DE2721171C3 - Vincamin-5-pyridoxalphosphat, seine Herstellung und enthaltende Zubereitungen - Google Patents
Vincamin-5-pyridoxalphosphat, seine Herstellung und enthaltende ZubereitungenInfo
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
CH2-CH3
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch t, dadurch gekennzeichnet, daß man in
stöchiometrischen Verhältnissen bei etwa 105°C eine Suspension aus Vincamin in einem Gemisch aus
Wasser und einem niederen Alkanol mit 5-Pyridoxalphosphat umsetzt.
3. Therapeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wesentlichen Bestandteil
eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem geeigneten Träger enthalten.
Die Erfindung betrifft ein neues, pharmazeutisch interessantes Vincaminsalz, ein Verfahren zu seiner
Herstellung und es enthaltende pharmazeutis he Zubereitungen.
Das neue Vincaminsalz, Vincamin-5-pyridoxalphosphat.dasdie
Formel
CHO
I.
IK) ι77 ,j CH2OPO1H2
CH1
CH1
Oll
CH1OCO
CH1OCO
eil· cn,
■Ν
besitzt.
Das neue SaI/. ist ein gelbes Pulver, das in Wasser
mäßig löslich ist und eine farblose Lösung ergibt. Die Verbindung ist in Äthanol kaum löslich, in Chloroform
unlöslich und in Dimethylsulfoxid bei Zimmertemperatür
löslich. Sie besitzt ein Molekulargewicht von 601,58, wobei der Prozentgehall an Vincamin 58,92 Gew.-%
beträgt. Das neue Salz ist von besonderem Interesse, da es im allgemeinen eine bessere Löslichkeit als Vincamin
besitzt und ebenfalls eine stärkere therapeutische Wirkung als Vincamin aufweist Versuche haben
gezeigt, daß es um das 4- bis lOfache aktiver ist als ι Vincamin. Die neue Verbindung besitzt auch eine
gewisse antidepressive Wirkung, die von besonderem Interesse bei Patienten ist, die eine Vincaminbehandlung
erhalten und die Depressionen verursachende Syndrome zeigen.
ίο Die Erfindung betrifft weiterhin eine therapeutische
Zubereitung, die das neue Salz zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln
oder Trägern enthält
Erfindungsgemäß kann die neue Verbindung herge-
ιϊ stellt werden, indem man ein stöchiometrisches
Gemisch aus Vincamin und Pyridoxal-5-phosphat, suspendiert in einem Gemisch aus Wasser, einem
niederen Alkanol (50%ig), bei etwa 1050C rührt Die erhaltene Lösung kann lyophilisiert werden; man erhält
-'ο dabei Vincamin-5-pyridoxalphosphat in hoher Ausbeu-
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
,. Beispiel
In einen mit einer Rühr- und Heizvorrichtung ausgerüsteten Reaktor gießt man 2 I einer 50%igen
Lösung aus Methanol in Wasser und gibt 141,75 g (0,4 Mol) Vincamin hinzu. Das Gemisch wird gerührt und bei
»ι 400C erwärmt. Man erhält eine Suspension, zu der man
106,5 g (0,4 Mol) Pyridoxal-5-phosphat-monohydrat zugibt Das Gemisch wird unter Rühren bei 1050C
erwärmt; man erhält eine klare Lösung, aus der das Methanol bei 35°C und vermindertem Druck extrahiert
ii wird. Die entstehende Lösung wird zur Entfernung von
geringen Verunreinigungen filtriert. Die Lösung wird dann lyophilisiert; man erhält 223 g eines gelben
Pulvers; Fp. etwa I5O°C (Schmelzen unter Weichwerden),
Ausbeute 93%. Die Analyse entspricht sehr gut dor
.κι Formel C24H «,Ν ,OmP.
Toxizität
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung r, wird bei Mäusen bestimmt. Der per os-Wcrt für LD-»
beträgt 1,4 g/kg, wohingegen der i.p.-Wert 0,380 g/kg
beträgt. Ein Vergleich mit Vincamin zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung per os etwas toxischer
und i.p. wesentlich weniger toxisch ist
Vi
Vi
Pharmakologie
Die neue erfindungsgemäße Verbindung wurde verschiedenen pharmakologischen Versuchen unlcr-,,
worfcn.
(A) Einfluß auf das pcr-hypocapno-anämisehe
ccrcbralc Syndrom bei I lundcn
ccrcbralc Syndrom bei I lundcn
Mit diesem Test konnte gezeigt werden, daß die gleichen Ergebnisse bei der Verabreichung durch
venöse Perfusion von 0,42 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung (dies entspricht theoretisch 0,25 mg/kg
Vincamin) erhalten werden wie bei der Verabreichung auf gleiche Weise von I mg/kg Vincamin. Dies zeigt, daß
bei diesem Versuch Vincamin-pyridoxalphosphat bei der gleichen Menge Vincamin um das 4fachc aktiver ist
als Vincamin allein.
(B) Einfluß auf die funktioneile
Koronarinsuffizienz, die durch Pitressin
hervorgerufen wird (Hunde)
Bei diesem Versuch zeigt das neue erfindungsgemäße Salz eine sehr günstige Wirkung bei der Korrektion der
hämodynamischen und metabolischen Störungen (bei einer Dosis von 1 mg/kg), wohingegen bei den gleichen
Indikationen Vincamin keine Aktivität aufweist.
(C) Einfluß auf die Pertubationen bei der
Elektrogenese, die durch cerebrale Ischämie
erzeugt wird (Kaninchen)
Bei diesem Versuch besitzt die erfindungsgemäße Verbindung eine sehr gute Wirkung bei Dosismengen
von 50 bis l(X^g/kg. Die gleiche Wirkung wird mit 100(^g/kg Vincamin (intravenöse Verabreichung) erhalten.
Dieser Test zeigt, daß die Wirkung von Vincamin-pyridoxaiphosphat mindestens das lOfache
derjenigen von Vincamin ist.
(D) Einfluß auf die EEG-Störungen,
die durch ein unilaterales cerebrales
ödem erzeugt werden (Kaninchen)
die durch ein unilaterales cerebrales
ödem erzeugt werden (Kaninchen)
Das neue erfindungsgemäße Salz und Vincamin werden in verschiedenen Dosismengen verabreicht. Es
wurde gefunden, daß eine Dosis von 4,2 mg/kg Vincamin-pyridoxalphosphat (d. h. 2,5 mg/kg Vincamin)
die gleiche Wirkung besitzt wie die Verabreichung von 10 mg/kg Vincamin-Base. Auch bei diesem Versuch
scheint die Aktivität von Vincaniin-pyridoxalphosphat
um das 4fache besser ζ α sein als die von Vincamin.
(E) Vergleich der pharmakologischen Wirkung
von Vincamtn-5-pyridoxalphosphat
(im folgenden als PPH bezeichnet) mit der Wirkung
der freien Vincaminbase sowie des
Λ-Ketoglutarats von Vincamin
I. Auswirkung auf das cerebrale Ödem der Ratte
Es ist bekannt, daß Zinnalkylverbindungen selektiv ein ödem im zentralen Nervensystem erzeugen (Mager,
Stonerund Barnes, 1957).
Bei der Durchführung der vorliegenden Versuche wurde Ratten Triäthylzinnchlorid (im folgenden als TEE
bezeichnet) p.o. verabreicht.
Es wurde die Gewichtsentwicklung der Tiere im Vergleich mit unbehandelten Kontrolltieren und im
Vergleich mit Tieren untersucht, die mit Vincamin, PPH und Vincamin-Ä-ketoglutarat behandelt wurden.
Es wurde auch die neurologische Wirkung untersucht; dabei wurde der Neigungsgrad eines Netzes bestimmt,
bei dem sich die untersuchten Tiere 30 Sekunden durch Anklammern halten konnten.
Die Versuchsbedingungen und Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt. Diese Tabelle zeigt, daß
Vincamin-Ä-ketoglutarat eine ungünstigere Wirkung auf die Gewichtsentwicklung sowie die neurologische
Verhaltensweise der Tiere zeigte als Vincamin, daß hingegen das erfindungsgemäße PPH beiden Vergleichsverbindungen
überlegen war.
Untersuchung der Wirkung gegen das durch Triiilhyl/.innchlorid verursachte cerebrale Ödem
<!sr Rillte
Dosis in | (icwichlscnlwicklung der Tiere (g) | 1";ig 15 | % Änderung, | Neurologische | |
mg/kg p.o. | hc/ogcnuul' | Untersuchung, | |||
;ils Vine- | Tilg I) | kr.inke Tiere | Neigungswinkel. | ||
aminbasc | bei dem sich die | ||||
Tiere .10 Sek. | |||||
285,6 | halten können | ||||
Konlrolllicrc | 176,2 | ||||
Cicsund | 0 | 232,0 | 227,7 | + 29,23 | 90 |
Mit THI: behandelt | 0 | 235,6 | 234,1 | + 32,86 | 14 |
Vinca min-Hasc | 100 | 235,0 | 220,0 | + 24,86 | 81 |
PPM | 100 | 233,4 | 81 | ||
Vincnmin-ff-kcloglutiiml | 100 | 230,8 | 73 | ||
II. Untersuchung der Schutzwirkung gegen
die hypobare Hypoxie der Maus
die hypobare Hypoxie der Maus
In der folgenden Untersuchung wurden Mäuse in
Glasbehälter eingesetzt, und der Druck wurde mittels einer Pumpe auf 190 mm Hg gesenkt. Es wurde die
genaue Zeit bestimmt, bei der die Thoraxbewegungen aussetzten.
An die Versuchstiere wurden die zu untersuchenden mi Substanzen verabreicht. Als »geschützt« galt eine Maus
dann, wenn die Übcrlcbenszcit das Doppelte der Überlebenszcit unbehandelter Kontrolltiere betrug.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle Il aufgeführt. Diese Tabelle zeigt, daß die EDw
hi des erfindungsgemäßen PPH etwa viermal besser ist als
die der freien Vincaminbase; mit Vincamin-*-ketoglutarat konnte ein 50%igcr Schutz der Tiere gar nicht
erzielt werden.
Untersuchung der Wirkung gegen die hypobare
Hypoxie der Maus
Dosis | Anzahl | % der | EU511 | |
der Ver | geschütz | |||
suchs | ten Tiere | |||
mg/kg | tiere | mg/kg | ||
p.o. | ||||
Vincamin- | 200 | 12 | 16,7 | 360 |
Base | 400 | 12 | 58,3 | |
Vincamin- | 25 | 20 | 10,0 | 375 |
ff-keto- | 50 | 20 | 25,0 | |
gl u ta rat | 100 | 20 | 40,0 | |
200 | 20 | 30,0 | ||
300 | 20 | 45,0 | ||
400 | 12 | 33,3 | ||
PPH | 50 | 12 | 16,7 | 85 |
75 | 12 | 41,7 | ||
100 | 12 | 66,7 | ||
150 | 12 | 83,3 |
Dosierung
Für die orale Verabreichung werden bevorzugt Tabletten verwendet, die mit einem im Darm löslichen
Überzug verwendet werden und so dosiert sind, daß sie 5 mg Vincamin-pyridoxalphosphat enthalten. Für Injektionen
werden opake Ampullen verwendet, die 3 mg lyophilisiertes Produkt enthalten, das in 2 ml isotonischer
Lösung gelöst wird.
Die Dosierung beträgt 2 bis 8 Tabletten/Tag, per os;
oder 1 oder 2 Ampullen/Tag, intravenös.
Claims (1)
- 2721 \7\Patentansprüche:
1. Vincamin-5-pyridoxalphosphat der FormelCHOHOCH,CH3OPOjH2
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