DE2245826C3

DE2245826C3 - Salze von N-Cyano-äthyl-N'-m-chlorphenyl-piperazin

Info

Publication number: DE2245826C3
Application number: DE19722245826
Authority: DE
Inventors: Henry; Giudicelli Jean-Francois; Paris Najer
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1971-09-30
Filing date: 1972-09-19
Publication date: 1976-12-30

Description

Fenfluramin

ED50 (appetitzügelnd) per os 10 mg/kg

Verbindung gemäß der Erfindung (N-Cyanoäthyl-N'-m-chlorphenylpiperazin-hydrochlorid)

EDso (appetitzügelnd) per os 17 mg/kg

N-Cyano-äthyl-N'-m-ehlorphenyl-piperazin der For- 30 Fenfluramin
mel LD50 per os 208 mg/kg

Verbindung gemäß der Erfindung (N-Cyanoäthyl-N ■

,—;. /—\ m-chlorphenylpiperazin-hydrochlorid)
<f /— N N — CH₂ — CH₂CN LDso per os 925 mg/kg

Cl . Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die

erfindungsgemäße Verbindung etwa l,7fach weniger aktiv bei gleichzeitig 4,4fach geringer Toxizität als die

wurde durch C. B. Pollard, E. G. R i e tz und 40 gewählte Vergleichsverbindung ist. Hieraus ergibt sich,

R. Robins (Journal of the American Chemical daß der therapeutische Index der erfindungsgemäßen

Society, 1953,75, S. 2989) beschrieben. Verbindung um das etwa 2,5- bis 2,6fache günstiger als

Keine industrielle und insbesondere pharmazeutische der der herangezogenen Vergleichsverbindung ist.

Anwendung ist bis heute für diese Substanz vorgeschla- Darüber hinaus wurde eine vergleichende Untersu-

gen worden. 45 chung bezüglich der Erregungswirkung der vorstehend

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, neue genannten Verbindungen durchgeführt. Hierbei wurde

Salze von N-Cyano-äthyl-N'-m-chlorphenyl-piperazin eine sehr empfindliche Methodik angewandt, die es

mit pharmazeutisch unbedenklichen Mineralsäuren, wie noch erlaubt, potentielle erregende Wirkungen von

beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure Produkten zu erfassen, denen geringe oder keine das

und Salpetersäure, oder mit organischen Säuren, wie 50 zentrale Nervensystem erregende Wirkung zugeschrie-

beispielsweise Weinsäure, Zitronensäure und Pamoa- ben wird.

säure unter Einschluß der »HarzsaUe«, die diese Base Hierbei wurden die Versuchstiere einer intensiven

mit den sulfonierten, carboxylierten kationischen und streng standardisierten Schallreizung (Lautspre-

Austauscherharzen oildet, zu schaffen. eher) unterworfen, die zweimal während des Ablaufs

Weiter wird erfindungsgemäß ein appetitzügelndes 55 einer Minute mit einem Trennintervall von 2 Minuten

Mittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch auf die Tiere ausgeübt wurde. Bei den Versuchstieren

I und pharmazeutisch üblichen Trägersubstanzen handelte es sich um SJ-Ratten (Sherman) männlichen

und/oder Verdünnungsmitteln geschaffen. Geschlechtes mit einem Gewicht von 120 bis 150 g,

Die appetitzügelnde Wirkung der erfindungsgemä- denen 30 Minuten vor dem Versuch das potentiell

Ben Verbindungen wurde an weiblichen SJ(Sherman)- 60 erregende Produkt verabreicht worden war. Die

Ratten von 200 bis 300 g Gewicht, geprüft und mit der Anzeichen der Zentralerregung (stereotype Bewegun-

aus H el wig, moderne Arzneimittel (1967), S.484, gen des Mundbereiches, Zittern und Verwindungen)

bekannten und ausgezeichnet wirksamen l-(3'-Trifluor- wurden bezüglich ihrer Intensität nach einem in

methyl-phenylJ^-äthylamino-propanhydrochloridiFen- zahlreichen Versuchen dieses Typus bewährten Maß-

fluramin)-Verbindung verglichen. . 65 stab, der von 0 bis 7 reichte, gemessen. Darüber hinaus

Die Ratten werden für wenigstens 3 Wochen durch wurde die im Verlauf dieser Versuche aufgetretene

Verabreichung der Nahrung während eines begrenzten Mortalität ermittelt. In der nachstehenden Tabelle sind

Zeitraums während des Tages (zwischen 10 und 16 Uhr) die erzielten Ergebnisse zusammengefaßt:

Behandlung

Zahl

der

Tiere

Mittlere Intensität
der Erregungsanzeichen (Bewertung von 0 bis 7)
1. Erre- Z Erregungs- gungsperiode periode

Mortalität

Standard

Fenfluramin
60 mg/kg p. o.
120 mg/kg p.o.

10

10
10

1,00 030

2,00
6,20

2,60
6,40

20
50

Erfindungs-

gemäßt

Verbindung*)

120 mg/kg p. o. 10 0,40 0,10 0

*) N-Cyanoäthyl-N'-m-chlorphemilpiperazin-hydrochlorid.

Aus der vorstehenden Tabelle ergibt sich, daß die Vergleichsverbindung Fenfluramin in einer Dosis von 60 mg/kg bereits eine bedeutende Erregung und Mortalität bewirkt die weit über den Werten liegt, die mit der doppelten Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung erzielt wird In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, daß die Dosis 120 mg/kg bereits einen für die erfindungsgemäße Verbindung ungünstigen Vergleich darstellt, da normalerweise 60 mg/kg Fenfluramin mit 60 mg mal 1,7 = 102 mg der erfindungsgemäßen Verbindung hätten verglichen werden müssen, wenn man die vorstehend angegebenen appetitzügelnden Wirkungen der in Rede stehenden Verbindungen in Betracht stellt.

Die akute Toxizität wurde gemäß dem von L i t c h field und W i 1 c ο χ ο η in Journ. Pharm. Exp. Therap., 1949, 96 (2), S. 99 bis 113, beschriebenen Verfahren in Mäusen ermittelt Die akute Toxizität wurde in Mäusen vom Stamme CDI (Charles River) nach oraler Verabreichung bestimmt; die LDw-Werte wurden graphisch bestimmt als Werte, bei denen eine Mortalität von 50% der Tiere eintrat

Das nachstehende Beispiel veranschaulicht die Herstellung des Hydrochlorids.

Beispiel

N-Cyano-äthyl-N'-m-chlorphenyl-piperazinhydrochlorid

Man löst 6,5 g N-Cyano-äthyl-N'-m-chlorphenylpiperazin in 50 ml wasserfreiem Äther und fügt dieser

Lösung Chlorwasserstoffsäure bis zur Beendigung der Ausfällung zu.

Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert gut mit wasserfreiem Äther nachgewaschen und mit Luft getrocknet

Man erhält hierdurch 7,2 g (Ausbeute 100%) N-Cyano-athyl-W-m-chlorphenyl-piperazin-hyd-Ochlorid in Form einer weißen, kristallisierten, wasserlöslichen Verbindung. Schmelzpunkt 198 bis 200⁰C.

Analyse Ci₃

Berechnet: C 54,54, H 6,94, N 14,68, Cl 24,82%;
gefunden: C 54,51, H 6,22, N 14,58, Cl 24,82%.

Nach dem gleichen Prinzip wie bei Herstellung des Hydrochlorids werden andere Salze, insbesondere

saures Tartrat (Verbindung A),
neutrales Tartrat (Verbindung B),
einbasisches Citrat (Verbindung C),
neutrales Pamoat (Verbindung D),
saures Sulfat (Verbindung E),
neutrales Sulfat (Verbindung F) und
Nitrat (Verbindung G),

hergestellt. Bei Salzen von Polysäuren bzw. mehrbasigen Säuren, müssen die entsprechenden Mengen der Polysäure und der Base entsprechend dem gewünschten Salz (neutral oder nicht neutral) variiert werden.

Die nachstehende Tabelle gibt die Löslichkeiten in Wasser, die Schmelzpunkte und die Analysenwerte der erhaltenen Salze wieder:
Die Harzderivate werden in analoger Weise hergestellt wobei geeignete Mengen des kationischen Harzes (sulfonisch oder carboxylisch) mit N-Cyano-äthyl-N'-mchlorphenyl-piperazin in ätherischer Lösung in Berührung gebracht werden und anschließend der Äther bei Raumtemperatur unter verringertem Druck vollständig vertrieben wird. Dabei können die Mengen an verwendeten Kationenharzen, die zur Bildung der Derivate mit dem N-Cyano-äthyl-N'-m-chlorphenylpiperazin notwendig sind, variieren; sie hängen der aktiven Grundkonzentration ab, die man auf den obengenannten Harzen für eine bestimmte Verwendung erhalten will. Die Maximalkonzentration hängt vom verwendeten Harz ab.

Tabelle I

Ver- Schmelz- Löslich- Analyse

bin- punkt keit in C H N Cl

dung Wasser berechnet gefunden berechnet gefunden berechnet gefunden berechnet gefunden

A
B
C
D

176-180
180-185
163-170
230-240
Zersetzung
160-162
168-170

150-155

löslich

sehr

wenig

löslich

leicht

löslich

51,06
55,47
51,64
66,30

44,89
52,26

49,92

51,13
55,32
51,54
66,51

44,98
52,11

49.85

5,47
5,81
5,49
5,47

5,24
6,29

5,40

10,51

12,94

9,51

9,47

12,09
14,07

17,92

10,29

12,87

9,50

9,41

12,12
14,01

57,85

8,88

10,94

8,04

8,00

10,21
11,89

11,36

8,81

10,98

8,10

8,05

10,16
11,85

11,42

Die bei Tieren mit den erfindungsgemäßen Salzen durchgeführten Versuche haben gezeigt daß diese Substanzen, die keine Strukturanalogie mit dem Amphetaminen zeigen, pharmakologische Eigenschaften, insbesondere appetitzügelnder Art, aufweisen, die eine therapeutische Verwendung gestatten, die vor allem dadurch besondere bedeutsam ist da die appetitzügelnde Wirkung weder von einer Stimulierung des Zentralnervensystems noch von unerwünschten kardiovaskulären Reaktionen begleitet ist

Für den pharmazeutischen Gebrauch sind insbesondere die in Wasser löslichen Salze bedeutsam, da diese eine schnellere und vollständigere Resorption gestatten.

Die Harzderivate und die Pamoate weisen insbesondere den Vorteil der gewünschten zeitlich verlängerten (verzögerte Wirkung) appetitzügelnden Wirkung auf (vgl. »Reallexikon der Medizin«, ZBd. (1967), D 72, Depot-Präparate, Verlag Urban & Schwarzenberg).

Darüber hinaus besitzen die Salze einen sehr vorteilhaften therapeutischen Index; da sie einerseits eine starke appetitzügelnde Wirkung und andererseits eine geringe Toxizität aufweisen.

Beim therapeutischen Gebrauch werden die erfindungsgemäßen Salze vorzugsweise auf oralem Weg verabreicht

Die Erfindung umfaßt daher alle pharmazeutischen Mittel, die eines der erfindungsgemäßen Salze als einzigen Wirkstoff in Verbindung mit allen geeigneten Trägern, die für die Verabreichung auf oralem Weg geeignet sind, enthalten.

Man kann sich aller pharmazeutischer Formen, die zur Verabreichung auf oralem Weg geeignet sind, d. h. Kapseln, Tabletten und Dragees usw, bedienen, wobei die Einheitsdosis entsprechend der gewählten Verbindung zwischen 1 und 50 mg und die tägliche Dosis zwischen 1 und 150 mg variieren kann.

Claims

Patentansprüche:

1. Salze von N-Cyano-äthyl-N'-m-chlorphenylpiperazin der Formel

N-CH₂-CH₂CN

mit pharmazeutisch unbedenklichen Mineralsäuren, organischen Säuren oder sulfonierten oder carboxylierten kationischen Harzen.

2. Appetitzügelndes Mittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Trägersubstanzen und/oder Verdünnungsmitteln.

gehalten. Lediglich die Tiere, die eine normale Menge an Nahrung (11 + 3 g) während dieser Zeit von 6 Stunden aufgenommen haben, wurden für die Versuche verwendet. Für jeden Versuch wurden die Tiere in gleichmäßige Gruppen aufgeteilt in Abhängigkeit von der an den vorhergegangenen Tagen aufgenommenen Nahrungsmenge.

An dem Versuchstag erhielten die Tiere der verschiedenen Gruppen in oraler Verabreichung eine

ίο einzige Dosis von entweder destilliertem Wasser (Kontrolle) oder der zu untersuchenden Verbindungen. Die Proben wurden um 9 Uhr, die Nahrung zwischen 10 und 16 Uhr verabreicht und die aufgenommene Menge für jedes Tier bestimmt.

Der Prozentsatz der appetitzügelnden Wirkung bei der Nahrungsaufnahme der behandelten Tiere wurde unter Bezugnahme auf die Nahrungsaufnahme der Tiere der Kontrollgruppe berechnet

Die zu 50% appetitzügelnde Dosis ist diejenige, die diesen Prozentsatz zu 50% erreicht.

Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben.