DE2655883C2

DE2655883C2 -

Info

Publication number: DE2655883C2
Application number: DE2655883A
Authority: DE
Inventors: John Bedford Prof. Uddington Glasgow Schottland/Scotland Gb Stenlake; Roger David Wilmslow Cheshire Gb Waigh; George Henry Claverton Down Bath Gb Dewar; John South Shields Co. Durham Gb Urwin; Nirmal Chandra Glasgow Schottland/Scotland Gb Dhar
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1975-12-10
Filing date: 1976-12-09
Publication date: 1990-02-01
Also published as: IT8048000A0; ATA908476A; DE2655883A1; FR2334359A1; DK149751C; IL51074A; DK149751B; US4179507A; FI763543A; NL178688C; SE434154B; SE7613824L; MC1119A1; KE3361A; IT1188908B; JPS5277069A; FR2334359B1; AU506657B2; FI61485B; DD128320A5

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Die Verbindungen dieser Erfindung sind Isochinolinderivate mit pharmakologischen Eigenschaften, die sie als neuromuskuläre Blockierungsmittel (oder wie sie häufig bezeichnet werden, als Muskelrelaxantien) geeignet machen. Solche Mittel erzeugen Paralysen der Skelettmuskeln, wobei sie den durch Acetylcholin bewirkten neuro-humoralen Übertragungsprozeß beeinträchtigen und einige derartige Verbindungen werden in weitem Umfang bei größeren chirurgischen Eingriffen eingesetzt.

Eine Klasse der Muskelrelaxantien wirkt dadurch, daß durch sie das Depolarisieren der motorischen Endplatte inhibiert oder reduziert wird, während andere ein längeres Depolarisieren bewirken.

Depolarisierungsmittel weisen verschiedene Nachteile auf. Sie werden durch Anticholinesterase-Pharmaka nicht antagonisiert und diese können den Depolarisierungsprozeß tatsächlich intensivieren. Sie können weiterhin, wahrscheinlich als Folge der anfänglichen Muskelkontraktionen oder Faszikelbildungen, postoperativ Muskelschmerzen und Krämpfe verursachen.

Zu einer weiteren Gruppe von Blockierungsmitteln, welche die Depolarisierung inhibieren, gehören d-Tubocurarin, Gallamin und Pancuronium. Diese Art der neuromuskulären Blockierungsmittel wurde bisher ebenso als solche des konkurrierenden Typs bezeichnet, weil angenommen wird, daß sie mit Acetylcholin bei der Muskelendplatte konkurrieren und ihre Depolarisierung verhindern. Der Gesamteffekt der konkurrierenden Wirkung besteht darin, daß der Muskel in entspanntem Zustand verbleibt und daß eine Schlaffparalyse eintritt. d-Tubocurarin, Pancuronium und Gallamin lassen eine ziemlich lang andauernde Paralyse eintreten und die Geschwindigkeit der Rückbildung ist unveränderlich langsam. Die Anticholinesterasemittel Neostigmin, Edrophonium und Physostigmin können zur Antagonisierung der Paralyse von d-Tubocurarin, Pancuronium und Gallamin eingesetzt werden und sie werden weitgehend in der anästhetischen Praxis angewandt.

Ein schwerer Nachteil der konkurrierenden Blockierungsmittel ist ihre Wirkung auf die autonomen Mechanismen. Tubocurarin blockiert die autonomen Ganglien und ruft Bradykardie und Hypotension hervor, während Gallamin und Pancuronium Vagusblockade verursachen und Tachykardie und Hypertension bewirken.

Es wäre demgemäß vorteilhaft, wenn man eine Reihe von kräftigen neuromuskulären Blockierungsmitteln zur Verfügung hätte, die einige der Vorteile der bekannten Mittel jedes Typs ohne die bekannten Nachteile aufweisen würden und wobei es insbesondere möglich wäre, die neuromuskuläre Paralysierungsaktivität und die Wirkungen auf die autonomen Mechanismen zu trennen.

Es ist bekannt, daß eine Anzahl von Isochinolinderivaten neuromuskuläre Blockierungsaktivität aufweist und zu derartigen Substanzen gehört eine Reihe von Diestern, die strukturverwandt sind mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Diese bekannten Verbindungen zeigen "beträchtliche Unterschiede hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit" (J. M. Z. Gladych und E. P. Taylor, J. Chem. Soc. (1962), 1481 bis 1487). Einer dieser Diester, als γ-Oxalolaudonium der nachfolgenden Formel A bezeichnet, schien einer weiteren Untersuchung Wert zu sein (R. T. Brittain u. a., Brit. J. Pharmacol. (1961), 17, 116 bis 123), obgleich bei Tieren nur eine relativ geringe Wirksamkeit festzustellen ist. Es wurde gezeigt, daß die Wirkung bei Versuchspersonen zu schwach war, um irgendeinen Wert in der Anästhesie zu haben (Gladych, Seite 1483).

Die Erfindung schafft quaternäre Isochinolinium- Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I

worin R⁴ und R⁵ eine Mono-, Di- oder Trimethoxybenzylgruppe, n eine Alkylengruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und X^- ein pharmazeutisch verträgliches Anion ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I verursachen neuromuskuläre Paralysen durch einen nicht-depolarisierenden Mechanismus während einer relativ kurzen Dauer mit einer minimalen Wirkung auf die cardiovaskulären und autonomen Mechanismen.

Das pharmazeutisch verträgliche Anion X⁻ kann beispielsweise ein Halogenid, wie z. B. Iodid, Bromid oder Chlorid, Sulfat oder ein Anion einer organischen Säure, wie Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Nitrobenzolsulfonat oder Naphthalinsulfonat, sein. Nicht pharmazeutisch verträgliche Salze der allgemeinen Formel I fallen als Zwischenprodukte zur Umwandlung in pharmazeutisch verträgliche Salze ebenfalls in den Bereich der Erfindung.

Zu wertvollen Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören die nachfolgend angegebenen Isochinolinium-Derivate bzw. die diesen Verbindungen entsprechenden Basen:
N,N′-Dimethyl-N,N′-4,12-dioxa-3,13-dioxopentadecylen-1,15-bis (tetrahydropapaverinium) · Salze (mit Methoxygruppen in 3- und 4-Stellung in jedem Benzylrest).
N,N′-Dimethyl-N,N′-4,9-dioxa-3,10-dioxododecylen-1,12-bis (tetrahydropapaverinium) · Salze (mit Methoxygruppen in 3- und 4- Stellung in jedem Benzylrest).

Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
N,N′-Dimethyl-N,N′-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13-bis (tetrahydropapaverinium) · Salze (mit Methoxygruppen in 3- und 4-Stellung in jedem Benzylrest) und
N,N′-Dimethyl-N,N′-4,11-dioxa-3,12-dioxotetradecylen-1,14-bis (tetrahydropapaverinium) · Salze (mit Methoxygruppen in 3- und 4-Stellung in jedem Benzylrest).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach irgendeinem bekannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen analoger Struktur hergestellt werden, jedoch vorzugsweise durch Quaternisieren der entsprechenden tertiären Base der allgemeinen Formel II

in welcher die Reste R⁴, R⁵ und n die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzen, oder eines monoquaternären N-Methylderivats derselben. Als Quaternisierungsmittel wird ein reaktionsfähiges Esterderivat von Methanol verwendet. Wenn die freie Base quaternisiert werden soll, sind selbstverständlich wenigstens zwei Moläquivalente des Quaternisierungsmittels erforderlich, wobei jedoch vorzugsweise mit großem Überschuß gearbeitet wird. Wenn ein monoquaternäres Derivat der Base quaternisiert werden soll, sollte wenigstens eine äquimolare Menge des Esters eingesetzt werden.

Die Reaktion kann ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden, jedoch wird vorzugsweise ein Lösungsmittel, wie z. B. ein Alkanol (zum Beispiel Methanol), ein aromatischer Kohlenwasserstoff (zum Beispiel Toluol), ein chlorierter Kohlenwasserstoff (zum Beispiel Chloroform), ein aliphatisches Keton (zum Beispiel Aceton oder Methylethylketon), Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Dimethylformamid, verwendet. Es können Temperaturen bis zur Rückflußtemperatur angewandt werden und es wird freigestellt, die Reaktion gegebenenfalls unter Druck und gegebenenfalls unter Lichtausschluß durchzuführen.

Zu geeigneten reaktionsfähigen Esterderivaten gehören Halogenid- (zum Beispiel Bromid- oder Iodid-), p-Toluolsulfonat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat-, Nitrobenzolsulfonat- oder Naphthalinsulfonat-Methylester.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können weiterhin dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

worin der Rest R⁴ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

G · CO · O · (CH₂)_n · O · CO · G¹ (IV)

umsetzt, worin n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt, G und G¹ gleich oder verschieden sind und jeder dieser Reste eine Gruppe ist, die zur Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III geeignet ist, ausgewählt aus einer Gruppe -CH=CH₂ und einem reaktionsfähigen Esterderivat einer Gruppe -CH₂-CH₂OH; und G¹ kann ferner auch eine Gruppe der allgemeinen Formel V

sein, worin der Rest R⁵ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I aufweist.

Zur Herstellung symmetrischer Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zweckmäßigerweise zwei Moleküle einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Molekül der allgemeinen Formel IV, worin G die gleiche Bedeutung wie G¹ hat, umgesetzt.

Zu geeigneten reaktionsfähigen Esterderivaten der Gruppe -CH₂-CH₂OH gehören die Halogenid- (zum Beispiel Chlorid- oder Bromid-), Methansulfonat-, p-Toluolsulfonat-, Benzolsulfonat- und Sulfatester.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner dadurch hergestellt werden, daß man die Bildung der Esterbindung in der Zentralkette in der Endstufe der Herstellung vornimmt. Beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VI

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

Q¹ · (CH₂)_n · Q² (VII)

worin die Reste R⁴ und n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, Q und Q¹ funktionelle Gruppen oder Atome sind, die zusammen unter Bildung einer Esterbindung reagieren und Q² eine funktionelle Gruppe oder ein funktionelles Atom bedeutet, das mit Q unter Bildung einer Esterbindung reagieren kann, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel VIII

ist, worin der Rest R⁵ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt.

Zu geeigneten Gruppen für Q gehören Carboxyl-, die entsprechenden Säurehalogenid- oder Säureanhydrid- und Carboxylatsalz- Gruppen, wie beispielsweise solche mit Alkalimetallkationen oder mit einem Ammonium- oder Silberkation, wobei beispielsweise Q¹ und Q² Hydroxyl- oder Halogengruppen sein können. Sofern geeignet, kann die Reaktion zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Säurekatalysators, oder eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden.

Es kann aber auch eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin Q eine Estergruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonylgruppe, ist, der Umesterung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII, worin Q¹ eine Hydroxylgruppe ist, in Gegenwart eines Säurekatalysators unterworfen werden.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II können zweckmäßigerweise dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X

G · CO · O · (CH₂)_n · O · CO · G² (X)

umsetzt, worin die Reste R⁴ und n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I aufweisen, G und G² gleiche Bedeutung besitzen und aus einer Gruppe -CH=CH₂ und einem reaktionsfähigen Esterderivat einer Gruppe -CH₂CH₂OH ausgewählt sind und G² auch eine Gruppe der allgemeinen Formel XI

sein kann, worin R⁵ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt.

Die jeweiligen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II werden leicht mittels einer Michael-Reaktion zwischen einem Acrylatester der allgemeinen Formel X und einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur von beispielsweise bis zu 100°C und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten flüssigen Mediums, wie z. B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffs (zum Beispiel Benzol), bei Rückflußtemperatur hergestellt.

Ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV, VII oder X, worin die Reste G¹, Q² oder G² eine Isochinoliniumgruppe enthalten, kann dadurch hergestellt werden, daß man eine geeignete Verbindung der allgemeinen Formel III, VI oder IX mit einem Überschuß einer unterschiedlichen Verbindung der allgemeinen Formel IV, VII oder X, worin die Reste G¹, Q² oder G² keine Isochinoliniumgruppe enthalten, umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben 4 asymmetrische Zentren, eines bei jedem der Stickstoffatome und das andere in 1-Stellung in jedem der Tetrahydroisochinoliniumringe.

Die Stereoisomerie der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann teilweise durch Verwendung eines Ausgangsmaterials einer definierten stereochemischen Konfiguration der allgemeinen Formel IX gesteuert werden und man erhält auf diese Weise eine DD-, LL- oder meso-Base der allgemeinen Formel II. Durch das Quaternisierungsverfahren werden jedoch 2 weitere asymmetrische Zentren eingeführt, und dies führt gewöhnlich dazu, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Gemisch von Stereoisomeren erhält. Alle Stereoisomeren der allgemeinen Formel I fallen jedoch in den Bereich der Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in einer pharmazeutischen Formulierung für intravenöse Verabreichung dargeboten werden. Die Formulierung kann eine wässerige Lösung sein, die bakteriostatische Mittel, Antioxidantien, Puffer oder andere pharmazeutisch verträgliche Additive enthalten kann. Die Verbindungen können auch auf anderen parenteralen Wegen verabreicht werden, wie beispielsweise als Lösung, Emulsion oder Suspension in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit oder in einem Gemisch von Flüssigkeiten, die bakterostatische Mittel, Antioxidationsmittel, Puffer, Eindickmittel, Suspendiermittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Additive enthalten können. Solche Formulierungen werden in Form von Dosiseinheiten, wie z. B. als Ampullen oder als zum einmaligen Gebrauch bestimmte Injektionsvorrichtungen oder in Multidosis-Formen, wie z. B. in einer Flasche, aus der die geeignete Dosis entnommen werden kann, dargeboten. Alle diese Formulierungen sollten steril gehalten werden. Wahlweise können die Verbindungen als trockenes Pulver mit oder ohne andere Exzipienten dargeboten werden, das vor der Verwendung in einem flüssigen Medium gelöst oder suspendiert wird.

Eine einfache und bevorzugte Formulierung ist eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel I in Wasser. Diese kann einfach dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung in einem vorher sterilisierten, pyrogenfreien Wasser unter aseptischen Bedingungen löst und die Lösung sterilisiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können eingesetzt werden, um eine neuromuskuläre Blockade bei Tieren sowie beim Menschen zu induzieren. Die zur Verwendung vorgesehene Dosis wird sich je nach der verwendeten Verbindung und ihrer Stereoisomerie, sowie nach der Geschwindigkeit des Beginns der Paralyse, die der behandelnde Arzt zu induzieren wünscht, ändern. Geeignete Dosen zur intravenösen Injektion sind 0,1 bis 4,0 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 2,0 mg/kg und zweckmäßigerweise 0,25 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht des Patienten. Es enthält demgemäß eine geeignete Dosiseinheit der Verbindung der allgemeinen Formel I 20 bis 80 mg und vorzugsweise 40 bis 60 mg und eine geeignete injizierbare Lösung enthält 1 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg und insbesondere 20 bis 30 mg Verbindung der allgemeinen Formel I pro Milliliter.

Weitere Dosen können erforderlich sein, um die Paralyse während der Dauer des chirurgischen Eingriffs aufrechtzuerhalten. Im Hinblick auf die bevorzugte Verabreichungsweise sind die bevorzugten Salze der allgemeinen Formel I solche mit einer Löslichkeit von wenigstens 20 mg/ml Wasser bei Raumtemperatur.

In der nachfolgenden Tabelle I wird die neuromuskuläre Blockierwirksamkeit von Verbindungen, die in der Literaturstelle J. Chem. Soc. 1962, Seite 1481, beschrieben sind, im Vergleich zu Suxamethonium angegeben. Die Verbindungen wurden intravenös verabreicht.

