SK12822003A3 - Fúzne bicyklické alebo tricyklické aminokyseliny - Google Patents

Fúzne bicyklické alebo tricyklické aminokyseliny Download PDF

Info

Publication number
SK12822003A3
SK12822003A3 SK1282-2003A SK12822003A SK12822003A3 SK 12822003 A3 SK12822003 A3 SK 12822003A3 SK 12822003 A SK12822003 A SK 12822003A SK 12822003 A3 SK12822003 A3 SK 12822003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
bicyclo
aminomethyl
acetic acid
hept
mixture
Prior art date
Application number
SK1282-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
David Clive Blakemore
Justin Stephen Bryans
Sophie Caroline Williams
Original Assignee
Warner - Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0109635A external-priority patent/GB2374595A/en
Priority claimed from GB0125807A external-priority patent/GB0125807D0/en
Application filed by Warner - Lambert Company Llc filed Critical Warner - Lambert Company Llc
Publication of SK12822003A3 publication Critical patent/SK12822003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/676—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton by elimination of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
    • C07C49/423—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/427—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
    • C07C49/423—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/427—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C07C49/433—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

OBLASŤ TECHNIKY
Tento vynález súvisí s novými cyklickými amínoderivátmi, užitočnými ako farmaceutické činidlá, s postupmi na ich výrobu, s farmaceutickými zmesmi obsahujúcimi tieto deriváty a s ich použitím pri liečbe stavov, vysvetlených nižšie. Tiež súvisí s bicyklickými a tricyklickýmí ketónmi, užitočnými ako medziprodukty pri príprave hore zmienených zlúčenín.
DOTERAJŠÍ STAV TECHNIKY
Gabapentín (Neurontin®) je antikonvulzívne činidlo, ktoré je užitočné pri liečbe epilepsie, a nedávno sa ukázalo, že je možné ho použiť pri liečbe neurogénnej bolesti. Jedná saol(aminometyl)-cyklohexyloctovú kyselinu, štrukturného vzorca:
Gabapentín je jeden zo série zlúčenín vzorca
H2N-CHtC-CH2-COOR,
v ktorej Ri je vodík alebo nižší alkylový radikál a n je 4, 5 alebo 6. Tieto zlúčeniny sú opísané US-A-4024175 a jeho divizným US-A-4087544. Ich opísané použitia sú: ochrana proti kŕču indukovanom tiosemikarbazidom; ochrana proti kardiazolovom kŕču, ochorenie mozgu, epilepsii, záchvatom mdloby, hypokinézii a kraniálnym traumám; a zlepšenie v mozgových funkciách.
Zlúčeniny sú užitočné pre geriatrických pacientov. Opisy vyššie uvedených dvoch patentov sú tu zahrnuté odkazom.
WO 99/21824, ktorého opis je tiež zahrnutý odkazom, opisuje ďalšie cyklické aminokyseliny, ktoré sú užitočné pri liečbe epilepsie, záchvatov mdloby, neurodegeneratívnych porúch, depresií, úzkosti, panického strachu, bolesti, neuropatologických porúch, gastrointestinálnych porúch, takých ako syndróm dráždivej časti hrubého čreva (irritable bowel syndróme - BBS) a zápal, najmä artritída. Tieto opísané zlúčeniny zahŕňajú tie, ktoré majú vzorec:
a ich soli, v ktorých: R je vodík alebo nižší alkyl; a R1 až R8 sú nezávisle vybrané zo skupiny vybranej z vodíka, nerozvetveného alebo rozvetveného alkylu od 1 do 6 uhlíkov, fenylu, benzylu, fluóru, chlóru, brómu, hydroxy, hydroxymetylu, amino, amínometylu, trifluórmetylu, -CO2H, -CO2R15 , -CH2CO2H, -CH2CO2R1s , -OR15 kde R15 je nerozvetvený alebo rozvetvený alkyl od 1 do 6 uhlíkov, fenyl alebo benzyl, R1 až R8 nie sú súčasne vodík.
Medzinárodná publikácia patentovej žiadosti č. WO0128978, zodpovedajúcej US
Patentovej žiadosti č. US
60/160725, opisuje sériu nových bicyklických aminokyselín, ich farmaceutický prijateľné soli a ich prelieky, vzorca:
kde n je celé číslo od 1 do 4, kde existujú stereocentrá, každé centrum môže byť nezávisle R alebo S, prednostné zlúčeniny sú také, v ktorých vo vyššie uvedených vzorcoch I-IV je n celé číslo od 2 do 4. Zlúčeniny sú opísané ako užitočné pri liečbe rôznych porúch, vrátane epilepsie, záchvatov mdloby, hypokinézie, kraniálnych porúch, neurodegeneratívnych porúch, depresií, úzkosti, panického strachu, bolesti, neuropatologických porúch a porúch spania. Určité zlúčeniny opísané v tomto patente majú vysokú aktivitu, ako bolo zmerané testom väzby rádioligandu použitím [3H)gabapentínu a α2δ podjednotky, odvodenej z prasačieho mozgového tkaniva (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J.Biol Chem., 1996;271:5879-5776). Výsledky získané pre niektoré zlúčeniny sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
TABUĽKA 1
Zlúčenina Štruktúra α2δ väzbová afinita (μΜ)
(la,3a,5a) (3- Amínometyl- bicyklo[3.2.0]hept-3 - yl)-octová kyselina VH2 0,038
(+/-)-(1α,5β)(3- Amínometyl- bicyklo[3.2.0]hept-3- yl)-octová kyselina O^OH 2,86
( (1α,3β,5α) (3 - Amínometyl- bicyklo[3.2.0]hept-3- yl)-octová kyselina ho7c nh9 'd 0,332
Patentová žiadosť číslo EP 01400214.1 opisuje použitie zlúčenín vzorca I až IV vyššie, pri prevencii a liečbe viscerálnej bolesti a gastrointestinálnych porúch.
OPIS VYNÁLEZU
Určité analógy vyššie uvedených zlúčenín, ktoré sú odvodené od napríklad 1-(amínometyl)-cyklopentánoctovej kyseliny fúziou 3- alebo 4-členného kruhu s cyklopentánovým kruhom a ktoré sú substituované jedným alebo viacerými substituentami, vykazujú podobnú vysokú aktivitu. Tiež aminokyseliny založené na bicyklo [3.2.0]heptáne, bicyklo[4.2.0]oktáne a bicyklo[5.2.0]nonáne, v ktorých sú amino a karboxylové polovice pripojené na jeden z atómov štvorčlenného kruhu, vykazujú vysokú aktivitu.
Predkladaný vynález poskytuje bicyklické aminokyselinové analógy a ich deriváty, prelieky a farmaceutický prijateľné soli a solváty, užitočné pri liečbe rade porúch vrátane epilepsie, záchvatov mdloby, hypokinézie, kraniálnych porúch, neurodegeneratívnych porúch, depresii, úzkosti, panického strachu, bolesti, porúch spania, osteoartritídy, reumatoidnej artritídy a neuropatologických porúch. Poskytnuté zlúčeniny môžu byť tiež užitočné pri liečbe viscerálnej bolesti, funkčných črevných porúch ako gastroesofageálny reflux, dyspepsie, syndróm dráždivej časti hrubého čreva a funkčný brušný bolestivý syndróm a zápalové črevné ochorenia, také, ako Crohnova choroba, ileitída, vredová kolitída a ďalšie typy viscerálnej bolesti spojenej s dysmenorea, bolesť panvy, cystitída a pankreatitída. Môžu byť tiež použité na liečbu predmenštruačného syndrómu. Sú to zlúčeniny ktorýchkolvek všeobecných vzorcov nižšie:
HO.C NH.
R2 R2 (VII) (VII!) (V) (VI)
H2N^ HjN^ CÁX> HO-CÁX>
kde R1 a R2 sú každý nezávisle vybrané z H, rozvetveného alebo nerozvetveného alkylu 1-6 uhlíkových atómov, cykloalkylu od
3-6 uhlíkových atómov, fenylu a benzylu, pod podmienkou, že, okrem prípadu tricyklooktánovej zlúčeniny vzorca (XVII), R1 a R2 nie sú súčasne vodík.
Vhodné zlúčeniny (vrátane ich solí, solvátov a preliekov) sú;
( (ÍR, 5S) -3-amínometyl-l,5-dimetyl-bicyklo[3.2.0]hept-3yl)-octová kyselina;
( (1S, 5R) -3-amínometyl-l, 5-dimetyl-bicyklo [3.2.0] hept-3'». yl)-octová kyselina;
( (ÍR, 5S) -3-amínometyl-6,6-dimetyl-bicyklo [3.1.0] hex-3 yl)-octová kyselina ( (1S, 5R) -3-Amíi yl)-octová kyselina;
( (1S, 5R) -3-Amínometyl-6,6-dimetyl-bicyklo [3.1.0] hex-3( (1S, 2S, 5R) -2-amínometyl-6,6-dimetyl-bicyklo [3.1.0] he^-wr1· t 4 yl)-octová kyselina;
í?
( (ÍR, 2S , 5S) -2-amínometyl-6,6-dimetyl-bicyklo [3.1.0] hex-;2-ŕ yl)-octová kyselina;
( (1S, 2R, 5R) -2-amínometyl-6,6-dimetyl-bicyklo [3.1.0] hex·-2-· : yl)-octová kyselina;
( (ÍR, 2R, 5S) -2-amínometyl-6,6-dimetyl-bicyklo[3.1.0]hex-2yl)-octová kyselina;
((ÍR, 5R, 6S) -6-amínometyl-bicyklo [3.2.0] hept-6-yl) -octová kyselina;
( (1S, 5S, 6S) -6-amínometyl-bicyklo [3.2.0] hept-6-yl) -octov,á kyselina;
( (ÍR, 5R, 6R) -6-amínometyl-bicyklo [3.2.0] hept-6-yl) -octová kyselina;
( (1S, 5S, 6R) -6-amínometyl-bicyklo[3.2.0] hept-6-yl)-octová kyselina;
cis- ((1S,2R,4S,5R)-3-amínometyl-2,4-dimetylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
trans-((1S,2R,4S,5R)-3-amínometyl-2,4-dimetylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
((1S,5R,6S,7R)-3-amínometyl-6,7-dimetylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
( (1S,5R,6R,7S) -3-aminometyl-6)7-dimetylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
((ÍR,2S,5S)- 7-aminometyl-3,3-dimetyltricyklo[3.3.0.0]okt-7-yl)-octová kyselina;
((ÍR,6R,7S)-7-aminometyl-bicyklo[4.2.0] okt-7-yl)octová kyselina;
((1S,6S,7S)-7-aminometyl-bicyklo[4.2.0]okt-7-yl)octová kyselina;
((ÍR,6R,7R)-7-aminometyl-bicyklo[4.2.0] okt-7-yl)-octová kyselina;
((1 S, 6S,7R)-7-amínometyl-bicyklo[4.2.0] okt-7-yl)-octová kyselina;
((ÍR,7R,8S)-8-aminometyl-bicyklo[5.2.0]ηοη-8-yl)octová kyselina;
((1S,7S,8S)-8-aminometyl-bicyklo[5.2.0]ηοη-8-yl)octová kyselina;
((ÍR,7R,8R)-8-aminometyl-bicyklo[5.2.0]ηοη-8-yl)octová kyselina; a ((1S,7S,8R)-8-aminometyl-bicyklo[5.2.0]ηοη-8-yl)octová kyselina.
Prednostné zlúčeniny (vrátane ich solí, solvátov a preliekov) sú:
[(ÍR,5R,6S)-6-(aminometyl)bicyklo[3.2.0] hept-6-yl]octová kyselina;
[(1S,5S,6R)-6-(aminometyl)bicyklo[3.2.0] hept-6-yl]octová kyselina;
[(1RS,5RS,6RS)-6-(aminometyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octová kyselina;
[(1RS,6RS,7SR)-7-(aminometyl)bicyklo[4.2.0]okt-7yl]octová kyselina; a [ (1RS,6RS,7RS)-7 - (amínometyl)bicyklo[4.2.0]okt-7yl]octová kyselina.
Zvlášť prednostná zlúčenina (vrátane jej solí, solvátov a preliekov) je [ (ÍR, 5R, 6S)-6-(amínometyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octová kyselina.
Predkladané zlúčeniny môžu byť v nesolvátovaných formách rovnako ako v solvátovaných formách, vrátane hydrátovaných foriem. Všeobecne, solvátované formy, vrátane hydrátovaných foriem, ktoré môžu obsahovať izotopické substitúcie (napríklad D2O, d6-acetón, d6-DMSO), sú ekvivalenty nesolvátovaných foriem a sú zahrnuté v rámci predkladaného vynálezu.
Určité zlúčeniny predkladaného vynálezu majú jedno alebo viacej chirálnych centier a každé centrum môže byť v R (D) alebo S (L) konfigurácii. Predkladaný vynález zahŕňa všetky enantioméme a epimérne formy, rovnako ako ich vhodné zmesi. Oddelenie diastereoizomérov alebo cis a trans izomérov môže byť dosiahnuté bežnými technikami, napríklad pomocou frakčnej kryštalizácie, chromatografie alebo H.P.L.C. stereoizomérnej zmesi zlúčeniny vynálezu alebo jej vhodnej soli alebo derivátu. Jednotlivý enantiomér zlúčeniny vynálezu môže byť tiež pripravený zo zodpovedajúceho opticky čistého intermediátu alebo rozdelením, takým, ako pomocou H.P.L.C., zodpovedajúceho racemátu, použitím vhodného chirálneho nosiča alebo pomocou frakčnej kryštalizácii diastereoizomérnych solí, vytvorených reakciou zodpovedajúceho racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo zásadou.
Predkladaný vynález tiež zahŕňa všetky vhodné izotopové obmeny zlúčeniny vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľné soli. Izotopová obmena zlúčeniny vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľná sol je definovaná ako tá, v ktorej je aspoň jeden atóm nahradený atómom, ktorý má rovnaké atómové číslo ale atómová hmotnosť je odlišná od atómovej hmotnosti obvykle sa vyskytujúcej v prírode. Príklady izotopov, ktoré môžu byť inkorporované do zlúčeniny vynálezu a jej farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, síry, fluóru a chlóru, takéto ako 2H, 3H, 13C, 14C, 1SN, 170,180,31P, 32P, 35S, 18F a 36C1. Určité izotopové obmeny zlúčeniny vynálezu a jej farmaceutický prijateľné soli sú napríklad tie, v ktorých je inkorporovaný rádioaktívny izotop, taký, ako 3H alebo 14C, sú užitočné pri štúdiu zisťovania distribúcie lieku alebo substrátu v tkanivách. Tritiované to je 3H, a uhlík-14, to je 14C, izotopy sú najmä prednostné pre ich jednoduchú prípravu a detekciu. Substitúcia takými izotopmi ako deutérium, to je 2H, môže dokonca umožniť určité terapeutické výhody, vyplývajúce z väčšej metabolickej stability, napríklad, zvýšenie v in vivo polčasu rozpadu alebo zníženie potrebných dávok a tak môžu byť za niektorých okolností prednostné. Izotopové obmeny zlúčenín vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli tohto vynálezu môžu byť všeobecne pripravené bežnými postupmi, takými, ako sú ilustratívne spôsoby alebo nižšie opísanými prípravami v Príkladoch a Prípravách, použitím vhodných izotopových obmien vhodných činidiel.
Pretože aminokyseliny sú amfoterné, môžu farmakologicky vhodné soli byť soli vhodných netoxických anorganických alebo organických kyselín alebo báz. Vhodné kyslé soli sú hydrochloridové/chloridové, hydrobromidové/bromidové, hydrojodidové/jodidové, síranové, bisulfátové, dusičnanové, fosforečnanové, hydrogénfosforečnanové, octanové, fumarátové, aspartátové, besylátové, hydrogénuhličitanové/uhličitanové, kamsylátové, D a L-laktátové, D a L-tartarátové, edisylátové, mesylátové, malonátové, orotátové, gluceptátové, metylsulfátové, stearátové, glukuronátové, 2-napsylátové, tosylátové, hibenzátové, nikotínátové, isetionátové, malátové, maleátové, citrátové, glukonátové, sukcinátové, sacharátové, benzoátové, esylátové a pamoátové soli. Vhodné zásadité soli sú vytvorené z báz, ktoré vytvárajú netoxické soli a príklady sú sodné, draselné, hlinité, vápenaté, horečnaté, zinočnaté, cholínové, diolamínové, olamínové, arginínové, glycínové, trometamínové, benzatínové, lysínové, meglumínové a dietylamínové soli. Soli s kvartérnymi amónnymi iónmi môžu byť tiež pripravené s napríklad tetrametyl-amónnym iónom. Zlúčeniny vynálezu môžu byť tiež vytvorené ako zwitterión.
Vhodná sol zlúčeniny predkladaného vynálezu je hydrochloridová sol. Na prehlad o vhodných soliach, pozri Berge et al. J. Farm. Sci., 66,1-19,1977.
V predkladanom rámci zlúčenín vynálezu sú tiež zahrnuté ich polymorfy.
Prelieky vyššie uvedených zlúčenín sú zahrnuté v rámci tohto vynálezu. Účinnosť orálne podávaného lieku je závislá na účinnosti transportu lieku cez mukózny epitel a na jeho stabilite v enterohepatálnom obehu. Lieky, ktoré sú účinné po parenterálnom podávaní, ale menej účinné orálne alebo ktorých plazmatický polčas rozpadu je príliš krátky, môžu byť chemicky modifikované do formy prelieku. Preliek je liek, ktorý bol chemicky modifikovaný a môže byť biologicky inaktívny v jeho mieste pôsobenia ale ktorý môže byť degradovaný alebo modifikovaný jedným alebo viacerými enzymatickými alebo inými in vivo postupmi na pôvodnú bioaktívnu formu. Tento chemicky modifikovaný liek, alebo tiež preliek, by mal mať odlišný farmakokinetický profil, ako je ten pôvodný, aby mu umožnil jednoduhšiu absorpciu cez mukózny epitel, lepšie zloženie soli alebo rozpustnosť, zlepšenú systémovú stabilitu (napríklad na zvýšenie plazmatického polčasu rozpadu,). Tieto chemické modifikácie môžu byť (1) Esterové alebo amidové deriváty, ktoré môžu byť štiepené napríklad esterázami alebo lipázami. U esterových derivátov je ester známymi prostriedkami odvodený z polovice molekuly lieku, ktorá je tvorená karboxylovou kyselinou. U amidových derivátov môže byť amid známymi prostriedkami odvodený od polovice molekuly lieku, ktorá je tvorená karboxylovou kyselinou alebo od amínovej polovice.
(2) Peptidy môžu byť rozpoznané špecifickými alebo nešpecifickými proteinázami. Peptid môže byť známymi prostriedkami spojený s molekulou lieku tvorbou amidovej väzby s amínovou časťou alebo karboxylovou časťou molekuly lieku.
(3) Deriváty formy prelieku alebo modifikovaná forma prelieku, ktoré sa akumulujú v mieste pôsobenia cez membránovú selekciu.
(4) Akákoľvek kombinácia 1 až 3.
Tými, ktorí sú orientovaní v odbore, bude ďalej ocenené, že určité časti, známe tým, ktorí sú orientovaní v odbore, ako pre-časti, napríklad, ako je opísané v Design Prodrugs od H Bundgaard (Elsevier) 1985, môžu byť umiestnené na príslušných funkčných skupinách, keď sú takéto funkčné skupiny prítomné v zlúčeninách vynálezu tiež na vytvorenie prelieku. Určité zlúčeniny vynálezu môžu ďalej pôsobiť ako prelieky iných zlúčenín vynálezu. Všetky chránené deriváty a prelieky zlúčenín vynálezu sú zahrnuté v rámci vynálezu.
Výskum ukázal, že orálna absorpcia určitých liekov môže byť zvýšená prípravou mäkkých kvartérnych solí. Kvartérna sol je označená mäkká kvartérna sol, pretože na rozdiel od normálnej kvartérnej soli, napríklad, R-N+(CH3)3, môže hydrolýzou uvoľniť aktívny liek. Mäkké kvartérne soli, v porovnaní s bázickým liekom alebo jeho sólami, majú užitočné fyzikálne vlastnosti. Rozpustnosť vo vode môže byť zvýšená v porovnaní s inými sólami, takými ako hydrochlorid, ale dôležitejšie tu môže byť zvýšená absorpcia lieku z čreva. Zvýšená absorpcia je pravdepodobne spôsobená tým, že mäkká kvartérna sol má vlastnosti surfaktantu a je schopná tvoriť micely a neionizované iónové páry so žlčovými kyselinami atď., ktoré sú schopné účinnejšie prenikať epitelom čreva. Preliek je po absorpcii rýchle hydrolyzovaný za uvoľnenia aktívneho pôvodného lieku.
Amínoacylglykolátové a -laktátové estery sú známe ako prelieky aminokyselín (Wermuth C.G., Chemistry a Industry,
1980:433-435). Karbonylová skupina esterifikovaná známymi prostriedkami známe (Palomino E., aminokyselín môže byť
Prelieky a mäkké lieky
Drugs o f the Future, citácie sú tu vložené sú v odbore 1990,-15 (4) :361-368) . citáciou.
Poslední dve
Vynález tiež súvisí s terapeutickým použitím predkladaných zlúčenín, ako činidiel na liečbu alebo zmiernenie symptómov neurodegeneratívnych porúch. Takéto neurodegeneratívne poruchy zahŕňajú, napríklad, Alzheimerovu chorobu, Huntingtonovo ochorenie, Parkinsonovu chorobu a Amyotrofickú laterálnu sklerózu. Predkladaný vynález tiež pokrýva liečbu neurodegeneratívnych porúch nazývaných akútne poranenia mozgu. Tieto zahŕňajú, ale nie sú obmedzené, na:
mŕtvicu, poranenie hlavy a asfyxie. Mŕtvica sa vzťahuje na mozgové vaskulárne ochorenie a môže byť tiež označené ako mozgová vaskulárna príhoda (CVA cerebral vascular accident) a zahŕňa akútnu tromboembolickú mŕtvicu. Mŕtvica zahŕňa ako fokálnu, tak globálnu ischémiu. Zahŕňa tiež prechodné mozgové ischemické ataky a ďalšie mozgové vaskulárne problémy, sprevádzané mozgovou ischémiou. Tieto vaskulárne poruchy sa môžu vyskytovať u pacienta podrobujúceho sa špecificky karotickej endarterektómii alebo všeobecne iným cerebrovaskulárnym alebo vaskulárnym chirurgickým postupom alebo diagnostickým vaskulárnym postupom, zahŕňajúcim mozgovú angiografiu a podobne. Ďalšie prípady sú poranenia hlavy, poranenia miechy alebo poranenia pochádzajúce zo všeobecnej anoxie, hypoxie, hypoglykémie, hypotenzie, spolu s podobnými zraneniami, ktoré je možné vidieť pri postupoch z embólie, hyperfúzie a hypoxie. Predkladaný vynález by mohol byť užitočný pre rad prípadov, napríklad, počas operácie srdečného bypasu, v prípadoch intrakraniálneho krvácania, v perinatálnej asfyxii, pri srdečnej zástave a pri epileptickom stave.
Skúsený lekár bude schopný, na podávanie spôsobmi predkladaného vynálezu, stanoviť tú situáciu, v ktorej sú subjekty náchylné k alebo v nebezpečí, napríklad, mŕtvice rovnako ako trpiace mŕtvicou.
Zlúčeniny vynálezu sú tiež užitočné pri liečbe akútnej a chronickej bolesti. Akútna bolesť je obvykle krátkodobá a je spojená s hyperaktivitou sympatického nervového systému. Príklady sú pooperačná bolesť, taká, aká nasleduje zubnú extrakciu, migrénu, bolesti hlavy, neuralgiu trojklanného nervu a alodýniu. Chronická bolesť je obvykle definovaná ako bolesť trvajúca od 3 do 6 mesiacov a zahŕňa somatogénne bolesť z vírusom, infekcie herpes plexu, neurómu, bolesti a psychogénne bolesti. Príklady chronickej bolesti zahŕňajú bolesť spojenú so svalovo-kostrovými poruchami, takými, ako reumatický zápal, osteoartritída, ankylárna spondylitída, séronegatívna (nereumatická) artropatia, neartikulárny reumatizmus a periartikulárne poruchy a bolesť spojená s rakovinou, periférnou neuropatiou a postherpetickou neuralgiou. Ďalšou bolesťou je nocicepcia. Ďalšia bolesť je spôsobená zranením alebo infekciou periférnych zmyslových nervov. Toto zahŕňa, ale nie je obmedzené na, poranenia periférneho nervu, cukrovky, kauzalgie, avulzie amputácie končatiny a vaskulitídy. Neuropatická bolesť je tiež spôsobená poškodením nervu z chronického alkoholizmu, infekcie vírusom ludskej imunitnej nedostatočnosti, hypotyroidizmu, urémie alebo nedostatkov vitamínov. Neuropatická bolesť zahŕňa, ale nie je obmedzená, na bolesť spôsobenú zranením, takým, ako napríklad diabetická bolesť. Psychogénna bolesť je taká, ktorá sa vyskytuje bez organického pôvodu, taká ako bolesť chrbáta, atypická bolesť tváre a chronická bolesť hlavy. Ďalšie typy bolesti sú: bolesť pri zápale, osteoartritická bolesť, neuralgia trojklanného nervu, bolesť pri rakovine, diabetická neuropatia, syndróm nepokojných nôh, akútna herpetická a postherpetická neuralgia, kauzalgia, brachiálna avulzia plexu, okcipitálna neuralgia, pakostnica, fantómová bolesť končatiny, popálenina a ďalšie formy neuralgie, syndrómu neuropatickej a idiopatickej bolesti.
Očakáva sa, že zlúčeniny vynálezu budú tiež užitočné pri liečbe depresie. Depresia môže byť výsledkom organického ochorenia, sekundárne môže byť zo stresu spojeného s osobnou stratou alebo môže mať idiopatický pôvod. V niektorých formách depresie je silná tendencia na výskyt v rodine, čo naznačuje mechanistickú príčinu aspoň pre niektoré formy depresie. Diagnóza depresie je primárne stanovená kvantifikovaním zmien v pacientovej nálade. Tieto ohodnotenia nálady sú všeobecne uskutočnené ošetrujúcim lekárom alebo sú kvantifikované neuropsychológom, použitím validovaných stupníc hodnotenia, takých ako Hamiltonova posudzovacia stupnica depresie alebo jednoduchá psychiatrická posudzovacia stupnica. Bol vyvinutý celý rad ďalších ohodnotení na kvantifikáciu a meranie stupňa zmien nálady pacientov s depresiou, takou, ako insomnia, potiaže s koncentráciou, strata energie, pocity neschopnosti a previnenia. Štandardy pre diagnózu depresie, rovnako ako všetky psychiatrické diagnózy, sú uvedené v Diagnostic and Statistical Manual Mental Disorders (Štvrté vydanie), označené ako DSM-IV-R manuál, publikovaný American Psychiatrie Association, 1994.
Očakáva sa, že zlúčeniny vynálezu budú tiež užitočné pri liečbe viscerálnej bolesti a gastrointestinálnych porúch. Útroby zahŕňajú orgány brušnej dutiny. Tieto orgány zahŕňajú pohlavné orgány, slezinu a časť tráviaceho systému. Bolesť spojená s útrobami môže byť rozdelená na zažívaciu útrobnú bolesť a nezažívaciu útrobnú bolesť. Bežne sa vyskytujúce gastrointestinálne (GI) poruchy zahŕňajú funkčné črevné poruchy (FBD) a zápalové črevné ochorenia (IBD). Tieto GI poruchy zahŕňajú celý rad stavov ochorení, ktoré sú bežne len mierne kontrolované, vrátane - pre FBD, gastroezofageálny reflux, dyspepsie, dráždivý črevný syndróm (IBS) a syndróm funkčnej brušnej bolesti (FAPS) a - pre IBD, Crohnova choroba, ileitída, vredová kolitída a všetky pravidelné útrobné bolesti. Nedávno bolo pre tieto patológie ukázané, najmä pri dráždivom črevnom syndróme a dyspepsie, že je znížený prah útrobnej bolesti, čo naznačuje útrobnú hypersenzitivitu. Ďalšie typy útrobnej bolesti zahŕňajú bolesť spojenú s dysmenoreou, panvovú bolesť, cystitídu a pankreatitídu.
Je známych len málo liekov, ktoré pôsobia selektívne pri GI poruche, spojenej s hypersenzitivitou (Farthing MJ. (1998) Drugs 56:11-21). Dostupné liečby bolesti spadajú do dvoch hlavných kategórií: (1) nesteroidné protizápalové lieky, používané pri liečbe miernej bolesti, ale ktorých terapeutické použitie je obmedzené vedľajšími účinkami GI (žalúdočná erózia, tvorba peptického vredu, zápal duodénu a hrubého čreva); (2) morfium a podobné ópioidy, používané na liečbu stredných až prudkých bolestí, ale ktorých terapeutické použitie je obmedzené nežiadúcimi vedľajšími účinkami, vrátane zápchy, respiračnej depresie, tolerancie a možné zneužitie.
Očakáva sa, že zlúčeniny predkladaného vynálezu budú tiež užitočné pri liečbe úzkosti a panického strachu, ako bolo ukázané prostriedkami štandardných farmakologických postupov.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaného vynálezu je tu teda poskytnuté použitie zlúčeniny, vybranej zo vzorcov (I) -(XXV), ako lieku.
Ďalším aspektom vynálezu je tu poskytnuté použitie zlúčeniny, vybranej zo vzorcov (I)-(XXV), v príprave lieku na liečbu ochorení, vybraných z epilepsie, záchvatov mdloby, hypokinézie, kraniálnych porúch, neurodegeneratívnych porúch, depresií, úzkosti, panického strachu, bolesti, dráždivého črevného syndrómu, porúch spania, osteoartritídy, reumatickej artritídy, neuropatologických porúch, viscerálnej bolesti, funkčných črevných porúch, zápalových črevných ochorení, bolesti spojenej s dysmenoreou, panvovou bolesťou, cystitídou a pankreatitídou.
Ako alternatívny aspekt je tu poskytnutý spôsob liečby ochorenia, vybraného z epilepsie, záchvatov mdloby, hypokinézie, kraniálnych porúch, neurodegeneratívnych porúch, depresií, úzkosti, panického strachu, bolesti, dráždivého črevného syndrómu, porúch spania, osteoartritídy, reumatickej artritídy, neuropatologických porúch, viscerálnej bolesti, funkčných črevných porúch, zápalových črevných ochorení, bolesti spojenej s dysmenoreou, panvovou bolesťou, cystitídou a pankreatitídou, zahŕňajúcou podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny, vybranej zo vzorcov (I)-(XXV) cicavcovi, ktorý potrebuje takú liečbu.
Biologická aktivita zlúčenín vynálezu môže byť meraná testom väzby rádioligandu, použitím [3H]gabapentínu a α2δ podjednotky, odvodenej z prasačieho mozgového tkaniva (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., ADVANCEADVANCE J. Biol. Chem., 1996; 271:58795776) . Výsledky môžu byť vyjadrené v μΜ alebo nM α2δ väzbovej aktivity.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť podávané v kombinácii, buď oddelene, súčasne alebo postupne, s jedným alebo viacerými inými farmakologicky aktívnymi činidlami. Vhodné činidlá, najmä na liečbu bolesti, zahŕňajú:
(i) ópioidné analgetiká, napríklad morfín, heroín, hydromorfín, oxymorfín, levorfanol, levalorfán, metadón, meperidín, fentanyl, kokaín, kodeín, dihydrokodein, oxykodón, hydrokodón, propoxyfén, (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii) kyselina nabumetón, piroxicam, nalmefén, nalorfín, naloxón, naltrexón, buprenorfín, butorfanol, nalbufín a pentazocín;
nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), napríklad aspirín, diklofenak, diflusinal, etodolac, fenbufén, fenoprofén, flufenisal, flurbiprofén, ibuprofén, indometacín, ketoprofén, ketorolac, meklofenamová, kyselina mefenamová, naproxén, oxaprozín, fenylbutazón, sulindac, tolmetín, zomepirac, a ich farmaceutický prijateľné soli;
barbiturátové sedatíva, napríklad amobarbitál, aprobarbitál, butabarbitál, butabitál, mefobarbitál, metarbitál, metohexitál, pentobarbitál, fenobartitál, sekobarbitál, talbutál, teamylal, tiopental a ich farmaceutický prijateľné soli;
benzodiazepíny, ktoré majú sedatívne účinky, napríklad chlórdiazepoxid, klorazepat, diazepám, flurazepám, lorazepám, oxazepám, temazepám, triazolám a ich farmaceutický prijateľné soli;
Hi antagonisti, majúce sedatívny účinok, napríklad difenhydramín, pyrilamín, prometazín, chlorfeniramín, chlórcyklizín a ich farmaceutický prijateľné soli; rôzne sedatíva, také ako glutetimid, meprobamát, metaqualón, dichlóralfenazón a ich farmaceutický prijateľné soli;
lieky uvoľňujúce svaly, napríklad baclofén, carisoprodol, chlórzoxazón, cyklobenzaprín, metokarbamol, orfrenadín a ich farmaceutický prijateľné soli;
antagonisti NMDA receptora, napríklad dextrometorfán ((+)-3-hydroxy-N-metylmorfínan) a jeho metabolit dextrorfán ((+)-3-hydroxy-N-metylmorfínan), memantín, pyrolochinolín chinón a ketamín, cis-4(viii) (fosfonometyl)-2-piperidinkarboxylová kyselina a ich farmaceutický prijateľné soli;;
(ix) alfa adrenergné zlúčeniny, napríklad doxazosín, tamsulosín, klonidín a 4-amíno-6,7-dimetoxy-2-(5metansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5(2-pyridyl)chinazolín;
(x) tricyklické antidepresíva, napríklad desipramín, imipramín, amytriptilín a nortriptilín;
(xi) antikonvulzanty, napríklad karbamazepín, gabapentín, pregabalín a valproat;
(xii) inhibítory spätného prijatia sérotonínu, napríklad fluoxetín, paroxetín, citalopram a sertralín;
(xiii) zmiešané inhibítory spätného prijatia serotonínnoradrenalínu, napríklad milnaciprán, venlafaxín a duloxetín;
(xiv) inhibítory spätného prijatia noradrenalínu, napríklad reboxetín;
(xv) antagonisti Tachykinínu (NK) , najmä antagonisti Nk-3,
NK-2 a NK-1 napríklad, (aR,9R)-7-[3,5bis(trifluórmetyl)benzyl]-8,9,10,11-tetrahydro-9metyl-5-(4-metylfenyl)-7H- [1,4]diazocino[2,1g] [1,7]naftridín-6-13-dión(TAK-637) , 5-[ [ (2R,3S)-2[(ÍR) -1-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl] etoxy-3-(4f luórfenyl) -4-morfolinyl] metyl] -1,2-dihydro-3H-l ,2,4triazol-3-όη (MK-869), lanepitant, dapitant a 3-[ [2metoxy-5- (trif luórmetoxy) f enyl] metylamíno] -2-fenylpiperidín (2S,3S) (xvi) antagonisti muskarínu, napríklad oxybutín, tolterodín, propiverín, tropsium chlorid a darifenacín;
(xvii) inhibítory PDEV, také, ako sildenafil, vardenafil a Cialis (obchodná značka);
(xviii) inhibítory COX-2, napríklad celecoxib, rofecoxib a valdecoxib;
(xix) neselektívne inhibítory COX (výhodne s ochranou GI) , napríklad nitroflurbiprofén (HCT-1026);
(xx) dehtové analgetiká, najmä paracetamol;
(xxi) neuroleptiká, také, ako droperidol;
(xxii) antagonisti vaniloidového receptora, napríklad resinferatoxín;
(xxiii) Beta adrenergné zlúčeniny, také, ako propranolol;
(xxiv) Lokálne anestetiká, také, ako mexiletín;
(xxv) Kortikosteroidy, také, ako dexametasón (xxvi) agonisti a antagonisti šerotonínového receptora;
(xxvii) cholinergické (nikotínové) analgetiká; a (xxviii)rôzne činidlá, také, ako Tramadol®;
Kombinácie zlúčenín predkladaného vynálezu a ďalších terapeutických činidiel môžu byť podávané oddelene, postupne alebo súčasne. Predkladaný vynález sa teda rozširuje na súpravu, obsahujúcu zlúčeninu vzorca (I)-(XXV), jedno alebo viacej terapeutických činidiel, takých, ako tie, uvedené vyššie a vhodnú nádobku.
Zlúčeniny vynálezu môžu byť podávané samotné ale všeobecne budú podávané v zmesi s vhodným(i) farmaceutickým(i) excipientom(i), riedidlom(i) alebo nosičom, vybranými s ohladom na zamýšľaný spôsob podávania a štandardnú farmaceutickú prax. Keď je to vhodné, môžu byť pridané pomocné látky. Pomocné látky sú konzervačné látky, antioxidanty, ochucovadlá alebo farbivá. Zlúčenina vynálezu môže byť typ okamžitého, opozdeného, modifikovaného, predĺženého, pulzného alebo kontrolovaného uvoľnenia.
Zlúčeniny vynálezu môžu byť podávané napríklad, ale nie sú obmedzené na nasledujúce spôsoby: orálne, bukálne alebo sublingválne vo forme tabliet, kapsulí, multi- a nanočastíc, gélov, filmov (vrátane mukoadhezívnych), prášku, vajíčok, nápojov, pastiliek (vrátane plnených kvapalinou), žuvacích bonbónov, roztokov, suspenzií a sprejov. Zlúčeniny vynálezu môžu byť tiež podávané ako ozmotická dávkovacia forma alebo vo forme vysoko energetických disperzií alebo ako potiahnuté častice alebo ako rýchlo sa rozpúšťajúce, rýchlo sa rozkladajúca dávkovacia forma, ako je opísané v publikáciách Ashleyho 2001 Liangem a Chenem. Zlúčeniny vynálezu môžu byť podávané ako kryštalické alebo amorfné produkty, sublimované alebo sprejovo sušené. Vhodné formy zlúčenín vynálezu môžu byť hydrofilný alebo hydrofóbny matrix, komplex ionexovej živice, potiahnutej alebo nepotiahnutej formy a ďalšie požadované typy, ako je opísané v US 6,106,864. Takéto farmaceutické zmesi, napríklad tablety, môžu obsahovať excipientné látky, také, ako mikrokryštálickú celulózu, laktózu, citrát sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosfát vápenatý, glycín a škrob (výhodne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), manitol, dezintegrátory, takéto ako škrobový glykolát sodný, kroskarmelóza sodná a určité komplexy oxid kremičitý a granuláty spojivových látok, takých, ako polyvinylpyrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), triglyceridy, hydroxypropylcelulóza (HPC), bentonitsacharóza, sorbitol, želatína a živica. Okrem toho, môžu byť k pevným zmesiam pridané lubrikačné činidlá, také, ako stearát horečnatý, kyselina stearová, glycerylbehenát, PEG a mastenec alebo zvlhčovacie činidlá, také, ako laurylsulfát sodný. Okrem toho môžu byť tiež zahrnuté polyméry, také, ako uhlovodany, fosfolipidy a proteíny.
Rýchlo sa dispergujúce alebo rozpúšťajúce dávkovacie formy (FDDF) môžu obsahovať nasledujúce zložky: aspartam, acesulfam draselný, kyselinu citrónovú, kroskarmelózu sodnú, krospovidón, kyselinu diaskorbovú, etylakrylát, etylcelulózu, želatínu, hydroxypropylmetylcelulózu, stearát horečnatý, manitol, metylmetakrylát, mátové ochucovadlé, polyetylénglykol, prach oxidu kremičitého oxid kremičitý, silikóndioxid, škrobový glykolát sodný, stearylfumarát sodný, sorbitol alebo xylitol. Názvy dispergujúci alebo rozpúšťajúci sú tu použité, aby opísali, že FDDF sú závislé na rozpustnosti použitej liečivej látky, to je tam, kde je liečivá látka nerozpustná, môže byť pripravená rýchlo sa dispergujúca dávkovacia forma a tam, kde je liečivá látka rozpustná, môže byť pripravená rýchlo sa rozpúšťajúca dávkovacia forma.
Pevné dávkovacie formy, také, ako tablety, sú vyrábané štandardnými postupmi, napríklad, priamou kompresiou alebo vlhkou, suchou granuláciou alebo granuláciou taveniny, zmrazením taveniny a vytlačovacími postupmi. Jadrá tabliet, ktoré môžu byť jedno alebo viacvrstvé, môžu byť potiahnuté vhodným poťahom, známym v odbore.
Pevné zmesi podobného typu môžu byť tiež použité ako náplne v kapsuliach, takých, ako želatínové, škrobové alebo HPMC kapsule. Prednostné excipientné látky v tejto súvislosti zahŕňajú laktózu, škrob, celulózu, mliečny cukor alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Kvapalné zmesi môžu byť použité ako náplne v mäkkých alebo tvrdých kapsuliach, takých, ako želatínové kapsule. Pre vodné a olejové suspenzie, roztoky, sirupy alebo elixíry, môžu byť zlúčeniny vynálezu zmiešané s rôznymi sladidlami alebo ochucujúcimi činidlami, farbiacimi látkami alebo farbivami, s emulgačnými alebo suspendačnými činidlami a s rozpúšťadlami, takými, ako voda, etanol, propylénglykol, metylcelulóza, alginátová kyselina alebo alginát sodný, glycerín, oleje, hydrokoloidnými činidlami a ich kombináciami. Formy obsahujúce tieto zlúčeniny a excipientné látky môžu byť navyše predkladané ako suché produkty, na doplnenie vodou alebo inými vhodnými vehikulami, pred použitím.
Kvapalné formy prípravku zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad, vodné roztoky alebo vodné roztoky propylénglykolu. Na parenterálne injekcie môžu byť pripravené kvapalné prípravky v roztoku vodného roztoku polyetylénglykolu. Vodné roztoky vhodné na orálne použitie môžu byť pripravené rozpustením aktívnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbiacich, ochucovacích, stabilizačných a zahusťovacích činidiel, podľa potreby. Vodné suspenzie vhodné na orálne použitie môžu byť pripravené dispergovaním jemne rozdelenej aktívnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, takým, ako prírodné alebo syntetické gumy, živice, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná a ďalšie, dobre známe resuspendačné činidlá.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť tiež podávané injekciami, to je intravenózne, intramuskulárne, intrakutánne, intraduodenálne alebo intraperitoneálne, intraarteriálne, intratekálne, intraventrikulárne, intrauretrálne, intrasternálne, intrakraniálne, intraspinálne alebo subkutánne alebo môžu byť podávané infúziou, injektormi bez ihiel alebo technikami injekčnej implantácie. Na takéto parenterálne podávanie je ich najlepšie použiť vo forme sterilného vodného roztoku, suspenzie alebo emulzie (alebo systému umožňujúceho zahrnúť micely), ktoré môžu obsahovať ďalšie substancie, známe v odbore, napríklad, dostatok soli alebo uhlovodanov, takých ako glukóza, na vytvorenie izotonického roztoku s krvou.
Pokial je nutné, mali by byť vodné roztoky vhodne pufrované (výhodne na pH od 3 do 9) . Pre niektoré formy parenterálneho podávania môžu byť použité vo forme sterilného nevodného systému, takého, ako fixované oleje, vrátane mono- alebo diglyceridov alebo mastnej kyseliny, vrátane kyseliny olejovej. Príprava vhodných parenterálnych zmesí za sterilných podmienok, napríklad lyofilizáciou, je jednoducho dosiahnutá štandardnými farmaceutickými technikami, ktoré sú dobre známe tým, ktorí sú orientovaní v odbore. Alternatívne môže byť aktívna zložka v práškovej forme, aby sa dala pred použitím pripraviť s vhodným vehikulom (napríklad sterilnou vodou bez pyrogénu).
aerosolového rozprašovača
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu tiež byť podávané intranasálne alebo pomocou inhalácie. Sú vhodne dodané vo forme suchého prášku (buď samotného alebo ako zmes, napríklad suchá zmes s laktózou alebo zmiešané častice, napríklad s fosfolipidy) zo suchého práškového inhalátora alebo z spreja z tlakovej nádoby, pumpy, spreja, (výhodne rozprašovač použitím elektrohydrodynamiky za vytvorenia jemnej hmly) alebo rozprašovač s alebo bez použitia vhodnej pohonnej hmoty, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórf luórmetánu, dichlórtetrafluóretánu a hydrofluóralkánu, takých, ako
1,1,1,2-tetrafluóretán (HFA 134A [obchodná značka]) alebo
1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán (HFA 227EA [obchodná značka]), oxid uhličitý, ďalej perfluórovaný uhlovodík, taký, ako Perflubrón (obchodná značka) alebo iný vhodný plyn. V prípade tlakovaného aerosólu, môže byť dávkovacia forma stanovená poskytnutím ventilu, na dodanie meraného množstva. Pretlaková nádoba, pumpa, sprej, rozprašovač alebo nebulizér, môžu obsahovať roztok alebo suspenziu aktívnej zlúčeniny, napríklad použitím zmesi etanolu (podía volby, vodného etanolu) alebo solubilizáciu alebo vhodného činidla na dispergáciu, predĺženie uvoľnenia pohonnej látky ako rozpúšťadla, ktoré môže navyše obsahovať lubrikant, napríklad sorbitan trioleát. Kapsule, blistre a náplne (pripravené, napríklad, zo želatíny alebo HPMC) na použitie v inhalátori alebo insuflátori môžu byť pripravené tak, aby obsahovali práškovú zmes zlúčeniny vynálezu, vhodný práškový základ ako laktózu alebo škrob a modifikátor pôsobenia, taký ako 1-leucín, manitol alebo stearát horečnatý.
Pred použitím v suchej práškovej forme alebo vo forme suspenzie na inhaláciu, bude zlúčenina vynálezu rozmliaždená na veľkosť, vhodnú na prenos inhalácií (typicky menej ako 5 mikrónov). Rozmliaždenie by mohlo byť dosiahnuté celým radom spôsobov, napríklad špirálovým tryskovým mletím, tryskovým mletím na fluidnom lôžku, použitím superkritickej fluidnej kryštalizácie alebo sprejovým sušením.
Vhodné zloženie roztoku na použitie v rozprašovači použitím elektrohydrodynamiky na vytvorenie jemnej hmly, môže obsahovať od 1 μg do 10 mg zlúčeniny vynálezu na dávku a objem dávky môže kolísať od 1 do 100 μΐ. Typické zloženie môže zahŕňať zlúčeninu vynálezu, propylénglykol, sterilnú vodu, etanol a chlorid sodný. Namiesto propylénglykolu môžu byť použité alternatívne rozpúšťadlá, napríklad glycerol alebo polyetylénglykol.
Alternatívne môžu byť zlúčeniny vynálezu podávané topikálne na kožu, sliznicu, dermálne alebo transdermálne, napríklad vo forme gélu, hydrogélu, mlieka, roztoku, krému, masti, práškového pudru, obväzu, peny, filmu, náplasti na kožu, doštičiek, implantátu, huby, vlákien, obväzov, mikroemulziami a ich kombináciami. Pre takéto aplikácie môžu byť zlúčeniny vynálezu suspendované alebo rozpustené v, napríklad zmesi s jedným alebo viacerými z nasledujúcich: minerálny olej, kvapalné petrolátum, biele petrolátum, propylénglykol, polyoxyetylénpolyoxypropylénová zlúčenina, emulgovaný vosk, fixované oleje, vrátane syntetických monoalebo diglyceridov, mastné kyseliny, vrátane kyseliny olejovej, voda, sorbitan monostearát, polyetylénglykol, kvapalný parafín, polysorbát 60, vosk cetylesterov, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol, alkoholy, takéto ako etanol. Alternatívne môžu byť použité zlepšovače penetrácie. Tiež nasledujúce látky môžu byť použité polyméry, uhlovodany, proteíny, fosfolipidy vo forme nanočastíc (takých, ako niozómy alebo lipozómy) alebo suspendované alebo rozpustené. Okrem toho, môžu byť prenesené pomocou iónoforézy, elektroporácie, fonoforézy a sonoforézy.
Alternatívne, môžu byť zlúčeniny vynálezu podávané rektálne, napríklad vo forme čapíka alebo pesaru. Môžu byť podávané tiež vaginálne. Napríklad, tieto zmesi môžu byť pripravené zmiešaním lieku s vhodnými nedráždivými excipientnými látkami, takými, ako kakaové maslo, syntetické estery glyceridu alebo polyetylénglykoly, ktoré sú pri bežnej teplote pevné, ale v dutine skvapalnia alebo sa rozpustia, za uvoľnenia lieku.
Zlúčeniny vynálezu môžu byť tiež podávané do oka. Na očné použitie môžu byť zlúčeniny pripravené ako suspenzie rozmliaždených častíc v izotonickom, sterilnom fyziologickom roztoku s upraveným pH alebo výhodne, ako roztoky v izotonickom, fyziologickom roztoku s upraveným pH. Môže byť pridaný polymér, taký, ako prekrížená polyakrylová kyselina, polyvinylalkohol, kyselina hyalurónová, polymér celulózy, (napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, metylcelulóza) alebo heteropolysacharidový polymér (napríklad gelanová guma). Alternatívne, môžu byť vytvorené vo forme mastičky, také, ako petrolátum alebo minerálny olej, vložené do biodegradabilných (napríklad absorbujúce gélové huby, kolagén) alebo nebiodegradabilných (napríklad silikón) implantátov, sendvičov, kvapiek, šošoviek alebo prenesené pomocou časticových alebo vezikulárnych systémov, takých, ako niozómy alebo lipozómy. Tieto zloženia môžu byť podľa voľby kombinované s konzervačnou látkou, takou, ako chlorid benzalkónia. Okrem toho, môžu byť tieto zloženia prenesené pomocou iónoforézy. Môžu byť tiež podávané do ucha, použitím napríklad, ale bez obmedzenia, kvapiek.
Zlúčeniny vynálezu môžu byť tiež použité v kombinácii s cyklodextrínom. Cyklodextríny sú známe tým, že vytvárajú inkluzné a neinkluzné komplexy s molekulami liekov. Tvorba komplexu liek-cyklodextrín môže modifikovať rozpustnosť, rýchlosť rozpúšťania, potlačenie chuti, biodostupnosť alebo stabilizačnú vlastnosť molekuly lieku. Komplexy liekcyklodextrín sú všeobecne užitočné pre väčšinu dávkovacích foriem a spôsobov podávania. Ako alternatíva k priamej komplexácii s liekom, môže byť cyklodextrín použitý ako pomocné aditívum, napríklad ako nosič, riedidlo alebo rozpúšťadlo. Najbežnejšie používané a vhodné sú alfa-, beta- a gama-cyklodextríny. Príklady sú opísané v WO-A-91/11172, WO-A94/02518 a WO-A-98/55148.
Výraz 'podávaný' zahŕňa prenos pomocou vírusových alebo nevírusových techník. Mechanizmy vírusového prenosu zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, adenovírusové vektory, vektory spojené s adenovírusom (AAV), vektory herpes vírusu, retrovírusové vektory, lentivírusové vektory a bakulovírusové vektory. Mechanizmy nevírusového prenosu zahŕňajú transfekciu sprostredkovanú lipidom, lipozómy, imunolipozómy, lipofektínom, kationické (cationic) faciálne amfifily (CFA) a ich kombinácie. Cesty na taký prenos zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, slizničné, nasálne, orálne, parenterálne, gastrointestinálne, topikálne alebo sublingválne cesty.
Farmaceutická príprava je výhodne v jednotkovej dávkovacej forme. V takejto forme je preparát rozdelený do jednotkových dávok, obsahujúcich príslušné množstvá aktívnej zložky. Jednotková dávkovacia forma môže byť zabalený preparát, balíček obsahujúci samostatné množstvá preparátu, také, ako zabalené tablety, kapsule a prášky v nádobkách alebo ampulkách. Jednotková dávkovacia forma môže byť tiež samotná kapsula, tableta, škrobová tobolka alebo pastilka alebo to môže byť primeraný počet akejkolvek z nich, v zabalenej forme. Množstvo aktívnej zložky v jednotkovej dávkovacej forme sa môže líšiť alebo byť upravené do rozmedzia od 0,1 mg do 1 g, podlá konkrétnej aplikácie a účinnosti aktívnej zložky. V použití pri liečbe môže byť liek podávaný trikrát denne ako napríklad, kapsule 100 alebo 300 mg. V terapeutickom použití, sú zlúčeniny, využívané vo farmaceutickom spôsobe tohto vynálezu, podávané v úvodnej dávke približne od 0,01 mg do približne 100 mg/kg denne. Rozmedzie dennej dávky od približne 0,01 mg do približne 100 mg/kg je prednostné. Dávky sa ale môžu líšiť v závislosti na požiadavkách pacienta, závažnosti stavu, ktorý je liečený a zlúčenine, ktorá je užívaná. Stanovenie správnej dávky pre konkrétnu situáciu je v rámci vedomostí v odbore. Všeobecne je liečba zahájená malými dávkami, ktoré sú menšie ako optimálna dávka zlúčeniny. Potom, je malými prírastkami dávka zvýšená, až do dosiahnutia optimálneho účinku za daných okolností. Z praktických dôvodov, keď sa to žiada, môže byť celková denná dávka rozdelená a podávaná po častiach počas dňa.
Farmaceutická zmes podľa predkladaného vynálezu, môže, keď sa to žiada, tiež obsahovať jedno alebo viacej ďalších kompatibilných terapeutických činidiel. Konkrétne, môže byť zmes skombinovaná s akoukoľvek jednou alebo viacero zlúčeninami, vhodnými pri liečbe bolesti, také, ako tie, ktoré sú opísané vyššie. Predkladaný vynález teda predkladá farmaceutickú zmes, zahŕňajúcu zlúčeninu, vybranú zo vzorcov (I)-(XXV), jedno alebo viacero farmakologicky aktívnych činidiel a jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných nosičov.
VŠEOBECNÉ SPÔSOBY
Vyššie uvedené zlúčeniny môžu byť syntetizované z nižšie uvedených ketónov (1) - (12) , v ktorých R1 a R2 majú rovnaký význam, ako je uvedené výše:
d) (2)
(6) t0 tQ
R2 R2
E) 8<6> (9) (10) ex (11) (12)
Má sa za to, že medziprodukty vyššie uvedených vzorcov (1) až (6) , sú nové a tvoria ďalší aspekt predkladaného vynálezu. Najmä vhodné medziprodukty ketónov podlá predkladaného vynálezu sú vybrané z:
0 (6a) Me (7a)
Rôzne spôsoby na syntetizovanie vyššie uvedených ketónov sú uvedené nižšie:
A. Syntézy ketónov 1-12 (1) Syntéza ketónov typu (1).
Napríklad:
HO.C Vho2c
MeO2C'
MeO2C.
MeO,C oXŕ
(a) Známy diester (13) je redukovaný na diól (14) napríklad lítiumalumíniumhydrid v organickom rozpúšťadle napríklad tetrahydrofuráne alebo dietyléteri pri teplote 0°C k refluxu.
(b) diól (14) je pridaný k chloridu metylsulfonylu v pyridíne alebo trietylamíne v dichlórmetáne pri -60°C do 40°C, za vytvorenia dimesylátu, vzorca (15) .
(c) dimesylát (15) je pridaný do roztoku lítiumalumíniumhydridu v rozpúšťadle, takom, ako tetrahydrofurán alebo dietyléter pri teplote od 0°C k refluxu, za vytvorenia alkénu vzorca (16).
(d) alkén (16), uvedený vyššie, je pridaný • Do zmesi tetrachlórmetánu alebo etylacetátu a acetonitrilu, ku ktorým bola pridaná voda, jodistan sodný a chlorid rutenitý a zmes bola miešaná pri teplote od -40 °C do 80 ’C, za tvorby karboxylovej kyseliny vzorca (17); alebo • Do zmesi manganistanu draselného vo vode a dichlórmetáne za prítomnosti katalyzátora prenosu fáze, takého, ako bromidu tetrabutylamónneho, za vytvorenia (17) .
(e) Karboxylová kyselina (17) je pridávaná do zmesi alkoholu, takého, ako metanol a koncentrovanej kyseliny, takej, ako kyselina sírová alebo kyselina chlorovodíková, pri laboratórnej teplote k refluxu, za vytvorenia diesteru, vzorca (18).
(f) diester (18), vyššie, je pridaný k silnej báze, takej, ako hydrid sodný alebo terc-butoxid draselný v rozpúšťadle, takom, ako tetrahydrofurán pri teplote refluxu, za poskytnutia ketónu (19) .
(g) ketón (19) , uvedený vyššie, je pridaný do zmesi dimetylsulfoxidu a vody, pri teplote 100-180°C, za tvorby ketónu vzorca (20).
(2) Syntéza ketónov typu (4) a (5) .
4 5
Napríklad:
(a) Známy alkén (21), pozri B.D. Kramer, P.D.Bartlett, J. Am. Chem. Soc.,1972, 94, 3934, je zmiešaný s organobóranom, takým, ako disiamylbóran, texylbóran alebo 9-BBN v rozpúšťadle takom, ako dietyléter alebo tetrahydrofurán, pri teplote od 0°C do laboratórnej teploty. Výsledný organobóran je zmiešaný s roztokom koncentrovaného hydroxidu sodného a peroxidu vodíka, za poskytnutia alkoholu, vzorca (22).
(b) alkohol (22) je oxidovaný, napríklad oxidačným činidlom, takým, ako oxid chrómový, pyridínium dichromát alebo pyridínium chlórochromát v rozpúšťadle takom, ako dichlórmetán alebo acetón, za poskytnutia ketónu, vzorca (23) .
Podobný postup môže byť použitý pre ketón (25) , s tou výnimkou, že východzí materiál je známy alkén (24), pozri B.D. Kramer, P.D.Bartlett, supra.
(3). Syntéza ketónov typu (3)
RU><,,R2
Napríklad:
28 29 (a) Známy ketón (27), pozri patentová žiadosť US 60/160725, je pridaný k silnej báze, takej, ako diizopropylamid litný alebo hexametyldisilazid litný, s následným prídavkom metylačného činidla, takého, ako metyljodid, v rozpúšťadle, takom, ako tetrahydrofurán alebo dietyléter pri teplote medzi -100°C a laboratórnou teplotou, za poskytnutia ketónu, vzorca (28) .
(b) ketón vzorca (46) , uvedený vyššie, je ďalej metylovaný metylačným činidlom, takým, ako metyljodid, za prítomnosti silnej bázy, takej, ako diizopropylamid litný alebo hexametyldisilazid litný v rozpúšťadle takom, ako tetrahydrofurán alebo dietyléter pri teplote medzi -100°C a laboratórnou teplotou za poskytnutia produktu ketónu, vzorca (29).
(4) . Syntéza ketónov typu (9) a (10) .
U
I
Tieto ketóny sú známe L.Ghosez, Tetrahedron Letters, A.M.Frisque-Hesbain, A. Mockel, zlúčeniny, pozri L.Y.Chen, 1990, 31, 4467; C. Houge,
L. Ghosez, J.P.Declercq,
G.Germain, M.Van Meerssche, J. Am. Chem. Soc., 1982,104,2920.
Tieto ketóny môžu byť tiež pripravené zo známeho nesaturovaného ketónu, všeobecného vzorca (76)
Cf ‘-Λ °(76) redukciou pomocou hydrogenácie s vhodným katalyzátorom, takým, ako Pd/C vo vhodnom rozpúšťadle, takom, ako etylacetát.
o (5). Syntéza ketónov typu (2).
R1 R2 2
Napríklad:
(a) Známy karbamát (30), pozri W. Von der Saal, R.Reinhardt, H.M. Seidenspinner, J. Stawitz, H. Quast, Liebigs Ann. Chem., 1989, 703; Z. Cekovic, R. Matovic, J. Serb. Chem. Soc., 1988, 53, 595, je redukovaný použitím lítiumalumíniumhydridu v rozpúšťadle, takom, ako tetrahydrofurán alebo dietyléter, pri teplote 0°C až refluxu, za poskytnutia diólu (31) .
(b) Diól (31) je pridaný k metylsulfonylchloridu v pyridine alebo trietylamínu v dichlórmetáne, pri teplote -60°C až 40°C, za vytvorenia dimesylátu vzorca (32) .
(c) Dimesylát (32) je pridaný ku kyanidu sodnému alebo draselnému v rozpúšťadle, takom, ako tetrahydrofurán, dietyléter, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid pri teplote 0°C až reflux, za poskytnutia dikyanidu so štruktúrou (33).
(d) dikyanid (33) je pridaný keu koncentrovanému roztoku hydroxidu draselného alebo hydroxidu sodného, pri teplote 50°C až refluxu, za poskytnutia dikyseliny (34) .
(e) dikyselina (34) je esterifikovaná na diester (35) prídavkom:
• do zmesi jódmetánu v rozpúšťadle, vybranom z dichlórmetánu, chloroformu, tetrahydrofuránu, toluénu alebo 1,4-dioxánu, ku ktorému je pridaná báza, taká, ako 1,8-diazabicyklo[5.4.0] undec-7-én (DBU), trietylamín alebo 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-én (DBN) a zmes je miešaná pri teplote od -40°C do 110°C; alebo • do zmesi metanolu a koncentrovanej kyseliny, takej, ako kyselina sírová alebo kyselina chlorovodíková a teplote v rozmedzí od 0 °C do 100 °C; alebo • k trimetylsilyldiazometánu a metanolu v benzéne alebo toluéne pri teplote od -40 °C do 100 °C; alebo • k diazometánu v rozpúšťadle, takom, ako benzén, toluén, dichlórmetán pri teplote od -40 °C do 40 °C.
(f) diester (35) je pridaný k silnej báze, takej, ako hydrid sodný alebo terc-butoxid draselný v rozpúšťadle takom, ako tetrahydrofurán, pri teplote refluxu za poskytnutia ketónu (36).
(g) ketón (36), uvedený vyššie, je pridaný do zmesi dimetylsulfoxidu a vody, pri teplote 100-180°C, za tvorby ketónu vzorca (37).
(6). Syntéza ketónov typu 7 a 8
R R
8
Ketóny tohto typu môžu byť vytvorené použitím komplexov ruténia, pozri S-W. Park, J-H.Son, S-G.Kim, K.H.Ahn, Tetrahedron: Asymmetry, 1999,10,1903.
Napríklad:
kde L = ligand (i)
Známy alkén (38), pozri H.Nishiyama, Y.Itoh, H.Matsumoto, S.B.Park, K.Itoh, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 2223, bol miešaný s katalyzátorom ruténia, takým, ako Cl2Ru(pybox-ip) (CH2=CH2) , v rozpúšťadle takom, ako dichlórmetán alebo chloroform, pri teplote od 0°C až k laboratórnej teplote, za poskytnutia ketónovej štruktúry (39).
OH
ο
(ϋ) (a) Známy alkohol (40), pozri M.Asami, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1990, 63, 721; T.Sato, Y.Gotoh, Y.Wakabayashi,
Tetrahedron Letters, 1983, 24, 4123, je dijódmetánom a alkylzinkom, takým, ako dimetylzinok alebo dietylzinok alebo zinková-medená zmes v rozpúšťadle takom, ako toluén alebo benzén, pri teplote od -60°C k refluxu, za poskytnutia alkoholu, vzorca (41).
T.Fuj isawa, zmiešaný s (b) Alkohol vzorca (41) je pridaný k oxidačnému činidlu takému, ako chromiumtrioxid, pyridiniumdichromát alebo pyridiniumchlórochromát, v rozpúšťadle takom, ako dichlórmetán alebo acetón, za poskytnutia ketónu, vzorca (42) .
(7). Syntéza ketónov typu (6).
Napríklad:
44
Známy ketón (43), pozri W.A.Wilczak, D. I.Schuster, Tetrahedron Letters, 1986, 27, 5331; D.I.Schuster, J.Eriksen,
J. Org. Chem, 1979, 44, 4254, je zmiešaný s dijódmetánom a alkylzinkom takým, ako dimetylzinok alebo dietylzinok alebo zinková-medená zmes, v rozpúšťadle takom, ako toluén alebo benzén, pri teplote od -60°C do refluxu, za poskytnutia ketónu so štruktúrou (44).
(8). Syntéza ketónov typu (11) a (12) (X o°
Príprava (11) sa môže nájsť v nasledujúcich citáciách:
• Ogino, Toshio. Preparation of bicyklo[4.2.0]octan7-ones. Niigata Daigaku Kyoikugakubu Kiyo, Shizen Kagaku Hen (1973), 15 26-33.
• Marko, Istvan; Ronsmans, Bruno; Hesbain-Frisque, Anne Márie; Dumas, Stefane; Ghosez, Leon; Ernst, Beat; Greuter, Hans. Intramolecular [2+2] cycloadditions of ketenes a keteniminium salts to olefíns. J. Am. Chem. Soc. (1985), 107(7), 2192-4.
• Chen, Lián Yong; Ghosez, Leon. Study of chiral auxiliaries for the intramolecular [2+2] cycloaddition of a keteniminium sált to an olefinic double bond. A new asymmetric synthesis of cyclobutanones. Tetrahedron Lett. (1990), 31(31),
4467-70.
Príprava (12) sa môže nájsť v Marko et al., supra.
B. Premena ketónového východzieho materiálu na aminokyseliny vynálezu
Vyššie uvedené ketóny môžu byť premenené na aminokyseliny, použitím jedného z nasledujúcich všeobecných postupov A až E, ako je znázornené nižšie pre ketón (1), kde R1=R2=metyl.
Spôsob A:
’ bn —- cb>=\ —- ý r® = CO2El
45a 45b
45c (a) Ketón (20) je premenený na nesaturovaný ester (45a) reakciou s trialkylfosfonoacetátom takým, ako trietylfosfonoacetát za prítomnosti bázy. Vhodné bázy zahŕňajú hydrid sodný, hydrid draselný, hexametyldisilazid litný alebo sodný alebo draselný, butyllítium alebo terc-butoxid draselný. Reakcia môže byť uskutočnená v polárnom aprotickom organickom rozpúšťadle takom, ako tetrahydrofurán, dimetylformamid, dietyléter alebo dimetylsulfoxid, pri teplote v rozmedzí od -78°C do 100°C.
(b) Do nesaturovaného esteru (45a) je pridaný nitrometán pomocou Michaelovej adičnej reakcie za prítomnosti bázy v polárnom aprotickom organickom rozpúšťadle, pri teplote -20°C až 100°C za poskytnutia nitroesteru (45b). Vhodné bázy zahŕňajú tetrabutylamóniumfluorid, tetrametylguanidín, 1,5-diaza-bicyklo[4,3,0]non-5-én,
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én, alkoxid sodný alebo draselný taký, ako terc-butoxid draselný, uhličitan draselný, hydrid sodný alebo fluorid draselný. Vhodné organické rozpúšťadlá zahŕňajú tetrahydrofurán, dietyléter, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, benzén, toluén, dichlórmetán, chloroform alebo tetrachlórmetán.
(c) Redukcia nitroesteru (45b) a uzavretie kruhu reakciou výslednej aminoskupiny s esterovou skupinou, poskytuje cyklický laktám (45c). Hydrogenácia môže byť za prítomnosti katalyzátora takého, ako Raneyov nikel, paládium na aktívnom uhlí alebo ródiový katalyzátor alebo ďalšie katalyzátory, obsahujúce nikel alebo paládium, v rozpúšťadle takom, ako metanol, etanol, izopropanol, etylacetát, kyselina octová, 1,4-dioxán, chloroform alebo dietyléter, pri teplote v rozmedzí od 20°C do 80°C.
(d) Hydrolýza cyklického laktámu (45c) napríklad použitím vodnej kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou od 0,01 M do 12 M a podlá volby za prítomnosti rozpúšťadla, takého, ako 1,4-dioxán, kyselina octová alebo voda, vytvára aminokyselinu (46).
Spôsob B:
q>°
'.20
ZNH2 V-COJ
oc '49
CO.Et (a) Ketón (20) je kondenzovaný s alkylkyanoacetátom, napríklad etylkyanoacetátom v organickom rozpúšťadle, vybranom z toluénu, benzénu, xylénov alebo n-heptánu, ku ktorému je pridaná kyselina octová a β-alanín alebo acetát amónny alebo piperidín. Zmes je miešaná pri teplote od 0 °C do 150 °C za odstránenia vody pomocou napríklad použitia Dean-Starkova nástavca alebo aktivovaných molekulárnych sít, za vytvorenia kyanoesteru, vzorca (47).
(b) Kyanoester (47) je premenený na dikyanid (48) úpravou kyanidom draselným alebo kyanidom sodným vo vode a etanole alebo metanole. Zmes je refluxovaná a voda je odstránená pomocou napríklad použitím Dean-Starkovho nástavca.
(c) Kyanometylová skupina dikyanidu (48) je premenená na etoxykarbonylmetylovú skupinu reakciou s etanolom v toluéne alebo benzéne, saturovanou plynnou kyselinou chlorovodíkovou. Reakčná teplota môže byť od -3 0 °C do 40 °C.
(d) Kyanoskupina výsledného kyanoesteru (49) je redukovaná hydrogenáciou v metanole, etanole alebo etylacetáte, použitím katalyzátora, takého, ako nikel, paládium, platina alebo ródium, pri teplote od 15 °C do 60 °C, po ktorej uzavretie kruhu poskytuje laktám (50).
(e) Hydrolýza laktámu (50) napríklad použitím vodnej kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou od 0,01 M do 12 M a podlá volby za prítomnosti rozpúšťadla takého, ako 1,4-dioxán, kyselina octová alebo voda vytvorila aminokyselinu (51) .
Spôsob C:
(a) Kyanoester (47) je pridaný do zmesi benzylmagnéziumchloridu, bromidu alebo jodidu, v suchom rozpúšťadle napríklad tetrahydrofuráne, 1,4-dioxáne, nheptáne, toluéne, dietyléteri alebo terc-butylmetylétéri pri teplote od -100°C do 110°C, čo vedie na kyanoester, vzorca (52).
(b) Kyano skupina kyanoesteru (52) je odstránená prostredníctvom bázy, napríklad hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu litného alebo hydroxidu cesného, v rozpúšťadle napríklad etylénglykole, 245 metoxyetyléteri, 1,4-dioxáne alebo dietylénglykole. Zmes je miešaná pri teplote od 25°C do 250°C, za vytvorenia kyseliny karboxylovej, vzorca (53).
(c) Skupina kyseliny karboxylovej kyseliny (53) je chránená premenou na jej alkylester s 1-6 uhlíkovými atómami, napríklad na jej metylester (54). Na tento účel, môže byť pridaná kyselina (53) • Do zmesi jódmetánu v rozpúšťadle vybranom z dichlórmetánu, chloroformu, tetrahydrofuránu, toluénu alebo 1,4-dioxánu, ku ktorému je pridaná báza ako 1,8-diazabicyklo[5.4.0] undec-7-én (DBU), trietylamín alebo 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-én (DBN) a zmes je miešaná pri teplote od -40°C do 110°C; alebo • Do zmesi metanolu a koncentrovanej kyseliny, takej, ako kyselina sírová alebo kyselina chlorovodíková pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 100 °C; alebo • Do trimetylsilyldiazometánu a metanolu v benzéne alebo toluéne, pri teplote od -40 °C do 100 °C;
alebo • Do diazometánu v rozpúšťadle takom, ako benzén, toluén, dichlórmetán, pri teplote od -40 °C do 40 °C.
(d) Fenylová skupina výsledného esteru (54) je oxidovaná na skupiny kyseliny karboxylovej, pôsobením jodistanu sodného a chloridu rutenitého v zmesi tetrachlórmetánu alebo etylacetátu a acetonitrilu, ku ktorej bola pridaná voda. Zmes je miešaná pri teplote od -40 °C do 80 0C, za poskytnutia karboxylovej kyseliny (55) .
(e) Skupina kyseliny karboxylovej kyseliny (55) je premenená na izokyanát, pridaním • Do zmesi bázy, vybranej z trietylamínu alebo diizopropyletylamínu a rozpúšťadla, vybraného z toluénu, benzénu, xylénov, tetrahydrofuránu, dietyléteru alebo n-heptánu, ku ktorému je pridaný difenylfosforylazid (DPPA) a zmes je miešaná pri teplote od 0 °C do 150 °C, za vytvorenia izokyanátu, vzorca (26); alebo • Do etylchlórformiátu alebo izobutylchlórformiátu a bázy takej, ako trietylamín alebo diizopropyletylamín v tetrahydrofuráne alebo acetóne alebo dietyléteri pri teplote -40 °C až 78 ’C, s následným pridaním azidu sodného vo vode a tetrahydrofuránu alebo acetónu, s následným pridaním toluénu alebo benzénu a refluxovaním.
(f) Izokyanátová a esterová skupina zlúčeniny (56) sú súčasne hydrolyzované na amínovú skupinu a skupinu kyseliny karboxylovej, napríklad pomocou vodnej kyseliny chlorovodíkovej, s koncentráciou od 0,01 M do 12 M, podía volby, za prítomnosti rozpúšťadla, takého, ako 1,4-dioxán, kyselina octová alebo voda, za vytvorenia aminokyseliny (57).
Spôsob D:
(a) Prvým stupňom v chránení karboxylovej skupiny kyseliny (53), je premena na jej chlorid (58), reakciou, pri teplote od -40°C do 110 °C s napríklad oxalylchloridom alebo tionylchloridom v aprotickom organickom rozpúšťadle napríklad dichlórmetáne, chloroforme, dietyléteri, toluéne alebo terc-butylmetyléteri, ku ktorému je pridané 0,01 molárnych percent až 10 molárnych percent N,Ndimetylformamidu (DMF).
(b) Chlorid (58) je premenený na jeho terc-butylester, napríklad reakciou s terc-butylalkoholom v aprotickom organickom rozpúšťadle napríklad dichlórmetáne, chloroforme, dietyléteri, toluéne butylmetyléteri, ku ktorému je alebo tercpridaný N,Ndiizopropyletylamín (DIPEA) alebo trietylamín. Reakčná zmes je miešaná pri teplote od vytvorenia esteru, vzorca (59) .
40°C do 110'C, za (c) Fenylová skupina esteru (59) je oxidovaná na skupinu karboxylovej kyseliny, reakciou s jodistanom sodným a chloridom rutenitým, v zmesi tetrachlórmetánu alebo etylacetátu a acetonitrilu, ku ktorej je pridaná voda. Reakčná zmes je miešaná pri teplote od -40 °C do 80 ’C, za vytvorenia karboxylovej kyseliny, vzorca (60).
(d) Karboxylová skupina kyseliny (60) je premenená na esterovú skupinu, pridaním • Do zmesi jódmetánu v rozpúšťadle vybranom z dichlórmetánu, chloroformu, tetrahydrofuránu, toluénu alebo 1,4-dioxánu, ku ktorému je pridaná báza ako 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), trietylamín alebo 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-én (DBN) a zmes je miešaná pri teplote od -40°C do 110°C, za vytvorenia esteru vzorca (61) ; alebo • Do zmesi metanolu a koncentrovanej kyseliny, takej, ako kyselina sírová alebo kyselina
chlorovodíková, 100 ’C; alebo pri teplote v rozmedzí od 0 °C do
• Do trimetylsilyldiazometánu a metanolu v benzéne
alebo toluéne, alebo pri teplote od -40 °C do 100 ’C;
• Do diazometánu v rozpúšťadle takom, ako benzén,
toluén, dichlórmetán, pri teplote od -40 °C do
°C.
(e) Terc-butoxy skupina je odstránená z diesteru (61) reakciou s kyselinou trifluóroctovou v rozpúšťadle napríklad dichlórmetáne, chloroforme, 1,4-dioxáne, tetrahydrofuráne, dietyléteri alebo terc-butylmetyléteri.
Reakčná zmes je miešaná pri teplote od -40°C do 110°C, za poskytnutia karboxylovej kyseliny, vzorca (62).
(f) Esterová skupina kyseliny (62) je premenená na izokyanát (63), pridaním • Do zmesi bázy, vybranej z trietylamínu alebo diizopropyletylamínu a rozpúšťadla, vybraného z toluénu, benzénu, xylénov, tetrahydrofuránu, dietyléteru alebo n-heptánu, ku ktorému je pridaný difenylfosforylazid (DPPA) a zmes je miešaná pri teplote od 0 °C do 150 °C; alebo • Do etylchlórformiátu alebo izobutylchlórformiátu a bázy takej, ako trietylamín alebo diizopropyletylamín v tetrahydrofuráne alebo acetóne alebo dietyléteri, pri teplote -40 °C až 78 °C, s následným pridaním azidu sodného vo vode a tetrahydrofuráne alebo acetóne, s následným pridaním toluénu alebo benzénu a refluxovaním.
(g) Súbežná hydrolýza izokyanátových a esterových skupín zlúčeniny (63) napríklad použitím vodnej kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou od 0,01 M do 12 M za prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla, takého, ako 1,4-dioxán, kyselina octová alebo voda, vytvára aminokyselinu (64).
Spôsob E:
dx:
CN
CO,Et
COjEt
NC
COjH •NHj
COZH
COjH •COjMe
(a) Kyanoester (47) reaguje s alylmagnéziumchloridom alebo bromidom alebo 2-butenylmagnéziumchloridom a dialkylzinkom takým, ako dimetylzinok alebo med'ná sol, taká, ako jodid meďný alebo kyanid meďný, v suchom organickom rozpúšťadle napríklad tetrahydrofuráne, 1,4-dioxáne, n-heptáne, toluéne, dietyléteri alebo terc-butylmetyléteri, pri teplote od -100 °C do 110 ’C, za poskytnutia nesaturovaného adičného produktu, vzorca (65).
odstránená draselným, (b) Kyano skupina adičného produktu (65) je reakciou s bázou, napríklad hydroxidom hydroxidom sodným, hydroxidom litným alebo hydroxidom cesným v organickom rozpúšťadle, vybranom z etylénglykolu, 2-metoxyetyléteru, 1,4-dioxánu alebo dietylénglykolu. Reakčná zmes je miešaná pri teplote od 25°C do 250’C, za poskytnutia karboxylovej kyseliny, vzorca (66).
(c) Karboxylová skupina kyseliny (66) je premenená na esterovú skupinu, pridaním • Do zmesi jódmetánu v rozpúšťadle, vybranom z dichlórmetánu, chloroformu, tetrahydrofuránu, toluénu alebo 1,4-dioxánu, ku ktorému je pridaná báza ako 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), trietyiamín alebo 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-én (DBN) a zmes je miešaná pri teplote od -40 °C do 110°C, za vytvorenia esteru vzorca (67); alebo • Do zmesi metanolu a koncentrovanej kyseliny, takej, ako kyselina sírová alebo kyselina chlorovodíková, pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 100 °C; alebo • Do trimetylsilyldiazometánu a metanolu v benzéne alebo toluéne pri teplote od -40 °C do 100 °C;
alebo • Do diazometánu v rozpúšťadle takom, ako benzén,
toluén, dichlórmetán, ’C. pri teplote od -40 °C do 40
(d) Nesaturovaná skupina v esteri (67) je oxidovaná
jodiStanom sodným a chloridom rutenitým, v zmesi
tetrachlórmetánu alebo etylacetátu a acetonitrilu, ku ktorej je pridaná voda. Zmes je miešaná pri teplote od -40 °C do 80 °C, za poskytnutia karboxylovej kyseliny, vzorca (68) .
(e) Karboxylová kyselina (68) je premenená na aminokyselinu (69) rovnako, ako v spôsobe C.
Vyššie uvedené ketóny môžu byť tiež premenené na aminokyseliny, použitím jedného z nasledujúcich všeobecných spôsobov F až G, ako je znázornené nižšie pre ketón typu (9).
Spôsob F
(a) Ketón je premenený na nitroester (70) spôsobmi, opísanými tu vyššie.
(b) Nitroester (70) je hydrolyzovaný s vhodnou bázou takou, ako vodný hydroxid sodný, za poskytnutia dusíkatej kyseliny (71), ktorá je redukovaná vhodnou hydrogenáciou napríklad H2 na paládium/uhlíkovom katalyzátore vo vhodnom rozpúšťadle, takom, ako etanol, za poskytnutia aminokyseliny (72).
Spôsob G
(a) Nesaturovaný ester (73) , kde R je benzyl alebo difenylmetyl, môže byť pripravený z ketónu, podlá akéhokoľvek všeobecného spôsobu, opísaného tu vyššie.
(b) Nitroester (74) je premenený na aminokyselinu (75) redukciou pomocou katalytickej hydrogenácie vo vhodnom rozpúšťadle.
Zlúčeniny vynálezu môžu byť alternatívne pripravené zo známej nesaturovanej verzie ketónu typu (8), ako je ukázané v nasledujúcich Spôsoboch Hal:
Spôsob H (76)
RO,C (77)
,l“*\
NO,
NH,
CO2H (79)
COjH (80) (a)
Ketón (76) je premenený na nesaturovaný nitroester (78) podlá všeobecných spôsobov, opísaných tu vyššie.
(b) Nitroester (78) je hydrolyzovaný s vhodnou bázou takou, ako vodný hydroxid sodný, za poskytnutia nitrokyseliny (79), ktorá je redukovaná vhodnou hydrogenáciou napríklad H2 na paládium/uhlíkovom katalyzátori, vo vhodnom rozpúšťadle, takom, ako etanol, za poskytnutia aminokyseliny (80).
Spôsob I (76) <ai)
(a) Nesaturovaný nitroester (82) môže byť pripravený z ketónu (76) podľa spôsobov, všeobecne opísaných tu vyššie.
(b) Nitroester (82) je premenený na aminokyselinu (83) redukciou vhodnou katalytickou hydrogenáciou vo vhodnom rozpúšťadle.
Farmaceutický prijatelná sol zlúčeniny vynálezu môže byť jednoducho pripravená zmiešaním roztokov zlúčeniny vynálezu a žiadanej kyseliny alebo soli, ako je to vhodné. Soľ môže z roztoku precipitovať a môže byť získaná filtráciou alebo môže byť získaná späť odparením rozpúšťadla.
S odkazom na všeobecné spôsoby vyššie, bude tým, ktorí sú orientovaní v odbore jednoducho pochopiteľné, že tam, kde sú prítomné chrániace skupiny, budú tieto všeobecne vymeniteľné s inými chrániacimi skupinami podobnej povahy, napríklad tam, kde je opísaná aminoskupina chránená etylovou skupinou, môže byť táto jednoducho vymenená za akúkoľvek alkylovú skupinu, vhodne Ci_6 alkylovú skupinu.
Tým, ktorí sú orientovaní v odbore bude zrejmé, že konkrétne kroky vo všeobecných spôsoboch predkladaných tu vyššie, môžu byť vhodne kombinované s akýmkoľvek iným spôsobom, ktorý nie je ukázaný, že poskytuje zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu.
Súhrnne teda vynález poskytuje:
(i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii) (vili) (ix) zlúčeninu vzorca I-XXV alebo jej farmaceutický prijatelnú soľ, solvát, polymorf alebo preliek; postup na prípravu zlúčeniny vzorca I-XXV alebo jej farmaceutický prijateľné soli, solvátu, polymorfu alebo prelieku;
farmaceutickú zmes zahŕňajúcu zlúčeninu vzorca I-XXV, jej farmaceutický prijatelnú soľ, solvát, polymorf alebo preliek, spoločne s farmaceuticky prijateľnou excipientnou látkou, riedidlom alebo nosičom; zlúčeninu vzorca I-XXV alebo jej farmaceutický prijatelnú sol, solvát, polymorf alebo preliek alebo ich zmes, na použitie ako lieku;
použitie zlúčeniny vzorca I-XXV alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu, polymorfu alebo prelieku alebo ich zmesi na výrobu lieku, na liečbu akýchkoľvek stavov, zmienených vyššie; použitie zlúčeniny vzorca I-XXV alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu, polymorfu alebo prelieku alebo ich zmesi na výrobu lieku, na liečbu ktorýchkolvek stavov, zmienených vyššie; spôsob liečby cicavca na liečbu akýchkoľvek stavov, opísaných vyššie, zahŕňajúci liečenie zmieneného cicavca účinným množstvom zlúčeniny vzorca I-XXV alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou, solvátom, polymorfom, preliekom alebo ich zmesou;
nový medziprodukt vzorca (la), (4a)-(7a), (70), (71), (73), (74), (77)-(79),(81) alebo (82);
spôsob na liečbu akýchkoľvek stavov, zmienených vyššie, ktorý zahŕňa podávanie pacientovi, ktorý potrebuje takú liečbu, buď súbežne, oddelene alebo postupne, kombináciu zlúčeniny vzorca I-XXV a ďalšieho lieku proti bolesti, (x) použitie kombinácie zlúčeniny vzorca I-XXV a ďalšieho terapeutického činidla, na výrobu lieku na liečbu akýchkoľvek stavov, zmienených vyššie; a (xi) produkt obsahujúci zlúčeninu vzorca I-XXV a ďalšie terapeutické činidlo, ako zmesný preparát, na súbežné, oddelené alebo postupné použitie pri liečbe akýchkolvek stavov, zmienených vyššie.
Predkladaný vynález je znázornený nasledujúcimi neobmedzujúcimi príkladmi a medziproduktami.
PRÍKLAD 1
Hydrochlorid [(ÍR,5R,6S)-6-(aminometyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octovej kyseliny
Izokyanát, z prípravy 9, (približne 9,33 mmol) a 6 N kyselina chlorovodíková (30 ml) boli 18 h refluxované. Zmes sa nechala vychladnúť, bola nariedená vodou (60 ml) a extrahovaná dichlórmetánom (2 x 50 ml) . Vodná fáza bola koncentrovaná za zníženého tlaku, za poskytnutia žltej pevnej látky, ktorá bola premytá etylacetátom a acetonitrilom, za poskytnutia 0,92 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako bielej pevnej látky.
^-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ = 7,94 (3H, br s), 3,15 (IH, d), 3,07 (IH, d), 2,72 (IH, kvintet), 2,46 (IH, m), 2,42 (IH, d),
2,33 (1H, d), 1,98 (1H, m), 1,80-1,64 (2H, m), 1,59 (1H, m),
1,48- -1,28 (3H, m), 1,23 (1H, dd) .
LRMS (APCI) : m/z [(MH-HC1)+] 184 .
LCMS (Prodigy ODS3 (3μ) 15C i mm x 4,6 mmid kolóna, 20-100%
Acetonitril + 0,1% kyselina mravenčia) Retenčný čas = 4,34
min, 100% čistota.
[a]D (c = 0,127 v metanole) = -12,4°
Mikroanalýza: nájdené: C, 54,64; H, 8,19; N, 6,42.
C10Hi7NO2 .HCI vyžaduje C, 54,67; H, 8,26; N, 6,38%.
Bod tavenia (Perkin Elmer DSC7): 198°C
Alternatívne:
PRÍKLAD IA
Hydrochlorid [(ÍR,5R,6S)-6-(aminometyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octovej kyseliny
Dusíkatá kyselina, z prípravy 32, (2,0g; 9,4 mmol) v (buď 1:1 IPA:H2O alebo) 1:1 MeCN:H2O (40 ml; 20 ml/g) bola hydrogénovaná použitím 10% Pd/C (0,2 g; 0,1 g/g) pri 50°C a 60 psi po 18 hodín. Reakčná zmes bola filtrovaná cez Celíte a filtračná podložka bola premytá 1:1 IPA:H2O alebo 1:1 MeCN:H2O (20 ml) . Spojený filtrát a premytie boli koncentrované za vákua a sušené azeotropickou destiláciou s ďalšou IPA alebo MeCN, za poskytnutia zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako bielej kryštalickej pevnej látky (l,52g).
PRÍKLAD IB
Hydrochlorid [(ÍR,5R,6S)-6-(amínometyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octovej kyseliny
Laktám z prípravy 33 (4,70 g, 28,44 mmol) a kyselina chlorovodíková (57 ml 6N roztoku) boli spoločne refluxované po 6 h. Zmes sa nechala ochladiť a potom bola nariedená vodou (60 ml) . Vodná vrstva bola premytá dichlórmetánom (2 x 100 ml) , filtrovaná a potom odparená za zníženého tlaku. Výsledná zošednutá pevná látka bola triturovaná etylacetátom a rekryštalizovaná použitím acetonitril:voda 1:1, za poskytnutia zlúčeniny uvedenej v nadpise (4,51 g).
PRÍKLAD 1C [ (ÍR,5R,6S)-6-(amínometyl)bicyklo[3.2.0] hept-6-yl] octová kyselina (obojaký ión)
Hydrochlorid aminokyseliny z Príkladu 1 (2,2 g) bol rozpustený v 7,25 ml H20 (3,3 ml/g). Roztok bol upravený na pH 7,5, zo začiatku približne 1,6 ml vodného NaOH, ale nakoniec niekoľkými kvapkami 0,1 N vodného NaOH. Precipitovaný obojaký ión bol miešaný po 8 hodín pri 8°C a heterogénna zmes bola filtrovaná a zvyšky boli premyté ľadovo studenou vodou (6 ml). Vodou navlhčený filtračný koláč bol rozmiešaný v IPA (15 ml) a refluxovaný po 10 minút. Po ochladení na teplotu okolia, bola heterogénna zmes filtrovaná a zvyšky boli premyté IPA (5 ml) . Filtračný koláč bol znovu rozmiešaný v IPA (15 ml) , refluxovaný a ochladený na teplotu okolia. Heterogénna zmes bola filtrovaná a zvyšky boli premyté IPA (5 ml) a vysušené za vákua pri 40°C na konštantnú hmotnosť, za získania zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako kryštalickej pevnej látky (1,4 g).
Bod tavenia (Perkin Elmer DSC7): 208°C
PRÍKLAD 2
Hydrochlorid [(1S,5S,6R)-6-(amínometyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octovej kyseliny tu nh2.hci co2h
Izokyanát z prípravy 12 (približne 11,0 mmol) a 6 N kyselina chlorovodíková (30 ml) boli refluxované po 16 h. Zmes sa nechala vychladnúť, bola nariedená vodou (100 ml) a extrahovaná dichlórmetánom (2 x 50 ml) . Vodná fáza bola koncentrovaná za zníženého tlaku za poskytnutia žltej pevnej látky a bola premytá etylacetátom a acetonitrilom za poskytnutia 0,94 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako bielej pevnej látky.
’-H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ = 7,94 (3H, br s), 3,15 (1H, d) ,
3,07 (1H, d) , 2,72 (1H, kvintet), 2,46 (1H, m), 2,42 (1H, d) ,
2,33 (1H, d), 1,98 (1H, m), 1,80-1,64 (2H, m), 1,59 (1H, m) ,
1,48-1,28 (3H, m), 1,23 (1H, dd),
LRMS (APCI) : m/z [ (MH-HC1)+] 184 .
LCMS (Prodigy ODS3 (3μ) 150 mm x 4,6 mmid kolóna, 20-100% Acetonitril + 0,1% kyselina mravenčia) Retenčný čas = 4,34 min, 100% čistota.
[a] d (c = 0,35 v metanole) = +13,0°
Príklad 3
Hydrochlorid [(1RS,5RS,6RS)-6-(aminometyl)bicyklo[3.2,0]-hept6-yl]-octovej kyseliny
Izokyanát z prípravy 17 (približne 2,79 mmol) a 6 N kyselina chlorovodíková (15 ml) boli refluxované po 18 h. Zmes sa nechala vychladnúť, bola nariedená vodou (60 ml) a extrahovaná dichlórmetánom (3 x 50 ml) . Vodná fáza bola koncentrovaná za zníženého tlaku, za poskytnutia žltej pevnej látky a bola premytá etylacetátom a acetonitrilom, za poskytnutia 0,45 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako bielej pevnej látky.
hí-NMR (400 MHz, dg-DMSO) : δ = 7,84 (3H, br s) , 2,92 (1H, d),
2,85 (1H, d), 2,75 (1H, t), 2,69 (1H, d), 2,59 (1H, d), 2,39 (1H, t), 1,81-1,62 (4H, m), 1,41-1,30 (4H, m).
LRMS (APCI) : m/z [ (MH-HC1) +] 184 .
LCMS (Prodigy ODS3 (3μ) 150 mm x 4,6 mmid kolóna, 20-100% Acetonitril + 0,1% kyselina mravenčia) Retenčný čas = 4,27 min, 99,8% čistota.
PRÍKLAD 4
Hydrochlorid [ (1RS,6RS,7SR)-7-(aminometyl)bicyklo[4.2.0] -okt7-yl]octovej kyseliny
NHZ.HCI co2h
W
Laktám z prípravy 22 (3,20 g, 17,9 mmol) bol zahrievaný na reflux v 1,4-dioxáne (15 ml) a 6 N HCl (50 ml) . Po 4 hodinách bola zmes ochladená na laboratórnu teplotu a bola premytá dichlórmetánom (2 x 30 ml). Vodná fáza bola spojená a rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua. Zvyšok bol triturovaný etylacetátom a výsledná pevná látka bola získaná filtráciou a vysušená za vákua, za poskytnutia 2,74 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako pevnej bielej látky.
^-NMR (400 MHz, D2O) : 3,24 (2H, m), 2,58 (2H, s), 2,39 (1H,
m), 2,03 (1H, m), 1,76 (2H, m), 1,59-1,10 (7H, m), 0,96 (1H,
m) .
LRMS (APCI): m/z [(MH-HC1)+] 198.
PRÍKLAD 5
Hydrochlorid [(1RS,6RS,7RS)-7-(amínometyl) bicyklo[4.2.0]-okt7-yl]octovej kyseliny
NH,.HCI / 2
Difenylfosforylazid (0,43 ml, 1,98 mmol) bol pridaný do miešaného roztoku trietylamínu (0,28 ml, 2,03 mmol) a kyseliny z prípravy 29 (0,47 g, 1,96 mmol približne) v toluéne (15 ml) pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou. Zmes bola miešaná po 16 hodín a potom bola zahrievaná na 35 °C po 1 hodinu. Zmes sa nechala ochladiť, bola nariedená etylacetátom (60 ml), premytá saturovaným vodným hydrogénuhličítanom sodným (2 x 100 ml) , solankou a vysušená (MgSO4) . Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a výsledný žltý olej bol zahrievaný na reflux v 6 N HCl (20 ml) . Po 18 hodinách bola zmes ochladená na laboratórnu teplotu a premytá dichlórmetánom (2 x 60 ml) a dietyléterom (60 ml) . Vodná fáza bola spojená a rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua. Zvyšok bol triturovaný etylacetátom a výsledná pevná látka bola spojenaá filtráciou a vysušená za vákua, za poskytnutia 0,304 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako bielej pevnej látky.
^-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 3,04 (lH,d), 2,99 (lH,d), 2,68 (lH,d), 2,62 (1H, d), 1,98 (1H, m), 1,83 (1H, t), 1,69-1,28 (9H, m) , 1,00 (1H, m).
LRMS (APCI): m/z [(MH-HCl)+] 198.
PRÍPRAVA 1 (1RS,5RS)-bicyklo ľ3.2.0]heptán-6-ón
Do roztoku bicyklo [3.2.0]hept-2-en-6-ónu (12 ml, 111,3 mmol) v etylacetáte (100 ml) sa pridalo paládium (lg, 10% w/w na aktívnom uhlí) a zmes bola hydrogénovaná po 6 hodín pri 30 ’C a 483 kPa (70 p.s.i.). Reakčná zmes bola filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku, za poskytnutia
12,1 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako bezfarebného oleja. vmax (f ilm (/cm'1 1777.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 3,54 (1H, m), 3,19 (1H, ddd), 2,88 (1H, m), 2,49 (1H, ddd), 2,04 (1H, m), 1,91-1,49 (5H, m).
PRÍPRAVA IA (ÍR,5R)-bicyklo[3.2.0]heptan-6-ón
Roztok (1S,5R)-bicyklo[3.2.0]hept-2-en-e-ónu1 (50,0 g; 462 mmol) v EtOAc (375 ml) bol hydrogénovaný použitím 50% vlhkého 5% Pd/C (5,0 g) pri 60 psi po 8 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes bola filtrovaná cez Celíte a filtrát bol koncentrovaný za vákua, za zisku 41,3 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako bezfarebného oleja.
1H-NMR (400 MHZ, CDC13) : δ = 3,55 (lH,m), 3,20 (1H, m), 2,90 (lH,m), 2,50 (lH,m), 2,0-1,5(6H,m).
1Cit: EP0074856
PRÍPRAVA 2
Etyl (2E/Z)-(1RS,5RS)-bicyklo[3.2,0]hept-6-ylidén(kyano)etanoát
NC
Ketón z prípravy 1 (22,4 g, 204,1 mmol), etylkyanoacetát (21,7 ml, 204,1 mmol), octan amónny (15,7 g, 204,1 mmol) a ľadová kyselina octová (11,7 ml, 204,1 mmol) boli refluxované v toluéne (220 ml) použitím Dean-Starkovho nástavca. Po 8 h sa zmes nechala vychladnúť a bola nariedená etylacetátom (300 ml), premytá vodou (3 x 150 ml), solankou a vysušená (MgSO4) . Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Zvyšok bol chromatografovaný (SiO2, heptán/etylacetát, 95:5 až 7:3), za poskytnutia 30 g zmesi izomérov 6:4 zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako žltej pevnej látky.
vmax(filrn) /cm'1 2225, 1725, 1640.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 (hlavný izomér) = 4,26 (2H, m), 3,64 (1H, m), 3,36 (1H, ddd) , 2,96 (1H, m), 2,70 (1H, dt) , 2,11 (1Η, m), (1,92-1,58, 5H, tn) , 1,32 (3H, m); ô(minoritný izomér) = 4,26 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,15 (1H, ddd), 2,96 (1H, m),
2,52 (1H, dt, J20,0, 4,4), 2,02 (1H, m), (1,92-1,58, 5H, m),
1,32 (3H, m).
LRMS (APCI): m/z [M-H] 204.
PRÍPRAVA 3
Etyl(1RS,5RS, 6RS)-6-benzylbicyklo[3.2,0] hept-6-yl(kyano)acetát
Kyanoester z prípravy 2 (10,0 g, 48,7 mmol) v THF (60 ml) bol pridávaný cez 1 h do miešaného roztoku benzylmagnéziumchloridu (78 ml IM roztoku v éteri, 78 mmol) v THF (100 ml) pri -78 °C pod argónovou atmosférou. Po 2 h miešania pri tejto teplote, bola zmes zastavená prídavkom saturovaného roztoku chloridu amónneho (40 ml). Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a bola pridaná nariedená kyselina chlorovodíková (150 ml). Vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom (3 x 100 ml) . Spojené organické vrstvy boli premyté solankou, vysušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku, za poskytnutia zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako zmes diastereoizomérov, a ako žltého oleja, ktorý bol použitý ako v nasledujúcom kroku.
vraax (f ilm)/cm'1 2247, 1741.
LRMS (APCI): m/z [M-H] 296.
PRÍPRAVA 4 (1RS,5RS, 6RS)-6-benzylbicyklo[3.2.0]hept-6-yl]octová kyselina
Q Η -»
Ph
CO2H
Zmes diastereomérnych kyanoestérov z prípravy 3 (20,3 g,
68,4 mmol) a hydroxid draselný (23,0 g, 410,4 mmol) boli zahrievané na 160 °C v etylénglykole (350 ml) po 3 8 h. Po tejto dobe sa zmes nechala ochladiť a bola opatrne pridaná zriedená kyselina chlorovodíková (300 ml) . Zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x 200 ml) a spojené organické frakcie boli premyté solankou, vysušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Zvyšok bol chromatografovaný (SiO2, heptán/etylacetát, 8:2) za zisku 14,6 g racemickej diastereomérnej zlúčeniny, uvedenej v nadpise, ako bielej pevnej látky.
Vmax(f ilro)/cm'1 3344, 1704.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,31-7,22 (5H, m), 3,02 (1H, d),
2,97 (1H, d), 2,64 (2H, m), 2,34 (1H, d), 2,24 (1H, d), 2,13 (1H, m), 1,84-1,59 (3H, m), 1,50-1,32(4H,m).
LRMS (APCI): m/z [M-H] 243 .
PRÍPRAVA 5 (ÍR,5R,6S)-6-benzylbicyklo[3.2.0]hept-6-yl]octová kyselina
CO2H (R)-(+)-a-metylbenzylamín (6,67 g, 55 mmol) bol pridaný do miešaného roztoku racemickej kyseliny z prípravy 4 (24 g,
98,2 mmol) rozpustenej v etylacetáte. Kyslá sol precipitovala z roztoku ako biela pevná látka. Táto látka bola trikrát rekryštalizovaná z etylacetátu za poskytnutia 8,5 g kyslej soli. Ďalšia rekryštalizácia zvyšku poskytla ďalšiu dávku, 8,5 g kyslej soli. Prvá dávka soli bola prevedená do dichlórmetánu, premytá zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, solankou a vysušená (MgSO4) . Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku za poskytnutia 5,0 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako bielej pevnej látky.
HPLC [Chiralcel OD 250 x 4,6 mm kolóna (Mobilná fáza: 90% hexánu, 10% IPA obsahujúca 0,5% TFA)]: Retenčný čas = 5,1 min (94% ee) .
[a]d (c = 1,13 v chloroforme) = -20,2°
Druhá dávka soli bola prevedená do dichlórmetánu, premytá zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, solankou a vysušená (MgS04) za poskytnutia ďalších 5 g kyseliny 86% ee.
Podobne bola pripravená:
PRÍPRAVA 6 (1S,5S, 6R)-6-benzylbicyklo [3.2.0]hept-6-yl]octová kyselina tu
Ph
CO,H
Rekryštalizáciou soli, vzniknutej prídavkom (S)-(-)-ametylbenzylamínu.
HPLC [Chiralcel OD 250 x 4,6 mm kolóna (Mobilná fáza: 90% hexánu, 10% IPA obsahujúca 0,5% TFA)]: Retenčný čas = 4,2 min (95% ee) .
[ot] D (c = 1,0 v chloroforme) = +17,3°
PRÍPRAVA 7
Metyl[(ÍR,5R,6S)-6-benzylbicyklo [3.2.0]hept-6-yl]acetát
1—1>'X { Ph
COzMe
Trimetylsilyldiazometán (17,7 ml 2M roztoku v hexáne,
35,4 mmol) bol po kvapkách pridávaný do miešaného roztoku kyseliny z prípravy 5 (7,85 g, 32,1 mmol) v zmesi toluénu (90 ml) a metanolu (22,5 ml) pri 0 °C, pod argónovou atmosférou. Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a bola miešaná po 4 h. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok bol prevedený do etylacetátu (150 ml) , premytý saturovaným hydrogénuhličitanom sodným (150 ml) , zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), solankou a vysušený (MgSO4) . Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Zvyšok bol chromatografovaný (SiO2, heptán/etylacetát, 9:1) za poskytnutia 7,0 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako bezfarebného oleja.
vmax(f ilm)/cm'1 1736.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 = 7,28-7,21 (5H, m), 3,67 (3H, s),
2,97 (1H, d), 2,92 (1H, d,), 2,65-2,60 (2H, m), 2,26 (1H, d),
2,18 (1H, d), 2,08 (1H, m), 1,82-1,52 (3H, m), 1,48-1,22 (4H,
m) .
LRMS (APCI): m/z [MH+] 259.
[a]d (c = 0,11 v metanole) = -24,1°
PRÍPRAVA 8 [ (ÍR,5R,6S)-6-(2-metoxy-2-oxoetyl)bicyklo[3.2.0] hept-6yl]octová kyselina
Ester z prípravy 7 (7,0 g, 27,1 mmol) a jodistan sodný (81,1 g, 379,3 mmol) boli spoločne miešané v etylacetáte (100 ml), acetonitrilu (100 ml) a vode (150 ml) po 5 minút. Zmes bol ochladená na 0 °C a do reakčnej zmesi bol pridaný hydrát chloridu rutenitého (0,11 g, 0,54 mmol). Reakčná zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a bola miešaná po 24 h. Bol pridaný dietyléter (150 ml) , zmes bola miešaná po 40 minút. Do zmesi bola pridaná zriedená kyselina chlorovodíková (200 ml) a zmes bola potom extrahovaná etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické frakcie boli premyté saturovaným roztokom tiosíranu sodného, solankou, vysušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku, za poskytnutia zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako žltého oleja. vmax (f ilm)/cm1 1733, 1715.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 3,65 (3H, s), 2,82-2,76 (3H, m), 2,55-2,49 (3H, m), 2,05 (1H, m), 1,81 (1H, m), 1,73-1,69 (2H, m) ,1,49-1,28 (4H, m) .
LRMS (APCI): m/z [M-H] 225.
PRÍPRAVA 9
Metyl(ÍR,5R,6S)-6-(izokyanatómetyl)bicyklo[3.2.0] hept-6yl]acetát
NCO
COzMe
Difenylfosforylazid (8,45 ml, 39,2 mmol) bol pridaný do miešaného roztoku trietylaminu (5,6 ml, 40,4 mmol) a kyseliny z prípravy 8 (8,78 g, 38,8 mmol) v toluéne (80 ml) pri laboratórnej teplote pod atmosférou dusíka. Zmes bola miešaná po 3 hodiny a potom bola zahrievaná na 35 °C po 1,5 hodiny. Zmes sa nechala vychladnúť, bola nariedená etylacetátom (150 ml) , premytá saturovaným vodným hydrogénuhličitanom sodným (150 ml) , solankou a vysušená (MgSO4) . Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku za poskytnutia 8,7 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako žltého oleja.
vmax(film) /cm 1 2265, 2171, 1733.
PRÍPRAVA 10
Metyl([(1S,5S,6R)-6-benzylbicyklo[3.2.0] hept-6-yl]acetát
Trimetylsilyldiazometán (5,7 ml 2M roztoku v hexáne,
11,4 mmol) bol po kvapkách pridávaný do miešaného roztoku kyseliny z prípravy 6 (2,77 g, 11,3 mmol) v zmesi toluénu (30 ml) a metanolu (7,5 ml) pri 0 °C pod atmosférou argónu. Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a bola miešaná po 4 h. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok bol prevedený do etylacetátu (100 ml), premytý saturovaným vodným hydrogénuhličitanom sodným (100 ml), nariedený kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) , solankou a vysušený (MgSO4) . Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Zvyšok bol chromatografovaný (SiO2, heptán/etylacetát, 9:1) za poskytnutia 2,84 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako bezfarebného oleja.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,28-7,21 (5H, m), 3,67 (3H, s), d,), 2,65-2,60 (2H, m), 2,26 (IH, d), m), 1,82-1,52 (3H, m), 1,48-1,22 (4H,
2,97 (IH, d), 2,92 (IH, d,), 2,652,18 (IH, d), 2,08 (IH, m), 1,82-1 m) ;
[a] D (c = 0,11 v metanole) - +23,1°
d) ,
PRÍPRAVA 11 [ (IS,5S,6R)-6-(2-metoxy-2-oxoetyl)bicyklo[3.2.0] hept-6yl]octová kyselina
CO2Me
Ester z prípravy 10 (7,0 g, 27,1 mmol) a jodistan sodný (81,1 g, 379,3 mmol) boli spoločne miešané v etylacetáte (100 ml), acetonitrile (100 ml) a vode (150 ml) na 5 minút. Zmes bola ochladená na 0 °C a do reakčnej zmesi bol pridaný hydrát chloridu rutenitého (0,11 g, 0,54 mmol). Reakčná zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a bola miešaná po 24 h. Bol pridaný dietyléter (150 ml) a zmes bola miešaná po 40 minút. Bola pridaná zriedená kyselina chlorovodíková (200 ml) do zmesi, ktorá bola potom extrahovaná etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické frakcie boli premyté saturovaným roztokom tiosíranu sodného, solankou, vysušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku za poskytnutia zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako žltého oleja.
1H-NMR (400 MHz; CDC13) : δ = 3,65 (3H, s), 2,82-2,76 (3H, m), 2,55-2,49 (3H, m), 2,05 (1H, m), 1,81 (1H, m), 1,73-1,69 (2H, m), 1,49-1,28 (4H, m).
PRÍPRAVA 12
Metyl([(IS,5S,6R)-6-(izokyanatómetyl)bicyklo[3.2.0]hept-6 yl]acetát \
CO2Me
NCO
Difenylfosforylazid (2,4 ml, 11,1 mmol) bol pridaný do miešaného roztoku trietylamínu (1,6 ml, 11,4 mmol) a kyseliny z prípravy 11 (približne 11,0 mmol) v toluéne (30 ml) pri laboratórnej teplote pod atmosférou dusíka. Zmes bola refluxovaná po 2 hodiny. Zmes sa nechala vychladnúť, bola nariedená etylacetátom (150 ml) , premytá saturovaným vodným hydrogénuhličitanom sodným (2 x 150 ml), solankou a vysušená (MgSO4) . Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku za poskytnutia zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako žltého oleja. vmax (f ilm)/cm'1 2265, 2151, 1734.
PRÍPRAVA 13 terc-butyl[(1RS,5RS,6SR)-6-benzylbicyklo[3.2.0]hept-6yl]acetát {+/-)
ČOzt-Bu
Oxalylchlorid (0,92 ml, 10,5 mmol) bol po kvapkách pridávaný do miešaného roztoku kyseliny z prípravy 4 (2,34 g,
9,58 mmol) v dichlórmetáne (30 ml), pod atmosférou argónu pri 0 ’C. Opatrne bol pridaný dimetylformamid (0,3 ml) a zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a bola miešaná po ďalšie 4 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua a zvyšok bol nariedený dichlórmetánom (20 ml) . Do reakčnej zmesi bol opatrne pridaný metylpropan-l-ol (10 ml) v dichlórmetáne (20 ml) pod atmosférou argónu a nasledovne bol pridaný diizopropyletylamín (2,5 ml, 14,4 mmol). Zmes bola miešaná po 17 hodín a potom bola prevedená do etylacetátu, premytá saturovaným vodným hydrogénuhličitanom sodným (2 x 200 ml) , a vysušená (MgSO4) . Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok bol chromatografovaný (SiO2, heptán/etylacetát 95:5), za poskytnutia zlúčeniny uvedenej v nadpise (2,40 g), ako žltého oleja.
vmax (f ilm)/cm'1 1727.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,28-7,21 (5H, m, Ph) , 2,98 (IH,
d), 2,92 (IH, d), 2,64-2,56 (2H, m), 2,16 (IH, d) , 2,09 (IH,
d) , 2,04 (IH, m) , 1,80-1,50 (3H, m), 1,48 (9H, s) , 1,47 -1,20
(4H, m).
PRÍPRAVA 14 [(1RS, 5RS, 6SR)-6-(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)bicyklo[3.2.0]-hept6-yl] octová kyselina
(+/-) co2h CO2t-Bu
Ester z prípravy 13 (2,4 g, 7,99 mmol) a jodistan sodný (23,93 g, 111,8 mmol) boli spoločne miešané v etylaeetáte (24 ml), acetonitrile (24 ml) a vode (36 ml) na 5 minút. Zmes bola ochladená na 0 °C a do reakčnej zmesi bol pridaný hydrát chloridu rutenitého (0,033 g, 0,16 mmol). Reakčná zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a bola miešaná po 24 h. Bol pridaný dietyléter (60 ml) a zmes bola miešaná po 40 minút. Do zmesi bola pridaná zriedená kyselina chlorovodíková (150 ml) a zmes bola potom extrahovaná etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické frakcie boli premyté solankou, vysušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku, za poskytnutia zlúčeniny uvedenej v nadpise (1,78 g, 83%), ako žltého oleja.
vmax (film)/cm'1 1728, 1714.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 2,78 (1H, d), 2,71 (1H, d), 2,43 (1H, d), 2,38 (1H, d), 2,01 (1H, m), 1,86-1,64 (3H, m), 1,521,36 (6H, m), 1,45 (9H, s).
LRMS (APCI): m/z [M-H] 267.
PRÍPRAVA 15
Metylester[(1RS,5RS,6SR)-6-(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)bicyklo[3.2.0]hept-6-yl]octovej kyseliny
Trimetylsilyldiazometán (4,3 ml 2M roztoku v hexáne, 8,6 mmol) bol po kvapkách pridávaný do miešaného roztoku kyseliny z prípravy 14 (1,78 g, 6,63 mmol) v zmesi toluénu (24 ml) a metanolu (6 ml) pri 0 °C pod atmosférou argónu. Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a bola miešaná po 24 h. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok bol prevedený do etylacetátu (100 ml) , premytý saturovaným vodným hydrogénuhličítanom sodným (100 ml), zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), solankou a vysušený (MgSO4). Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku, za poskytnutia zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako žltého oleja.
vmax(film) /cm'1 1732.
LRMS (APCI): m/z [M-OlBu] 209.
PRÍPRAVA 16 [(1RS,5RS,6RS)-6-(2-metoxy-2-oxoetyl)bicyklo[3.2,0] hept-6yl]octová kyselina
CO2Me CO,H
Trifluóroctová kyselina /5 ml) bola po kvapkách pridávaná do miešaného roztoku esteru z prípravy 15 (približne 6,63 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) pri 0 °C. Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a bola miešaná po ďalších 17 hodín. Zmes bola premývaná saturovaným vodným hydrogénuhličitanom sodným, dokial nedosiahla neutrálne pH a bola extrahovaná dichlórmetánom (50 ml) . Potom bola znovu okyslená na pH 4 zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes bola potom ďalej extrahovaná dichlórmetánom (2 x 50 ml). Spojené organické frakcie boli premyté solankou, vysušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok bol ·purifikovaný chromatograficky (Si02, 8:2 až 6:4 heptán/etylacetát) za poskytnutia 0,63 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako bezfarebného oleja.
vmax (f ilm)/cm'1 3200, 1738, 1705.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 3,68 (3H, s), 2,84-2,73 (3H, m), 2,61-2,48 (3H, m), 2,03 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,79-1,32 (6H, m) .
LRMS (APCI): m/z [M-H] 225.
PRÍPRAVA 17
Metyl([(1RS,5RS,6RS)-6-(izokyanatómetyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]acetát (+/-) <
NCO
CO2Me
Difenylfosforylazid (0,61 ml, 2,82 mmol), trietylamín (0,40 ml, 2,90 mmol) a kyselina z prípravy 16 (0,63 g, 2,79 mmol) boli refluxované v toluéne (15 ml) po 6 h. Zmes sa nechala schladnúť a bola Výsledný roztok bol hydrogénuhličitanom sodným zriedená etylacetátom (60 ml). premytý saturovaným vodným (150 ml), solankou a vysušený (MgSO4) . Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, za poskytnutia zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako žltého oleja.
Rf (heptán-etylacetát, 9:1) 0,36.
vmax(film)/cm1 2259, 2171, 1736.
PRÍPRAVA 18 [(1RS, 6SR)-8,8-dichlórbicyklo[4.2.0]oktán-7-ón
Cl
Síran meďnatý (2,0 g, 8,0 mmol) bol rozpustený vo vode (75 ml) a bol pridaný k zinkovému prachu (30 g) . Zmes bola miešaná po 2 hodiny. Zmes bola filtrovaná a pevná látka bola spojená, dvakrát premytá acetónom a vysušená za vákua pri 100 ’C po 24 h. Časť aktivovaného zinku (8,0 g) bola pridaná do roztoku cyklohexánu (10 ml, 98,9 mmol) v dietyléteri (180 ml). Trichloracetylchlorid (10,48 ml, 93,96 mmol) v dietyléteri (20 ml) bol pridaný v takejto miere, aby udržal zmes pri refluxe. Potom, čo bol prídavok dokončený, bola zmes zahrievaná na reflux po 4h. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, nariedila dietyléterom (50 ml) a opatrne naliala do vodného roztoku saturovaného hydrogénuhličitanu sodného. Zmes bola okyslená 2N HCI a bola oddelená organická fáza. Éterový extrakt bol premytý vodou a potom saturovaným vodným hydrogénuhličitanom sodným. Organická fáza bola spojená, vysušená (MgS04) a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok bol purifikovaný bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, EtOAc:heptán 1:9), za zisku 8,62 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako číreho oleja.
vmax (f ilm) /cm'1 2939, 1802.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 3,94 (IH, m), 2,95 (IH, m), 2,181,82 (2H, m), 1,80-1,20 (6H, m).
PRÍPRAVA 19 [(1RS,6RS)-bicyklo[4.2.0]oktán-7-ón
(1RS, 6SR)-8,8-dichlórbicyklo[4.2.0]oktán-7-ón (príprava 18) (8,60 g, 44,6 mmol) bol zahrievaný na ref lux v kyseline octovej (100 ml) so zinkovým prachom (29,0 g, 446 mmol) . Po 4 hodinách bola zmes ochladená na laboratórnu teplotu, zriedená dietyléterom (200 ml) a premytá 2N NaOH (2 x 100 ml) a potom saturovaným vodným NaHCO3 (4 x 100 ml) . Éterová fáza bola spojená, vysušená (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, za poskytnutia 4,79 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako číreho oleja.
vmax (f ilm)/cm'1 2930, 1776.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = (2H, m), 2,20-1,02 (8H,m).
PRÍPRAVA 20
Etyl(2Z/E)-(1RS,6RS)-bicyklo [4.2.0]okt-7-ylidénetanoát
3,27 (1Η, m), 3,12 (1H, m), 2,42
Hydrid sodný (60% disperzia v oleji, 1,46 g, 36,6 mmol) bol rozpustený v suchom tetrahydrofuráne (150 ml) a ochladený na 0 °C. Bol pridaný trietylfosfonacetát (7,65 ml, 38,5 mmol) a zmes bola miešaná pri 0°C po 15 minút. Potom bol pridaný roztok (1RS,6RS)-bicyklo [4.2.0]oktan-7-ónu (príprava 19) (4,78 g, 38,5 mmol) v THF (20 ml) a zmes bola miešaná pri 0°C. Po 1 hodine sa zmes nechala zahriať na laboratórnu teplotu, nariedila etylacetátom (200 ml) a premyla 2N HCI (2 x 150 ml). Organická fáza bola spojená, vysušená (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok bol purifikovaný bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, EtOAc:Heptán 3:20) za zisku 5,49 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako číreho oleja.
vmax(filrn) /cm'1 2929, 1715, 1186.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 5,63 a 5,58 (1H v celkových - E/Z izoméroch, 2 x m), 4,15 (2H, m), 3,38-2,98 (2H, m), 2,79-2,35 (2H, m), 2,13-1,05 (11 H, m).
LRMS (APCI) : m/z [MH+] 195.
PRÍPRAVA 21
Etyl[(1RS,6RS,7SR)-7-(nitrometyl)bicyklo[4.2.0]oktán-7yl]acetát
CO,Et «,/ 2 (+/-)
NO.
(2Z/F)-(1RS,6RS)-bicyklo[4.2.0]okt-7-ylidénetanoát (z prípravy 20) (5,47 g, 28,2 mmol) bol zahrievaný na 60° C v tetrahydrofuráne (50 ml) s nitrometánom (3,05 ml, 56,4 mmol) a fluoridom tetrabutylamonným (IM v THF, 42 ml, 42,0 mmol). Po 18 hodinách bola zmes ochladená na laboratórnu teplotu, zriedená etylacetátom (200 ml) a premytá 2N HCI (2 x 100 ml) a potom solankou. Organická fáza bola spojená, vysušená (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua. Zvyšok bol purifikovaný bleskovou chromatografiou (oxid kremičitý, EtOAc:heptán 1:9) za poskytnutia 4,73 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako číreho oleja.
vmax (f ilm)/cm’1 1182, 1547, 1731, 2936.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 4,83 (2H, m), 4,12 (2H, q), 2,66 (2H, m), 2,57 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,86 (1H, m), 1,76-1,31 (7H, m), 1,26 (3H, t), 1,10 (1H, m).
LRMS (APCI): m/z [MH+] 256.
PRÍPRAVA 22 (1S,6S,7R)-Spiro[bicyklo[4.2.0]oktán-7,3'-pyrrolidin]-5 z-ón
H
Etyl [ (1RS, 6RS, 7SR) -7- (nitrometyl)bicyklo [4.2.0] oktan-7yl] acetát (z prípravy 21) (4(70 g, 18,4 mmol) bol trepaný v metanole (150 ml) pri 30°C na katalyzátore Raneyovho niklu pod atmosférou vodíkového plynu pri 483 kPa (70 p.s.i.). Po 4 hodinách bol katalyzátor odstránený filtráciou cez celit a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, za poskytnutia
3,23 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako číreho oleja, ktorý počas státia stuhol.
vmax (f ilm)/cm-1 2919, 1712, 1677.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 5,61 (1H, br, s), 3,46 (2H, m),
2,42 (2H, m), 2,18-1,01 (12H, m).
LRMS (APCI): m/z [MH+] 180.
PRÍPRAVA 23
Etyl(2E/Z)-(1RS,6RS)-bicyklo[4.2.0] okt-7-ylidén(kyano) etanoát
CN
Ketón z prípravy 19 (2,85 g, 23,0 mmol), etylkyanoacetát (2,45 ml, 23,0 mmol), octan amónny (1,77 g, 23,0 mmol) a ladová kyselina octová (1,32 ml) boli refluxované v toluéne (40 ml) použitím Dean-Starkovho nástavca. Po dobu 6 h sa zmes nechala schladnúť a bola premytá vodou (50 ml) , Rozpúšťadlo bolo odparené chromatografovaný (SiO2, poskytnutia 2,76 g zmesi látky.
zriedená etylacetátom (150 ml), solankou a vysušená (MgS04) . za zníženého tlaku. Zvyšok bol heptán/etylacetát, 4:1) za kyano-estérov, ako žltej pevnej
’-H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ (hlavný izomér); 4,26 (2H, q), 3,36
(1H, m), 3,02 (2H, m), 2,58 (1H, m) , 1,30- 2,18 (8H, m), 1,33
(3H, t) .
δ (minoritný izomér) = 4,25 (2H, q), 3,48 (1H, m) , 3,23 (2H,
m), 2,58 (1H, m), 1,30-2,18 (8H,m) , 1,32(3H, t) .
PRÍPRAVA 24
Etyl(1RS,6RS,7RS)-7-benzylbicyklo[4.2.0]okt-7-yl(kyano)-acetát
Kyanoester z prípravy 23 (2,75 g, 12,5 mmol) v THF (60 ml) bol 1 hodinu pridávaný do miešaného roztoku benzylmagnéziumchloridu (20 ml IM roztoku v éteri, 20 mmol) v THF (20 ml) pri -78 °C pod atmosférou argónu. Po 2 h miešania pri tejto teplote bola reakcia zmesi zastavená prídavkom saturovaného roztoku chloridu amónneho (10 ml). Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a bola pridaná nariedená kyselina chlorovodíková (3 0 ml) . Vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom (3 x 40 ml). Spojené organické vrstvy boli premyté solankou, vysušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku, za poskytnutia zmesi diastereomérnych kyano-esterov. Zvyšok bol chromatografovaný (SiO2, heptán/etylacetát, 4:1) za poskytnutia 3,53 g zmesi diastereomérnych kyano-esterov, ako číreho oleja.
Rf (heptán-etylacetát, 4:1) =0,30 vmax(film)/cm-1 2247, 1740.
PRÍPRAVA 25 [(1RS, 6RS, 7SR) -7-benzylbicyklo[4.2.0]okt-7-yl]octová kyselina
Ph
CO,H 2 (+/-)
Zmes diastereomérnych kyano-esterov z prípravy 24 (3,52 g, 11,3 mmol) a hydroxid draselný (3,8 g, 67,9 mmol) boli zahrievané na 160 °C v etylénglykole (75 ml) po 72 h. Po tejto dobe sa zmes nechala schladnúť a bola opatrne pridávaná zriedená kyselina chlorovodíková, dokial roztok nebol, podľa pH papierika, kyslý. Zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x 100 ml) a spojené organické frakcie boli premyté solankou, vysušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Zvyšok bol chromatografovaný (SiO2, etylacetát:heptán 1:4 ) za poskytnutia 2,11 g racemickej diastereomérnej kyseliny, ako žltého oleja.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,31-7,22 (5H, m), 3,08 (1H, d),
3,00 (1H, d), 2,56 (1H, m), 2,44 (1H, d), 2,38 (1H, d), 2,25 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,75 (1H, t), 1,71-1,30 (7H,m) , 1,10 (lH,m) .
LRMS (ES): m/z [M-H] 257.
PRÍPRAVA 26 terc-butyl[(1RS, 6RS,7SR)-7-benzylbicyklo[4.2.0]okt-7-yl]acetát
Oxalylchlorid (0,67 ml, 7,62 mmol) bol po kvapkách pridávaný do miešaného roztoku kyseliny z prípravy 25 (1,79 g,
6,93 mmol) v dichlórmetáne (25 ml), pod atmosférou dusíka pri 0 ’C. Opatrne bol pridaný dimetylformamid (0,25 ml) a zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a bola miešaná po ďalšie 4 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua a zvyšok bol nariedený dichlórmetánom (20 ml) . Do reakčnej zmesi bol opatrne pridávaný 2-metyl propan-l-ol (9 ml) v dichlórmetáne (20 ml) pod argónom s následným prídavkom diizopropyletylamínu (1,8 ml, 10,4 mmol) . Zmes bola miešaná po dobu 18 hodín a potom bol pridaný saturovaný vodný hydrogénuhličitan sodný (30 ml) . Zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x 50 ml) a spojené organické frakcie boli premyté solankou a vysušené (MgSO4) . Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok bol chromatografovaný (SiO2, heptán/etylacetát 98:2) za poskytnutia esteru (2,42 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,33-7,19 (5H, m), 3,05 (1H, d),
2,96 (1H, d), 2,53 (1H, m), 2,30-2,18 (3H, m) , 1,90 (1H, m),
1,72 (1H, t), 1,65-1,55 (2H, m), 1,48 (9H, s) , 1,47-1,00 (6H,
m) .
PRÍPRAVA 27 [(1RS, 6RS, 7SR)-7-(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)bicyklo[4.2.0]okt-7yl]octová kyselina
r.n n
Ester z prípravy 26 (6,93 mmol) a jodistan sodný (20,75 g, 97,02 mmol) boli spoločne miešané v etylacetáte (20 ml), acetonitrile (20 ml) a vode (30 ml) na 5 minút. Zmes bola ochladená na 0°C a do reakčnej zmesi bol pridaný hydrát chloridu rutenitého (0,03 g, 0,14 mmol). Reakčná zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a bola miešaná po 24 h. Bol pridaný dietyléter (100 ml) a zmes bola miešaná po 40 minút. Do zmesi bola pridaná zriedená kyselina chlorovodíková (150 ml) a potom bola zmes extrahovaná etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické frakcie boli premyté'solankou, vysušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku, za poskytnutia 0,64 g kyseliny.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 2,84 (IH, d), 2,75 (IH, d), 2,612,48 (3H, m), 2,17 (IH, m), 1,95-1,80 (3H, m), 1,78-1,30 (7H, m), 1,44 (9H, s) .
PRÍPRAVA 28
Metylester([(1RS,6RS,7SR)-6-(2-terc-butoxy-2oxoetyl)bicyklo[4.2.0]okt-7-yl]octovej kyseliny
COaMe
CO,t-Bu ·»,/ * · (+/·)
Trimetylsilyldiazometán (1,2 ml 2M roztoku v hexáne, 2,4 mmol) bol po kvapkách pridávaný do miešaného roztoku kyseliny z prípravy 27 (0,64 g, 2,28 mmol) v zmesi toluénu (10 ml) a metanolu (2,5 ml) pri 0°C pod argónom. Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a bola miešaná po dobu 16 h. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok bol prevedený do etylacetátu (150 ml) , premytý nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (100 ml) , zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) , solankou a vysušený (MgSO4) . Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku za poskytnutia 0,65 g esteru, ako žltého oleja.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 3,66 (3H, s), 2,83 (1H, d), 2,74 (1H, d), 2,57 (1H, d), 2,49 (1H, d), 2,15 (1H, m), 1,94-1,78 (3H, m), 1,72-1,06 (8H, m), 1,43 (9H, s).
PRÍPRAVA 29 [ (1RS,6RS,7SR)-7- (2-metoxy-2-oxoetyl)bicyklo[4.2.0]okt-7yl]octová kyselina
Kyselina trifluóroctová (3 ml) bola po kvapkách pridávaná do miešaného roztoku esteru z prípravy 28 (0,65 g,
2,19 mmol) v dichlórmetáne (9 ml) pri 0 °C. Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a bola miešaná po ďalších 16 hodín. Zmes bola premytá nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom bola extrahovaná etylacetátom (50 ml) . Vodná vrstva bola okyslená na pH 4, nariedenou kyselinou chlorovodíkovou a potom bola extrahovaná etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické frakcie boli premyté solankou, vysušené (MgSO4) a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou (SiO2, 6:4 heptán/etylacetát) za poskytnutia 0,47 g kyseliny, ako žltého oleja.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 3,67 (3H, s) , 2,84 (1H, d), 2,78
(1H, d), 2,74 (1H, d), 2,66 (1H, d), 2,49 (1H, m), 2,14 (1H,
m), 1,95-1,81 (2H, m), 1,70 (1H, m) , 1,63 (1H, m), 1,55-1,30
(5H, m), 1,07 (1H, m).
PRÍPRAVA 30
Etyl(2E)-(ÍR,5R)-bicyklo [3.2.0]hept-6-ylidénacetát/etyl (2Z)(ÍR,5R)-bicyklo[3.2.0]hept-6-ylidénacetát
CO2Et
Roztok trietylfosfonacetát (53,4g; 238,3mmol) v THF (25 ml) bol pridaný do suspenzie 60% disperzie hydridu sodného (9,53 g; 238,3 mmol) v THF (75 ml), pri teplote, ktorá bola udržiavaná pri 5-15°C. Bol pridaný roztok (1R,5R)bicyklo [3.2.0] heptan-6-ónu (príprava IA) (25 g, 226,9 mmol) v THF (150 ml), pri teplote, ktorá bola udržiavaná medzi 5-15°C. Reakčná zmes bola miešaná pri teplote okolia po 30 minút a potom bola pridaná voda (100 ml) . Fázy boli oddelené a organická vrstva, obsahujúca zlúčeninu uvedenú v nadpise, bola priamo použitá v nasledujúcom kroku.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 5,55 (IH, d), 4,15 (2H, q), 3,40 (IH, m), 3,20 (IH, m), 2,90 (IH, m), 2,55 (IH, m), 1,8-1,5 (5H, m), 1,30 (3H, t).
PRÍPRAVA 31
Etyl(ÍR,5R,6S)-[6-(nitrometyl)bicyklo[3.2.0] hept-6-yl]acetát
NO.
CO2Et
THF roztok zlúčeniny z prípravy 30 (približne 40,9 g zlúčeniny v celkovom objeme 225 ml) bol nariedený THF (270 ml). Boli pridané TBAF.3H2O (93,1 g; 295,0 mmol) a MeN02 (453,9 mmol) a roztok bol zahrievaný na refluxe po 4 hodiny. Reakčná zmes bola ochladená a koncentrovaná za zníženého tlaku. Bol pridaný toluén (330 ml) a dvojfázová zmes bola premytá vodou (165 ml) , 2M vodnou HCl (165 ml + 100 ml) a potom ďalej vodou (165 ml) . Produkt, obsahujúci toluénovú vrstvu, bol vysušený cez MgSO4 a koncentrovaný za zníženého tlaku, za poskytnutia zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako červenohnedého oleja (90% (po 2 krokoch)).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 4,80 (2H, m), 4,15 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,55 (2H, m), 2,20 (1H, m), 1,9-1,4 (7H,m), 1,25 (3H, t).
PRÍPRAVA 32 (ÍR,5R,6S)-[6-(nitrometyl)bicyklo[3.2.0]hept-6-yl]octová kyselina
Roztok nitroesteru z prípravy 31 (200 g; 828,9 mmol) v THF (1,0 1) bol zmiešaný s 2M vodným NaOH (1,04 1; 2,08 mol) a zmes bola miešaná pri teplote okolia po 18 hodín. Dvojfázová zmes bola nariedená toluénom (500 ml) a boli oddelené vrstvy. Vodná fáza bola upravená koncentrovanou vodnou HCl na pH 1-3 a bola extrahovaná CH2C12 (1,0 1 + 600 ml) . Spojené CH2C12 vrstvy obsahujúce produkt boli koncentrované za zníženého tlaku, za poskytnutia zlúčeniny uvedenej v nadpise, ako oranžového oleja, ktorý prešiel do pevného stavu (163,4g).
hí-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 4,80 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,60 (3H, m), 2,20 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,6-1,4(4H, m) .
PRÍPRAVA 33 (1RS,5RS,6SR)-Spiro[bicyklo[3.2.0] heptán-6,3'-pyrrolidin]-5' ón
Nitroester z prípravy 31 (13,0 g, 53,9 mmol) bol trepaný v metanole (125 ml) pri 25 °C cez katalytickú hubu niklu pod atmosférou vodíkového plynu pri 345 kPa (50 p.s.i.) . Po 24 h bol katalyzátor odstránený filtráciou cez Arbocel a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Zvyšok bol potom chromatografovaný (SiO2, etylacetát) za poskytnutia laktámu (4,76 g).
^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 5,86 (1H, br, s), 3,40 (2H, s), 2,79-2,70 (1H, m), 2,54-2,47 (1H, m), 2,32 (1H, d), 2,12 (1H, t), 2,03 (1H, d), 1,86-1,60 (3H, m), 1,57-1,38(4H,m).
Mikroanalýza: Nájdené: C, 72,48; H, 9,15; N, 8,43. CloH15NO vyžaduje C, 72,69; H, 9,15; N, 8,48%.
[a]D -28,4° (25°C)
Príklady farmaceutických zmesí
V nasledujúcich príkladoch môže byť aktívna zlúčenina akoukoľvek zlúčeninou vzorca I-XXV alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou, solvátom alebo fyziologicky funkčným derivátom.
(i) Zloženie tabliet
Nasledujúce zmesi A a B môžu byť pripravené vlhkou granuláciou zložiek (a) až (c) a (a) až (d) s roztokom povidónu, s následným prídavkom stearátu horečnatého a stlačením.
Zmes A mg/tabletu mg/tabletu
(a) Aktívna zložka 250 250
(b) Laktóza B. P. 210 26
(c) Škrobový glykolát sodný 20 12
(d) Povidón B . P. 15 9
(e) Stearát horečnatý _5 _3
500 300
Zmes B mg/tabletu mg/tabletu
(a)Aktívna zložka 250 250
(b)Laktóza 150 150 -
(c)Avicel PH 101 60 26
(d)Škrobový glykolát sodný 20 12
(e)Povidón B.P. 15 9
(f)Stearát horečnatý _5 _3
500 300
Zmes C
Aktívna zložka
Laktóza
Škrob
Povidón
Stearát horečnatý
Nasledujúce zmesi D a stlačením zmiešaných zložiek, priamej lisovacej forme.
Zmes D
Aktívna zložka
Stearát horečnatý
Predželatínovaný škrob NF 15
Zmes E
Aktívna zložka
Stearát horečnatý
Laktóza
Avicel
Zmes F (zmes s kontrolovaným mg/tabletu
100
200 _4
359
E môžu byť pripravené priamym Laktóza použitá v zložení E je v mg/tabletu
250
146
400 mg/tabletu
250
145
100
500 uvoľnením) mg/tabletu (a) Aktívna zložka 500 (b) Hydroxypropylmetylcelulóza
112 (Metocel K4M Premium)
(c) Laktóza B.P. 53
(d) Povidón B.P.C. 28
(e) Stearát horečnatý _7 700
Zmes môže byť pripravená vlhkou granuláciou zložiek (a) až (c) s roztokom povidónu, s následným prídavkom stearátu horečnatého a stlačením.
Zmes G (Entericky potiahnutá tableta)
Entericky potiahnuté tablety Zmesi C môžu byť pripravené potiahnutím tabliet 25 mg/tabletu enterickým polymérom, takým, ako celulózaacetátftalát, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy alebo aniónovým polymérom metakrylovej kyseliny a metylesterom metakrylovej kyseliny (Eudragit L).
Okrem Eudragitu L,by tieto polyméry mali tiež zahŕňať 10% (váhového množstva použitého polyméru) plastifikátora, aby sa zabránilo prasknutiu membrány počas aplikácie alebo skladovania. Vhodné plastifikátory zahŕňajú dietylftalát, tributylcitrát a triacetín.
Zmes H (Entericky potiahnutá tableta s kontrolovaným uvoľnením)
Entericky potiahnuté tablety Zmesi F môžu byť pripravené potiahnutím tabliet 50 mg/tabletu enterickým polymérom, takým, ako celulózaacetátftalát, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy alebo aniónovým polymérom metakrylovej kyseliny a metylesterom metakrylovej kyseliny (Eudgragit L).
Okrem Eudgragitu L, by tieto polyméry mali tiež zahŕňať 10% (váhového množstva použitého polyméru) plastifikátora, aby sa zabránilo prasknutiu membrány počas aplikácie alebo skladovania. Vhodné plastifikátory zahŕňajú dietylftalát, tributylcitrát a triacetín.
(ii) Zloženie kapsule
Zmes A
Kapsule môžu byť pripravené zmiešaním zložiek vyššie uvedenej Zmesi D a naplnením tejto výslednej zmesi do tvrdej, želatínovej kapsule, skladajúcej sa z dvoch častí. Zmes B (nižšie) môže byť pripravená podobným spôsobom.
Zmes B mg/kapsule (a) Aktívna zložka 250 (b) Laktóza B.P. 143 (c) Škrobový glykolát sodný 25 (d) Stearát horečnatý 2
420
Zmes C mg/kapsule (a) Aktívna zložka 250 (b) Makrogol 4000 BP 350
600
Kapsule môžu byť pripravené roztavením Makrogolu 4000 BP, dispergovaním aktívnej zložky v roztavenom materiáli a naplnením tejto zmesi do tvrdých, želatínových kapsulí, skladajúcich sa z dvoch častí.
Zmes D mg/kapsule
Aktívna zložka 250
Lecitín 100
Arachidový olej 100
450
Kapsule môžu byť pripravené dispergovaním aktívnej zložky v lecitíne a arachidovom oleji a naplnením mäkkých, elastických želatínových kapsulí touto disperziou.
Zmes E (Kapsule s kontrolovaným uvoľnením) mg/kapsule
(a) Aktívna zložka 250
(b) mikrokryštalická celulóza 125
(c) Laktóza B.P. 125
(d) Etylcelulóza 13
513
Kapsule s kontrolovaným uvoľnením môžu byť vtlačením zmiešaných zložiek (a) až (c) vytlačovacieho stroja, potom zaguľatením a extrudátu. Vysušené pelety sú potiahnuté kontrolujúcou uvoľnenie (d) a naplnené do želatínových kapsulí, skladajúcich sa z dvoch častí pripravené použitím vysušením membránou, tvrdých,
Zmes F (Enterické kapsule mg/kapsule (a) Aktívna zložka 250 (b) mikrokryštalická celulóza
125
(c) Laktóza BP 125
(d) celulózaacetátftalát 50
(e) dietylftalát 5
555
Zloženie enterickej kapsule môže byť pripravené vtlačením zmiešaných zložiek (a) až (c) použitím vytlačovacieho stroja, potom zaguľatením a vysušením extrudátu. Vysušené pelety sú potiahnuté enterickou membránou (d) obsahujúcou plasticizátor (e) a naplnené do tvrdých, želatínových kapsulí, skladajúcich sa z dvoch častí.
Zmes G (Entericky potiahnuté kapsule s kontrolovaným uvoľnením)
Enterické kapsule zmesi E môžu byť pripravené potiahnutím peliet s kontrolovaným uvoľnením 50 mg/tabletu enterickým polymérom, takým, ako celulózaacetátftalát, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy alebo aniónovými polymérmi metakrylovej kyseliny a metylesterom metakrylovej kyseliny (Eudragit L) . Okrem Eudragitu L, by tieto polyméry mali tiež zahŕňať 10% (váhového množstva použitého polyméru) plastifikátora, aby sa zabránilo prasknutiu membrány počas aplikácie alebo skladovania. Vhodné plastifikátory zahŕňajú dietylftalát, tributylcitrát a triacetín.
(iii) Zloženie intravenóznej injekcie
Aktívna zložka 0,200 g
Sterilný, fosfátový pufor (pH 9), na 10 ml bez obsahu pyrogénu
Aktívna zložka je rozpustená vo väčšine fosfátového pufru pri 35-40°C, potom je upravený objem a zmes je filtrovaná cez sterilný mikroporový filter do sterilných 10 ml sklenených nádobiek (Typ 1), ktoré sú pevne uzavrené sterilnými uzávermi a zapečatené.
(iv) Zloženie intramuskuláme j injekcie
Aktívna zložka 0,20 g
Benzylkalkohol 0,10 g
Glykofurol 75 1,45 g
Voda pre injekcie q.s. Na 3,00 ml
Aktívna zložka je rozpustená v glykofurole. Potom je pridaný a rozpustený benzylalkohol a je pridaná voda na 3 ml. Zmes je potom filtrovaná cez sterilný mikroporový filter a pevne uzavrená a zapečatená v sterilných 3 ml sklenených nádobkách (Typ 1).
(v) Zloženie sirupu
Aktívna zložka 0,25 g
Roztok sorbitolu 1,50 g
Glycerol 1,00 g
Benzoát sodný 0,005 g
Ochucovadlo 0,0125 ml
Purifikovaná voda q.s. Na 5,00 ml
Benzoát sodný je rozpustený v časti purifikovanej vody a je pridaný roztok sorbitolu. Je pridaná a rozpustená aktívna zložka. Výsledný roztok je zmiešaný s glycerolom a potom je upravený na žiadaný objem purifikovanou vodou.
(vi) Zloženie čapíka mg/čapík
Aktívna zložka 250
Stužený tuk, BP (Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1170
2020
Jedna pätina Witepsol H15 je rozpustená v panve opatrenej parným plášťom maximálne pri 45°C. Aktívna zložka je preosiata cez 2001m sito a je za miešania pridaná k rozpustenému základu, použitím Silversonovho dezintegrátora vybaveného prerezávacou hlavicou, dokial nie je dosiahnutá hladká disperzia. Za udržiavanie zmesi pri 45 °C bol k suspenzii pridaný zostávajúci Witepsol H15 a zmes je miešaná na zaistenie homogenity zmesi. Celá suspenzia je potom prenesená cez 2501m sito z nehrdzavejúcej ocele a za stáleho miešania sa nechala, aby ochladla na 40°C. Pri teplote 38-40°C, sú 2,02 g alikvóty zmesi naplnené do vhodných plastikových foriem a čapíky sa nechali vychladnúť na laboratórnu teplotu.
(v i i) Zloženie pesaru mg/pesar
Aktívna zložka(631m) 250 Bezvodá Dextrosa 380 Zemiakový škrob 363 Stearát horečnatý _7
1000
Vyššie uvedené zložky sú priamo zmiešané a pesary sú pripravené stlačením výslednej zmesi.
(viii) Transdermálne zloženie
Aktívna zložka Alkohol USP hydroxyetylcelulóza 2 00 mg 0,1 ml
Aktívna zložka a alkohol USP vytvoria s
hydroxyetylcelulózou gél a je naplnené transdermálne
zariadenie s povrchovou plochou 10 cm2 •
Biologické dáta
Zlúčeniny Príkladov 1 a 4 boli testované v teste väzby
rádioligandu, opísaného tu a bolo zistené, že zlúčenina
príkladu 1 má väzbovú afinitu 46,8 a zlúčenina príkladu 4 má
väzbovú afinitu 600 nM.

Claims (10)

  1. NÁROKY
    1. Zlúčenina akéhokoľvek vzorca I - XXV:
    7f>
    HaNs Η0,0Ύ
    H,N HO2C
    -to °Γ-ίχ>
    H,N
    HO,C,
    H,N
    HO,C
    H,N
    H,N
    \.i.·
    XXII
    X,.'1'
    XXIII H0'c-bQHO,C Yo
    XXIV XXV kde R1 a R2 sú každý nezávisle vybrané alebo nerozvetveného alkylu 1-6 cykloalkylu od 3-6 uhlíkových atómov, z vodíka, rozvetveného uhlíkových atómov, fenylu a benzylu, pod podmienkou, že okrem prípadu tricyklooktánovej zlúčeniny vzorca (XVII) nie sú R1 a R2 súčasne vodík; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát; alebo jej preliek.
  2. 2. Zlúčenina podľa patentového nároku 1, kde R1 a R2 sú obidva metyl.
  3. 3. Zlúčenina podľa patentového nároku 1 alebo 2 alebo jej sol, solvát alebo jej preliek, vybraná zo skupiny:
    ((ÍR,5S)-3-aminometyl-1,5-dimetyl-bicyklo[3.2.0]hept-3yl)-octová kyselina;
    ((1S,5R)-3-aminometyl-1,5-dimetyl-bicyklo[3.2.0]hept-3yl)-octová kyselina;
    ((ÍR, 5S)-3-aminometyl-6,6-dimetyl-bicyklo[3.1.0]hex-3yl)-octová kyselina ((1S,5R)-3-aminometyl-6,6-dimetyl-bicyklo[3.1.0]hex-3yl)-octová kyselina;
    ((1S, 2S,5R)-2-amínometyl-6,6-dimetyl-bicyklo[3.1.0]hex-2yl)-octová kyselina;
    ((ÍR,2S,5S)-2-amínometyl-6,6-dimetyl-bicyklo[3.1.0]hex-2yl)-octová kyselina;
    ((1S,2R,5R)-2-aminometyl-6,6-dimetyl-bicyklo[3.1.0]hex-2yl)-octová kyselina;
    ((ÍR,2R,5S)-2-amínometyl-6,6-dimetyl-bicyklo[3.1.0]hex-2yl)-octová kyselina;
    ((ÍR,5R,6S)-6-aminometyl-bicyklo[3.2.0] hept-6-yl)-octová kyselina;
    ((1S,5S,6S)-6-aminometyl-bicyklo[3.2.0] hept-6-yl)-octová kyselina;
    ((ÍR,5R,6R)-6-aminometyl-bicyklo[3.2.0] hept-6-yl) -octová kyselina;
    100 ((1S, 5S,6R)- 6-aminometyl-bicyklo[3.2.0] hept-6-yl)-octová kyselina;
    cis-((1S,2R,4S,5R)-3-aminometyl-2,4-dimetylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
    trans-((1S,2R,4S,5R)-3-aminometyl-2,4-dimetylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
    ((1S,5R,6S,7R)-3-aminometyl-6,7-dimetylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
    ( (1S, 5R, 6R, 7S) -3-aminometyl-6)7-dimetylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
    ((ÍR, 2S,5S)-7-amínometyl-3,3-dimetyltricyklo[3.3.0.0]okt-7-yl)-octová kyselina;
    ((ÍR,6R,7S)-7-aminometyl-bicyklo[4.2.0]okt-7-yl)octová kyselina;
    ((1S, 6S,7S)-7-aminometyl-bicyklo[4.2.0] okt-7-yl)octová kyselina;
    ((ÍR, 6R,7R)-7-aminometyl-bicyklo[4.2.0] okt-7-yl)-octová kyselina;
    ((1S,6S,7R)- 7-aminometyl-bicyklo[4.2.0] okt-7-yl)-octová kyselina;
    ((ÍR,7R,8S)-8-amínometyl-bicyklo[5.2.0]non-8-yl) octová kyselina;
    ((1S, 7S,8S)-8-aminometyl-bicyklo[5.2.0]ηοη-8-yl)octová kyselina;
    ((ÍR,7R,8R)- 8-aminometyl-bicyklo[5.2.0] ηοη-8-yl)octová kyselina; a ((1S,7S,8R)-8-aminometyl-bicyklo[5.2.0] ηοη-8-yl) octová kyselina.
  4. 4. Zlúčenina podlá akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 3 alebo jej soľ, solvát alebo jej preliek, vybraná zo skupiny:
    101 [ (ÍR, 5R, 6S) -6- (aminometyl) bicyklo [3.2.0] hept-6-yl] octová kyselina;
    [(1S,5S,6R)-6-(aminometyl)bicyklo[3.2.0]hept-6-yl]octová kyselina;
    [(1RS,5RS,6RS)-6-(aminometyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octová kyselina;
    [(1RS,6RS,7SR)-7-(aminometyl)bicyklo[4.2.0]okt-7yl]octová kyselina; a [(1RS,6RS,7RS)-7-(aminometyl)bicyklo[4.2.0]okt-7yl]octová kyselina.
  5. 5. Zlúčenina podlá akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 4 alebo jej soľ, solvát alebo jej preliek, ktorá je [ (ÍR,5R,6S)-6-(aminometyl)bicyklo[3.2.0]hept-6-yl]octová kyselina.
  6. 6. Farmaceutická zmes zahŕňajúca terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1-5 a farmaceutický prijateľný nosič.
  7. 7. Použitie zlúčeniny podlá akéhokoľvek z patentových nárokov 1-5, ako lieku.
  8. 8. Spôsob liečby ochorení, vybraných z epilepsie, záchvatov mdloby, hypokinézie, kraniálnych porúch, neurodegeneratívnych porúch, depresií, úzkosti, panického strachu, bolesti, syndrómu dráždivej časti hrubého čreva, porúch spania, osteoartritídy, reumatickej artritídy, neuropatologických porúch, viscerálnej bolesti, funkčných črevných porúch, zápalových črevných ochorení, bolesti spojenej s dysmenoreou, panvovou bolesťou, cystitídou a pankreatitídou, zahŕňajúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny, podľa akéhokoľvek z
    102
    patentových nárokov vyžaduje. 1-5 cicavcovi, ktorý takú liečbu 9. Spôsob podľa nároku 7, kde ochorenie je neuropatická bolesť. 10. Použitie zlúčeniny, ako j e nárokované v akomkoľvek z patentových nárokov 1-5, vo výrobe lieku na liečbu ochorenia vybraného z epilepsie, záchvatov mdloby, hypokinézie, kraniálnych porúch, neurodegeneratívnych
    porúch, depresií, úzkosti, panického strachu, bolesti, syndrómu dráždivej časti hrubého čreva, porúch spania, osteoartritídy, reumatickej artritídy, neuropatologických porúch, viscerálnej bolesti, funkčných črevných porúch, zápalových črevných ochorení, bolesti spojenej s dysmenoreou, panvovou bolesťou, cystitídou a pankreat i t ídou.
  9. 11. Použitie podlá patentového nároku 9, kde ochorenie je neuropatická bolesť.
  10. 12. Postup na prípravu zlúčeniny podlá akéhokoľvek z patentových nárokov 1-5, zahŕňajúci:
    (i) kyslú úpravu zodpovedajúceho izokyanátového/alkylového derivátu esteru karboxylovej kyseliny s 1-6 uhlíkovými atómami;
    (ii) hydrolýzu zodpovedajúceho cyklického laktámu;
    (iii) redukciu zodpovedajúceho nitro / kyslého derivátu, ktorý môže byť podlá voľby nesaturovaný; alebo (iv) redukciu zodpovedajúceho nitro / benzyl alebo difenylmetylesterového derivátu, ktorý môže byť podľa volby nesaturovaný.
SK1282-2003A 2001-04-19 2002-04-03 Fúzne bicyklické alebo tricyklické aminokyseliny SK12822003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0109635A GB2374595A (en) 2001-04-19 2001-04-19 Fused bicyclic or tricyclic amino acids
GB0125807A GB0125807D0 (en) 2001-10-26 2001-10-26 Fused bicyclic or tricyclic amino acids
PCT/IB2002/001146 WO2002085839A1 (en) 2001-04-19 2002-04-03 Fused bicyclic or tricyclic amino acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12822003A3 true SK12822003A3 (sk) 2004-04-06

Family

ID=26245986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1282-2003A SK12822003A3 (sk) 2001-04-19 2002-04-03 Fúzne bicyklické alebo tricyklické aminokyseliny

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6596900B2 (sk)
EP (1) EP1379494B1 (sk)
JP (1) JP4121858B2 (sk)
KR (1) KR100618743B1 (sk)
AP (1) AP2002002521A0 (sk)
AR (1) AR035861A1 (sk)
AT (1) ATE460392T1 (sk)
BG (1) BG108182A (sk)
BR (1) BR0208922A (sk)
CA (1) CA2444053C (sk)
CZ (1) CZ20032764A3 (sk)
DE (1) DE60235619D1 (sk)
EA (1) EA006396B1 (sk)
EE (1) EE200300517A (sk)
GE (1) GEP20053545B (sk)
HR (1) HRP20030832A2 (sk)
HU (1) HUP0303808A2 (sk)
IL (1) IL157932A0 (sk)
IS (1) IS6955A (sk)
MA (1) MA27015A1 (sk)
MX (1) MXPA03009532A (sk)
MY (1) MY134865A (sk)
NO (1) NO20034642L (sk)
NZ (1) NZ528151A (sk)
OA (1) OA12504A (sk)
PA (1) PA8543501A1 (sk)
PE (1) PE20021031A1 (sk)
PL (1) PL366406A1 (sk)
SK (1) SK12822003A3 (sk)
TN (1) TNSN03094A1 (sk)
TW (1) TWI262909B (sk)
WO (1) WO2002085839A1 (sk)
YU (1) YU78803A (sk)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69722426T3 (de) 1996-07-24 2015-05-07 Warner-Lambert Company LLC (n.Ges. des Staates Delaware) Isobutylgaba und dessen derivate zur schmerzbehandlung
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
JP2001526228A (ja) 1997-12-22 2001-12-18 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイド作動薬／拮抗薬の併用
KR100623095B1 (ko) * 1998-10-22 2006-09-11 지옥표 항암 활성이 있는 티몰 유도체 및 이를 포함하는 항암제
EP1226820A1 (en) * 2001-01-26 2002-07-31 Warner-Lambert Company Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders
US20030065002A1 (en) 2001-05-11 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US7163696B2 (en) * 2001-10-11 2007-01-16 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
PT1492506E (pt) 2002-04-05 2009-03-16 Euro Celtique Sa Matriz para libertação sustentada, invariante e independente de compostos activos
EP1499309A4 (en) * 2002-04-24 2008-05-28 Cypress Bioscience Inc PREVENTION AND TREATMENT OF FUNCTIONAL SOMATIC DISEASES, INCLUDING STRESS-BASED DISEASES
CA2494811A1 (en) * 2002-08-15 2004-02-26 Pfizer Inc. Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
GB0223070D0 (en) * 2002-10-04 2002-11-13 Pfizer Ltd Intermediates in the preparation of therapeutic fused bicyclic amino acids
GB0223072D0 (en) * 2002-10-04 2002-11-13 Pfizer Ltd Cyclic nitromethyl acetic acid derivatives
US7018818B2 (en) 2002-10-04 2006-03-28 Pfizer Inc. Intermediates in the preparation of therapeutic fused bicyclic amino acids
US7687080B2 (en) * 2002-11-25 2010-03-30 Taraxos Inc. Treatment of neuropathy
US20040162351A1 (en) * 2002-12-11 2004-08-19 Gallop Mark A. Orally administered dosage forms of fused GABA analog prodrugs having reduced toxicity
AU2003297927A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
PL377657A1 (pl) 2002-12-13 2006-02-06 Warner-Lambert Company Llc Ligand Ó-2-Ű do leczenia dolegliwości dolnych dróg moczowych
CN1726039B (zh) 2002-12-27 2010-08-18 大塚制药株式会社 用于治疗情绪障碍的喹诺酮衍生物和5-羟色胺再摄取抑制剂
AR042806A1 (es) 2002-12-27 2005-07-06 Otsuka Pharma Co Ltd Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo
BR0301731A (pt) * 2003-06-10 2005-06-28 Cristalia Prod Quimicos Farm Composição farmacêutica injetável e estável de tiopental; método para estabilizar soluções aquosas de tiopental, e uso do tiopental para produzir um medicamento
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
EP1663398B1 (en) 2003-09-12 2009-11-25 Pfizer Limited Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline reuptake inhibitors
US20060148783A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including fecal incontinence
US20060148782A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating a mammal presenting urinary incontinence, urinary urgency, or both
US20050113365A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Sir Isaac Newton Enterprises Llc Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including irritable bowel syndrome
US20070142367A1 (en) * 2003-11-10 2007-06-21 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including fecal incontinence
US20060148781A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder in a non-human mammal
US20050209319A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-22 Xenoport, Inc. Treatment of local pain
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
RU2440112C2 (ru) 2004-11-04 2012-01-20 Ксенопорт, Инк. Пероральная дозированная форма габапентина замедленного высвобождения
EA015615B1 (ru) * 2005-01-28 2011-10-31 Еуро-Селтик С.А. Устойчивые к спиртам лекарственные формы
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
AU2006224623A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Nycomed Gmbh Method for preventing cardiovascular diseases
US7994220B2 (en) 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
US20070212434A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Day Kenneth S Compositions and methods for human use containing fulvic acid
AR060404A1 (es) 2006-04-11 2008-06-11 Novartis Ag Compuestos organicos utiles como inhibidores de dipeptidil-peptidasa iv
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
JP2010513357A (ja) * 2006-12-22 2010-04-30 ノバルティス アーゲー Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としての１−アミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン誘導体
WO2008077599A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited COMBINATION THERAPY OF LOWER URINARY TRACT DISORDERS WITH α2δ LIGANDS AND NSAIDS
DK2192109T3 (da) * 2007-09-28 2013-12-16 Daiichi Sankyo Co Ltd BICYKLISKE y-AMINOSYREDERIVATER
US20090191257A1 (en) * 2008-01-29 2009-07-30 Innovative Pharmaceuticals, Llc Pain relief lollipop compositions and methods
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
JP2010043063A (ja) 2008-05-09 2010-02-25 Agency For Science Technology & Research 川崎病の診断及び治療
CN102223791A (zh) 2008-09-27 2011-10-19 塔阿克斯有限公司 用于神经病变治疗的局部用制剂
WO2010079668A1 (ja) * 2009-01-08 2010-07-15 第一三共株式会社 オレフィン化合物
WO2010084797A1 (ja) * 2009-01-21 2010-07-29 第一三共株式会社 含ヘテロ原子化合物
DK2405915T3 (en) 2009-03-10 2019-02-11 Euro Celtique Sa PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH IMMEDIATE RELEASE INCLUDING OXYCODON AND NALOXON
TWI462893B (zh) 2009-03-26 2014-12-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 二環性γ－胺基酸衍生物之製造方法
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2719676B1 (en) 2011-06-08 2017-12-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing bicyclic compound via iminium salt
BR112013031365B1 (pt) 2011-06-08 2021-09-28 Daiichi Sankyo Company, Limited Método para produzir um composto
JP6017451B2 (ja) 2011-12-15 2016-11-02 第一三共株式会社 不斉触媒を用いる二環性化合物の光学分割方法
JP6023794B2 (ja) 2012-04-10 2016-11-09 第一三共株式会社 酵素を用いる二環性化合物の光学分割方法
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
TWI635071B (zh) 2013-07-08 2018-09-11 第一三共股份有限公司 光學活性二環γ－胺基酸衍生物及其製造方法
WO2015011189A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
SG11201604480PA (en) 2013-12-17 2016-07-28 Esteve Labor Dr SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS
TN2016000229A1 (en) 2013-12-17 2017-10-06 Esteve Labor Dr Gabapentinoids and sigma receptor ligands combinations.
CN107848952B (zh) * 2015-12-31 2021-04-09 四川海思科制药有限公司 稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
US10800765B2 (en) * 2016-07-21 2020-10-13 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Indole derivative used as CRTH2 inhibitor
PT3527552T (pt) * 2016-09-14 2023-02-28 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd Derivado fundido tricíclico de -aminoácido, seu método de preparação, e sua utilização médica
CN115325441B (zh) * 2022-08-24 2023-11-24 浙江浙能航天氢能技术有限公司 一种氢气预冷器测试系统及其方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0074856A3 (en) 1981-09-16 1984-02-01 Glaxo Group Limited Resolution of racemic bicycloheptenones
JP3072397B2 (ja) 1992-03-13 2000-07-31 住友化学工業株式会社 光学活性ビシクロアルケノン類の製造方法
SK282848B6 (sk) * 1996-03-14 2002-12-03 Warner-Lambert Company Premostené cyklické aminokyseliny, farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto aminokyseliny
JP2002504901A (ja) 1997-05-30 2002-02-12 カイロテック・テクノロジー・リミテッド キラル燐含有リガンド
NZ503651A (en) * 1997-10-27 2002-09-27 Warner Lambert Co Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents
CN1495160A (zh) 1997-12-16 2004-05-12 ��ʲ 1-取代-1-氨基甲基-环烷衍生物（＝加巴喷丁类似物）、其制备及其在治疗神经病方面的用途
DE19930446C1 (de) * 1999-07-02 2001-01-04 Daimler Chrysler Ag Diagnoseverfahren und Diagnosesystem zur Überwachung der verfügbaren Resourcen in einem Herstellungsprozeß
HN2000000224A (es) * 1999-10-20 2001-04-11 Warner Lambert Co Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos
MXPA02010668A (es) 2000-06-26 2003-03-10 Warner Lambert Co Analogos de gabapentina para alteraciones del sueno.
EP1226820A1 (en) * 2001-01-26 2002-07-31 Warner-Lambert Company Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders
US7137981B2 (en) 2002-03-25 2006-11-21 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Endoscopic ablation system with a distally mounted image sensor

Also Published As

Publication number Publication date
ATE460392T1 (de) 2010-03-15
NO20034642L (no) 2003-12-09
EE200300517A (et) 2004-04-15
US6596900B2 (en) 2003-07-22
EA006396B1 (ru) 2005-12-29
NO20034642D0 (no) 2003-10-17
KR100618743B1 (ko) 2006-08-31
MA27015A1 (fr) 2004-12-20
CA2444053A1 (en) 2002-10-31
TWI262909B (en) 2006-10-01
HUP0303808A2 (hu) 2004-03-01
MXPA03009532A (es) 2004-02-12
TNSN03094A1 (fr) 2005-12-23
EP1379494B1 (en) 2010-03-10
YU78803A (sh) 2006-08-17
DE60235619D1 (de) 2010-04-22
AR035861A1 (es) 2004-07-21
AP2002002521A0 (en) 2002-06-30
WO2002085839A1 (en) 2002-10-31
CZ20032764A3 (cs) 2004-04-14
KR20030092088A (ko) 2003-12-03
MY134865A (en) 2007-12-31
CA2444053C (en) 2008-06-17
PL366406A1 (en) 2005-01-24
HRP20030832A2 (en) 2005-08-31
PA8543501A1 (es) 2002-10-31
BG108182A (bg) 2004-09-30
EA200300952A1 (ru) 2004-02-26
US20030078300A1 (en) 2003-04-24
NZ528151A (en) 2005-04-29
EP1379494A1 (en) 2004-01-14
JP4121858B2 (ja) 2008-07-23
PE20021031A1 (es) 2002-11-12
IL157932A0 (en) 2004-03-28
BR0208922A (pt) 2004-04-20
JP2004527544A (ja) 2004-09-09
GEP20053545B (en) 2005-06-10
IS6955A (is) 2003-09-15
OA12504A (en) 2006-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2444053C (en) Fused bicyclic or tricyclic amino acids
JP3744928B2 (ja) 医薬製剤としての２環式アミノ酸
JP4555263B2 (ja) カルシウムチャンネルα２δサブユニットに親和性を有するプロリン誘導体
WO2018050046A1 (zh) 稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
PL208123B1 (pl) Pochodna kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo [3.1.0] heksano-2, 6-dikarboksylowego, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i lek, oraz jej zastosowanie
NZ541320A (en) Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein
CN100354251C (zh) 稠合二环或三环氨基酸
WO2017114225A1 (zh) 稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
US7053122B2 (en) Therapeutic use of aryl amino acid derivatives
AU2004275572A1 (en) Therapeutic beta aminoacids
US20040092498A1 (en) Substituted glycine derivatives for use as medicaments
AU2002247917A1 (en) Fused bicyclic or tricyclic amino acids
US20040092591A1 (en) Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids
MXPA05001643A (es) Uso terapeutico de aminoacidos biciclicos y triciclicos condensados.
EP1528919A2 (en) Therapeutic use of aryl amino acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure