DE69722426T3 - Isobutylgaba und dessen derivate zur schmerzbehandlung - Google Patents

Isobutylgaba und dessen derivate zur schmerzbehandlung Download PDF

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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Analogons von Gamma-Aminobuttersäure (GABA) in der Schmerztherapie, da die Verbindung analgetische/antihyperalgetische Wirkung aufweist. Die Vorteile der Verwendung der Verbindung umfasst die Erkenntnis, dass eine wiederholte Verwendung nicht zu Toleranz führt noch eine Kreuztoleranz zwischen Morphin und der Verbindung besteht.
  • Die Verbindung der Erfindung ist ein bekanntes Mittel, das bei einer Therapie gegen Anfälle für Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Epilepsie, Chorea Huntington, Hirnischämie, Parkinson-Krankheit, tardive Dyskinesie und spastische Zustände, verwendbar ist. Es wurde auch vorgeschlagen, dass die Verbindung als Antidepressivum, Anxiolytikum und Antipsychotikum verwendet werden kann (siehe WO 92/09560 ( US-Aktennummer 618 692 , eingereicht am 27. November 1990) und WO 93/23383 ( US-Aktennummer 886 080 , eingereicht am 20. Mai 1992)).
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist ein Verfahren der Verwendung einer unten bezeichneten Verbindung bei der Behandlung von Schmerzen, insbesondere der Behandlung von chronischen Schmerzerkrankungen. Diese Erkrankungen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Entzündungsschmerzen, postoperative Schmerzen, Osteoarthritisschmerzen, die in Verbindung stehen mit Krebsmetastasen, Trigeminusneuralgie, akute Herpes- und Postherpesneuralgie, Diabetesneuropathie, Kausalgie, Brachialplexusavulsion, Okzipitalneuralgie, Reflexsympathikusdystrophie, Fibromyalgie, Gicht, Phantomgliedschmerzen, Verbrennungsschmerzen und andere Formen neuralgischer, neuropathischer und idiopathischer Schmerzsyndrome.
  • Die Verbindung ist (S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Fig. 1. Wirkung von Gabapentin (1-(Aminomethyl)-cyclohexanessigsäure), CI-1008 ((S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure) und 3-Aminomethyl-5-methylhexansäure im Rattenpfotenformalintest
  • Testverbindungen wurden s. c. 1 h vor einer intraplantaren Injektion von 50 μL Formalin verabreicht. Die mit Lecken/-Schlagen der injizierten Pfote verbrachte Zeit während der frühen und späten Phasen wurde punktemäßig bewertet. Die Ergebnisse sind als der Mittelwert ± Standardabweichung von 6 bis 8 Tieren pro Gruppe angegeben. *P < 0,05 und **P < 0,01 signifikant verschieden von mit Träger (Veh.) behandelten Kontrollen (ANOVA und anschließend Dunnett-t-Test).
  • Fig. 2. Wirkung von Gabapentin und CI-1008 auf Carrageeninduzierte mechanische Hpyeralgesie
  • Schmerzvermittelnde Druckschwellenwerte wurden bei der Ratte unter Verwendung des Pfotendrucktests ermittelt. Grundlinien(BL)-Messungen wurden gemacht, bevor die Tiere 100 μL von 2% Carrageen durch intraplantare Injektion verabreicht erhielten. Die Ergebnisse wurden als Mittelwert (± Standardabweichung) von 8 Tieren pro Gruppe angegeben. Gabapentin (GP), CI-1008 oder Morphin (MOR; 3 mg/kg) wurde s. c. 3,5 h nach Carrageen verabreicht. *P < 0,05 und **P < 0,01 signifikant verschieden von der Trägerkontrollgruppe am gleichen Punkt (ANOVA und anschließend Dunnett-t-Test).
  • Fig. 3. Wirkung von Gabapentin und CI-1008 auf Carrageeninduzierte thermische Hyperalgesie
  • Schmerzvermittelnde thermische Schwellenwerte wurden bei der Ratte unter Verwendung der Hargreaves-Vorrichtung ermittelt. Grundlinien(BL)-Messungen wurden gemacht, bevor die Tiere 100 μL von 2% Carrageen durch intraplantare Injektion verabreicht erhielten. Die Ergebnisse sind als Mittelwert (± Standardabweichung) von 8 Tieren pro Gruppe angegeben. Gabapentin (GP) oder CI-1008 wurde s. c. 2,5 h nach Carrageen verabreicht. *P < 0,05 und **P < 0,01 signifikant verschieden von der Trägerkontrollgruppe am gleichen Punkt (ANOVA und anschließend Dunnett-t-Test).
  • Fig. 4. Wirkung von (a) Morphin, (b) Gabapentin und (c) S-(+)-3-Isobutylgaba auf thermische Hyperalgesie im Postoperative-Schmerzen-Modell bei Ratten
  • Gabapentin oder S-(+)-3-Isobutylgaba wurde 1 h vor der Operation verabreicht. Morphin wurde 0,5 h vor der Operation verabreicht. Die Latenzwerte des Wegziehens der Pfoten bei Wärme (PWL) wurden unter Verwendung des Rattenplantartests für sowohl ipsilaterale als auch kontralaterale Pfoten bestimmt. Der Klarheit wegen sind die Daten der kontralateralen Pfoten für arzneimittelbehandelte Tiere nicht angegeben. Grundlinien(BL)-Messungen wurden vor der Operation gemacht und die PWL-Werte wurden 2, 24, 48 und 72 h nach der Operation erneut festgestellt. Die Ergebnisse sind als die mittleren PWL-Werte von 8 bis 10 Tieren pro Gruppe angegeben (die vertikalen Balken bedeuten ± Standardabweichung). *P < 0,05 und **P < 0,01 signifikant verschieden (ANOVA und anschließend Dunnett-t-Test), wobei ipsilaterale Pfoten von arzneimittelbehandelten Gruppen mit ipsilateralen Pfoten einer trägerbehandelten Gruppe zu jedem Zeitpunkt verglichen wurden. In der Abbildung bedeutet -•- Träger kontralateral, -o- Träger ipsilateral, -Δ- 1 mg/kg Morphin, -☐- 3 und -♢- 6 für Morphin in 4a. In 4b bedeutet -Δ- 3, -☐- 3 und -♢- 30 für Gabapentin. In 4c bedeutet -Δ- 3 mg/kg, -☐- 10 und -o- 30 für S-(+)-Isobutylgaba.
  • Fig. 5. Wirkung von (a) Morphin, (b) Gabapentin und (c) S-(+)-3-Isobutylgaba auf Berührungsallodynie im Postoperative-Schmerzen-Modell bei Ratten
  • Gabapentin oder S-(+)-3-Isobutylgaba wurde 1 h vor der Operation verabreicht. Morphin wurde 0,5 h vor der Operation verabreicht. Die Schwellenwerte des Wegziehens der Pfoten bei von-Frey-Haarfilamenten wurden für sowohl ipsilaterale als auch für kontralaterale Pfoten bestimmt. Der Klarheit wegen sind die Daten der kontralateralen Pfoten für arzneimittelbehandelte Tiere nicht angegeben. Grundlinien(BL)-Messungen wurden vor der Operation gemacht und die Schwellenwerte des Wegziehens wurden 3, 25, 49 und 73 h nach der Operation erneut festgestellt. Die Ergebnisse sind als mittlere Kraft (g), die zum Auslösen eines Wegziehens der Pfoten bei 8 bis 10 Tieren pro Gruppe erforderlich ist, ausgedrückt (die vertikalen Balken bedeuten das erste und dritte Quartil). *P < 0,05 signifikant verschieden (Mann-Whitney-t-Test) beim Vergleich der ipsilateralen Pfoten von arzneimittelbehandelten Gruppen mit ipsilateralen Pfoten der trägerbehandelten Gruppe an jedem Zeitpunkt. In 5 bedeutet -•- Träger kontralateral, -o- Träger ipsilateral. Für Morphin (5a) bedeutet -Δ- 1 mg/kg, -☐- 3 und -o- 16.
  • In 5b für Gabapentin und S-(+)-Isobutylgaba bedeutet -Δ- 3 mg/kg, -☐- 10 und -♢- 30.
  • Fig. 6. Wirkung von S-(+)-3-Isobutylgaba auf das Beibehalten von (a) Wärmehyperalgesie und (b) Berührungsallodynie im Postoperative-Schmerzen-Modell von Ratten
  • S-(+)-3-Isobutylgaba (S-(+)-IBG) wurde 1 h nach der Operation verabreicht. Die Latenzwerte des Wegziehens der Pfoten bei Wärme, die unter Verwendung des Rattenplantartests bestimmt wurden, und die Schwellenwerte des Wegziehens der Pfoten bei von-Frey-Haarfilamenten wurden in getrennten Gruppen von Tieren für sowohl ipsilaterale als auch kontralaterale Pfoten bestimmt. Der Klarheit wegen sind nur die Daten der ipsilateralen Pfoten angegeben. Grundlinien(BL)-Messungen wurden vor der Operation gemacht und Schwellenwerte des Wegziehens wurden bis zu 6 h nach der Operation erneut festgestellt. Für Wärmehyperalgesie sind die Ergebnisse als die mittleren PWL-Werte von 6 Tieren pro Gruppe angegeben (vertikale Balken bedeuten ± Standardabweichung), *P < 0,05 und **P < 0,01 signifikant verschieden (unpaariger t-Test), wobei ipsilaterale Pfoten einer arzneimittelbehandelten Gruppe mit ipsilateralen Pfoten einer träger(Veh -o-)behandelten Gruppe an jedem Zeitpunkt verglichen wurden. Für Berührungsallodynie sind die Ergebnisse als die mittlere Kraft (g), die zum Auslösen des Wegziehens der Pfoten erforderlich ist, von 6 Tieren pro Gruppe angegeben (vertikale Balken bedeuten erstes und drittes Quartil). *P < 0,05 signifikant verschieden (Mann-Whitney-t-Test), wobei ipsilaterale Pfoten einer arzneimittelbehandelten Gruppe mit ipsilateralen Pfoten einer trägerbehandelten Gruppe an jedem Zeitpunkt verglichen wurden. -•- bedeutet S-(+)IBG mit 30 mg/kg.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist ein Verfahren der Verwendung von (S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon als Analgetikum bei der Behandlung von Schmerzen, die im vorhergehenden aufgeführt sind. Schmerzen, wie Entzündungsschmerzen, neuropathische Schmerzen, Krebsschmerzen, postoperative Schmerzen und idiopathische Schmerzen, die Schmerzen unbekannten Ursprungs sind, beispielsweise Phantomgliedschmerzen, werden speziell umfasst. Neuropathische Schmerzen werden durch eine Verletzung oder Infektion von peripheren sensorischen Nerven verursacht. Sie umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Schmerzen aufgrund eines Traumas peripherer Nerven, einer Herpesvirusinfektion, von Diabetes mellitus, Kausalgie, Plexusavulsion, Neurom, Gliedamputation und Vaskulitis. Neuropathische Schmerzen werden auch durch eine Nervenschädigung aufgrund von chronischem Alkoholismus, einer Humanimmunschwächevirusinfektion, Hypothyreose, Urämie oder Vitaminmangelerkrankungen verursacht. Neuropathische Schmerzen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Schmerzen, die durch eine Nervenverletzung verursacht sind, beispielsweise die Schmerzen, an denen Diabetiker leiden.
  • Es ist bekannt, dass die oben aufgelisteten Zustände durch die derzeit vertriebenen Analgetika, wie Narkotika oder nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel (NSAID), aufgrund unzureichender Wirksamkeit oder beschränkender Nebenwirkungen schlecht behandelt werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann pharmazeutisch akzeptable Salze mit sowohl organischen als auch anorganischen Säuren oder Basen bilden. Beispielsweise werden die Säureadditionssalze der basischen Verbindung entweder durch Auflösen der freien Base in einer wässrigen oder wässrigen Alkohollösung oder anderen geeigneten Lösemitteln, die die entsprechende Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung hergestellt. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrosulfate u. dgl. sowie Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze u. dgl.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Das individuelle Enantiomer kann nach bereits einschlägig bekannten Verfahren hergestellt oder isoliert werden.
  • Das Verfahren zur Bildung der 3-Alkyl-4-aminobutansäuren ausgehend von 2-Alkensäureestern erfolgt aus im Handel erhältlichen Aldehyden und Monoethylmalonat durch die Knoevenagel-Reaktion (Y. C. Kim, G. H. Cocolase, 3. Med. Chem., 1965: 8509) mit Ausnahme von Ethyl-4,4-dimethyl-2-pentenoat. Diese Verbindung wurde aus 2,2-Dimethylpropanal und Ethyllithioacetat und anschließende Dehydratation des β-Hydroxyesters mit Phosphorylchlorid und Pyridin hergestellt. Die Michael-Addition von Nitromethan an α,β-ungesättigte Verbindungen unter Vermittlung von 1,1,3,3-Tetramethylguanidin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) lieferte 4-Nitroester in guten Ausbeuten.
  • Obwohl die aliphatischen Nitroverbindungen üblicherweise durch entweder katalytische Hydrierung unter hohem Druck durch metallkatalysierte Transferhydrierung oder durch neu eingeführte Hydrogenolyseverfahren mit Ammoniumformiat oder Natriumborhydrid und Palladium als Katalysatoren reduziert werden, stellten die Anmelder fest, dass 4-Nitrocarbonsäureester nahezu quantitativ zu den entsprechenden 4-Aminocarbonsäureestern durch Hydrieren unter Verwendung von 10%-Palladium-auf-Kohle als Katalysatoren in Essigsäure bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck reduziert werden können. Die gebildeten Aminoester wurden einer Säurehydrolyse unterzogen, wobei die vorliegenden erfindungsgemäßen Verbindungen in guten Ausbeuten gebildet wurden. Dieses Verfahren ergibt einen Zugang zu einer Vielzahl von 3-Alkyl-4-amino-butansäuren, die in den Tabellen 1 und 2 als Beispiele aufgelistet sind, und es ist daher im Vergleich zu den früher verwendeten Verfahren vorteilhaft.
  • Wenn das Ausgangsmaterial nicht im Handel erhältlich ist, wurde die Synthesereaktionsfolge mit dem entsprechenden Alkohol begonnen, der nach dem Verfahren von Corey et al., Tetrahedron Lett., 1975: 2647–2650, zu dem Aldehyd oxidiert wurde.
  • Die durch die Syntheseverfahren hergestellte Verbindung kann in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen als Mittel bei der Behandlung von Schmerzen verwendet werden, wenn eine wirksame Menge von (S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verwendet wird. Das Arzneimittel kann in einem Verfahren zur Behandlung derartiger Störungen bei Säugetieren einschließlich dem Menschen, die daran leiden, durch Verabreichen einer wirksamen Menge der oben beschriebenen Verbindung in Einheitsdosisform an diese Säugetiere verwendet werden.
  • Die pharmazeutische Verbindung, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, kann in einer breiten Vielzahl von Dosierungsformen hergestellt und auf entweder oralen oder parenteralen Verabreichungswegen verabreicht werden. Beispielsweise können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen in inerten pharmazeutisch akzeptablen Trägern, die entweder fest oder flüssig sind, hergestellt werden. Zubereitungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Kachets und Suppositorien. Andere Zubereitungen fester und flüssiger Form können gemäß einschlägig bekannten Verfahren hergestellt und auf oralem Weg in einer geeigneten Formulierung oder auf parenteralem Weg, beispielsweise durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion, als flüssige Formulierung verabreicht werden.
  • Die Menge der aktiven Verbindung in einer Einheitsdosiszubereitung kann von 1 mg bis etwa 300 mg/kg pro Tag, bezogen auf einen durchschnittlichen Patienten von 70 kg, variiert oder eingestellt werden. Ein Tagesdosisbereich von etwa 1 mg bis etwa 50 mg/kg ist bevorzugt. Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen eines Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustands und der verwendeten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung für spezielle Situationen ist einem Fachmann geläufig.
  • Wirkungen von Gabapentin, CI-1008 und 3-Aminomethyl-5-methylhexansäure im Rattenformalinpfotentest
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (70–90 g) wurden mindestens 15 min lang vor dem Testen an Plexiglasbeobachtungskammern (24 cm × 24 cm × 24 cm) gewöhnt. Ein durch Formalin induziertes Lecken und Schlagen der Hinterpfote wurde durch eine subkutane Injektion von 50 μL einer 5-%igen Formalinlösung (5% Formaldehyd in isotonischer Kochsalzlösung) in die Plantaroberfläche der linken Hinterpfote ausgelöst. Unmittelbar nach der Formalininjektion wurde das Lecken/Schlagen der injizierten Hinterpfote in 5-min-Bereichen während 60 min punktemäßig bewertet. Die Ergebnisse sind als mittlere kombinierte Leck/Schlagdauer für die frühe Phase (0–10 min) und späte Phase (10–45 min) angegeben.
  • Die s. c.-Verabreichung von Gabapentin (10–300 mg/kg) oder CI-1008 (1–100 mg/kg) 1 h vor dem Formalin blockierte in dosisabhängiger Weise das Leck/Schlagverhalten während der späten Phase der Formalinreaktion mit jeweiligen minimal wirksamen Dosen (MED) von 30 und 10 mg/kg (1). Jedoch beeinflusste keine der Verbindungen die frühe Phase bei einer der getesteten Dosierungen. Eine ähnliche Verabreichung von 3-Aminomethyl-5-methylhexansäure ergab nur eine mäßige Blockierung der späten Phase mit 100 mg/kg.
  • Wirkungen von Gabapentin und CI-1008 auf eine carrageeninduzierte Hyperalgesie
  • Am Testtag wurden 2 bis 3 Grundlinienmessungen gemacht, bevor Ratten (männliche Sprague-Dawley-Ratten von 70–90 g) 100 μL von 2% Carrageen durch intraplantare Injektion in die rechte Hinterpfote verabreicht erhielten. Die Tiere erhielten eine Dosisgabe des Testarzneimittels nach der Entwicklung des Spitzenwerts einer Hyperalgesie. Getrennte Tiergruppen wurden für die Untersuchungen einer mechanischen und Wärmehyperalgesie verwendet.
  • A. Mechanische Hyperalgesie
  • Schmerzvermittelnde Druckschwellenwerte wurden im Rattenpfotendrucktest unter Verwendung eines Analgesimeters (Ugo Basile) ermittelt. Ein Grenzpunkt von 250 g wurde verwendet, um jegliche Schädigung der Pfote zu verhindern. Die intraplantare Injektion von Carrageen ergab eine Reduktion des schmerzvermittelnden Druckschwellenwerts zwischen 3 und 5 h nach der Injektion, was die Auslösung einer Hyperalgesie anzeigte. Morphin (3 mg/kg, s. c.) ergab eine vollständige Blockierung der Hyperalgesie (2). Gabapentin (3–300 mg/kg, s. c.) und CI-1008 (1–100 mg/kg, s. c.) wirkten dosisabhängig antagonistisch auf die Hyperalgesie mit einem jeweiligen MED-Wert von 10 und 3 mg/kg (2).
  • B. Wärmehyperalgesie
  • Grundlinienlatenzwerte des Wegziehens der Pfoten (PWL) wurden von jeder Ratte unter Verwendung des Hargreaves-Modells erhalten. Carrageen wurde wie im vorhergehenden beschrieben injiziert. Die Tiere wurden dann auf Wärmehyperalgesie 2 h nach der Carrageenverabreichung getestet. Gabapentin (10–100 mg/kg) oder CI-1008 (1–30 mg/kg) wurde 2,5 h nach Carrageen s. c. verabreicht und die PWL-Werte wurden 3 und 4 h nach der Carrageenverabreichung erneut bewertet. Carrageen induzierte eine signifikante Reduktion der Latenz des Pfotenzurückziehens 2,3 und 4 h nach der Injektion, was das Auslösen von Wärmehyperalgesie anzeigte (3). Gabapentin und CI-1008 wirkten dosisabhängig antagonistisch auf die Hyperalgesie mit einem MED-Wert von 30 und 3 mg/kg (3).
  • Diese Daten zeigen, dass Gabapentin und CI-1008 bei der Behandlung von Entzündungsschmerzen wirksam sind.
  • Der Test von G. J. Bennett liefert ein Tiermodell einer peripheren Mononeuropathie bei Ratten, die eine Störung der Schmerzempfindung, wie sie bei Menschen beobachtet wird, ergibt (Pain, 1988; 33: 87–107).
  • Der Test von S. H. Kim et al. liefert ein experimentelles Modell für eine periphere Neuropathie, die durch eine segmentierte Spinalnervenligation bei der Ratte erzeugt wurde (Pain, 1990; 50: 355–363).
  • Ein Rattenmodell für postoperative Schmerzen wurde beschrieben (Brennan et al., 1996). Es umfasst einen Schnitt durch Haut, Faszie und Muskel der plantaren Seite der Hinterpfote. Dies führt zu einem Auslösen einer reproduzierbaren und quantifizierbaren mechanischen Hyperalgesie, die mehrere Tage dauert. Es wurde vorgeschlagen, dass dieses Modell einige Ähnlichkeiten mit dem Zustand postoperativer Schmerzen beim Menschen zeigt. In der vorliegenden Untersuchung prüften und verglichen wir die Aktivitäten von Gabapentin und S-(+)-3-Isobutylgaba mit Morphin in diesem Modell postoperativer Schmerzen.
  • VERFAHREN
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (250–300 g), die von Bantin und Kingmen (Hull, GB) erhalten wurden, wurden in allen Experimenten verwendet. Vor der Operation wurden die Tiere in Gruppen von 6 in einem 12-h-Hell/Dunkel-Zyklus (Einschalten des Lichts um 7 Uhr 00 Minuten) mit Nahrung und Wasser nach Belieben im Käfig gehalten. Nach der Operation wurden die Tiere in Paaren auf einem ”Aqua-sorb”-Bett, das aus luftgepolsterter Cellulose bestand (Beta Medical and Scientific, Sale, GB) unter den gleichen Bedingungen im Käfig gehalten. Alle Experimente wurden von einem bezüglich der Arzneimittelbehandlungen blinden Beobachter durchgeführt.
  • Operation
  • Die Tiere wurden mit 2% Isofluoran und einem 1,4 O2/NO2-Gemisch, das während der Operation über einen Nasentubus beibehalten wurde, betäubt. Die plantare Oberfläche der rechten Hinterpfote wurde mit 50-%igem Ethanol vorbereitet und ein 1-cm-Längsschnitt wurde durch Haut und Faszie durchgeführt, der 0,5 cm vom Rand der Ferse entfernt ausging und sich bis zu den Zehen erstreckte. Der Musculus plantaris wurde unter Verwendung einer Pinzette gehoben und längs eingeschnitten. Die Wunde wurde unter Verwendung von zwei einfachen Nähten aus Litzenseide mit einer FST-02-Nadel geschlossen. Die Wundstelle wurde mit Terramycin-Spray und Auromycin-Puder bedeckt. Nach der Operation zeigte keines der Tiere Zeichen einer Infektion, wobei die Wunden nach 24 h gut heilten. Die Nähte wurden nach 48 h entfernt.
  • Bewertung von Wärmehyperalgesie
  • Wärmehyperalgesie wurde unter Verwendung des Rattenplantartests (Ugo Basile, Italien) gemäß einem modifizierten Verfahren von Hargreaves et al., 1988, getestet. Die Ratten wurden an die Vorrichtung, die aus drei einzelnen Plexiglaskästen auf einem erhöhten Glastisch bestand, gewöhnt. Eine mobile Strahlungswärmequelle wurde unter den Tisch gestellt und auf die Hinterpfote konzentriert und die Latenzwerte des Wegziehens der Pfoten (PWL) wurden aufgezeichnet. Es gab einen automatischen Grenzpunkt von 22,5 s, um eine Gewebeschädigung zu verhindern. Die PWL-Werte wurden 2- bis 3-mal für beide Hinterpfoten von jedem Tier genommen, wobei der Mittelwert hiervon Grundlinienwerte für die rechte und linke Hinterpfote bildete. Die Vorrichtung wurde so geeicht, dass ein PWL-Wert von etwa 10 s erhalten wurde. Die PWL-Werte wurden gemäß dem gleichen Protokoll wie oben 2, 24, 48 und 72 h nach der Operation erneut festgestellt.
  • Bewertung von Berührungsallodynie
  • Berührungsallodynie wurde unter Verwendung von Semmes-Weinstein-von-Frey-Haaren (Stoelting, Illinois, USA) ermittelt. Die Tiere wurden in Käfige mit Maschendrahtböden gesetzt, der einen Zugang zur Unterseite ihrer Pfoten erlaubte. Die Tiere wurden vor dem Beginn des Experiments an diese Umgebung gewöhnt. Eine Berührungsallodynie wurde durch Berühren der plantaren Oberfläche der Hinterpfote der Tiere mit von-Frey-Haaren in aufsteigender Reihenfolge der Kraft (0,7, 1,2, 1,5, 2, 3,6, 5,5, 8,5, 11,8, 15,1 und 29 g) getestet, bis eine Reaktion des Wegziehens der Pfote ausgelöst wurde. Jedes von-Frey-Haar wurde 6 s lang auf die Pfote appliziert oder bis eine Reaktion auftrat. Sobald eine Wegziehreaktion festgestellt wurde, wurde die Pfote erneut getestet, wobei mit dem nächsten absteigenden von-Frey-Haar begonnen wurde, bis keine Reaktion erfolgte. Die höchste Kraft von 29 g hob die Pfote hoch und löste auch eine Reaktion aus, stellte daher den Grenzpunkt dar. Von jedem Tier wurden auf diese Weise beide Hinterpfoten getestet. Die zum Auslösen einer Reaktion erforderliche niedrigste Kraftmenge wurde als Schwellenwert des Wegziehens in g aufgezeichnet. Wenn Verbindungen vor der Operation verabreicht wurden, wurden die gleichen Tiere verwendet, um Arzneimitteleffekte hinsichtlich Berührungsallodynie und Wärmehyperalgesie zu untersuchen, wobei jedes Tier auf Berührungsallodynie 1 h nach Wärmehyperalgesie getestet wurde. Getrennte Tiergruppen wurden zur Prüfung von Berührungsallodynie und Wärmehyperalgesie verwendet, wenn S-(+)-Isobutylgaba nach der Operation verabreicht wurde.
  • Statistik
  • Die für Wärmehyperalgesie erhaltenen Daten wurden einer Einweg(varianzanalyse)-ANOVA und einem anschließenden Dunnett-t-Test unterzogen. Die mit den von-Frey-Haaren erhaltenen Ergebnisse der Berührungsallodynie wurden einem individuellen Mann-Whitney-t-Test unterzogen.
  • ERGEBNISSE
  • Ein Einschnitt in den Musculus plantaris von Ratten führte zur Induktion von Wärmehyperalgesie und Berührungsallodynie. Beide Schmerzwirkungsreaktionen zeigten einen Spitzenwert innerhalb von 1 h nach der Operation und sie blieben 3 Tage bestehen. Während des Versuchszeitraums blieben alle Tiere bei guter Gesundheit.
  • Wirkung von Gabapentin, S-(+)-3-Isobutylgaba und Morphin, die vor der Operation verabreicht wurden, auf Wärmehyperalgesie
  • Die Einzeldosisverabreichung von Gabapentin 1 h vor der Operation blockierte in dosisabhängiger Weise (3–30 mg/kg s. c.) die Entwicklung einer Wärmehyperalgesie mit einem MED-Wert von 30 mg/kg (1b). Die höchste Dosis von 30 mg/kg Gabapentin verhinderte eine Hyperalgesiereaktion während 24 h (1b). Eine ähnliche Verabreichung von S-(+)-3-Isobutylgaba verhinderte ebenfalls in dosisabhängiger Weise (3–30 mg/kg, s. c.) die Entwicklung von Wärmehyperalgesie mit einem MED-Wert von 3 mg/kg (1c). Die 30-mg/kg-Dosis von S-(+)-3-Isobutylgaba war bis zu 3 Tage wirksam (1c). Die Verabreichung von Morphin 0,5 h vor der Operation wirkte in dosisabhängiger Weise (1–6 mg/kg, s. c.) antagonistisch auf die Entwicklung einer Wärmehyperalgesie mit einem MED-Wert von 1 mg/kg (1a). Diese Wirkung wurde 24 h beibehalten (1a).
  • Wirkungen von Gabapentin, S-(+)-3-Isobutylgaba und Morphin, die vor der Operation verabreicht wurden, auf Berührungsallodynie
  • Die Wirkung von Arzneimitteln auf die Entwicklung von Berührungsallodynie wurde bei den gleichen Tieren, die für die obige Wärmehyperalgesie verwendet wurden, bestimmt. 1 h durfte zwischen den Wärmehyperalgesie- und Berührungsallodynietests vergehen. Gabapentin verhinderte in dosisabhängiger Weise die Entwicklung von Berührungsallodynie mit einem MED-Wert von 10 mg/kg. Die 10- und 30-mg/kg-Dosen von Gabapentin waren 25 bzw. 49 h wirksam (2b). S-(+)-3-Isobutylgaba blockierte ebenfalls in dosisabhängiger Weise (3–30 mg/kg) die Entwicklung der Allodyniereaktion mit einem MED-Wert von 10 mg/kg (2c). Diese Blockade der Schmerzwirkungsreaktion wurde 3 Tage durch die 30-mg/kg-Dosis von S-(+)-3-Isobutylgaba aufrechterhalten (2c). Im Gegensatz dazu verhinderte Morphin (1–6 mg/kg) nur die Entwicklung von Berührungsallodynie während 3 h nach der Operation mit der höchsten Dosis von 6 mg/kg (2a).
  • Wirkung von S-(+)-3-Isobutylgaba, das 1 h nach der Operation verabreicht wurde, auf Berührungsallodynie und Wärmehyperalgesie
  • Allodynie und Hyperalgesie erreichten einen Spitzenwert innerhalb von 1 h bei allen Tieren und blieben während der folgenden 5 bis 6 h erhalten. Die s. c.-Verabreichung von 30 mg/kg S-(+)-3-Isobutylgaba 1 h nach der Operation blockierte das Beibehalten von Berührungsallodynie und Wärmehyperalgesie während 3–4 h. Danach kehrten beide Schmerzwirkungsreaktionen auf die Höhen der Kontrolle zurück, was ein Verschwinden der antihyperalgetischen und antiallodynischen Wirkungen zeigte (3).
  • Gabapentin und S-(+)-3-Isobutylgaba beeinflussten den PWL-Wert im Wärmehyperalgesietest oder die Punktzahlen der Berührungsallodynie in den kontralateralen Pfoten bis zur höchsten, in einem der Experimente getesteten Dosis nicht. Im Gegensatz dazu erhöhte Morphin (6 mg, s. c.) den PWL-Wert der kontralateralen Pfoten im Wärmehyperalgesietest (Daten nicht angegeben).
  • Die hier angegebenen Ergebnisse zeigen, dass ein Schnitt in den Musculus plantaris von Ratten eine mindestens 3 Tage dauernde Wärmehyperalgesie und Berührungsallodynie induziert. Die Haupterkenntnisse der vorliegenden Untersuchung sind, dass Gabapentin und S-(+)-3-Isobutylgaba gleich wirksam bei der Blockierung beider Schmerzwirkungsreaktionen sind. Im Gegensatz dazu wurde festgestellt, dass Morphin gegenüber Wärmehyperalgesie wirksamer als gegenüber Berührungsallodynie ist. Ferner blockierte S-(+)-3-Isobutylgaba die Induktion und das Beibehalten von Allodynie und Hyperalgesie vollständig.

Claims (14)

  1. Verwendung von (S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schmerzen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Schmerzen Entzündungsschmerzen sind.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Schmerzen neuropathische Schmerzen sind.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Schmerzen Krebsschmerzen sind.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Schmerzen postoperative Schmerzen sind.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Schmerzen Phantomgliedschmerzen sind.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Schmerzen Verbrennungsschmerzen sind.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Schmerzen Gichtschmerzen sind.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Schmerzen Osteoarthroseschmerzen sind.
  10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Schmerzen Trigeminusneuralgieschmerzen sind.
  11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Schmerzen akute Herpes- und Postherpesschmerzen sind.
  12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Schmerzen Kausalgieschmerzen sind.
  13. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Schmerzen idiopathische Schmerzen sind.
  14. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Schmerzen Fibromyalgieschmerzen sind.
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