Die nachfolgende Tabelle II gibt ebenfalls die neuromuskuläre Blockierwirksamkeit im Vergleich zu Suxamethonium, und zusätzlich noch die paralysierende Dosis in mg/kg bei der Katze an, und zwar von Verbindungen der Erfindung bei intravenöser Verabreichung.

Die Ergebnisse wurden durch Überwachen von indirekt stimulierten, isometrischen Muskelzuckungen des vorderen Schienbeinmuskels bei der Katze nach intravenöser Verabreichung der Versuchsverbindungen erhalten. Es ist zu ersehen, daß alle Verbindungen der Erfindung (Tabelle II) erheblich aktiver als die in der Tabelle I untersuchten bekannten Verbindungen sind. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind zwar weniger aktiv als Suxamethonium, jedoch muß berücksichtigt werden, daß Suxamethonium ein depolarisierendes neuromuskuläres Blockiermittel mit den damit verbundenen Nachteilen ist.

Tabelle I

(Aus Collier, Gladych, Macauley and Taylor, Nature, 1958, 182, Seite 1425)

Tabelle II

Quartäre Ammoniumverbindungen mit neuromuskulärer Blockerwirkung sind auch in der DE-OS 16 20 739 beschrieben. Diese Verbindungen zeigen jedoch bei verschiedenen Arten eine verschiedenartige Wirkungsdauer, was auf die Beteiligung von Enzym, Niere oder Leber, oder auf eine Inaktivierung hindeutet. Außerdem weist die DE-OS 16 20 739 darauf hin, daß diese Verbindungen einen geringen Abstand zwischen den Dosen, welche eine Vagusblockierung und eine neuromuskuläre Blockierung produzieren, besitzen, im Gegensatz zur erfindungsgemäßen Verbindung 1d, die unter dem Namen Atracurium im Handel ist (vgl. die Veröffentlichung von R. Hughes und D. J. Chapple, Br. J. Anaesth. (1981), 53, Seiten 31 bis 44, insbesondere Seite 37, Tabelle III).

Es trifft selbstverständlich zu, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nach ihrer Verabreichung zum Exitus des Patienten führen würden, falls man nicht gleichzeitig Sauerstoff intubiert, da ja bekanntlich die südamerikanischen Indianer verwandte Verbindungen als Pfeilgifte bei der Jagd einsetzen. Wenn die beanspruchten Verbindungen jedoch klinisch zur Muskelentspannung verabreicht werden, wendet man simultan künstliche Beatmung an, so daß von einer Gefährdung des Patienten nicht die Rede sein kann. Demzufolge ist es nicht sinnvoll, bei neuromuskulären Blockiermitteln ein therapeutisches Verhältnis anzugeben.

Obwohl ED₅₀-Daten, ähnlich wie LD₅₀-Daten, für neuromuskuläre Blockiermittel somit kaum von Bedeutung sind, werden in der nachstehenden Tabelle III für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die an der Katze bestimmten ED₅₀-Werte aufgeführt. Die als Vergleich angegebene Verbindung des Beispiels 8 der US-PS 30 04 031 liefert einen wesentlich höheren Wert für die ED₅₀. Die vorstehende Tabelle II gibt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung 1d (Atracurium) im Verhältnis zu Suxamethonium, zusammen mit der verabreichten Dosis, an. Dies gibt den entsprechenden Hinweis auf die in der obigen Tabelle I verabreichten Dosen.

Tabelle III

Neuromuskulär paralysierende Wirkungen von Verbindungen der Formel I

Die pharmakologischen Eigenschaften von zwei der Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich zu der bekannten Verbindung Gallamin sind durch die in der Tabelle IV gezeigten Ergebnisse erläutert. Diese zeigen die durchschnittlichen intravenösen Dosen, die zur Bildung einer 50%- und 95%igen Paralyse (PD₅₀ bzw. PD₉₅) und einer 50%igen Vagusblockade (VD₅₀) bei 4 oder 5 anästhesierten Katzen erforderlich ist. Daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 1c und 4c keine Vagusblockade bei paralysierenden Dosen induzieren, wird durch das Verhältnis VD₅₀/PD₉₅ gekennzeichnet. Alle Dosen sind mg Verbindung pro kg Körpergewicht.

Tabelle IV

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel A Injizierbares Präparat

1. Man löst die Verbindung 1d (2,5 g) in 100 ml Wasser zur Injektion B. P. und sterilisiert die erhaltene Lösung durch Filtrieren durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 0,22 µm. Man füllt die sterilisierte Lösung in 2 ml-Ampullen, die aseptisch geschlossen werden. Jede Ampulle enthält eine Dosis von 50 mg Salz.

2. Man stellt wie unter 1. beschrieben, eine Lösung der Verbindung 1d her, sterilisiert durch Filtration, füllt in Ampullen (2 ml pro Ampulle) ab, führt eine Gefriertrocknung durch und verschließt die Ampullen aseptisch.

Unmittelbar vor der Verwendung werden die Ampullen geöffnet und die Verbindung erneut in 2 ml Wasser zur Injektion B. P. unter Bildung einer injizierbaren Lösung, die eine Dosis von 50 mg Salz enthält, gelöst.

Beispiel B Injektionslösung

Verbindung 1d\|2,5 g
Chlorkresol	10 mg
NaH₂PO₄	20 mg
Wasser zur Injektion B. P., ad.	100 ml

Man stellt eine Lösung her, welche die oben angegebenen Bestandteile enthält und bringt sie dann unter Verwendung von verdünnter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 4, sterilisiert durch Filtrieren und füllt in sterilisierte Behälter ab, die aseptisch mit einem Gummistopfen verschlossen werden. Die gewünschten Dosen können durch den Stopfen nach Wunsch abgezogen werden.

Beispiel 1

Acryloylchlorid (0,2 Mol) in trockenem Benzol (60 ml) wird im Verlauf von 0,5 Stunden unter mechanischem Rühren zu Pentan- 1,5-diol (0,1 Mol), Triethylamin (0,2 Mol) und Pyrogallol (0,1 g) in trockenem Benzol (100 ml) zugegeben. Man fügt weiteres trockenes Benzol (ca. 100 ml), danach Triethylamin (10 ml) zu und rührt das Gemisch 0,5 Stunden lang bei 50°C. Das Triethylamin · Hydrochlorid wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand ist ein gelbes Öl, das man in Gegenwart einer Spur p-Methoxyphenol unter Ausschluß von Licht destilliert. Man erhält 1,5-Pentamethylendiacrylat (12,9 g, 61%, Siedepunkt 90° bis 95°C/0,01 Torr).

Eine Lösung von Tetrahydropapaverin (4,43 g) und 1,5-Pentamethylendiacrylat (1,30 g) wird in trockenem Benzol (15 ml) 48 Stunden lang am Rückfluß unter Ausschluß von Licht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das als Rückstand erhaltene blaßrote Öl in Chloroform (10 ml) gelöst. Man fügt Ether (ca. 400 ml) und anschließend gesättigte etherische Oxalsäurelösung (ca. 500 ml) hinzu und erhält einen flockigen weißen Niederschlag, der abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet wird. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Ethanol erhält man N,N′-4,10-Dioxa-3,11-dioxotridecylen- 1,13-bis(tetrahydropapaverin) · Dioxalat als weißes Pulver (3,5 g, 51%, Schmelzpunkt: 117° bis 121°C.

Die freie Base, N,N′-4,10-Dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13- bis(tetrahydropapaverin) (Verbindung 1a), erhält man durch Versetzen einer wässerigen Lösung des Dioxalats mit Natriumbicarbonatlösung, nachfolgender Extraktion mit Toluol und Verdampfen des Lösungsmittels, als farbloses viskoses Öl.

Die sorgfältig getrocknete Base (0,5 g) wird in spektroskopisch reinem Acetonitril (8 ml) 22 Stunden lang mit Methyliodid (8 ml) behandelt. Das filtrierte Reaktionsgemisch wurde tropfenweise unter heftigem Rühren zu filtriertem trockenem Ether (ca. 450 ml) zugegeben. Der flockige weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit trockenem Ether gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid bei 50°C getrocknet. Man erhält N,N′-Dimethyl-N,N′-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13- bis(tetrahydropapaverinium) · Diiodid (Verbindung 1b, Schmelzpunkt: 143° bis 148°C, unter Erweichen bei 138°C).

Bei Verwendung der gleichen Arbeitsweise sie oben, wobei man aber das Methyliodid durch Methylmethansulfonat, Methylbenzolsulfonat, Methyltoluolsulfonat, Methylnaphthalin-1-sulfonat und Methylnaphthalin-2-sulfonat ersetzt und eine Reaktionszeit von 48 Stunden anstelle von 22 Stunden anwendet, können die folgenden Salze hergestellt werden:

(1c) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13- bis(tetrahydropapaverinium) · Dimesylat als weißes Pulver. Schmelzpunkt: 104° bis 112°C.

(1d) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13- bis-tetrahydropapaveriniumdibesylat als weißliches Pulver. Schmelzpunkt: 85° bis 90°C, Erweichen ab 60°C.

(1e) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13- bis-tetrahydropapaveriniumditosylat als weißes Pulver. Schmelzpunkt: 70° bis 90°C.

(1f) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13- bis-tetrahydropapaveriniumdinaph-1-sylat als blaßgelbes Pulver. Schmelzpunkt: 65° bis 85°C.

(1g) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13- bis-tetrahydropapaveriniumdinaph-2-sylat als weißes Pulver. Schmelzpunkt: 60° bis 80°C.

Beispiele 2 bis 10

Analog wie im Beispiel 1 werden über die entsprechenden Oxalatsalze die folgenden tertiären Basen (2a bis 10a) hergestellt:

(2a) N,N′-4,10-Dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13-bis(D-(-)-tetrahydropapave-rin). Farbloses viskoses Öl, [α] -53,62° (c 1,408 in Chloroform).

(3a) N,N′-4,10-Dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13-bis(L-(+)-tetrahydropapave-rin). Farbloses viskoses Öl, [α] +62,65° (c 0,961 in Chloroform).

(4a) N,N′-4,11-Dioxa-3,12-dioxotetradecylen-1,14-bis(tetrahydropapaverin)-.

(5a) N,N′-4,9-Dioxa-3,10-dioxododecylen-1,12-bis((±)-tetrahydropapaverin)-. Farbloser Feststoff, Schmelzpunkt: 44° bis 46°C.

(6a) N,N′-4,9-Dioxa-3,10-dioxododecylen-1,12-bis(D-(-)-tetrahydropapaveri-n. Farbloser Feststoff, Schmelzpunkt: 47° bis 49°C, [α] -70,6° (c 0,395 in Chloroform).

(7a) N,N′-4,9-Dioxa-3,10-dioxododecylen-1,12-bis(L-(+)-tetrahydropapaveri-n). Farbloser Feststoff, Schmelzpunkt: 48°-50°C, [α] + 71,2 (c 1,215 in Chloroform).

(8a) N,N′-4,8-Dioxa-3,9-dioxoundecylen-1,11-bis(tetrahydropapaverin). Farbloser Feststoff, Schmelzpunkt: 46° bis 48°C.

(9a) N,N′-4,7-Dioxa-3,8-dioxodecylen-1,10-bis[1′,2′,3′,4′-tetrahydro- 6′,7′-dimethoxy-1-(3′′,4′′,5′′-trimethoxybenzyl)-isochinolin]. Farbloser Feststoff, Schmelzpunkt: 46° bis 47°C.

(10a) N,N′-4,7-Dioxa-3,8-dioxodecylen-1,10-bis[1′,2′,3′,4′- tetrahydro-6′,7′-dimethoxy-1-(2′′,5′′-dimethoxybenzyl)-isochinolin].- Farbloser Feststoff, Schmelzpunkt: 44° bis 46°C.

Aus diesen Verbindungen wurden die entsprechenden Salze der allgemeinen Formel I, nämlich die Verbindungen 2b bis 10b hergestellt:

(2b) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13- bis[D-(-)-tetrahydropapaverinium] · Dimesyllat. Schmelzpunkt: 110° bis 114°C unter Erweichen bei 95° bis 97°C, [α] -41,67° (c 1,323 in Chloroform).

(3b) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13- bis(L-(+)-tetrahydropapaverinium) · Dimesylat. Schmelzpunkt: 110° bis 114°C unter Erweichen bei 95° bis 97°C, [α] +40,26 (c 1,016 in Chloroform).

(4b) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,11-dioxa-3,12-dioxotetradecylen- 1,14-bis(tetrahydropapaverinium) · Diiodid. Schmelzpunkt: 132° bis 138°C.

(4c) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,11-dioxa-3,12-dioxotetradecylen- 1,14-bis(tetrahydropapaverinium) · Dimesylat. Weißes Pulver, Schmelzpunkt: 109° bis 118°C.

(5b) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,9-dioxa-3,10-dioxododecylen-1,12- bis[(±)-tetrahydropapaverinium) · Dimesylat. Schmelzpunkt: 91° bis 115°C.

(6b) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,9-dioxa-3,10-dioxododecylen-1,12- bis[D-(-)-tetrahydropapaverinium] · Dimesylat. Schmelzpunkt: 105° bis 115°C, [α] -51,18° (c 1,105 in Chloroform).

(7b) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,9-dioxa-3,10-dioxododecylen-1,12- bis[L-(+)-tetrahydropapaverinium] · Dimesylat. Schmelzpunkt: 102° bis 113°C, [α] +50,28° (c 1,093 in Chloroform).

(8b) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,8-dioxa-3,9-dioxoundecylen-1,11- bis(tetrahydropapaverinium) · Dimesylat. Weißer Feststoff, Schmelzpunkt: 96° bis 120°C.

(9b) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-1,10-bis [1′,2′,3′,4′-tetrahydro-6′,7′-dimethoxy-1-(3′′,4′′,5′′-trimethoxyben-zyl)- isochinolinium] · Dimesylat. Schmelzpunkt: 123° bis 138°C.

(10b) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-1,10-bis- [1′,2′,3′,4′-tetrahydro-6′,7′-dimethoxy-1-(2′′,5′′-dimethoxybenzyl)-- isochinolinium] · Dimesylat. Schmelzpunkt: 86° bis 95°C.

Beispiel 11

N,N′-4,12-Dioxa-3,13-dioxopentadecylen-1,15-bis(tetrahydropapaverin)- (Verbindung 11a), ein viskoses Öl, wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt:

Die sorgfältig getrocknete Verbindung (0,5 g) wurde in Chloroform (10 ml) mit Methyliodid (10 ml) 22 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Das filtrierte Reaktionsgemisch wurde unter Rühren zu filtriertem trockenem Ether (ca. 450 ml) zugetropft. Der flockige weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit trockenem Ether gewaschen und im Vakuum über P₂O₅ bei 50°C getrocknet. Man erhielt N,N′-Dimethyl-N,N′-4,12-dioxa-3,13- dioxopentadecylen-1,15-bis(tetrahydropapaverinium) · Diiodid. Schmelzpunkt: 114° bis 123°C (Verbindung 11b).

Beispiele 12 bis 14

Unter Verwendung des in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens werden die Verbindungen 12a bis 14a hergestellt:

(12a) N,N′-4,13-Dioxa-3,14-dioxohexadecylen-1,16-bis(tetrahydropapaverin).- Viskoses Öl.

(13a) N,N′-4,7-Dioxa-3,8-dioxodecylen-1,10-bis[(±)-tetrahydropapaverin]. Farbloser Feststoff, Schmelzpunkt: 47° bis 49°C.

(14a) N,N′-4,7-Dioxa-3,8-dioxodecylen-1,10-bis[1′,2′,3′,4′- tetrahydro-6′,7′-dimethoxy-1′-(4′′-methoxybenzyl)-isochinolin]. Farbloses viskoses Öl.

Die entsprechenden Salze der allgemeinen Formel I sind die nachstehenden Verbindungen:

(12b) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,13-dioxa-3,14-dioxohexadecylen- 1,16-bis(tetrahydropapaverinium) · Diiodid. Schmelzpunkt: 119° bis 123°C.

(13b) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-1,10- bis[(±)-tetrahydropapaverinium] · Diiodid. Schmelzpunkt: 120° bis 130°C.

(13c) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-1,10- bis[(±)-tetrahydropapaverinium] · Dimesylat. Schmelzpunkt: 99° bis 108°C (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1).

(14b) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-1,10- bis[1′,2′,3′,4′-tetrahydro-6′,7′-dimethoxy-1′-(4′′-methoxybenzyl)- isochinolinium] · Diiodid. Schmelzpunkt: 143° bis 150°C.

Beispiel 15

Die Base N,N′-4,7-Dioxa-3,8-dioxodecylen-1,10-bis[D-(-)-tetrahydropapaverin] (Verbindung 15a), ein farbloser Feststoff, Schmelzpunkt: 47° bis 49°C, [α] -58,2° (c 1,323 in Chloroform) und entsprechend N,N′-Dimethyl-N,N′-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen- 1,10-bis[D-(-)-tetrahydropapaverinium] · Dimesylat (Verbindung 15b), Schmelzpunkt: 105° bis 113°C, [α] = -55,9° (c 0,948 in Chloroform), wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt:

Die Base (0,58 g) und redestilliertes Methyliodid (5 ml) wurden in trockenem Benzol (10 ml) 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der ausgefällte Feststoff wurde in Methanol gelöst und die Lösung tropfenweise zu mechanisch gerührtem, filtriertem trockenem Ether (500 ml) zugegeben. Der flockige weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit trockenem Ether gewaschen und im Vakuum über P₂O₅ getrocknet. Man erhielt N,N′-Dimethyl-N,N′- 4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-1,10-bis[D-(-)-tetrahydropapaverinium] · Diiodid (Verbindung 15c). Schmelzpunkt: 122° bis 125°C, [α] -48,9° (c 1,208 in Chloroform).

Beispiel 16

Unter Verwendung der im Beispiel 15 beschriebenen Verfahren stellt man die folgenden Verbindungen her:

(16a) N,N′-4,7-Dioxa-3,8-dioxodecylen-1,10-bis[L-(+)-tetrahydropapaverin].- Farbloser Feststoff, Schmelzpunkt: 48° bis 50°C, [a] +58,9° (c 1,021 in Chloroform).

(16b) N,N′-Dimethyl-N,N′-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-1,10-bis [L-(+)-tetrahydropapaverinium] · Dimethansulfonat. Schmelzpunkt: 105° bis 114°C, [α] +56,4° (c 1,140 in Chloroform).

(16c) N,N-Dimethyl-N,N′-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-1,10-bis [L-(+)-tetrahydropapaverinium] · Diiodid. Schmelzpunkt: 122° bis 126°C, [a] +48,1° (c 1,105 in Chloroform).

Beispiel 17

D-(+)-Tetrahydropapaverin (2,07 g) in trockenem Benzol wurde zu 1,5-Pentamethylendiacrylat (7,66 g) in trockenem Benzol zugetropft und das Gemisch 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der ölige Rückstand dreimal mit Petrolether (Siedepunkt: 40° bis 60°C) gewaschen. Der ölige Rückstand wurde in Benzol gelöst und Petrolether zugegeben, um das Öl auszufällen. Die zweimal wiederholte erneute Auflösung in Benzol und die Wiederausfällung mit Petrolether lieferte braune ölige Masse von D-(-)-1-Tetrahydropapaverin- 2′-yl-4,10-dioxa-3,11-dioxotridec-12-en, [α] -41,17° (c 1,388 in Chloroform). Dünnschichtchromatographie Polygram Sil G/UV₂₅₄ in Ethanol-Ethylacetat (1 : 1), Einzelfleck R_f 0,56, ν _max: 1740 cm^-1 (Ester C=O) und 1650 cm^-1 (=C=CH₂).

D-(-)-1-Tetrahydropapaverin-2′-yl-4,10-dioxa-3,11-dioxotridec- 12-en (1,38 g) und L-(-)-Tetrahydropapaverin (0,847 g) wurden in trockenem Benzol 48 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer gesättigten Lösung von Oxalsäure in trockenem Ether behandelt. Der Niederschlag wurde in Ethanol umkristallisiert. Man erhielt meso-N,N′-4,10-Dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13-bis(tetrahydropapaver-in) · Dioxalat als farblosen Feststoff, Schmelzpunkt: 103° bis 107°C, [α] ±0° (c 1,183 in Wasser).

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhielt man die freie Base meso-N,N′-4,10-Dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13- bis(tetrahydropapaverin), ein farbloses viskoses Öl, [α] ±0° (c 1,018 in Chloroform) und damit meso-N,N′-Dimethyl- N,N′-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13-bis(tetrahydropapaverinium-) · Dimesylat. Schmelzpunkt: 102° bis 107°C, Erweichen bei 97° bis 99°C, [α] ±0° (c 0,935 in Chloroform).

Die Base und das Salz werden als Verbindungen (17a) und (17b) bezeichnet.

Beispiel 18

Die folgenden Verbindungen werden nach dem im Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt:

(18a) meso-N,N′-4,7-Dioxa-3,8-dioxodecylen-1,10-bis(tetrahydropapaverin). Gummiartiger Feststoff.

(18b) meso-N,N′-Dimethyl-N,N′-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-1,10- bis(tetrahydropapaverinium) · Dimesylat, Schmelzpunkt: 100° bis 112°C, [a] ±0° (c 0,409 in Chloroform).

Beispiel 19

1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-methoxycarbonylethyl)-2′-methylpapaverinium · Benzolsulfonat (0,8 g) wurde mit einer Lösung von Pentamethylenglykol (67,5 mg) und Benzolsulfonsäure (30 mg) in Methylenchlorid (5 ml) behandelt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand auf dem Dampfbad 24 Stunden lang unter vermindertem Druck (ca. 150 Torr) erhitzt. Das gummiartige Produkt wurde in Aceton (25 ml) gelöst und die Lösung langsam unter gutem Rühren zu Ether (250 ml) zugegeben. Das Produkt ist ein weißes, zerfließliches Pulver. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt die Anwesenheit der Verbindung (1d) an.

Weitere kennzeichnende Daten der hier angegebenen Verbindungen sind in den nachfolgenden Tabellen angegeben. Verbindungen, die nur mit einer Nummer angegeben werden, sind die Oxalatsalze der entsprechenden Base, die durch die Nummer und den Buchstaben "a" gekennzeichnet wird; beispielsweise ist die Verbindung (1) N,N′-4,10-Dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13- bis(tetrahydropapaverin) · Dioxalat.

Tabelle I: Elementaranalyse
Tabelle II: Infrarotspektren
Tabelle III: Kernmagnetische Resonanzspektren und Rf-Werte, die man unter Verwendung der Dünnschichtchromatographie erhält (Polygram Sil G/UV₂₅₄ in Ethanol- Ethylacetat (1 : 1) mit Iodplatinat-Sprühvisualisierung).

Tabelle I

(Analyse)

(Infrarotspektren)
Verbindung Nr.
Infrarot maxima cm^-1
1\|2950, 2840, 2610-2300, 1745, 1690, 1610, 1595, 1510
1a	3010, 2940, 2860, 1740, 1610, 1595, 1510
1b	2980, 2940, 2830, 1740, 1620, 1600, 1510
4	2940, 2860, 2630-2300, 1750, 1700, 1610, 1590, 1510
4a	3000, 2950, 2850, 1740, 1610, 1600, 1510
4b	2980, 2940, 2830, 1745, 1610, 1600, 1510
5	2940, 2850, 2640-2330, 1745, 1680, 1610, 1600, 1510
5a	3000, 2940, 2870, 1745, 1610, 1600, 1510
8	3000, 2870, 2650-2400, 1755, 1690, 1620, 1600, 1515
8a	3000, 2940, 2860, 1745, 1610, 1600, 1510
8b	3000, 2950, 2830, 1740, 1620, 1600, 1510
9	2940, 2850, 2630-2310, 1745, 1705, 1605, 1595, 1510
9a	2940, 2840, 1745, 1605, 1600, 1510
9b	2940, 2850, 1745, 1610, 1510
10	2950, 2840, 2600-2280, 1745, 1705, 1605, 1595, 1510
10a	2990, 2940, 2800, 1745, 1610, 1595, 1505, 1500
10b	3000, 2940, 2850, 1745, 1610, 1510, 1505
11	2940, 2860, 2650-2340, 1750, 1710, 1615, 1590, 1515
11a	2980, 2900, 1745, 1615, 1600, 1510
11b	2970, 2880, 1750, 1615, 1600, 1515
12	2940, 2850, 2640-2310, 1750, 1715, 1615, 1595, 1515
12a	2980, 2900, 1745, 1610, 1600, 1510
12b	2950, 2870, 1745, 1610, 1510
13	2970, 2900, 2800, 2650-2330, 1745, 1705, 1610, 1590, 1500
13a	2920, 2900, 2800, 1740, 1610, 1590, 1505
13b	3000, 2900, 2810, 1740, 1610, 1505
13c	3010, 2900, 2800, 1610, 1595, 1505
14	2940, 2850, 2640-2320, 1745, 1705, 1605, 1595, 1510
14a	3010, 2940, 2850, 1750, 1610, 1595, 1510
14b	3000, 2940, 2850, 1745, 1610, 1505

Tabelle III

Claims

1. Quaternäre Isochinolinderivate der allgemeinen Formel I worin R⁴ und R⁵ eine Mono-, Di- oder Trimethoxybenzylgruppe, n die Zahl 2 bis 8 und X⁻ ein pharmazeutisch verträgliches Anion ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X⁻ das Anion der Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Nitrobenzolsulfonsäure und/oder Naphthalinsulfonsäure ist.

3. N,N′-Dimethyl-N,N′-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-1,13- bis-tetrahydropapaveriniumdibesylat.