DE2501649C3 - Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen definierten Gegenstand.
Das Papaverin, das am häufigsten in Form des Hydrochlorids der Papaverinbase verwendet wird, ist ein wohlbekannter Arzneimittelwirkstoff, der insbesondere krampflösend auf die glatte Muskulatur wirkt und eine Wirkung auf die Blutplättchenadhäsion entfaltet. Die Verabreichung des Papaverins in wiederholten Dosierungen kann jedoch Nebeneffekte verursachen, die seine Verwendung erschweren (Schlaftrunkenheit, Verstopfung, gesteigerte Reizbarkeit der Reflexe und Verdauungsstörungen).
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein neues Papaverinsalz bereitzustellen, das eine der Papaverinbase eigene Papaverinwirkung entfaltet, die deutlich größer ist als die der derzeit in der Therapie verwendeten Papaverinsalze, und demzufolge Arzneimittel bereitzustellen, die bei gleichgroßer therapeutischer Wirkung einen geringeren Papaveringehalt besitzen als die bislang verwendeten Arzneimittel dieser Art.
Das Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins entfaltet eine der Papaverinbase entsprechende Papaverinwirkung, die deutlich größer ist als die der bislang verwendeten Papaverinsalze und sie besitzt insbesondere eine stärkere Wirkung auf die Blutplätlchenadhäsion einerseits und Sauerstoff- und Glucosestoffwechselstörungen im Bereich des Gehirns andererseits, wie sie beispielsweise bei Cerebralödemen auftreten. Diese gesteigerten Wirkungen sind um so überraschender, als die entsprechende Thiophen-carbonsäure als solche frei von einer Wirkung dieser Art ist.
Weitere Ausführungsformen und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus dem folgenden Beispiel, welches das Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins, seine Herstellungsweise und seine physiochcmischen und pharmakologischen Eigenschaften erläutert.
Beispiel
Herstellung des Thiophen-2-carbonsäuresalzes des Papaverins der folgenden Formel
OCH,
CHjO
CH1O
OCH.,
O OC
Thiophen-2-carbonsäure zu und rührt während einer Stunde. Man verdampft das Methanol unter vermindertem Druck und läßt den Rückstand (über Nacht) auskristaliisieren, wonach man den Rückstand aus -j absolutem Alkohol umkristallisiert Man erhält das Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins mit einer Ausbeute von 90% bis 93%. Das Material besitzt die folgenden Analysenwerte:
ίο Analyse: C25H25NO6S
Ben: C 64,22, H 5,39, N 3,00%;
gef.: C 64,41, H 5,37, N 3,20%.
MG: 467,53; löslich in Methanol und in
π der Wärme;
Smp.: 147°C; löslich in Äthanol.
Pharmakologische Eigenschaften des Thiophen-2 carbonsäuresalzes des Papaverins.
Man löst 5,02 g Papaverinbase in 250 ml warmem Methanol. Dann gibt man eine Lösung von 1,90 g
1. Untersuchung der in vitro- und in vivo-Wirkung
des Thiophen-2-carbonsäuresalzes des Papaverins
auf die Blutplättchenadhäsion.
Man verwendet die von C. R a b y in »Coagulations intravasculaires disseminees et localisecs« (Masson et Cie, 1970, S. 91 -93) beschriebene Technik.
Der bei dieser Technik bestimmte Parameter ist der Grad der Blutplättchenadhäsion. Das zu untersuchende Blut wird über eine mit Glaskügelchen gefüllte Säule geführt. Man zählt die Blutplättchen in dem Blut vor und nach dem Überführen über die Glaskügelchen aus. Der Unterschied zwischen den beiden Zählungen ermöglicht es, den Grad der Blutplättchenadhäsion zu bestimmen. Durch einen Vergleich der an den behandelten Tieren und den Veigleichstieren bestimmten Adhäsionsgrade wird es möglich, die Wirkung des zu untersuchenden Produktes zu bewerten.
Bei den in vitro-Untersuchungen vergleicht man den Grad der Blutplättchenadhäsion, den man an Proben von Vergleichsblut bestimmt hat, mit dem entsprechenden Grad der Blutplättchenadhäsion, den man an Blutproben bestimmt hat, die man zuvor mit entsprechenden Dosierungen des zu untersuchenden Produktes versetzt hat.
Bei den in vivo-Untersuchungen injiziert man den zu untersuchenden Tier (Kaninchen) auf intravenösem Wege (20 Einheiten) Thrombin, um die Blutplättchen zu sensibilisieren, und injiziert anschließend das zu untersuchende Produkt. Man untersucht dann das Verhalten der Blutplättchen, indem man entsprechende Blutproben vor und nach der Verabreichung des zu untersuchenden Produktes entnimmt.
Das Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins wird bei allen diesen Untersuchungen in Form einer l%igen wäßrig-methanolischen Lösung in isotonischer Chloridlösung verwendet, die pro 100 ml 13 mg des Thiophen-2-carbonsäuresalzes des Papaverins enthält.
Bei den in vitro-Untersuchungen ist zu beobachten, daß das Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins bei einer Dosis von 2,88 y/ml des Blutes (das heißt einer Dosis, die 2,10 y/ml Papaverinbase äquivalent ist) eine Wirkung entfaltet, die einer Dosis von 80 y/m\ Papaverincitrat(das heißt dem Äquivalent von 51,2 y/ml der Papaverinbase) und einer Dosis von 50 y/ml Papaverin-hydrochlorid (das heißt dem Äquivalent von 45 y/m\ Papaverinbase) äquivalent ist.
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Diese Ergebnisse zeigen, daß das Thiophen-carbonsäuresalz des Papaverins bei dieser Untersuchung eine wesentlich stärkere Wirkung entfaltet ais die bekannten Papaverinsalze (die in Dosierungen verwendet werden, die gleichen Dosierungen der Papaverinbase entsprechen). Diese Ergebnisse sind um so überraschender, als die Thiophen-carbonsäure bei der gleichen Untersuchung in Dosierungen von 8 bzw. 16 y/ml völlig inaktiv ist
Bei der in vivo-Untersuchung sind 30 Tiere behandelt worden, nämlich:
10 Tiere mit lediglich Thrombin
(Kontrolltiere),
10 Tiere mit Thrombin und 32 y/ml Papaverin-citrat das heißt dem Äquivalent von 20 j>/ml Papaverinbase und
10 Tiere mit Thrombin und 2,8S y/ml des Thiophen-2-carbonsäuresalzes des Papaverins, das heißt dem Äquivalent von 2,10 y/ml Papaverinbase.
Bei diesen Dosierungen erweist sich das Papaverin-citrat als inaktiv, während das Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins eine günstige Wirkung auf den Grad der Blutplättchenadhäsion ausübt
2. Wirkung auf Sauerstoff- und Glukose-Stoffwechselstörungen im Bereich des Gehirns,
d.h. auf Störungen der Gehirnströme,
die am Kaninchen durch ein einseitiges Gehirnödem hervorgerufen werden.
Man verursacht beim Kaninchen ein Gehirnödem, das die Versorgung der Gehirngefäße stört und daher die Zuführung von Sauerstoff und Glukose vermindert. Die r> Wirkung eines Arzneimittels auf den Sauerstoff- und Glukose-Stoffwechsel zeigt sich bei dieser Untersuchung in einer Verminderung der schädlichen Wirkung des Ödems auf gewisse Parameter und dies im Vergleich zu den Kontrolltieren.
Die verwendete Technik ist von M. G. B ο r ζ e χ, Μ. Labos undJ.Cahn in »Agressology« (1972, 13, Vol. IV, S. 257—259) beschrieben worden. Das Prinzip dieses Tests besteht darin, im Bereich des Hinterkopfes einseitig ein Knochenstück mit einem Durchmesser von 7 bis 10 mm Durchmesser abzunehmen. Der 48 Stunden später erfolgende Einschnitt in die Dura mater encephali (die das Gehirn umgebende harte Hirnhaut) führt zu einer Bildung eines Ödems.
Es werden zwei wesentliche Parameter dazu ausgewählt, die Stärke des Ödembefalls zu beurteilen, und später die Wirkungen der untersuchten Verbindungen zu bewerten, nämlich die Elektrogenese in der »verletzten« Gehirnhälfte und die Entwicklung des in dieser Gehirnhälfte verbliebenen Reaktionsvermögens der Hirnrinde.
Die Elektrogenese wird durch die Veränderung des Index (R) beurteilt, der das Verhältnis der Anzahl der schnellen Wellen (Thetawellen des Erwachens) zu der Anzahl der langsamen Wellen des Elektrokortikogramms (das elektroencephalographisch bestimmt wird). Auf der verletzten Seite neigen die langsamen Wellen zuzunehmen und die Thetawellen, die mit dem Aufwachen verbunden sind, nachzulassen. Das Ödem bewirkt somit eine Verminderung des Index »R«.
Das verbliebene Reaktionsvermögen in der das Gehirnödem enthaltenden Gehirnhälfte drückt den Prozentsatz des Reaktionsvermögens aus, das trotz der Ödemschädigung gegenüber einer Reizung der Sinne (einer Reizung des Gehörsinnes oder des Tastsinnes durch eine Reizung der Hautnervenenden durch ein Zwicken der Rückenhaut) bestehen bleibt
Ein aktives Arzneimittel führt zu einer Steigerung des Wertes des Index »R« und einer Rückbildung des verbliebenen Reaktionsvermögens der Hirnrinde der behandelten Tiere. Die Wirkung des Arzneimittels wird in einer prozentualen Zunahme des Index »R« und einer prozentualen Zunahme des restlichen Hirnrindenreaktionsvermögens gegenüber den Ergebnissen ausgedrückt die man an den Kontrolltieren beobachtet hat.
Die Untersuchung erfolgt an 42 männlichen nüchternen Kaninchen mit einem mittleren Gewicht von 2,5 kg (und an 8 Kontrolltieren). Das zu untersuchende Produkt (Thiophen-2-carbonsäuresaIz des Papaverins) wird auf intraduodenalem Wege 48 Stunden nach der Abnahme des Knochenstücks und unmittelbar vor dem Einschneiden der harten Hirnhaut verabreicht Dieser Verabreichungsweg ist ausgewählt worden, da er einer oralen Verabreichung entspricht.
Die zu untersuchenden Kaninchen werden wie folgt in Untersuchungsgruppen aufgeteilt:
Eine Gruppe von 8 »Kontroll«-Tieren, die lediglich mit 2 mg/kg der isotonischen Chloridlösung behandelt werden,
3 Gruppen von 8 Kaninchen, die jeweils mit 5, 10 bzw. 20 mg/kg Papaverin-hydrochlorid behandelt werden,
2 Gruppen von jeweils 8 Tieren, die jeweils mit 6,2 bzw. 12,4 mg/kg des Thiophen-2-carbonsäuresalzes des Papaverins (in Form einer wäßrig-alkoholischen Lösung, die pro 30 ml Wasser 1 ml Alkohol enthält) behandelt werden und
2 Kaninchen, die mit 2 mg/kg Papaverin-hydrochlorid in Form einer wäßrig-alkoholischen Lösung behandelt werden.
Die Dosierungen von 5 bzw. 10 mg/kg Papaverin-hydrochlorid entsprechen jeweils Dosierungen von 6,2 bzw. 12,4 mg/kg des Thiophen-2-carbonsäuresalzes des Papaverins, wenn man sie auf entsprechende Dosierungen der Papaverinbase (4,51 bzw. 9,02 mg/kg) bezieht
Die Entwicklung der beiden obengenannten Parameter (die im folgenden als Mittelwerte angegeben sind) wird während der 30 Stunden beobachtet, die nach dem Einschnitt der harten Hirnhaut ablaufen.
Papaverin-hydrochlorid erweist sich bei einer Dosis von 5 mg/kg als praktisch inaktiv.
Bei einer Dosis von 10 mg/kg beobachtet man bei Papaverinhydrochlorid eine biologische Wirkung bei etwa 50% der behandelten Tiere. Die Steigerung des Index »R«, die an den 8 Tieren beobachtet wird, beträgt während der ersten 4 Stunden 19%, wird dann schwächer und nimmt zwischen 4 und 6 Stunden auf 14% ab. Das restliche Reaktionsvermögen der Hirnrinde wird nur während der ersten beiden der Verabreichung folgenden Stunden bei 4 Tieren von 8 Tieren verbessert (was einem Mittelwert von 29% bei 8 Kaninchen entspricht).
Bei einer Dosis von 20 mg/kg sind die Wirkungen von Papaverinhydrochlorid sehr deutlich. Die mittlere Steigerung des Index »R« beträgt etwa 40% bis 45% und dieser Wert wird während der ersten 6 Stunden stabilisiert. Die Wirkung tritt bei 6 von 8 Tieren auf. Das redliche Reaktionsvermögen der Hirnrinde wird in gleichem Ausmaß während 4 Stunden verbessert, wobei dieser Prozentsatz zwischen der vierten und der
sechsten Stunde sich vermindert, jedoch noch etwa 23% beträgt
Im Fall des Thiophen-2-carbonsäuresalzes des Papaverins beobachtet man bereits bei -jiner Dosis von 6,2 mg/kg eine sehr deutliche Verbesserung der beiden Parameter bei 5 von 8 Kaninchen während mindestens 4 Stunden, wobei ein geringes Oberwiegen des restlichen Reaktionsvermögens der Hirnhaut auftritt Die Verlängerung der Dauer der Wachreaktionen in der »geschädigten« Gehirnhälfte beträgt im Mittel bei den 8 Tieren 45,4% zwischen der zweiten und der vierten Stunde. Die mittlere Veränderung der Himrindenelektrogenese liegt bei den 8 Kaninchen zwischen 24 und 28%.
Bei einer Dosis von 12,4 mg/kg beobachtet man eine deutliche Steigerung des Index »R« (im Mittel um 36,5%). Die Wirkung auf das restliche Reaktionsvermögen der Hirnrinde ist besonders deutlich bis zu einem Wirkungsmaximum, das zwischen 1 und 4 Stunden auftritt, wobei die mittlere Verbesserung bei den 8 Kaninchen 54,2% beträgt und dieser Wert während der ersten 6 Stunden im wesentlichen stabil bleibt. Die Wirkung ist besonders deutlich bei 7 von 8 Kaninchen.
Die im Verlaufe dieser Untersuchung, bei der die Wirkstoffe auf intraduodenalem Wege verabreicht werden, erhaltenen Ergebnisse der fraglichen Tests zeigen, daß das Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins wesentlich wirksamer ist aäs Papaverin-hydrochlorid.
Das Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins ist bei einer Dosis von 6,2 mg/kg wirksam, während das Papaverin-hydrochlorid bei einer äquivalenten Dosis praktisch ohne Wirkung ist. Bei einer Dosis von 6,2 mg/kg übt das Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins eine günstige Wirkung aus, die vergleichbar mit der Wirkung ist, die mit einer Dosis von 20 mg/kg Papaverin-hydrochlorid erreicht wird (was einer mit dem Faktor 4 multiplizierten Dosis entspricht, wenn man sich auf die Menge der Papaverinbase bezieht).
Bei einer Dosis von 12,4 mg/kg übt das Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins eine geringfügig intensivere und wesentlich längere Wirkung aus als eine doppelt so große Dosis des Papaverin-hydrochlorids (20 mg/kg).
Weiterhin hat die stärkere Wirkung des Thiophen-2-carbonsäuresalzes des Papaverins gegenüber dem restlichen Reaktionsvermögen der Hirnrinde einen besonders interessanten Unterschied in der Art der therapeutischen Wirkung des Thiophen-2-carbonsäuresalzes und des Hydrochloride des Papaverins zur Folge. Für therapeutische Behandlungen, die auf eine Wiederherstellung der Gehirnfunktion, insbesondere im Bereich des Sauerstoff- und Glukose-Stoffwechsels abzielen, ist die Verwendung des Thiophen-2-carbonsäuresalzes des Papaverins besser indiziert als die des Hydrochlorids, selbst wenn man von den oben angegebenen Unterschieden absieht, die sich auf Grund der Dosierungen ergeben.
Aus den obigen Ausführungen geht hervor, daß das über den Verdauungstrakt verabreichte Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins die Wirkungen der normalerweise in der Therapie verwendeten Papaverinsalze besitzt, jedoch in einem wesentlich größeren Ausmaß. So übt es eine klassische vasomotorische Wirkung aus, die zur Behandlung von starken Krampfzuständen der glatten Muskulatur benutzt werden kann. Es entfaltet ferner eine Wirkung auf die Blutplättchenadhäsion und die Störungen der Elektrogenese im Bereich des Gehirns. Weiterhin unterscheiden sich die Eigenschaften des Thiophen-2-carbonsäuresalzes des Papaverins qualitativ von den Eigenschaften der oben erwähnten bekannten Papaverinsalze, insbesondere was ihre Wirkung im Bereich des Hirnrindenreaktionsvermögens anlangt.
Das erfindungsgemäße Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins ist in bezug auf seine günstige Wirkung auf die Blutplättchenadhäsion der vorbekannten Verbindung Papaverin-citrat auch unter Berücksichtigung derToxizität überlegen.
Zum Nachweis dieser technisch fortschrittlichen pharmakologischen Wirkung wurden folgende Untersuchungen durchgeführt:
1. Bestimmung der in vivo ausgeübten Wirkung
von Papaverincitrat, die derjenigen Wirkung
vergleichbar ist, die mit einer Dosis von
2,88 ylm\ des erfindungsgemäßen
Thiophen-2-carbonsäuresalzes des Papaverins
erreicht wird.
Zur Bestimmung dieser Dosis wendet man die Technik von C. Raby an, die in der Literaturstelle beschrieben ist, die auf S. 5, Absatz 2 der Beschreibung angegeben ist.
Man entnimmt durch Punktion der mittleren Ohrarterie vier männlichen, neuseeländischen Kaninchen, die man seit dem Vortag nüchtern gehalten hat und die Nummern 58,422,423 und 46 besitzen, Blut — und zwar 5 ml Gesamtblut pro Kaninchen, das mit Citrat konserviert wird.
Diese Blutentnahme ist die im folgenden bezeichnete j-, »erste Entnahme«.
Anschließend verabreicht man den Tieren auf intravenösem Wege 2 ml einer Papaverin-citratlösung, in den im folgenden angegebenen Dosierungen:
8 mg bei dem Tier Nr. 58,
4(1 11 mg bei den Tieren Nr. 422 und 423,
15 mg bei dem Tier Nr. 46.
5 Minuten nach der Verabreichung des Papaverincitrats injiziert man langsam 5 ml einer verdünnten 4; Thrombin-Lösung (20 Einheiten Thrombin), um die Blutplättchen dieser Kaninchen zu sensibilisieren.
30 Minuten nach der Sensibilisierung mit Thrombin bewirkt man eine zweite Blutentnahme bei den vier Kaninchen unter den gleichen Bedingungen, wie sie oben für die erste Entnahme angegeben sind. Diese zweite Blutentnahme ist die sogenannte »zweite Entnahme«.
Die Proben dieser »ersten Entnahme« und »zweiten Entnahme« werden dann nach der Technik von Raby ausgemessen.
Dann zählt man die Blutplättchen einer jeden Probe aus, und zwar bevor und nachdem man sie in der von Raby beschriebenen Vorrichtung über Glaskügelchen geführt hat. Die Prozentsätze der Verminderung der bo erhaltenen Werte einer gegebenen Probe vor und nach der Überführung über die Glaskügelchen ergeben einen relativen Hinweis auf die Blutplättchenadhäsion der untersuchten Probe.
In der folgenden Tabelle sind die bei den verschiedeb5 nen Kaninchen erzielten Ergebnisse und die Änderungen der Blutplättchenadhäsion angegeben, die zwischen den Proben der »ersten Entnahme« und der »zweiten Entnahme« bestehen.
25 7 01 649 8
Dosis des Papaverincitrats Blutplättchenadhäsion
Kaninchen BlutplaUchenadhasion nach der Überführung
vor der Überführung über die Glaskügelchen
8 mg/Kaninchen über die Glaskügelchen 17,41%
Nr. 58 22,45%
2,200 kg II mg/Kaninchen 40%
Nr. 422 48,2%
3,100 kg 11 mg/Kanichen 37,7%
Nr. 423 45,5%
2,900 kg 15 mg/Kaninchen 19,7%
Nr. 46 44,3%
2,600 kg
Es ist festzustellen, daß die Dosis des Papaverinci- r, trats, die bei den angewandten Untersuchungsbedingungen eine signifikante Verminderung der Blutplättchenadhäsion bewirkt, etwa 15 mg pro Kaninchen beträgt. Wenn man berücksichtigt, daß das mittlere Blutvolumen des Kaninchens etwa 100 ml beträgt, ergibt sich, daß diese signifikante Wirkung auftritt, wenn man Papaverin-citrat in einer Dosis von 150 y/ml des Blutes an das Tier verabreicht.
Unter den gleichen Untersuchungsbedingungen führt das erfindungsgemäße Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins in einer Dosis von 2,88 y/ml des Blutes zu einer entsprechenden Wirkung auf die Blutplättchenadhäsion. Damit übt die erfindungsgemäße Verbindung aber in vivo eine wesentlich günstigere Wirkung als das Vergleichspräparat Papaverincitrat aus. jo
Bezieht man die Wirkung auf die Papaverinbase, so ist festzustellen, daß man bei Verwendung des erfindungsgemäßen Salzes mit 2,10γ der Papaverinbase pro ml des Kaninchenblutes die gleiche Wirkung auf die Blutplättchenadhäsion erreicht wie bei der Verabreichung von 96 γ Papaverinbase pro ml in Form des Papaverin-citrats.
Es ist ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Thiophen-2-carbonsäuresa!z eine wesentlich stärkere Wirkung auf die Blutplättchenadhäsion ausübt als die Vergleichssubstanz Papaverin-citrat.
2. Akute Toxizität
Die akute Toxizität (DL50) wird an Mäusen durch Verabreichung über den Magen-Darm-Trakt untersucht.
Bei jeder Untersuchung wendet man eine Gruppe von 80 Mäusen (40 männliche Tiere und 40 weibliche Tiere) des Stammes Swiss an, die ein mittleres Gewicht von 22 g besitzen. Für jedes der zu untersuchenden Produkte verteilt man die zu untersuchenden Mäuse auf 4 Gruppen, denen man jeweils 500,1000,1500 b^w. 2000 mg/kg der zu untersuchenden Produkte verabreicht.
Bei der Analyse der Ergebnisse und der Errechnung der DLso-Wertjä ergeben sich folgende Toxizitätswerte bei oraler Verabreichung der Verbindungen:
DL50 p.o. (Maus) mg/kg
Männchen Weibchen
60
Papaverin-citrat 1778 1513
Äquivalente Menge der 1138 968
Papaverinbase
Thiophen-2-carbonsäuresalz 1740 1300
des Papaverins
Äquivalente Menge der 1270 948
Papaverinbase
Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die beiden Verbindungen etwa die gleiche Toxität besitzen.
Setzt man dieses Ergebnis mit der unter Ziffer 1 angegebenen Wirkung auf die Blutplättchenadhäsion in Verbindung, so ist die technisch fortschrittliche überlegene pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung evident.
In allen Fällen erzielt man mit dem Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins, verglichen mit den klassischen Papaverinsalzen, bei niedrigeren Dosierungen, ausgedrückt als Papaverinbase, erheblich überlegene Ergebnisse, die sich in der Intensität und der Dauer der Wirkung manifestieren. Insbesondere was die Wirkung auf das Hirnrindenreaktionsvermögen anlangt, die die der Base eigene physiologische Wirkung auf das Gehirn wiederspiegelt, besitzen die klassischen Papaverinsalze nur eine kurze und unregelmäßige Wirkung, während das erfindungsgemäße Salz bei gleicher Dosierung, bezogen auf die Papaverinbase konstante intensivere und länger anhaltende Ergebnisse herbeiführen.
Ganz allgemein ist das erfindungsgemäße Salz für folgendes indiziert:
Hyperkrampfzustände der glatten Muskulatur, insbesondere:
Des peripheren (des peripheren Arteriensystems) oder des zentralen Gefäßsystems,
des Arteriensystems des Gehirns, des Herzens, der Lungen und der Augen,
des Eingeweidesystems (Verdauungstrakt, Leber-Gallen-Trakt, Harntrakt und weiblicher Genitaltrakt).
Störungen der Blutplättchenadhäsion,
Störungen der Gehirnelektrogenese, die sich auf Grund von Gefäßstörungen, insbesondere auf Grund des Alterns ergeben.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vorzugsweise auf oralem oder rektalem Wege verabreicht Vorzugsweise verwendet man für die orale Verabreichung feste pharmazeutische Verabreichungsformen (Tabletten, Gelkügelchen oder Pillen) und für die rektale Verabreichung Suppositorien.
Das erfindungsgemäße Salz kann mit sämtlicher pharmazeutisch verträglichen Trägermaterialien oder Zusatzstoffen, die für den Verabreichungsweg geeignet sind, kombiniert werden, wobei man für die oraler Verabreichungsformen vorzugsweise feste Träger- oder Zusatzstoffe verwendet und für die rektal zu verabreichenden Produkte Glycerid-Träger oder analoge Produkte einsetzt
Der erfindungsgemäße Wirkstoff ist für die Herstellung von Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstoff-Frei-
Setzung geeignet, wozu man Trägermaterialien und Zusatzstoffe verwendet, die für diesen Verabreichungsweg geeignet sind.
Die Dosierungen erstrecken sich bei dem Menschen normalerweise zwischen 125 und 750 mg (d. h. 90 bis 500
mg Papaverinbase) pro Tag, wobei diese Dosierungen auf 2 bis 6 Einzeldosierungen aufgeteilt werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch in der Veterinärmedizin zur Behandlung von Tieren mit ähnlichen Krankheitszuständen verwendet werden.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Papaverinbase mit Thiophen-2-carbonsäure umsetzt
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus dem Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins als Wirkstoff und festen Bindemitteln oder Zusatzstoffen besteht
DE2501649A 1974-01-16 1975-01-16 Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2501649C3 (de)

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