines sterilen, nichtwässrigen Systems, wie z.B. fixierte Öle, einschließlich Mono- oder Diglyceride, und Fettsäuren, einschließlich Oleinsäure, verwendet werden. Die Herstellung geeigneter parenteraler For mulierungen unter sterilen Bedingungen, beispielsweise für Lyophilisierung, wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken bewerkstelligt, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind. Alternativ kann der wirksame Inhaltsstoff in einer Pulverform zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel (z.B. sterilem, Pyrogen-freien Wasser) vor der Verwendung sein.
  • Die Bestandteile der erfindungsgemäßen Kombination können auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden. Sie werden zweckdienlicherweise in der Form eines trockenen Pulvers (entweder alleine, als Mischung, beispielsweise eine trockene Mischung mit Lactose oder einem Partikel aus gemischten Komponenten, beispielsweise mit Phospholipiden) aus einem Trockenpulverinhalator oder einer Aerosolspray-Darreichung aus einem unter Druck gesetzten Behälter, einer Pumpe, einem Spray, einem Zerstäuber ("atomiser") (bevorzugt ein Zerstäuber, der Elektrohydrodynamik verwendet, um einen feinen Nebel zu erzeugen) oder Vernebler, mit oder ohne Verwendung eines geeigneten Treibgases, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, einem Hydrofluoralkan, wie z.B. 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134A [Handelsmarke]) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA [Handelsmarke]), Kohlendioxid, einem weiterhin perfluorierten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Perflubron (Handelsmarke), oder ein anderes geeignetes Gas, abgegeben. Im Falle eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der unter Druck gesetzte Behälter, die Pumpe, das Spray, der Zerstäuber oder der Vernebler können eine Lösung oder Suspension der wirksamen Verbindung, z.B. unter Verwendung einer Mischung von Ethanol (wahlweise wässrigem Ethanol) oder einem geeigneten Mittel zum Dispergieren, Solubilisieren oder Verlängern der Freisetzung, und das Treibgas als das Lösungsmittel, das zusätzlich ein Trenn- bzw. Gleitmittel, z.B. Sorbitantrioleat, enthalten kann, enthalten. Kapseln, Blister und Kartuschen bzw. Einsätze (beispielsweise aus Gelatine oder HPMC hergestellt) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert sein, dass sie ein Pulvergemisch aus der erfindungsgemäßen Verbindung, einer geeigneten Pulvergrundlage, wie z.B. Lactose oder Stärke, und einen Leistungsmodifikator ("performance modifier"), wie z.B. L-Leucin, Mannit oder Magnesiumstearat, enthalten.
  • Vor der Verwendung in einer trockenen Pulverformulierung oder Suspensionsformulierung zur Inhalation werden die Bestandteile der erfindungsgemäßen Kombination auf eine geeignete Größe zur Abgabe durch Inhalation (typischerweise als weniger als 5 Mikrometer ("microns") angesehen) mikronisiert werden. Mikronisation könnte durch eine Reihe von Verfahren erreicht werden, beispielsweise Spiralstrahlvermahlung, Fließbettstrahlvermahlung, Verwendung von Kristallisation aus überkritischem Fluid oder durch Sprühtrocknung.
  • Eine geeignete Lösungsformulierung zur Verwendung in einem Zerstäuber, der Elektrohydrodynamik verwendet, um einen feinen Nebel zu erzeugen, kann von 1 μg bis 10 mg der erfindungsgemäßen Verbindung pro Betätigung enthalten, und das Betätigungsvolumen kann von 1 bis 100 μl variieren. Eine typische Formulierung kann einen erfindungsgemäße Verbin dung, Propylenglykol, steriles Wasser, Ethanol und Natriumchlorid, umfassen. Alternative Lösungsmittel können anstelle von Propylenglykol verwendet werden, beispielsweise Glycerin oder Polyethylenglykol.
  • Alternativ können die Bestandteile der erfindungsgemäßen Kombination topisch auf der Haut, Mucosa bzw. Schleimhaut, dermal oder transdermal verabreicht werden, beispielsweise in der Form eines Gels, eines Hydrogels, einer Lotion, einer Lösung, einer Creme, einer Salbe, eines Stäubepulvers, eines Umschlags, eines Schaums, eines Films, eines Hautpflasters, von Wafers, eines Implantats, von Schwämmen, von Fasern, eines Verbandes, von Mikroemulsionen und Kombinationen davon. Für derartige Anwendungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen suspendiert oder gelöst sein, beispielsweise, einem Gemisch mit einem oder mehreren der Nachstehenden: Mineralöl, flüssigem Petrolatum bzw. flüssiger Vaseline, weißer Vaseline, Propylenglykol, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Verbindung, emulgierendem Wachs, fixierten Ölen, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, und Fettsäuren, einschließlich Oleinsäure, Wasser, Sorbitanmonostearat, einem Polyethylenglykol, flüssigem Paraffin, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol, Alkoholen, wie Ethanol. Alternativ können Penetrationsverstärker verwendet werden. Das Folgende kann auch verwendet werden: Polymere, Kohlenhydrate, Proteine, Phospholipide in der Form von Nanopartikeln (wie z.B. Niosomen oder Liposomen) oder suspendiert oder gelöst. Zusätzlich können sie unter Verwendung von Iontophorese, Elektroporation, Phonophorese und Sonophorese abgegeben werden.
  • Alternativ können die Bestandteile der erfindungsgemäßen Kombination rektal verabreicht werden, beispielsweise in der Form eines Suppositoriums oder eines Pessars. Sie können auch auf vaginalem Weg verabreicht werden. Beispielsweise können diese Zusammensetzungen durch Mischung des Wirkstoffs mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipienten, wie z.B. Kakaobutter, synthetische Glyceridester oder Polyethylenglykole, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, aber sich in der Höhle verflüssigen und/oder auflösen, um den Wirkstoff freizusetzen, hergestellt werden.
  • Die Bestandteile der erfindungsgemäßen Kombination können auch auf dem okularen Weg verabreicht werden. Für ophthalmische Verwendungen können die Verbindungen formuliert werden als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, steriler Kochsalzlösung mit eingestelltem pH, oder, bevorzugt, als Lösungen in isotonischer, steriler Kochsalzlösung mit eingestelltem pH. Ein Polymer kann zugegeben werden, wie z.B. quervernetzte Polyacrylsäure, Polyvinylalkohol, Hyaluronsäure, ein cellulosisches Polymer (z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose), oder ein Heteropolysaccharidpolymer (z.B. Gelangummi). Alternativ können sie formuliert werden in einer Salbe, wie z.B. Vaseline oder Mineralöl, eingebaut werden in biologisch abbaubare (z.B. absorbierbare Gel-Schwämme, Collagen) oder nicht-biologisch abbaubare (z.B. Silicon) Implantate, Scheiben bzw. Wafers, Tropfen, Linsen, oder können über partikuläre oder vesikuläre Systeme, wie z.B. Niosomen oder Liposomen, freigesetzt werden. Formulierungen können wahlweise mit einem Konservierungsmittel, wie z.B. Benzalkoniumchlorid, kombiniert werden. Zusätzlich können sie unter Verwendung von Iontophorese abgegeben werden. Sie können auch im Ohr verabreicht werden, wobei, beispielsweise, aber nicht beschränkt darauf, die Tropfen verwendet werden.
  • Die Bestandteile der erfindungsgemäßen Kombination können auch in Kombination mit einem Cyclodextrin verwendet werden. Es ist bekannt, dass Cyclodextrine Inklusions- und Nicht-Inklusions-Komplexe mit Wirkstoffmolekülen bilden. Die Bildung eines Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexes kann die Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit, Geschmacksmaskierung, Bioverfügbarkeit und/oder Stabilitätseigenschaften eines Wirkstoffmoleküls modifizieren. Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexe sind im Allgemeinen verwendbar bei den meisten Dosierungsformen und Verabreichungswegen. Als eine Alternative zur direkten Komplexierung des Wirkstoffs kann das Cyclodextrin als ein Hilfszusatzstoff ("auxiliary additive") verwendet werden, z.B. als ein Träger, Verdünnungsmittel oder Solubilisierer. Alpha-, beta- und gamma-Cyclodextrine werden am häufigsten verwendet, und geeignete bzw. entsprechende Beispiele sind beschrieben in WO-A-91/11172 , WO-A-94/02518 und WO-A-98/55148 .
  • Der Begriff "verabreicht" umfasst Abgabe durch virale oder nicht-virale Techniken. Virale Abgabemechanismen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, adenovirale Vektoren, Adeno-assoziierte virale (AAV) Vektoren, Herpes-virale Vektoren, retrovirale Vektoren, lentivirale Vektoren und baculovirale Vektoren. Nicht-virale Abgabemechanismen umfassen Lipidvermittelte Transfektion, Liposomen, Immunoliposomen, Lipofectin, kationische faciale Amphiphile (CFAs) und Kombinationen davon. Die Wege für derartige Abgabemechanismen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, mucosale, nasale, orale, parenterale, gastrointestinale, topische oder sublinguale Wege.
  • Als ein alternativer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend eine synergistische Kombination, umfassend einen alpha-2-delta-Liganden, einen PDEV-Inhibitor und einen geeigneten Exzipienten, Verdünnungsmittel oder Träger. Dementsprechend ist die Zusammensetzung geeignet zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz, insbesondere neuropathischem Schmerz.
  • Für nicht-humane Verabreichung an Tiere kann der Begriff "pharmazeutisch", wie er hierin verwendet wird, durch "tiermedizinisch" ersetzt werden.
  • Der Bestandteil der pharmazeutischen Zubereitung ist bevorzugt in Einzeldosierungsform. Bei einer derartige Form ist die Zubereitung unterteilt in Einzeldosen, die geeignete Mengen des wirksamen Bestandteils enthalten. Die Einzeldosierungsform kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Packung diskrete Mengen an Zubereitung enthält, wie z.B. verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Einzeldosierungsform kann auch eine Kapsel, Tablette, Cachet oder Pastille selbst sein, oder sie kann die geeignete Anzahl von einem beliebigen dieser in verpackter Form sein. Die Menge des wirksamen Bestandteils in einer Einzeldosiszubereitung kann entsprechend der besonderen Anwendung und der Potenz der wirksamen Bestandteile variiert oder angepasst werden. Im Allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosierungen begonnen, die weniger als die optimale Dosis der Verbindungen sind. Danach wird die Dosierung in kleinen Stufen erhöht, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht wird. Für die Zweckdienlichkeit kann die Gesamttagesdosierung geteilt und während des Tages in Anteilen verabreicht werden, wenn es gewünscht wird.
  • Für tiermedizinische Verwendung wird eine erfindungsgemäße Kombination oder tiermedizinisch verträgliche Salze oder Solvate davon als eine geeignete verträgliche Formulierung in Übereinstimmung mit der normalen tiermedizinischen Praxis verabreicht, und der Tierarzt wird den Dosierungsplan und Verabreichungsweg bestimmen, der für ein besonderes Tier am geeignetsten sein wird.
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • METHODEN
  • Tiere
  • Männliche Sprague Dawley-Ratten (200-250 g), erhalten von Charles River (Margate, Kent, U.K.), wurden in Gruppen von 6 gehalten. Alle Tiere wurden unter einem 12-stündigen Licht/Dunkel-Zyklus (Lichter an um 7 h 00 min) mit Futter und Wasser ad libitum gehalten. Alle Experimente wurden durch einen Beobachter, der die Wirkstoffbehandlungen nicht kannte, ausgeführt.
  • CCI-Operation bei der Ratte
  • Die Tiere wurden mit Isofluran anästhesiert. Der Ischiasnerv wurde ligiert, wie kürzlich beschrieben von Gennett und Xie, 1988. Die Tiere wurden für die Dauer der Prozedur auf eine konstant temperierte Decke („homeothermic blanket") gesetzt. Nach der operativen Präparation wurde der gemeinsame Ischiasnerv an der Mitte der Hüfte durch stumpfe Durchtrennung durch den Biceps femoris exponiert. Nahe der Ischias-Trifurkation wurden etwa 7 mm Nerv von anhaftendem Gewebe befreit, und 4 Ligaturen (4-0 Faden) wurden mit etwa 1 mm Abstand lose um ihn gebunden. Die Inzision wurde in Schichten verschlossen, und die Wunde wurde mit topischen Antibiotika behandelt.
  • Wirkung von Kombinationen auf die Erhaltung von CCI-induzierter statischer und dynamischer Allodynie
  • Dosisreaktionen auf Gabapentin und Sildenafil wurden zuerst einzeln im CCI-Modell durchgeführt. Die Kombinationen wurden nach einer Anordnung mit festgelegten Verhältnissen ("fixed ratio design") untersucht. Eine Dosisreaktion auf jedes festgelegte Dosisverhältnis der Kombination wurde durchgeführt. An jedem Versuchstag wurden vor der Wirkstoffbehandlung Grundlinien-Pfotenrückzugs-Schwellenwerte (PWT) auf von Frey-Haaren und Pfotenrückzugslatenzen (PWL) auf einen Wattestäbchenreiz bestimmt. Gabapentin wurde p.o. verabreicht, direkt gefolgt von s.c.-Verabreichung von Sildenafil, und PWT und PWL wurden bis zu 5 h lang weiter untersucht. Die Daten werden zum 2 h-Zeitpunkt, sowohl für die statischen als auch für die dynamischen Daten, angegeben, da dieser Zeitpunkt die höchsten antiallodynischen Wirkungen wiedergibt.
  • Auswertung von Allodynie
  • Statische Allodynie wurde unter Verwendung von Semmes-Weinstein-von Frey-Haaren (Stoelting, Illinois, USA) gemessen. Die Tiere wurden in Käfige mit Drahtnetzboden gesetzt, die den Zugang zur Unterseite ihrer Pfoten erlauben. Die Tiere wurden vor dem Beginn des Experiments an diese Umgebung gewöhnt. Statische Allodynie wurde durch Berühren der plantaren Oberfläche bzw. Sohlenoberfläche der rechten Hinterpfote der Tiere mit Frey-Haaren in aufsteigender Kraftordnung (0,7, 1,2, 1,5, 2, 3,6, 5,5, 8,5, 11,8, 15,1 und 29 g) für bis zu 6 s getestet. Sobald eine Rückzugantwort etabliert wurde, wurde die Pfote erneut getestet, wobei mit dem nächste absteigenden von Frey-Haar begonnen wurde, bis keine Reaktion auftrat. Die höchste Kraft von 29 g hob die Pfote an und rief auch eine Reaktion hervor, weshalb sie den Trennpunkt bzw. Grenzpunkt darstellte. Der niedrigste Betrag an Kraft, der erforderlich war, um eine Reaktion hervorzurufen, wurde als der PWT in Gramm aufgezeichnet.
  • Dynamische Allodynie wurde durch leichtes Schlagen der Sohlenoberfläche der rechten Hinterpfote mit einem Wattestäbchen bewertet. Es wurde darauf geachtet, diese Prozedur nur bei vollständig eingewöhnten Ratten durchzuführen, die nicht aktiv waren, um zu vermeiden, allgemeine motorische Aktivität aufzuzeichnen. Wenigstens drei Messungen wurden zu jedem Zeitpunkt aufgenommen, deren Mittelwert die Pfotenrückzugslatenz (PWL) wiedergab. Wenn innerhalb von 15 s keine Reaktion gezeigt wurde, wurde die Prozedur beendet, und die Tiere wurden mit dieser Rückzugszeit bezeichnet. Deshalb bedeutet 15 s effektiv keinen Rückzug. Eine Rückzugsreaktion wurde oft begleitet von wiederholtem Zurückzucken oder Ablecken der Pfote. Dynamische Allodynie wurde als vorliegend betrachtet, wenn die Tiere in weniger als 8 s des Schlagens auf den Baumwollreiz reagierten.
  • ERGEBNISSE
  • Wirkung von Gabapentin und Sildenafil alleine auf CCI-induzierte statische und dynamische Allodynie
  • Gabapentin blockierte Dosis-abhängig (10-100 mg/g, p.o.) die Erhaltung von sowohl statischer als auch dynamischer Allodynie mit einer minimal wirksamen Dosis ("minimum effective dose") (MED) von 10 mg/kg (1, 2). Die Dosis von 100 mg/kg ergab eine vollständige Blockade dieser Reaktionen. Sildenafil blockierte Dosis-abhängig (10-30 mg/kg s.c.) die Erhaltung von statischer Allodynie mit einer minimal wirksamen Dosis von 10 mg/kg, und die Dosis von 30 mg/kg ergab eine näherungsweise 60%ige Blockade (1). Sildenafil hatte eine bescheidene Wirkung auf die Erhaltung von dynamischer Allodynie mit einer MED von 30 mg/kg, die eine 25%ige Blockade ergab (2).
  • Wirkung von Kombinationen von Gabapentin und Sildenafil auf CCI-induzierte statische Allodynie
  • Gabapentin und Sildenafil hatten antiallodynische Spitzenwirkungen ("peak antiallodynic actions") bei 2 h nach Verabreichung im CCI-induzierten statischen Modell. Deshalb werden für die Klarheit alle Kombinationsdaten zu diesem Zeitpunkt wiedergegeben. Gabapentin und Sildenafil wurden bei festgelegten Dosisverhältnissen von 1:10, 1:1, 10:1 und 20:1 verabreicht. Nach den festgelegten Dosisverhältnissen von 1:10 und 20:1 ergaben Kombinationen von Gabapentin und Sildenafil eine additive Wechselwirkung (3). Jedoch zeigten die festgelegten Dosisverhältnisse von 1:1 und 10:1 Synergie, wobei statische Allodynie durch eine Gesamtdosis von 20 mg/kg bzw. 11 mg/kg vollständig blockiert wurde (3). Die 1:1-Kombination stellt eine 10fach niedrigere Dosis von Gabapentin und eine 3fach niedrigere Dosis von Sildenafil dar, wenn alleine verabreicht, wohingegen das 10:1-Verhältnis eine 10-fach niedrigere Dosis von Gabapentin und eine 30fach niedrigere Dosis von Sildenafil darstellt, wenn alleine verabreicht.
  • Wirkung von Kombinationen von Gabapentin und Sildenafil auf CCI-induzierte dynamische Allodynie
  • Gabapentin und Sildenafil hatten antiallodynische Spitzenwirkungen bei 2 h nach Verabreichung im CCI-induzierten dynamischen Modell. Deshalb werden für die Klarheit alle Kombinationsdaten an diesem Zeitpunkt wiedergegeben. Gabapentin und Sildenafil wurden in festgelegten Dosisverhältnissen von 1:10, 1:1, 10:1 und 20:1 verabreicht. Bei dynamischer Allodynie wurden Daten beobachtet, die zu jenen mit statischer Allodynie ähnlich waren. Nach festgelegten Dosisverhältnissen von 1:10 und 20:1 ergaben Kombinationen von Gabapentin und Sildenafil eine additive Wechselwirkung (4). Jedoch zeigten das feste Dosisverhältnis von 1:1 und 10:1 Synergie, wobei statische Allodynie vollständig durch eine Gesamtdosis von 20 mg/kg bzw. 11 mg/kg blockiert wurde. Die 1:1-Kombination stellt eine 10fach niedrigere Dosis von Gabapentin und eine 3fach niedrigere Dosis von Sildenafil dar, wenn alleine verabreicht, wohingegen das 1:1-Verhältnis eine 10fach niedrigere Dosis von Gabapentin und eine 30-fach niedrigere Dosis von Sildenafil darstellt, wenn alleine verabreicht.
  • Ähnliche Experimente wurden auch in dem gleichen Modell für einen weiteren alpha-2-delta-Liganden (Pregabalin) in Kombination mit Sildenafil und auch mit Gabapentin und einem weiteren PDEV-Inhibitor, 3-Ethyl-5-[5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-2-pyridin-2-ylmethyl-2,6-dihydro-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (Verbindung AA), durchgeführt. Die Ergebnisse für diese Experimente sind nachstehend und in tabellierter Form zusammengefasst (Tabelle 1 & 2). Tabelle 1
    Verhältnis Pregabalin:Sildenafil Pregabalin (mg/kg) Sildenafil (mg/kg) % Umkehrung von Allodynie Gesamtdosis Wechselwirkung
    1: 30 - 100 30 -
    0:1 - 30 50 30 -
    1:1 10 10 100 20 Synergie
    10:1 10 1 100 11 Synergie
    Tabelle 2
    Verhältnis Gabapentin:Verbindung AA Gabapentin (mg/kg) Sildenafil (mg/kg) % Umkehrung von Allodynie Gesamtdosis Wechselwirkung
    1:0 100 - 100 100 -
    0:1 - 30 50 30 -
    10:1 10 1 100 11 Synergie
  • Wirkung von Kombinationen von Pregabalin und Sildenafil auf CCI-induzierte statische Allodynie
  • Pregabalin und Sildenafil hatten antiallodynische Spitzenwirkungen bei 2 h nach Verabreichung im CCI-induzierten statischen Modell. Pregabalin und Sildenafil wurden bei festgelegten Dosisverhältnissen von 1:1 und 10:1 verabreicht. Diese festgelegten Dosisverhältnisse zeigten Synergie, wobei statische Allodynie durch eine Gesamtdosis von 20 mg/kg bzw. 11 mg/kg vollständig blockiert wurde. Die 1:1-Kombination stellt eine 3-fach niedrigere Dosis von Pregabalin und eine 3-fach niedrigere Dosis von Sildenafil dar, wenn alleine verabreicht, wohingegen das 1:1-Verhältnis eine 3fach niedrigere Dosis von Pregabalin und eine 30fach niedrigere Dosis von Sildenafil darstellt, wenn alleine verabreicht.
  • Wirkung von Kombinationen von Gabapentin und Verbindung AA auf CCI-induzierte statische Allodynie
  • Gabapentin und Verbindung AA hatten antiallodynische Spitzenwirkungen bei 2 h nach Verabreichung im CCI-induzierten statischen Modell. Gabapentin und Verbindung AA wurden bei festgelegten Dosisverhältnissen von 10:1 verabreicht. Dieses festgelegte Dosisverhältnis zeigte Synergie, wobei statische Allodynie durch eine Gesamtdosis von jeweils 11 mg/kg blockiert wurde. Das 1:1-Verhältnis stellt eine 10fach niedrigere Dosis von Gabapentin und eine 30fach niedrigere Dosis von Verbindung AA dar, wenn alleine verabreicht.
  • Geeignete erfindungsgemäße PDEV-Inhibitoren können hergestellt werden, wie es in den obenstehend genannten Patentliteraturverweisen beschrieben ist oder sind einem Fachmann auf der Grundlage dieser Dokumente offensichtlich.
  • Geeignete erfindungsgemäße alpha-2-delta-Ligand-Verbindungen können hergestellt werden, wie es hierin nachstehend beschrieben wird, oder wie es in den obenstehend genannten Patentliteraturverweisen beschrieben ist, oder sind dem Fachmann auf dem Gebiet aufgrund dieser Dokumente offensichtlich.
  • Chemische Beispiele
  • Beispiel 1.
  • (3R,5R)-3-Amino-5-methyl-octansäurehydrochlorid(R)-2,6-Dimethylnon-2-en. Zu (S)-Citronellylbromid (50 g, 0,228 mol) in THF (800 ml) bei 0°C wurde LiCl (4,3 g), gefolgt von CuCl2 (6,8 g) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde Methylmagnesiumchlorid (152 ml einer 3 M-Lösung in THF, Aldrich) zugegeben, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 10 Stunden wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt, und eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid wurde vorsichtig zugegeben. Die resultierenden zwei Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um (R)-2,6-Dimethyl-non-2-en zu ergeben. 32,6 g; 93%. Ohne weitere Reinigung verwendet. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.1 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 1.3 (m, 4H), 1.2 (m, 2H), 0.8 (s, 6H); 13C-NMR (100 MHz; CDCl3) ☐131.13, 125.28, 39.50, 37.35, 32.35, 25.92, 25.77, 20.31, 19.74, 17.81, 14.60.
  • (R)-4-Methyl-heptansäure. Zu (R)-2,6-Dimethyl-non-2-en (20 g, 0,13 mol) in Aceton (433 ml) wurde eine Lösung von CrO3 (39 g, 0,39 mol) in H2SO4 (33 ml)/H2O (146 ml) über 50 Minuten hinweg zugegeben. Nach 6 Stunden wurde eine weitere Menge von CrO3 (26 g, 0,26 mol) in H2SO4 (22 ml)/H2O (100 ml) zugegeben. Nach 12 Stunden wurde die Lösung mit Sole verdünnt, und die Lösung wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Flash-Chromatographie (Gradient von 6:1 auf 2:1 Hexan/EtOAc) ergab (R)-4-Methyl-heptansäure als ein Öl. 12,1 g; 65%. MS, m/z (relative Intensität): 143 [M-H, 100%].
  • (4R,5S)-4-Methyl-3-((R)-4-methyl-heptanoyl)-5-phenyl-oxazolidin-2-on. Zu (R)-4-Methyl-heptansäure (19 g, 0,132 mol) und Triethylamin (49,9 g, 0,494 mol) in THF (500 ml) bei 0°C wurde Trimethylacetylchlorid (20 g, 0,17 mol) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde LiCl (7,1 g, 0,17 mol) zugegeben, gefolgt von (4R,5S)-(+)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon) 3 (30 g, 0,17 mol). Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und nach 16 Stunden wurde das Filtrat durch Filtration entfernt und die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt. Flash-Chromatographie (7:1 Hexan/EtOAc) ergab (4R,5S)-4-Methyl-3-((R)-4-methyl-heptanoyl)-5-phenyl-oxazolidin-2-on als ein Öl. 31,5 g; 79%. [α]D = +5,5 (c 1 in CHCl3). MS, m/z (relative Intensität): 304 [M+H, 100%].
  • (3S,5R)-5-Methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-octansäure-tert.-butylester. Zu (4R,5S)-4-Methyl-3-((R)-4-methyl-heptanoyl)-5-phenyl-oxazolidin-2-on (12,1 g, 0,04 mol) in THF (200 ml) bei –50°C wurde Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (48 ml einer 1 M-Lösung in THF) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde t-Butyl bromacetat (15,6 g, 0,08 mol) zugegeben. Die Lösung wurde 4 Stunden lang bei –50°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 16 h wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben, und die zwei Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Flash-Chromatographie (9:1 Hexan/EtOAc) ergab (3S,5R)-5-Methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-octansäure-tert.-butylester als einen weißen Feststoff, 12 g; 72%. [α]D = +30,2 (c 1 in CHCl3). 13C-NMR (100 MHz; CDCl3) δ 176.47, 171.24, 152.72, 133.63, 128.87, 125.86, 80.85, 78.88, 55.34, 39.98, 38.77, 38.15, 37.58, 30.60, 28.23, 20.38, 20.13, 14.50, 14.28.
  • (S)-2-((R)-2-Methyl-pentyl)-bernsteinsäure-4-tert.-butylester. Zu (3S,5R)-5-Methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-octansäure-tert.-butylester (10,8 g, 0,025 mol) in H2O (73 ml) und THF (244 ml) bei 0°C wurde eine vorgemischte Lösung von LiOH (51,2 ml einer 0,8 M-Lösung) und H2O2 (14,6 ml einer 30%igen Lösung) zugegeben. Nach 4 Stunden wurden weitere 12,8 ml LiOH (0,8 M-Lösung) und 3,65 ml H2O2 (30%ige Lösung) zugegeben. Nach 30 Minuten wurden Natriumbisulfit (7 g), Natriumsulfat (13 g) und Wasser (60 ml) zugegeben, gefolgt von Hexan (100 ml) und Ether (100 ml). Die zwei Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt zu einem Öl, das in Heptan (300 ml) gelöst wurde. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um (S)-2-((R)-2-Methyl-pentyl)-bernsteinsäure-4-tert.-butylester (6 g, 93%) zu ergeben, das sofort ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS, m/z (relative Intensität): 257 [M+H, 100%].
  • (3S,5R)-3-Benyoxycarbonylamino-5-methyl-octansäure-tert.-butylester. Eine Lösung von (S)-2-((R)-2-Methyl-pentyl)-bernsteinsäure-4-tert.-butylester (6,0 g, 23,22 mmol) und Triethylamin (3,64 ml, 26,19 mmol) in Toluol (200 ml) wurde mit Diphenylphosphorylazid (5,0 ml, 23,22 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluss 3 h lang erhitzt und kurz abgekühlt, Benzylalkohol wurde zugegeben (7,2 ml, 69,7 mmol), und die Lösung wurde für weitere 3 h erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen wurde, wurde es mit Ethylether (200 ml) verdünnt, und die vereinigten organischen Schichten wurden schrittweise mit gesättigtem NaHCO3 und Sole gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Der konzentrierte organische Bestandteil wurde durch Chromatographie (MPLC) gereinigt, wobei mit 8:1 Hexan:Ethylacetat eluiert wurde, um (3S,5R)-3-Benyoxycarbonylamino-5-methyl-octansäure-tert.-butylester bereitzustellen (6,4 g, 75,8%). MS: M+1: 364.2, 308.2.
  • (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-octansäure-tert.-butylester. Eine Lösung von (3S,5R)-3-Benyoxycarbonylamino-5-methyl-octansäure-tert.-butylester (2,14 g, 5,88 mmol) in THF (50 ml) wurde mit Pd/C (0,2 g) und H2 bei 50 psi 2 Stunden lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und in vacuo zu einem Öl eingeengt, um (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-octansäure-tert.-butylester in quantitativer Ausbeute zu ergeben. MS: M+1: 230.2, 174.1.
  • (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-octansäure-Hydrochlorid. Eine Aufschlämmung von (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-octansäure-tert.-butylester (2,59 g, 11,3 mmol) in 6 N HCl (100 ml) wurde unter Rückfluss 18 Stunden lang erhitzt, abgekühlt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo eingeengt auf 25 ml, und die resultierenden Kristalle wurden gesammelt und getrocknet, um (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-octansäure-Hydrochlorid, Fp. 142,5-142,7°C (1,2 g, 50,56%) bereitzustellen. Eine zweite Ernte (0,91 g) wurde aus dem Filtrat erhalten.
  • Für C9H19NO2·HCl berechnete Analyse: C: 51,55, H: 9,61, N: 6,68, Cl: 16,91. Gefunden: C: 51,69, H: 9,72, N: 6,56, Cl: 16,63.
  • (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-octansäure-Hydrochloridsalz. 5,3 g 2S-(2R-Methylpentyl)bernsteinsäure-4-tert.-butylester, enthalten in 30 ml Methyl-tert.-butylether, wird bei Raumtemperatur umgesetzt mit 3,5 ml Triethylamin, gefolgt von 6,4 g Diphenylphosphorylazid. Nachdem der Reaktion erlaubt wurde, bei 45°C Wärme abzugeben und wenigstens 4 Stunden lang gerührt wurde, wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und stehen gelassen, während sich die Phasen trennen. Die untere Schicht wird verworfen, und die obere Schicht wird mit Wasser gewaschen, gefolgt von verdünnter wässriger HCl. Die obere Schicht wird dann mit 10 ml wässriger 6 N HCl vereinigt und bei 45-65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Vakuumdestillation auf etwa 10-14 ml eingeengt und während Abkühlung auf etwa 5°C kristallisieren gelassen. Nach Sammeln des Produkts durch Filtration wird das Produkt mit Toluol gewaschen und in Toluol wieder aufgeschlämmt. Das Produkt wird durch Erhitzen unter Vakuum getrocknet, was 2,9 g (67%) weißes kristallines Produkt ergibt. Das Produkt kann aus wässriger HCl umkristallisiert werden. Fp. 137°C, H-NMR (400 MHz, D6 DMSO) δ 0.84-0.88 (d und t überlappend, 6H), 1.03-1.13 (m, 1H), 1.16-1.37 (m, 4H), 1.57-1.68 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H, J = 7,17 Hz), 2.67 (dd, 1H, J = 6, 17 Hz), 3.40 (m, 1H), 8.1 (br s, 3H), 12.8 (br s, 1H).
  • Beispiel 2. (3S,5R)-Amino-5-methyl-heptansäure
  • Methansulfonsäure-(S)-3,7-dimethyl-oct-6-enylester. Zu S-(–)-Citronellol (42,8 g, 0,274 mol) und Triethylamin (91 ml, 0,657 mol) in CH2Cl2 (800 ml) bei 0°C wurde Methansulfonylchlorid (26 ml, 0,329 mol) in CH2Cl2 (200 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden bei 0°C wurde die Lösung mit 1 N HCl und dann mit Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben, ein Öl (60,5 g, 94%), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS, m/z (relative Intensität): 139 [100%], 143 [100%].
  • (R)-2,6-Dimethyl-oct-2-en. Zu Methansulfonsäure-(S)-3,7-dimethyl-oct-6-enylester (60 g, 0,256 mol) in THF (1 l) bei 0°C wurde Lithiumaluminiumhydrid (3,8 g, 0,128 mol) zugegeben. Nach 7 Stunden wurden weitere 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wurden weitere 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Nach weiteren 21 Stunden wurde die Reaktion vorsichtig mit 1 N Citronensäure gequencht bzw. abgeschreckt, und die Lösung wurde mit Sole weiter verdünnt. Die resultierenden zwei Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um die Titelverbindung als ein Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde, zu erhalten. MS, m/z (relative Intensität): 139 [M+H, 100%].
  • (R)-4-Methyl-hexansäure. Eine Verfahrensweise, ähnlich zu der Synthese von (R)-4-Methyl-heptansäure, wurde eingesetzt, die die Säure als ein Öl (9,3 g, 56%) ergibt. IR (Film) 2963, 2931, 2877, 2675, 1107, 1461, 1414 cm–1; MS, m/z (relative Intensität): 129 [M-H, 100%].
  • (4R,5S)-4-Methyl-3-((R)-4-methyl-hexanoyl)-5-phenyl-oxazolidin-2-on. Eine Verfahrensweise, ähnlich zu der Synthese von (4R,5S)-4-Methyl-3-((R)-4-methyl-heptanoyl)-5-phenyl-oxazolidin-2-on, wurde eingesetzt, die die Titelverbindung als ein Öl ergibt (35,7 g, 95%). MS, m/z (relative Intensität): 290 [M+H, 100%].
  • (3S,5R)-5-Methyl-3-[1-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-phenyl-oxazolidin-3-yl)-methanoyl]-heptansäure-tert.-butylester. Eine Verfahrensweise, ähnlich zu der Herstellung von (3S,5R)-5-Methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)octansäuretert.-butylester, wurde befolgt, die die Titelverbindung als ein Öl ergibt (7,48 g, 31%). MS, m/z (relative Intensität): 178 [100%], 169 [100%]; [α]D = +21,6 (c 1 in CHCl3).
  • (S)-2-((R)-2-Methyl-butyl)-bernsteinsäure-4-tert.-butylester. (3S,5R)-5-Methyl-3-[1-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-phenyl-oxazolidin-3-yl)-methanoyl]-heptansäure-tert.-butylester (7,26 g, 0,018 mol) in H2O (53 ml) und THF (176 ml) bei 0°C wurde eine vorgemischte Lösung von LiOH (37 ml einer 0,8 M-Lösung) und H2O2 (10,57 ml einer 30%igen Lösung) zugegeben, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wurde Natriumbisulfit (7 g), Natriumsulfit (13 g) und Wasser (60 ml) zugegeben, und die zwei Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zu einem Öl eingeengt, das in Heptan (200 ml) gelöst wurde. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (4,4 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS, m/z (relative Intensität): 243 [100%].
  • (3S,5R)-3-Benzyoxycarbonylamino-5-methyl-heptansäure-tert.-butylester. Diese Verbindung wurde hergestellt, wie es oben beschrieben ist, ausgehend von (S)-2-((R)-2-Methyl-butyl)bernsteinsäure-4-tert.-butylester, um (3S,5R)-3-Benzyoxycarbonylamino-5-methyl-heptansäure-tert.-butylester als ein Öl zu ergeben (73,3% Ausbeute). 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 0.84 (t, 3H, J = 7,33 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6,60 Hz), 1.12-1.38 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1.43-1.59 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 5.07 (t, 2H, J = 12,95 Hz) und 7.28-7.34 (m, 5H).
  • (3S,5R)-Amino-5-methyl-heptansäure-tert.-butylester. Diese Verbindung wurde hergestellt, wie es oben beschrieben ist, ausgehend von (3S,5R)-3-Benzyoxycarbonylamino-5-methyl-heptansäure-tert.-butylester anstelle von (3S,5R)-3-Benzyoxycarbonylamino-5-methyl-octansäure-tert.-butylester, um die Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 0.84 (t und d überlappend, 6H), 1.08-1.16 (m, 2H), 1.27-1.30 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.62 (br s, 2H), 2.15 (dd, 1H, J = 8.54 und 15.62 Hz), 2.29 (dd, 1H, J = 4.15 und 15.37 Hz) und 3.20 (br s, 2H).
  • (3S,5R)-Amino-5-methyl-heptansäure-Hydrochlorid. Eine Aufschlämmung von (3S,5R)-Amino-5-methyl-heptansäure-tert.-butylester (1,44 g, 6,69 mmol) in 3 N HCl wurde unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt, über Celite heiß filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Verreiben des resultierenden Feststoffs in Ethylether ergab (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-heptansäure-Hydrochlorid (0,95 g, 85%), Fp. 126,3-128,3°C. Für C8H17NO2·HCl·0,1H2O berechnete Analyse: C: 48,65, H: 9,29, N: 7,09, Cl: 17,95. Gefunden: C: 48,61, H: 9,10, N: 7,27, Cl: 17,87; MS: M+1: 160.2
  • Beispiel 3. (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-nonansäure
  • (R)-4-Methyl-octansäure. Lithiumchlorid (0,39 g, 9,12 mmol) und Kupfer(I)-chlorid (0,61 g, 4,56 mmol) wurden in 45 ml THF bei Umgebungstemperatur vereinigt und 15 Minuten gerührt, dann auf 0°C abgekühlt, zu welcher Zeit Ethylmagnesiumbromid (1 M-Lösung in THF, 45 ml, 45 mmol) zugegeben wurde. (S)-Citronellylbromid (5,0 g, 22,8 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt, und die Lösung wurde langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, wobei über Nacht gerührt wurde. Die Reaktion wurde durch vorsichtige Zugabe von gesättigtem NH4Cl (aq) gequencht und mit Et2O und gesättigtem NH4Cl (aq) 30 Minuten lang gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das rohe (R)-2,6-Dimethyl-dec-2-en wurde ohne Reinigung verwendet. Zu einer Lösung von (R)-2,6-dimethyl-dec-2-en (3,8 g, 22,8 mmol) in 50 ml Aceton bei 0°C wurde Jones-Reagens (2,7 M in H2SO4 (aq), 40 ml, 108 mmol) zugegeben, und die Lösung wurde langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, wobei über Nacht gerührt wurde. Das Gemisch wurde zwischen Et2O und H2O verteilt, die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (8:1 Hexan:EtOAc) gereinigt, um 2,14 g (59%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben: LRMS: m/z 156.9 (M+). Jones-Reagens wurde als eine 2,7 M-Lösung hergestellt durch Vereinigen von 26,7 g CrO3, 23 ml H2SO4 und Verdünnen auf 100 ml mit H2O.
  • (4R,5S)-4-Methyl-3((R)-4-methyl-octanoyl)-5-phenyl-oxazolidin-2-on. Zu (R)-4-Methyl-octansäure (2,14 g, 13,5 mmol) in 25 ml CH2Cl2 bei 0°C wurden 3 Tropfen DMF zugegeben, gefolgt von Oxalylchlorid (1,42 ml, 16,2 mmol), was eine stürmische Gasentwicklung bewirkte. Die Lösung wurde direkt auf Raumtemperatur erwärmt, 30 Minuten gerührt und eingeengt. Währenddessen wurde zu einer Lösung des Oxazolidinons (2,64 g, 1,49 mmol) in 40 ml THF bei –78°C n-Butyllithium (1,6 M Lösung in Hexanen, 9,3 ml, 14,9 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt, zu welcher Zeit das Säurechlorid in 10 ml THF tropfenweise zugegeben wurde. Die Reaktion wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, dann direkt auf Umgebungstemperatur erwärmt und mit gesättigter NH4Cl gequenscht. Das Gemisch wurde zwischen Et2O und gesättigter NH4Cl (aq) verteilt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um 3,2 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu liefern. LRMS: m/z 318.2 (M+).
  • (3S,5R)-5-Methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-nonansäure-tert.-butylester. Zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,8 ml, 12,6 mmol) in 30 ml THF bei –78°C wurde n-Butyllithium (1,6 M-Lösung in Hexanen, 7,6 ml, 12,1 mmol) zugegeben, und das Gemisch 10 Minuten gerührt, zu welcher Zeit (4R,5S)-4-Methyl-3((R)-4-methyl-octanoyl)-5-phenyl-oxazolidin-2-on (3,2 g, 10,1 mmol) in 10 ml THF tropfenweise zugegeben wurde. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, t-Butylbromacetat (1,8 ml, 12,1 mmol) wurde rasch tropfenweise bei –50°C zugegeben, und das Gemisch wurde langsam über 3 Stunden hinweg auf 10°C erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde zwischen Et2O und gesättigter NH4Cl (aq) verteilt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (16:1 auf 8:1 Hexane:EtOAc), um 2,65 g (61%) der Titelverbindung als einen farblosen kristallinen Feststoff bereitzustellen, Fp. = 84-86°C. [δ]D 23 + 17,1 (c = 1,00, CHCl3).
  • (S)-2-((R)-2-Methyl-hexyl)-bernsteinsäure-4-tert.-butylester. Zu einer Lösung von (3S,5R)-5-Methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-nonansäuretert.-butylester (2,65 g, 6,14 mmol) in 20 ml THF bei 0°C wurde eine vorgekühlte (0°C) Lösung von LiOH-Monohydrat (1,0 g, 23,8 mmol) und Wasserstoffperoxid (30 Gew.-% wässrige Lösung, 5,0 ml) in 10 ml H2O zugegeben. Das Gemisch wurde 90 Minuten lang kräftig gerührt, dann auf Umgebungstemperatur erwärmt und 90 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde bei 0°C durch Zugabe von 100 ml 10%iger NaHSO3 (aq) gequencht, dann mit Et2O extrahiert. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Titelverbindung wurde ohne Reinigung verwendet.
  • (3S,5R)-3-Benzyoxycarbonylamino-5-methylnonansäure-tert.-butylester. Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise hergestellt, wie es oben beschrieben ist, ausgehend von (S)-2-((R)-2-Methylhexyl)bernsteinsäure-4-tert.-butylester anstatt von (S)-2-((R)-2-Methylpentyl)bernsteinsäure-4-tert.-butylester, um die Titelverbindung als ein Öl bereitzustellen (71,6% Ausbeute). 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 0.81 (t, 3H, J = 4,40 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6,55 Hz), 1.06-1.20 (m, 7H), 1,36 (s, 9H), 1.38-1.50 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 5.02 (m+s, 3H) und 7.28-7.28 (m, 5H).
  • (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-nonansäure-tert.-butylester. Diese Verbindung wurde hergestellt, wie es oben beschrieben ist, ausgehend von (3S,5R)-3-Benzyoxycarbonylamino-5-methylnonansäure-tert.-butylester anstatt von (3S,5R)-3-Benzyoxycarbonylamino-5-methyl-octansäure-tert.-butylester. Ausbeute = 97%. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 0.82 (d und t überlappend, 6H), 1.02-1.08 (m, 1H), 1.09-1.36 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.47 (br s, 1H), 1.80 (s, 2H), 2.13 (dd, 1H, J = 8.54 und 15.61 Hz) und 2.27 (dd, 1H, J = 4.15 und 15.38 Hz).
  • (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-nonansäure-Hydrochlorid. Ein Gemisch von (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-nonansäure-tert.-butylester (1,50 g, 6,16 mmol) in 3 N HCl (100 ml) wurde unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt, heiß über Celite filtriert und in vacuo auf 30 ml eingeengt. Die resultierenden Kristalle wurden gesammelt, mit weiterer 3 N HCl gewaschen und ge trocknet, um die Titelverbindung bereitzustellen, Fp. 142,5-143,3°C. Zusätzliche Ernten wurden aus dem Filtrat erhalten, um 1,03 g (70,4%) bereitzustellen. Für C10H21NO2·HCl berechnete Analyse: C: 53,68, H: 9,91, N: 6,26, Cl: 15,85. Gefunden: C: 53,89, H: 10,11, N: 6,13. MS: M+1: 188.1.
  • Beispiel 4. (2R,4R)-2-Aminomethyl-4-methyl-heptansäure
  • 5R-Methyl-3R-(4S-methyl-2-oxo-5R-phenyloxazolidin-3-carbonyl)octansäure.
  • Eine Lösung von (3R,5R)-5-Methyl-3-((4S,5R)-4-methyl-2-oxo-5-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-octansäure-tert.-butylester (3,9 g, 9,34 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (7,21 ml, 93,4 ml) behandelt und 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem die Lösungsmittel und das Reagens in vacuo entfernt wurden, wurde der resultierende Rückstand in 100 ml Hexanen verrieben, um 3,38 g der Titelverbindung (100%) bereitzustellen, Fp. 142-143°C.
  • [4R-Methyl-2R-(4S-methyl-2-oxo-5R-phenyloxazolidin-3-carbonyl)heptyl]carbaminsäure-benzylester. Eine Lösung von 5R-Methyl-3R-(4S-methyl-2-oxo-5R-phenyloxazolidin-3-carbonyl)octansäure (1,98 g, 5,48 mmol) und Triethylamin (0,92 ml, 6,57 mmol) wurde mit Diphenylphosphorylazid (1,2 ml, 5,48 mmol) behandelt, 30 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Nach kurzem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Benzylalkohol (2,8 ml, 27,4 mmol) behandelt und weitere 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Ethylether (150 ml) verdünnt, schrittweise mit gesättigter NaHCO3 und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und in vacuo zu einem Öl eingeengt. Chromatographie (MPLC, Elution mit 4:1 Hexanen:Ethylacetat) stellte die Titelverbindung (2,0 g, 78,3%) als ein Öl bereit. MS M+1 = 467.1.
  • 2R-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)-4R-methylheptansäure. Eine Lösung von 4R-Methyl-2R-(4S-methyl-2-oxo-5R-phenyloxazolidin-3-carbonyl)heptyl]carbaminsäure-benzylester (4,12 g, 8,83 mmol) in 3:1 THF:Wasser (100 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit einem Gemisch von 0,8 N LiOH (17,5 ml, 14 mmol) und 30%igem H2O2 (4,94 ml, 44 mmol) behandelt. Nachdem das Reaktionsgemisch in der Kälte 3 Stunden gerührt wurde, wurde es mit einer Aufschlämmung von NaHSO3 (2,37 g) und Na2SO3 (4,53 g) in Wasser (30 ml) gequencht und 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylether (200 ml) verdünnt, verteilt, und die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen und getrocknet (MgSO4). Der eingeengte organische Extrakt wurde chromatographiert (MPLC), wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um 1,25 g 2R-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)-4R-methylheptansäure (46%) zu ergeben. MS M+1 = 308.1.
  • (2R,4R)-1-Amino-4-methyl-heptansäure-Hydrochlorid. Ein Gemisch von 2R-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)-4R-methylheptansäure (1,25 g, 4,07 mmol) und Pd/C (20%, 0,11 g) in Methanol (50 ml) wurde bei 50 psi 18 Stunden lang hydriert. Nachdem der Katalysator durch Filtration entfernt wurde, wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt und der resultierende Feststoff in Ether verrieben, um (2R,4R)-2-Amino-4-methyl-heptansäure-Hydrochlorid (0,28 g, 40%) bereitzustellen, Fp. 226,3-228,0°C. MS M+1 = 174.0. Für C9H19NO2·0,1H2O berechnete Analyse: C: 61,75, H: 11,06, N: 8,00. Gefunden: C: 61,85, H: 10,83, N: 8,01.
  • Beispiel 5. 2-Aminomethyl-4,4-dimethyl-heptansäure-Hydrochlorid.
  • 2-Cyano-4,4-dimethyl-hepta-2,6-diensäure-ethylester. Eine Lösung aus 2,2-Dimethyl-pent-4-enal (5,0 g, 44 mmol), Cyanessigsäureethylester (5,12 ml, 48 mmol), Piperidin (1,3 ml, 14 mmol) und Essigsäure (4,52 ml, 80 mmol) in 170 ml Toluol wurde unter Rückfluss 18 Stunden lang in einem Kolben erhitzt, der mit einem Dean-Stark-Abscheider ("Dean-Stark separator") ausgestattet war. Mehrere ml Wasser wurden in der Falle gesammelt. Die Reaktion wurde abgekühlt und mit 1 N HCl, NaHCO3 und Sole schrittweise gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wurde chromatographiert, wobei mit 20% EtOAc in Hexan eluiert wurde, um eine Kombination von 2 Chargen von insgesamt 8,3 g (91%) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.28 (s, 6H), 1.32 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.26 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 5.08 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 4 Hz), 5.72 (m, 1H).
  • 2-Aminomethyl-4,4-dimethyl-heptansäure-Hydrochlorid. 2-Cyano-4,4-dimethyl-hepta-2,6-diensäure-ethylester (5,88 g, 28 mmol) wurde in dem Gemisch von 91 ml Ethanol und 6 ml HCl gelöst und mit 0,4 g PtO2 behandelt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang unter einem Wasserstoffdruck von 100 psi durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um 3,8 g des gewünschten Produkts 2-Aminomethyl-4,4-dimethyl-heptansäure-Hydrochlorid als ein Öl zu ergeben. MS (APCI): 216.2 (M+1)+. Dieses Öl wurde in 75 ml 6 N HCl 18 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Während die Reaktion abgekühlt wurde, bildete sich ein Präzipitat. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit zusätzlicher HCl-Lösung gewaschen und mit Ether verrieben, um die reine Titelverbindung zu ergeben. MS (APCI): 188.1 (M+1)+. 186.1 (M-1)+. 1H-NMR (400 MHz; CD3OD): 0.91 (9H, m), 1.30 (5H, m), 1.81 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, 14,4 Hz), 2.72 (1H, m), 3.04 (2H, m); für C10H21NO2·HCl berechnete Analyse: C: 53,68, H: 9,91, N: 6,26, Cl: 15,85. Gefunden: C: 53,83, H: 10,15, N: 6,22, Cl: 15,40. MA: 229,5-231,0°C.
  • Beispiel 6. (S)-3-Amino-5,5-dimethyl-octansäure.
  • 3-(4,4-Dimethyl-heptanoyl)-(R)-3-methyl-(S)-5-phenyl-oxazolidin-2-on. Eine Lösung von 4,4-Dimethyl-heptansäure (1,58 g, 10 mmol) und Triethylamin (4,6 ml) in 50 ml THF wurde auf 0°C gekühlt und mit 2,2-Dimethyl-propionylchlorid (1,36 ml) behandelt. Nach einer Stunde wurde 4R-Methyl-5S-phenyl-oxazolidin-2-on (1,95 g, 11 mmol) und Lithiumchlorid (0,47 g, 11 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und gründlich mit zusätzlichem THF gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo eingeengt, um einen öligen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in 200 ml Et2O gelöst, schrittweise mit gesättigter NaHCO3, 0,5 N HCl und gesättigter NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4) und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (3,0 g, 95%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 0.73-0.84 (m, 12H), 1.10-1.22 (m, 4H), 1.46-1.54 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 4.70 (m, 1H, J = 7 Hz), 5.59 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.22-7.37 (m, 5H).
  • 5,5-Dimethyl-(S)-2-((R)-4-methyl-2-oxo-(S)-5-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-octansäure-tert.-butylester. Gemäß Beispiel 1 ergaben 5,07 g (16 mmol) 3-(4,4-Dimethylheptanoyl)-4-methyl-5-phenyl-oxazolidin-2-on, 18 ml (1 N, 18 mmol) NaHMDS-Lösung und 4,72 ml (32 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester 3,40 g (49,3%) der Titelverbindung als einen kristallinen Feststoff. Fp.: 83-85°C.
  • (S)-2-(2,2-Dimethyl-pentyl)-bernsteinsäure-4-tert.-butylester. Gemäß Beispiel 1 ergaben 3,4 g (7,9 mmol) 5,5-Dimethyl-3-(4-methyl-2-oxo-5-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-octansäure-tert.-butylester, 16 ml (12,8 mmol) von 0,8 N LiOH und 4,5 ml 30% H2O2 2,42 g (>100%) der Titelverbindung als ein Öl. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.77-0.82 (m, 9H), 1.14-1.29 (m, 5H), 1.42 (s, 9H), 1.77 (dd, 1H, J = 8 Hz, 16 Hz), 2.36 (dd, 1H, J = 6 Hz, 16 Hz), 2.59 (dd, 1H, J = 8 Hz, 16 Hz), 2.75-2.85 (m, 1H).
  • (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-5,5-dimethyl-octansäure-tert.-butylester. Gemäß Beispiel 1 ergaben 2.14 g (7,9 mmol) 2-(2,2-Dimethyl-pentyl)-bernsteinsäure-4-tert.-butylester, 1,7 ml DPPA, 1,1 ml Et3N und 2.44 ml BnOH 1,63 g (54,8%) in zwei Stufen) der Titelverbindung als ein Öl. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.78-0.89 (m, 9H), 1.10-1.30 (m, 5H), 1.36 (s, 9H), 2.39 (t, 2H, J = 5 Hz), 4.95-4.05 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 5.09 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7.22-7.30 (m, 5H).
  • (S)-3-Amino-5,5-dimethyl-octansäure-tert.-butylester. Gemäß Beispiel 1 lieferten 1,63 g 3-Benzyloxycarbonylamino-5,5-dimethyl-octansäure-tert.-butylester und 0,2 g 20% Pd/C die Titelverbindung. MS, m/z, 244.2 (M+1)+.
  • (S)-2-Amino-5,5-dimethyl-octansäure-Hydrochlorid. Gemäß Beispiel 1 wurde 3-Amino-5,5-dimethyl-octansäure-tert.-butylester mit 3 N HCl behandelt, um 286 mg der Titelverbindung als einen Feststoffbereitzustellen. MS (APCI), m/z: 188.1 (M+1)+. 186.1 (M-1)+. Für C10H21NO2·HCl·0.12H20 berechnete Analyse: C: 53,17, H: 9,92, N: 6,20, Cl: 15,69. Gefunden: C: 53,19, H: 10,00, N: 6,08, Cl: 15,25. α = +20° (MeOH). Fp.: 194,2-195,2°C.
  • Beispiel 7. 2-Aminomethyl-3-(1-methyl-cyclopropyl)-propionsäure.
  • 2-Cyano-3-(1-methyl-cyclopropyl)-acrylsäure-ethylester. Zu 1-Methylcyclopropanmethanol (Aldrich, 1,13 ml, 11,6 mmol) in 50 ml CH2Cl2 wurde neutrales Aluminiumoxid (2,5 g) und dann PCC (2,5 g, 11,6 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 3 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch einen 1 cm-Pfropfen von Kieselgel unter Vakuum filtriert und mit Et2O gewaschen. Das Filtrat wurde bis auf ein Gesamtvolumen von ca. 5 ml eingeengt. Zu dem Rückstand wurde THF (10 ml), Ethylcyanoacetat (1,2 ml, 11,3 mmol), Piperidin (5 Tropfen) und schließlich Essigsäure (5 Tropfen) zugegeben. Das Ganze wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, dann zwischen Et2O und gesättigter wässriger NaHCO3 verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Flash-Chromatographie des Rückstandes (10→15% EtOAc/Hexane) stellte 0,53 g (25%) der Ester als ein farbloses Öl bereit, das beim Stehen kristallisierte. Für C10H13NO2 berechnete Analyse: C: 67,02, H: 7,31, N: 7,82. Gefunden: C: 66,86, H: 7,47, N: 7,70.
  • 2-Aminomethyl-3-(1-methyl-cyclopropyl)-propionsäure-ethylester. Zu 2-Cyano-3-(1-methyl-cyclopropyl)-acrylsäure-ethylester (0,45 g, 2,51 mmol) in 16 ml EtOH:THF (1:1) wurde RaNi (0,4 g) zugegeben, und das Gemisch wurde in einem Parr-Schüttler bei 48 psi 15,5 h lang hydriert. Pearlman-Katalysator (0,5 g) wurde dann zugegeben, und die Hydrierung wurde für zusätzliche 15 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt. Flash-Chromatographie des Rückstandes 2→3→4→5→6→8% MeOH/CH2Cl2 stellte 0,25 g (54%) des Aminoesters als eine farblose Flüssigkeit bereit. LRMS: m/z 186.1 (M+1).
  • 2-Aminomethyl-3-(1-methyl-cyclopropyl)-propionsäure. Zu einer Lösung von 2-Aminomethyl-3-(1-methyl-cyclopropyl)-propionsäure-ethylester (0,25 g, 1,35 mmol) in 10 ml Methanol bei 0°C wurde 10%ige wässrige NaOH (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, dann eingeengt, um das Methanol zu entfernen. Der Rückstand wurde auf 0°C abgekühlt und mit konzentrierter HCl auf pH 2 angesäuert. Nach E-wärmenlassen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch auf DOWEX-50WX8-100-Ionenaustauscherharz geladen und mit H2O eluiert, bis zur neutralen Reaktion gegenüber Lackmus. Die Elution wurde mit 5%iger wässriger NH4OH (100 ml) fortgesetzt, und die alkalischen Fraktionen wurden eingeengt, um 0,15 g (71%) der Aminosäure als einen farblosen Feststoff bereitzustellen. LRMS: m/z 158.0 (M+1).
  • Beispiel B. (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-octansäure.
  • (5S)-5-Methyl-octa-2,6-diensäure-tert.-butylester. Zu einer Lösung von (S)-3-Methylhex-4-ensäure-ethylester* (1,0 g, 6,4 mmol) in 30 ml Toluol bei –78°C wurde DIBAH (1,0 M in THF, 6,4 ml) tropfenweise über 5 min zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C 45 min gerührt, zu welcher Zeit 5 Tropfen Methanol zugegeben wurde, was eine kräftige H2-Entwicklung bewirkte. Methanol wurde zugegeben, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wurde (ca. 5 ml). Zu diesem Zeitpunkt wurde das Kältebad entfernt, und ca. 5 ml gesättigte wässrige Na+K+-Tartratlösung wurde zugegeben. Als das Gemisch Raumtemperatur erreicht hatte, wurde zusätzliche gesättigte wässrige Na+K+-Tartratlösung und Et2O zugegeben, und das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Phasen weitgehend klar waren (ca. 1 h). Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und auf ein Gesamtvolumen von ca. 10 ml eingeengt wegen Bedenken hinsichtlich der Flüchtigkeit. Das rohe Gemisch wurde mit einer zusätzlichen Charge Aldehyd, hergestellt aus 10 mmol des Esters durch das obenstehend beschriebene Verfahren, vereinigt und das Ganze ohne weitere Reinigung verwendet. Zu einer Suspension von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 25 ml THF wurde t-Butyl-P,P-dimethylphosphonoacetat (3,0 ml, 15 mmol) tropfenweise über 1 h hinweg zugegeben, so dass die Entwicklung von Wasserstoff unter Kontrolle war. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das rohe Aldehyd in Toluol (ca. 20 ml Gesamtvolumen) rasch tropfenwei se zugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Et2O und gesättigter wässriger NH3Cl verteilt, die Phasen getrennt, die organische Phase mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Flash-Chromatographie des Rückstands (0→3→5% EtOAc/Hexane) ergab 1,0 g (29%, zwei Stufen) des ungesättigte Esters als ein blassgelbes Öl: 1H-NMR (CDCl3) δ 6.75 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.30 (m, 2H), 2.03-2.29 (m, 3H), 1.58 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 0,91 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
    • *(S)-3-Methyl-hex-4-ensäure-ethylester wurde hergestellt aus (S)-trans-3-Penten-2-ol [Liang, J.; Hoard, D. W.; Van Khau, V.; Martinelli, M.J.; Moher, E.D.; Moore, R.E.; Tius, M.A. J. Org. Chem., 1999, 64, 1459] über Johnson-Claisen-Umlagerung mit Triethylorthoacetat gemäß dem in der Literatur angegebenen Protokoll [Hill, R.K.; Soman, R.; Sawada, S., J. Org. Chem., 1972, 37, 3737].
  • (3R,5S)-3-[Benzyl-(1-phenyl-ethyl)-amino]-5-methyl-oct-6-ensäure-tert.-butylester.
  • Zu einer Lösung von (S)-(–)-N-Benzyl-α-methylbenzylamin (0,60 ml, 2,85 mmol) in 9,0 ml THF bei –78°C wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexanen, 1,6 ml) rasch tropfenweise zugegeben, was in einer dunklen rosa Farbe resultierte. Das Gemisch wurde bei –78°C 30 min lang gerührt, zu welcher Zeit (5S)-5-Methyl-octa-2,6-diensäure-tert.-butylester (0,5 g, 2,38 mmol) in 1,0 ml THF langsam tropfenweise zugegeben wurde, was in einer blassen lohfarbenen Farbe resultierte, die sich über 3 h hinweg verdunkelte. Das Gemisch wurde 3 h lang bei –78°C gerührt, dann mit gesättigter wässriger NH4Cl gequencht. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt, dann zwischen EtOAc und gesättigter wässriger NH4Cl verteilt. Die Phasen wurden eingeengt und die organische Phase getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Flash-Chromatographie des Rückstandes (3→5% EtOAc/Hexane) stellte 0,52 g (52%) des Aminoesters als einen gelben Feststoff bereit. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.34 (m, 2H), 7.20 (m, 8H), 5.27 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.72 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 3,7, 14,2 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 9.3, 14.4 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.24 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0.99 (m, 2H), 0,74 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
  • (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-octansäure. Zu einer Lösung von (3R,5S)-3-[Benzyl-(1-phenyl-ethyl)-amino]-5-methyl-oct-6-ensäure-tert.-butylester (0,92 g, 2,18 mmol) in 50 ml MeOH wurde 20% Pd/C (0,20 g) zugegeben, und das Gemisch wurde in einem Parr-Schüttler bei 48 psi 23 h lang hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt. Zu dem rohen Aminoester in 10 ml CH2Cl2 wurde 1 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand in der minimalen Menge Wasser gelöst und auf DOWEX-50WX8-100-Ionenaustauscherharz geladen. Die Säule wurde mit H2O bis zur neutralen Reaktion auf Lackmus eluiert, dann wurde mit 5%iger wässriger NH4OH (100 ml) fortgefahren. Die alkalischen Fraktionen wurden konzentriert, um 0,25 g (66%, zwei Stufen) der Aminosäure als einen cremefarbenen ("off-white") Feststoff bereitzustellen. 1H-NMR (CD30D) δ 3.41 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 5,1, 16,6 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 8,1, 16,6 Hz, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 1.00 (m, 1H), 0.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.68 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LRMS: m/z 172.1 (M-1).
  • Beispiel 9. 2-Aminomethyl-8-methyl-nonansäure.
  • Eine Verfahrensweise, ähnlich zu der von 2-Aminomethyl-4,4,8-trtmethyl-nonansäure wurde eingesetzt, um 2-Aminomethyl-8-methyl-nonansäure aus 6-Methyl-1-heptanol herzustellen. m/z 202.1 (M+).
  • 2-Aminomethyl-4,8-dimethyl-nonansäure
  • (R)-2,6-Dimethylheptan-1-ol. Magnesiumspäne (2,04 g, 84 mmol) und ein Kristall-Iod in 5 ml THF wurde für die Zugabe von 1-Brom-3-methylbutan (0,3 ml, rein) suspendiert. Das Gemisch wurde erhitzt, um die Grignard-Bildung zu starten. Das zurückbleibende 1-Brom-3-methylbutan (8,63 ml, 72 mmol) wurde in THF (60 ml) verdünnt und tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt und auf 5°C abgekühlt. Eine Lösung von Kupferchlorid (1,21 g, 9 mmol) und LiCl (0,76 g, 18 mmol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unter 0°C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde 20 min lang gerührt, und (R)-3-Brom-2-methylpropanol in THF (20 ml) wurde tropfenweise zugegeben, während die Temperatur unter 0°C gehalten wurde. Dem Gemisch wurde erlaubt, langsam über Nacht auf Umgebungstemperatur abzukühlen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ammoniumhydroxid und Wasser gequencht. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit 3 × 20 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde über Kieselgelchromatographie (90/10 Hexan/EtOAc) gereinigt, um 2,67 g (R)-2,6-Dimethylheptan-1-ol zu ergeben.
  • (R)-1-Iod-2,6-dimethylheptan. Zu einem Gemisch von Triphenylphosphin auf Träger ("supported triphenylphosphin") (6,55 g, 19,67 mmol) in CH2Cl2 bei 0°C wurde Iod (4,99 g, 19,67 mmol) und Imidazol (1,33 g, 19,67 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt, 1 h lang gerührt und auf 0°C für die tropfenweise Zugabe von (R)-2,6-Dimethylheptan-1-ol in CH2Cl2 (5 ml) abgekühlt. Das Gemisch wurde Umgebungstemperatur erreichen gelassen und 1 h lang gerührt, zu welcher Zeit es durch ein Kissen aus Celite filtriert wurde, und die Feststoffe wurden mit CH2Cl2 gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, und das Rohprodukt wurde über Kieselgelchromatographie gereinigt, um (R)-1-Iod-2,6-dimethylheptan (2,44 g) zu ergeben.
  • (4R)-4,8-Dimethylnonansäure-t-butylester. Zu Diisopropylamin (0,827 ml, 5,9 mmol) in THF (8 ml) bei –78°C wurde nBuLi (2,65 ml einer 2,6 M-Lösung in Pentan) gegeben. Die Lösung wurde 30 min lang bei –78°C gerührt, gefolgt von der Zugabe von t-Butylacetat (0,8 ml, 5,9 mmol). Das Gemisch wurde bei –78°C 2 h lang gerührt, und dann wurden (R)-1-Iod-2,6-dimethylheptan (0,3 g, 1,18 mmol) und HMPA (1,5 ml) in THF (1 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei –78°C gerührt und über Nacht Umgebungstemperatur erreichten gelassen, dann auf 35°C erhitzt, um die Reaktion zur Vollständigkeit zu treiben. Die Reaktion wurde durch die Zu gabe von Ammoniumchlorid (gesättigte wässrige Lösung) gequencht, und das Gemisch wurde mit EtOAc (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Kieselgelchromatographie (98/2 Hexan/EtOAc) ergab 0,25 g (4R)-4,8-Dimethylnonansäure-t-butylester.
  • (4R)-4,8-Dimethylnonansäure. (4R)-4,8-Dimethylnonansäure-t-butylester in 25 ml CH2Cl2 bei 0°C wurde mit TFA (6 ml) behandelt. Das Gemisch wurde Umgebungstemperatur erreichen gelassen und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und das Gemisch wurde durch Kieselgelchromatographie (95/5 Hexan/EtOAc) gereinigt, um 0,962 g (4R)-4,8-dimethylnonansäure zu ergeben. m/z 185 (M–).
  • 3-(4R,8-Dimethyl-nonanoyl)-4(S)-methyl-5(R)-phenyl-oxazolidin-2-on. Eine Verfahrensweise, ähnlich zu (4R,5S)-4-Methyl-3-(R)-4-methyl-heptanoyl)-5-oxazolidin-2-on wurde eingesetzt, um 3-(4R,8-Dimethyl-nonanoyl)-4(S)-methyl-5(R)-phenyl-oxazolidin-2-on (1,35 g) zu ergeben, m/z 346.5 (M+).
  • [4R,8-Dimethyl-2R-(4R-methyl-2-oxo-5R-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-nonyl]-carbaminsäure-benzylester. Zu einer Lösung von 3-(4R),8-Dimethyl-nonanoyl)-4(S)-methyl-5(R)-phenyl-oxazolidin-2-on (1,05 g, 3,04 mmol) in CH2Cl2 (12 ml) und TiCl4 (3,04 ml einer 1 M-Lösung in CH2Cl2) wurde Diisopropylethylamin (0,55 ml, 3,19 mmol) bei –20°C zugegeben. Die resultierende dunkelrote Lösung wurde bei –20°C 30 min lang vor der Zugabe einer Lösung von N-Methoxymethylbenzylcarbamat (0,652 g, 3,34 mmol) in CH2Cl2 (3,5 ml) und TiCl4 (3,34 ml) gerührt. Das Gemisch wurde bei 0°C 4 h lang gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit 1 N HCl gewaschen und mit NaOH neutralisiert, gefolgt von Waschen mit Sole. Die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert, konzentriert und durch Kieselgelchromatographie (95/5 Hexan/EtOAc) gereinigt, um 0,555 g [4R,8-Dimethyl-2R-(4R-methyl-2-oxo-5R-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-nonyl]-carbaminsäure-benzylester zu ergeben.
  • 2(R)-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-4(R),8-dimethylnonansäure. Eine Verfahrensweise, ähnlich zu der von (S)-2-((R)-2-Methyl=pentyl)bernsteinsäure-t-butylester wurde eingesetzt, um 0,198 g 2(R)-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-4(R),8-dimethylnonansäure bereitzustellen.
  • 2-Aminomethyl-4,8-dimethylnonansäure. 2(R)-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-4(R),8-dimethylnonansäure (0,148 g, 0,566 mmol) wurde mit Wasserstoff in der Gegenwart von 20% Pd/C behandelt, um 0,082 g 2-Aminomethyl-4,8-dimethylnonansäure nach Filtration und Reinigung über Kieselgelchromatographie (85/15 CH2Cl2/MeOH) zu ergeben. m/z 216.3 (M+).
  • Beispiel 10. 2-Aminomethyl-4,4,8-trimethyl-nonansäure.
  • 2,2,6-Trimethyl-heptansäure-methylester. Zu Diisopropylamin (1,54 ml, 11,03 mmol) in THF (22 ml) bei –78°C wurde nBuLi (6,89 ml einer 1,6 M-Lösung in Hexan zugegeben. Die Lösung wurde 30 min lang bei –78°C gerührt, gefolgt von der Zugabe von Methyliso butyrat (0,97 ml, 8,48 mmol). Das Gemisch wurde bei –78°C 2 Stunden lang gerührt, dann wurden 1-Iod-4-methylpentan (1,8 g, 8,48 mmol) und DMPU (0,55 ml, 4,24 mmol) in THF (6 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei –78°C gerührt und über 16 h hinweg langsam Umgebungstemperatur erreichen gelassen. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von Ammoniumchlorid (gesättigte wässrige Lösung) gequencht, und das Gemisch wurde mit EtOAc (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Kieselgelchromatographie (99/1 Hexan/EtOAc) stellte 1,57 g 2,2,6-Trimethyl-heptansäure-methylester bereit.
  • 2,2,6-Trimethyl-heptan-1-ol. 2,2,6-Trimethyl-heptansäure-methylester (1,97 g, 10,6 mmol) wurde in Toluol (65 ml) aufgenommen und auf –78°C gekühlt. DiBALH (12,7 ml einer 1 N-Lösung in Toluol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 45 Minuten wurden 1,5 ml DiBALH zugegeben. Nach 2 h wurde die Reaktion durch die Zugabe von 15 ml MeOH bei –78°C gequencht. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und dann für die Zugabe von 10 ml 1 N HCl wieder auf –78°C gekühlt. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert (3 × 15 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde über Kieselgelchromatographie (95/5 Hexan/EtOAc) aufgereinigt, um 2,2,6-Trimethyl-heptan-1-ol (0,88 g) zu ergeben. m/z 159 (M+).
  • 2,2,6-Trimethyl-heptanal. Pyridiniumchlorchromat (PCC, 4,17 g, 19,4 mmol) wurde mit neutralem Aluminiumoxid (14,6 g) in CH2Cl2 vereinigt und bei Umgebungstemperatur 15 min lang gerührt. Der Alkohol wurde in CH2Cl2 verdünnt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 h lang gerührt. Die Lösung wurde durch ein Kissen aus Kieselgur bzw. Silica filtriert, und die Feststoffe wurden mit CH2Cl2 gewaschen. Das Filtrat wurde verdampft, um 1,05 g 2,2,6-Trimethyl-heptanal, m/z 157 (M+), zu ergeben, das ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.
  • 2-Cyano-4,4,8-trimethyl-non-2-ensäure-benzylester. Zu einem Gemisch von 2,2,6-Trimethyl-heptanal (1,05 g, 6,73 mmol), Piperidin (0,19 ml, 2,01 mmol) und Benzylcyanoacetat (1,29 g, 7,4 mmol) in Toluol (50 ml) wurde Eisessig (0,72 g, 12,1 mmol) zugegeben. Der Kolben wurde mit einer Dean-Stark-Falle ausgestattet, und das Gemisch wurde am Rückfluss für 18 erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit verdünnter HCl behandelt, und die Schichten wurden getrennt. Die organischen Phasen wurden mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, gefolgt von Sole, gewaschen und getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Kiesegelgelchromatographie (98/2 Hexan/EtOAc) gereinigt, um 1,3 g 2-Cyano-4,4,8-trimethyl-non-2-ensäure-benzylester zu ergeben, m/z 314 (M+).
  • 2-Aminomethyl-4,4,8-trimethyl-nonansäure. 2-Cyano-4,4,8-trimethyl-non-2-ensäure-benzylester (1,3 g, 4,14 mmol) in THF (50 ml) wurde mit Wasserstoff in der Gegenwart von 20% Pd/C behandelt, um ein Gemisch der Cyanosäure und des Cyanomethylesters zu ergeben. Das Gemisch wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um 278 mg 80105x41-1-2 zu ergeben. Die Säure wurde dann mit Wasserstoff in der Gegenwart von Raney Ni in MeOH/NH4OH behandelt, um 0,16 g 2-Aminomethyl-4,4,8-trimethyl-nonansäure zu ergeben. m/z 230.3 (M+).
  • Beispiel 11. 2-Aminomethyl-4-ethyl-oetansäure.
  • Ein Verfahrensweise, ähnlich zu der von 2-Aminomethyl-4,4,8-trimethyl-nonansäure, wurde eingesetzt, um 2-Aminomethyl-4-ethyl-octansäure aus 2-Ethylhexanal herzustellen. m/z 202.1 (M+),
  • Beispiel 12. 2-Aminomethyl-4-ethyl-8-methyl-nonansäure.
  • Eine Verfahrensweise, ähnlich zu der von 2-Aminomethyl-4,4,8-trimethyl-nonansäure, wurde eingesetzt, um 2-Aminomethyl-8-methyl-nonansäure aus 2,6-Di-t-butyl-4-methylphenylcyclopropylcarboxylat herzustellen. m/z 230.2 (M+).
  • Beispiel 13. 3-Amino-2-[1-(4-methyl-pentyl)-cyclopropylmethyl]-propionsäure.
  • Eine Verfahrensweise, ähnlich zu der von 2-Aminomethyl-4,4,8-trimethyl-nonansäure, wurde eingesetzt, um 2-Aminomethyl-8-methyl-nonansäure aus 2,6-Di-t-butyl-4-methylphenylcyclopropylcarboxylat herzustellen. m/z 228.2 (M+).
  • Beispiel 14. 2-Aminomethyl-4-ethyl-hexansäure.
  • Eine Verfahrensweise, ähnlich zu der von 2-Aminomethyl-4,8-dimethyl-nonansäure wurde verwendet, um 2-Aminomethyl-4-ethyl-hexansäure aus 4-Ethylhexansäure herzustellen. m/z 174.1.
  • Beispiel 15. 3(S)-Amino-3,5-dimethyl-heptansäure.
  • 2-Methyl-propan-2(S)-sulfinsäure-(1,3-dimethyl-pentyliden)-amid. Eine Lösung von (S)-(–)-2-Methyl-2-propansulfonamid (500 mg, 4,1 mmol), 4-Methyl-2-hexanon (470 mg, 4,1 mmol) und Titan(IV)-ethoxid (1,7 ml, 8,3 mmol) wurde unter Rückfluss 18 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 20 ml Sole unter raschem Rühren gegossen. Die resultierende Lösung wurde durch Celite filtriert, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das resultierende Öl wurde durch Kieselgelchromatographie (25% EtOAc in Hexan) gereinigt, um 575 mg 2-Methyl-propan-2(S)-sulfinsäure-(1,3-dimethyl-pentyliden)-amid als gelbes Öl zu ergeben.
  • 3,5-Dimethyl-3-(2-methyl-propan-2(S)-sulfinylamino)-heptansäure-methylester.
  • Zu einer –78°C kalten Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid (5,1 ml einer 1 M-Lösung in THF) in THF (6 ml) wurde Methylacetat (0,41 ml, 5,1 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 20 min wurde eine Lösung von Chlortitantriisopropoxid (2,5 ml, 10 mmol) in THF (3 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 1 Stunde wurde 2-Methyl-propan-2(S)-sulfinsäure-(1,3-dimethyl-pentyliden)-amid (560 mg, 2,6 mmol) in THF (3 ml) tropfenweise bei –78°C zugegeben. Die Reaktion wurde bei –78°C 5 Stunden lang gerührt und durch die Zugabe von 10 ml Ammoniumchloridlösung gequencht und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und filtriert. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das resultierende Öl wurde durch Kieselgelchromatographie (30% EtOAc in Hexan) gereinigt, um 360 mg 3,5-Dimethyl-3-(2-methyl-propan-2(S)-sulfinylamino)-heptansäure-methylester zu ergeben.
  • 3(S)-Amino-3,5-dimethyl-heptansäure. 3,5-Dimethyl-3-(2-methyl-propan-2(S)-sulfinylamino)-heptansäure-methylester (360 mg, 1,2 mmol) wurde in 6 N HCl (2 ml) und Dioxan (2 ml) gelöst und 6 h lang auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc (15 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden durch Ionenaustauschchromatographie gereinigt, um 3(S)-Amino-3,5-dimethyl-heptansäure (270 mg) zu ergeben, und dann durch Wiederaufreinigung durch Kieselgelchromatographie (70:25:5 CH2Cl2/MeOH(NH40H), um 203 mg 3(S)-Amino-3,5-dimethyl-heptansäure als einen weißen Feststoff zu ergeben. m/z 174 (C9H19NO2+H).
  • Beispiel 16. 3(S)-Amino-3,5-dimethyl-nonansäure.
  • Eine Verfahrensweise, ähnlich zu der von 3(S)-Amino-3,5-dimethyl-heptansäure wurde verwendet, um 3(S)-Amino-3,5-dimethyl-nonansäure herzustellen. m/z 202.1 (C11H23NO2+H).
  • Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • In den nachstehenden Beispielen bezieht sich der Begriff "aktive Verbindung" oder "aktiver Inhaltsstoff' auf eine geeignete Kombination oder individuelles Element eines alpha-2-delta-Liganden und eines PDEV-Inhibitors und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • i) Tablettenzusammensetzungen
  • Die nachstehenden Zusammensetzungen A und B können durch Nassgranulation der Inhaltsstoffe (a) bis (c) und (a) bis (d) mit einer Lösung von Povidon, gefolgt von der Zugabe von Magnesiumstearat und Verpressen ("compression") hergestellt werden. Zusammensetzung A
    mg/Tablette mg/Tablette
    (a) Aktiver Inhaltsstoff 250 250
    (b) Lactose B.P. 210 26
    (c) Natriumstärkeglykollat 20 12
    (d) Povidon B.P. 15 9
    (e) Magnesiumstearat 5 3
    500 300
    Zusammensetzung B
    mg/Tablette mg/Tablette
    (a) Aktiver Inhaltsstoff 250 250
    (b) Lactose 150 150
    (c) Avicel PH 101 60 26
    (d) Natriumstärkeglykollat 20 12
    (e) Povidon B.P. 15 9
    (f) Magnesiumstearat 5 3
    500 300
    Zusammensetzung C
    mg/Tablette
    Aktiver Inhaltsstoff 100
    Lactose 200
    Stärke 50
    Povidon 5
    Magnesiumstearat 4
    359
  • Die nachstehenden Zusammensetzungen D und E können durch direktes Verpressen der gemischten Inhaltsstoffe hergestellt werden. Die in Formulierung E verwendete Lactose ist vom Direktverpressungs-Typ. Zusammensetzung D
    mg/Tablette
    Aktiver Inhaltsstoff 250
    Magnesiumstearat 4
    Vorgelatinisierte bzw. vorverkleisterte Stärke NF 15 146
    400
    Zusammensetzung E
    mg/Tablette
    Aktiver Inhaltsstoff 250
    Magnesiumstearat 5
    Lactose 145
    Avicel 100
    500
    Zusammensetzung F (Zusammensetzung für kontrollierte Freisetzung)
    mg/Tablette
    (a) Aktiver Inhaltsstoff 500
    (b) Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K4M Premium) 112
    (c) Lactose B.P. 53
    (d) Povidon B.P.C. 28
    (e) Magnesiumstearat 7
    700
  • Die Zusammensetzung kann hergestellt werden durch Nassgranulation der Inhaltsstoffe (a) bis (c) mit einer Lösung von Povidon, gefolgt von der Zugabe von Magnesiumstearat und Verpressung.
  • Zusammensetzung G (Magensaft-resistent überzogene Tablette ("Enteric-coated tablet"))
  • Magensaft-resistent überzogene Tabletten der Zusammensetzung C können hergestellt werden durch Beschichten bzw. Überziehen der Tabletten mit 25 mg/Tablette eines Magensaftresistenten Polymers ("enteric polymer"), wie z.B. Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, oder anionischen Polymeren von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester (Eudragit L). Abgesehen von Eudragit L sollten diese Polymere auch 10% (bezogen auf das Gewicht des verwendeten Polymers) eines Weichmachers umfassen, um Brechen der Membran während der Anwendung oder bei der Lagerung zu verhüten. Geeignete Weichmacher umfassen Diethylphthalat, Tributylcitrat und Triacetin.
  • Zusammensetzung H (Magensaft-resistent überzogene Tablette für kontrollierte Freisetzung)
  • Magensaft-resistent überzogene Tabletten der Zusammensetzung F können hergestellt werden durch Beschichten der Tabletten mit 50 mg/Tablette eines Magensaft-resistenten Polymers, wie z.B. Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, oder anionischen Polymeren von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester (Eudragit L). Abgesehen von Eudragit L sollten diese Polymere 10% (bezogen auf das Gewicht der Menge des verwendeten Polymers) eines Weichmachers umfassen, um Brechen der Membran während Anwendung oder bei der Lagerung zu verhüten. Geeignete Weichmacher umfassen Diethylphthalat, Tributylcitrat und Triacetin.
  • (ii) Kapselzusammensetzungen
  • Zusammensetzung A
  • Kapseln können hergestellt werden durch Mischen der Inhaltsstoffe der obenstehenden Zusammensetzung D und Füllen zweiteiliger harter Gelatinekapseln mit der resultierenden Mischung. Zusammensetzung B (unten) kann auf eine ähnliche Weise hergestellt werden. Zusammensetzung B
    mg/Kapsel
    (a) Aktiver Inhaltsstoff 250
    (b) Lactose B.P. 143
    (c) Natriumstärkeglykollat 25
    (d) Magnesiumstearat 2
    420
    Zusammensetzung C
    mg/Kapsel
    (a) Aktiver Inhaltsstoff 250
    (b) Macrogol 4000 BP 350
    600
  • Kapseln können hergestellt werden durch Schmelzen des Macrogol 4000 BP, Dispergieren des aktiven Inhaltsstoffs in der Schmelze und Füllen zweiteiliger harter Gelatinekapseln damit. Zusammensetzung D
    mg/Kapsel
    Aktiver Inhaltsstoff 250
    Lecithin 100
    Arachis-Öl 100
    450
  • Kapseln können hergestellt werden durch Dispergieren des aktiven Inhaltsstoffs im Lecithin und Arachis-Öl und Füllen weicher, elastischer Gelatinekapseln mit der Dispersion. Zusammensetzung E (Kapsel für kontrollierte Freisetzung)
    mg/Kapsel
    (a) Aktiver Inhaltsstoff 250
    (b) Mikrokristalline Cellulose 125
    (c) Lactose BP 125
    (d) Ethylcellulose 13
    513
  • Die Kapselformulierung für kontrollierte Freisetzung kann hergestellt werden durch Extrudieren gemischter Inhaltsstoffe (a) bis (c) unter Verwendung eines Extruders, wobei dann das Extrudat sphäronisiert und getrocknet wird. Die getrockneten Pellets werden mit einer Freisetzungs-kontrollierenden Membran (d) beschichtet bzw. überzogen und in zweiteilige harte Gelatinekapseln gefüllt. Zusammensetzung F (Magensaft-resistente Kapsel ("Enteric capsule"))
    mg/Kapsel
    (a) Aktiver Inhaltsstoff 250
    (b) Mikrokristalline Cellulose 125
    (c) Lactose BP 125
    (d) Celluloseacetatphthalat 50
    (e) Diethylphthalat 5
    555
  • Die Zusammensetzung für Magensaft-resistente Kapseln kann hergestellt werden durch Extrudieren der gemischten Inhaltsstoffe (a) bis (c) unter Verwendung eines Extruders, wobei das Extrudat dann spheronisiert und getrocknet wird. Die getrockneten Pellets werden mit einer Magensaft-resistenten Membran (d), enthaltend einen Weichmacher (e), beschichtet und in zweiteilige harte Gelatinekapseln gefüllt.
  • Zusammensetzung G (Magensaft-resistente Kapsel für kontrollierte Freisetzung)
  • Magensaft-resistente Kapseln der Zusammensetzung E können hergestellt werden durch Beschichten der Pellets für kontrollierte Freisetzung mit 50 mg/Kapsel eines Magensaftresistenten Polymers, wie z.B. Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, oder anionischen Polymeren von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester (Eudragit L). Abgesehen von Eudragit L sollten diese Polymere auch 10% (bezogen auf das Gewicht der Menge des verwendeten Polymers) oder einen Weichmacher umfassen, um Brechen der Membran während Anwendung oder bei der Lagerung zu verhüten. Geeignete Weichmacher umfassen Diethylphthalat, Tributylcitrat und Triacetin. (iii) Zusammensetzung zur intravenösen Injektion
    Aktiver Inhaltsstoff 0,200 g
    Steriler, Pyrogen-freier Phosphatpuffer (pH 9,0) auf 10 ml
  • Der aktive Inhaltsstoff wird im Großteil des Phosphatpuffers auf 35-40°C gelöst, dann auf das Volumen aufgefüllt und durch einen sterilen Mikroporenfilter in sterile 10 ml-Glasphiolen (Typ 1) filtriert, die mit sterilen Verschlüssen und Verschlusskappen ("overseals") verschlossen sind. (iv) Zusammensetzung zur intramuskulären Injektion
    Aktiver Inhaltsstoff 0,20 g
    Benzylalkohol 0,10 g
    Glycofurol 75 1,45 g
    Wasser für Injektionszwecke q.s. auf 3,00 ml
  • Der aktive Inhaltsstoff wird in Glucofurol gelöst. Der Benzylalkohol wird zugegeben und gelöst, und Wasser wird auf 3 ml zugegeben. Das Gemisch wird dann filtriert durch einen sterilen Mikroporenfilter und in sterilen 3 ml-Glasphiolen (Typ 1) versiegelt bzw. verschlossen. (v) Sirupzusammensetzung
    Aktiver Inhaltsstoff 0,25 g
    Sorbitlösung 1,50 g
    Glycerin 1,00 g
    Natriumbenzoat 0,005 g
    Aromamittel 0,0125 ml
    Gereinigtes Wasser q.s. auf 5,0 ml
  • Das Natriumbenzoat wird in einem Teil des gereinigten Wasser gelöst, und die Sorbitollösung wird zugesetzt. Der aktive Inhaltsstoff wird zugesetzt und gelöst. Die resultierende Lösung wird mit dem Glycerin gemischt und auf das erforderliche Volumen mit dem gereinigten Wasser aufgefüllt. (vi) Suppositorienzusammensetzung
    mg/Suppositorium
    Aktiver Inhaltsstoff 250
    Hartes Fett, BP (Witepsol H15 – Dynamit NoBel) 1770
    2020
  • Ein Fünftel des Witepsol H15 wird in einer Pfanne mit Dampfmantel bei maximal 45°C geschmolzen. Der aktive Inhaltsstoff wird durch ein 200 lm-Sieb gesiebt und unter Mischen der geschmolzenen Grundlage zugegeben, wobei ein mit einem Schneidkopf ausgestatteter Silverson verwendet wird, bis eine glatte Dispersion erreicht wird. Unter Halten des Gemischs auf 45°C wird das verbleibende Witepsol H15 zu der Suspension zugegeben, die gerührt wird, um eine homogene Mischung sicherzustellen. Die gesamte Suspension wird dann durch eine 250 lm-Edelstahlsieb-Vorrichtung passiert und unter kontinuierlichem Rühren auf 40°C abkühlen gelassen. Bei einer Temperatur von 38-40°C werden Aliquote von 2,02 g des Gemischs in geeignete Plastikformen gefüllt und die Suppositorien auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. (vii) Pessarzusammensetzung
    mg/Pessar
    Aktiver Inhaltsstoff (63 lm) 250
    Wasserfreie Dextrose 380
    Kartoffelstärke 363
    Magnesiumstearat 7
    1000
  • Die oben genannten Inhaltsstoffe werden direkt gemischt, und Pessare werden durch Verpressen des resultierenden Gemischs hergestellt. (viii) Transdermale Zusammensetzung
    Aktiver Inhaltsstoff 200 mg
    Alkohol USP 0,1 ml
  • Hydroxyethylcellulose
  • Der aktive Inhaltsstoff und Alkohol USP werden mit Hydroxyethylcellulose geliert und in eine transdermale Vorrichtung mit einer Oberfläche von 10 cm2 verpackt.

Claims (15)

  1. Kombination, umfassend ein synergistisches Verhältnis eines alpha-2-delta-Liganden und eines PDEV-Inhibitors oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats eines jeglichen davon.
  2. Kombination nach Anspruch 1, wobei der alpha-2-delta-Ligand ausgewählt ist aus Gabapentin, Pregabalin, [(1R,5R,6S)-6-(Aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]essigsäure, 3-(1-Aminomethyl-cyclohexylmethyl)-4H-(1,2,4]oxadiazol-5-on, C-[1-(1H-Tetrazol-5-ylmethyl)-cycloheptyl]-methylamin, (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure, (1α,3α,5α)(3-Amino-methyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)essigsäure, (3S,5R)-3-Aminomethyl-5-methyl-octansäure, (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-heptansäure, (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-nonansäure und (3S,5R)-3-Amino-5-methyl-octansäure oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Solvat davon.
  3. Kombination nach Anspruch 1 oder 2, wobei der alpha-2-delta-Ligand Gabapentin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon ist.
  4. Kombination nach Anspruch 1 oder 2, wobei der alpha-2-delta-Ligand Pregabalin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon ist.
  5. Kombination nach einem der Ansprüche 1-4, wobei der PDEV-Inhibitor ausgewählt ist aus: 5-[Ethoxy-5-(4-methyl-1-pierazinylsulphonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (Sildenafil); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion (Tadalafil, K-351); 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-yl-1-sulphonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on (Vardenafil); 5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulphonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (auch bekannt als 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin) und 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-yridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Solvat davon.
  6. Kombination nach einem der Ansprüche 1-5, wobei der PDEV-Inhibitor Sildenafil oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon ist.
  7. Kombination nach einem der Ansprüche 1-5, wobei der PDEV-Inhibitor Vardenafil oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon ist.
  8. Kombination nach einem der Ansprüche 1-5, wobei der PDEV-Inhibitor Tadalafil oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon ist.
  9. Kombination nach einem der Ansprüche 1-8 zur kurativen, prophylaktischen oder palliativen Behandlung von Schmerz.
  10. Kombination nach Anspruch 9, wobei der Schmerz neuropathischer Schmerz ist.
  11. Verwendung einer Kombination nach einem der Ansprüche 1-8 bei der Herstellung eines Medikaments zur kurativen, prophylaktischen oder palliativen Behandlung von Schmerz.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Schmerz neuropathischer Schmerz ist.
  13. Pharmazeutische Kombination, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Kombination nach einem der Ansprüche 1-8 zusammen mit einem geeigneten Exzipiens oder Träger.
  14. Synergistische Kombination zur humanen Verabreichung, umfassend einen alpha-2-delta-Liganden und einen PDEV-Inhibitor oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon in einem G/G-Kombinationsbereich, der einem synergistischen Kombinationsbereich der Größenordnung von 1:1 bis 10:1 Gewichtsteilen im Rattenmodell CCI-induzierter statischer Allodynie entspricht.
  15. Synergistische Kombination zur Verabreichung an Menschen, umfassend einen alpha-2-delta-Liganden und einen PDEV-Inhibitor oder pharmazeutisch verträgliche, Salze oder Solvate davon, nach einem der Ansprüche 1-8, wobei die Dosisbereiche des alpha-2-delta-Liganden und des PDEV-Inhibitors einem synergistischen Dosisbereich von 1-10 mg/kg bzw. 0,1-1 mg/kg im Rattenmodell CCI-induzierter statischer Allodynie entsprechen.
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