DE2030692C3

DE2030692C3 - m-Methoxybenzylammoniumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2030692C3
Application number: DE2030692A
Authority: DE
Inventors: Frederik Charles London Copp
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1969-06-23
Filing date: 1970-06-22
Publication date: 1981-04-23
Also published as: JPS5540574B1; DK145155C; DE2030692A1; DK145155B; IL34765A0; FI54598C; NL7009186A; ES381019A1; BE752415A; CH540226A; CA979016A; IL34765A; ES411208A1; FR2053006A1; NL162063B; JPS5312502B1; NL162063C; SE397342B; DE2030692B2; FR2053006B1

Description

in der R Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl und X^e ein nicht toxisches Anion bedeuten, ausgenommen Bromide und Jodide.

2. Verfahren zur Herstellung eines quaternären Salzes der allgemeinen Formel I, in welcher die Reste R und X^s die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel 11

CH₃
N-R¹

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R³Z (111)

quaternisiert, wobei die Reste R¹, R² und R³ verschieden sind und eine m-Methoxybenzylgruppe, eine Methylgruppe oder die Gruppe R, wie in Anspruch 1 definiert, bedeuten, und worin Z ein Anion-bildender Substituent ist, und man gegebenenfalls das Anion Z⁹ des erhaltenen quaternären Salzes durch ein, wie vorstehend definiertes Anion X^e auf dem Wege einer doppelten Umsetzung austauscht.

3. Arzneimittel, bestehend aus einem oder mehreren quaternären Ammoniumsalzen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs-und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Es ist bekannt, das stark hypotonisch wirkende Arzneimittel Bretylium (N-o-Brombenzyl-N-äthyl-N.N-dimethylammonium)-p-toluolsulfonat zur Behandlung von Herzarrhythmie zu verwenden (siehe »Anti-arrhythmic Action οί Bretylium«, NATURE, Band 207, Nr. 4993, Seiten 203 bis 204,10. Juli 1965, und »Treatment of Ventricular Fibrillations and other Acute Arrhythmias with Bretylium Tosylate«, The American Journal of Cardiology, April 1968, Band 21, Nr. 4, Seiten 530 bis 543). Dieses Arzneimittel hat kräftige antiarrhythmische Eigenschaften, jedoch verursacht die der Sympathifousilockierung zuzuschreibende hypotonische Wirkung eine unerwünschte und erhebliche Senkung des Blutdrucks. Es ist daher bei Verabreichung von Bretylium eine intensive Krankenhausbehandlung erforderlich.

ίο Es wurde nunmehr gefunden, daß die erfindungsgemäßen Salze des N-m-Methoxybenzyl-N.N-dimethyl-N-äthylammonium-Kations oder des N-m-Methoxyben-

zyl-N.N-dimethyl-N^-hydroxyäthylammonium-Kations, nachfolgend meist als die »Verbindungen« bezeichnet, gegenüber dem Arzneimittel nach dem Stande der Technik unerwartete Vorteile bei der Behandlung von Arrhythmie aufweisen. Diese Verbindungen zeigen nicht nur antiarrhythmische Eigenschaften, die mit denen von Bretylium vergleichbar sind, sondern auch eine bedeutend geringere Blockierung des Sympathikussystems, so daß es möglich ist, die Behandlung von Herzstörungen mit nur geringer oder ohne nachteilige Wirkung auf den Blutdruck durchzuführen.

Die Verbindungen sind wirksam zur Behandlung und (Π) Unterdrückung von Kammer- und Vorhofflimmern bei

Säugern, nämlich Menschen, Hunden und Katzen.

Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen ist dem quaternären Ammoniumkation zuzuschreiben, wobei die Natur des Anions bei der Anwendung in der medizinischen Praxis lediglich für die Erfordernisse der Verabreichung von Bedeutung ist. Die Verbindungen werden oftmals über einen längeren Zeitraum verabreicht, und in solchen Fällen muß das Anion pharmazeutisch verträglich, d. h. nichttoxisch sein und selbst bei längerer Behandlung keine nachteilige Wirkung bei dem Patienten hervorrufen. Bromid- und Jodidsalze von quaternären Ammoniumverbindungen haben bei Säugetieren eine pharmakologische Wirksamkeit, die aber, besonders bei längerer Verabreichung, unerwünscht sein kann.

Salze, die für die therapeutische Verwendung besonders bevorzugt werden, sind die Chloride, Sulfate und Sulfonate, wie p-Toluolsulfonat.

Die Verbindungen wurden im Vergleich zu Bretylium auf ihre antiarrhythmische Aktivität und ihre blutdrucksenkende Wirkung untersucht. Die Versuche ergaben, daß die Verbindung nach dem Stande der Technik (Bretylium, das ist N(o-Brombenzyl)-N-äthyl-N,N-dimethylammoniumsulfat) stärker blutdrucksenkend als erfindungsgemäße Verbindungen ist. Außerdem läßt sich aus den erhaltenen Werten erkennen, daß letztere bei verarbreichten Dosen von 10 bzw. 20 mg/kg keine blutdrucksenkende Wirkung zeigen.

Die Verbindungen können in bequemer Weise durch Quaternisierung eines geeigneten tertiären Amins hergestellt werden. Quaternisierungsreaktionen, durch welche die Verbindungen hergestellt werden können, sind nachfolgend angeführt.

CH₂-Z

CH₂-N(CH₃), + RZ CH₂-N(CH₃J₂R Z⁽¹

I ΖΘ

(I)

(10

x-

CH₃
CH₂-N-R + CH₃Z (HD

In diesen und den nachfolgenden Reaktionen ist R die Äthyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe, X eine Methoxygruppe und Z eine nukleophile (Anion-bildende)

Gruppe, z.B. ein Chloratom oder ein Sulfat oder eine 10 ten eines Methylierungsmittels umsetzt. Sulfonatgruppe.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenso dadurch hergestellt werden, daß man ein entsprechendes sekundäres Amin mit zwei Äquivalen-

CH₂-KHR + 2 CH₃Z I + HZ

(IV)

Bei dieser Reaktion wird das in der Reaktion (III) verwendete ter-liäre Amin in situ gebildet

Die Reaktionen (I), (II) und (III) können in einem Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Methyläthylketon, Äthylacetat, Methanol, Benzol oder Äther durchgeführt werden. Die Reaktion (IV) wird am vorteilhaftesten in Gegenwart eines Säurebinders, beispielsweise eines Alkalisalzes, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, durchgeführt.

Die im Rahmen des Anspruchs 1 definierten Verbindungen können durch doppelte Umsetzung aus einem für längere Verabreichung ungeeigneten Salz erhalten werden.

Die pharmazeutisch verträglichen Verbindungen können in üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen dargeboten werden. Bevorzugt werden Zubereitungen zur oralen oder parenteralen Verabreichung, wobei die parenterale Verabreichung besonders bevorzugt wird.

Zur oralen Verabreichung können feine Pulver oder Granulate der pharmazeutisch verträglichen Verbindungen Verdünnungs- bzw. Streckmittel, Dispergiermittel und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten, und sie können in einem Trank in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder Cachets, in trockenem Zustand oder in einer nicht wässerigen Suspension, wobei sie Suspendiermittel enthalten können, in Tabletten, wobei sie Binde- und Gleitmittel enthalten können, oder in einer Suspension in Wasser, einem Sirup, einem öl oder einer Wasser-Öl-Emulsion dargeboten werden. Es können Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Eindick- oder Emulgiermittel mitverwendet werden. Tabletten oder Granulate werden bevorzugt und diese können beschichtet werden.

Zur parenteralen Verabfolgung können die pharmazeutisch verträglichen Verbindungen in wässerigen Injektionslösungen, die Antioxidationsmittel, Puffer, Bakteriostatika, Mittel, die eine relativ unlösliche Verbindung löslich machen und gelöste Stoffe, die das Salz mit dem Blut isotonisch machen, enthalten, und weiterhin als wässerige Suspensionen, wobei Suspendier- und Eindickmittel mitverwendet werden können, oder in nichtwässerigen Lösungen und Suspensionen dargeboten werden, wenn die jeweilige Verbindung gegenüber Wasser empfindlich ist.

Die Dosierungen liegen vorzugsweise im Bereich von 1 bis 10 mg/kg des Kations. Zweckmäßig werden die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Dosierungseinheiten dargeboten, die gewöhnlich 100 bis 600 mg Kation enthalten.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

N-rn-Methoxybenzy]-N,N-dimethylarnin (80 g) wurde mit Aceton (396 ml) und Äthyl-p-toluolsulfonat (Schmelzpunkt 30,5°C; 105 g) zusammengegeben und das Gemisch über Nacht am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 10⁰C abgekühlt und der Kristailbrei filtriert. Es wurde ein Rohprodukt (106 g) mit einem Schmelzpunkt von 101,5° bis 102°C isoliert. Nach Umkristallisieren aus Aceton (450 ml) erhielt man 98 g Produkt in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 102,5° bis 104°C, die in Wasser und Alkohol sehr leicht löslich waren.

Analyse:

Berechnet: C 62,4%, H 7,45%, N 3,835%; gefunden: C 62,03%, H 7,50%, N 3,77%.

Beispiel 2

Es wurde eine Säule aus etwa 25 ml eines stark basischen Ionenaustauscherharzes (vernetztes Polystyrolgerüst mit Trialkylammonium-Endgruppen) in der Chloridform und Wasser hergestellt, die bis zur alkalischen Reaktion des Eluates mit 2n Natriumhydroxid (~70 ml) und dann so lange mit Wasser gewaschen wurde, bis das Waschwasser neutral war. Anschließend wurde einü Lösung von p-ToluolsuIfonsäure (22 g) in Wasser (100 ml) auf die Säule aufgegeben, bis das Eluat sauer wurde. Diese Säule wurde dann erneut mit Wasser (ungefähr 300 ml Wasser) gewaschen, bis die Waschlaugen effektiv neutral waren. Dann wurde eine Lösung von N-Äthyl-N-m-methoxybenzyl-N.N-dimethylammoniumjodid (320 mg) in Wasser (5 mi) auf die Säule aufgegeben und die Lösung in gleichen Teilen von 6 ml gesammelt, wobei jeder Teil für sich in einem Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft wurde. Nach einer Gesamtmenge von 36 ml Waschwasser erhielt man kein weiteres Produkt. Die Ansätze des Feststoffs (300 mg) wurden aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt N-Athyl-N-m-methoxybenzyl-N.N-dimethylammonium-p-toluolsulfonat (280 mg; Schmelzpunkt 10rbisl04°C.

Beispiel 3

m-Methoxybenzylchlorid (25 g) wurde langsam zu einer heißen Lösung von Methylaminoäthanol (31 g) in Benzol (63 ml) unter Rühren zugegeben, das Gemisch 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit 5n Natriumhydroxid (50 ml) behandelt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit Äther (100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten mit Wasser

gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und lieferte N-2-Hydroxyäthyl-N-m-methoxybenzyl-N-methylamin als farbloses Öl, Siedepunkt 116 bis 118°/0,27 mbar.

Zu einer Lösung der vorstehend erhaltenen Base (5 g) jln Athylmethylketon (25 ml) wurde Methyljodid (3 ml) ^zugegeben. Das Gemisch erwärmte sich sofort, wobei vein Öl abgeschieden wurde, das dann kristallisierte. Der erhaltene Feststoff N-m-MethoxybenzyI-N,N-dim:?thyl-N-2-hydruxyäthylammoniumjodid wurde gesammelt, aus Aceton oder Isopropanoi umkristallisiert (Schmelzpunkt 95° bis 96° C) und anschließend in das entsprechende p-Tcluolsulfonatsalz (Schmelzpunkt 67° bis 68° C) überführt

Beispiel 4

N-2-Hydroxyäthyl-N-m-methoxybenzyl-N-methylamin (5 g) und Methyl-p-toluolsulfonat (4,7 g) wurden in Athylmethylketon (50 g) gelöst und bei einer Temperatür von 22°C 2V2 Stunden stehengelassen. Bei Zugabe von Äther zu der Reaktionsmischung fiel ein kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 68° bis 69° C aus. Der Feststoff wurde aus Isopropyläther umkristallisiert und man erhielt N-2-Hydroxyäthyl-N-m-methoxybenzyl-N.N-dimethylammonium-p-toluolsulfonat; Schmelzpunkt 67° bis 68° C.

Beispiel 5

2 Äquivalente Methyljodid wurden zu einer Lösung von N-m-Methoxybenzyl-N-äthylamin in Athylmethylketon zugegeben und die Mischung leicht erwärmt. Der erhaltene feste Niederschlag, N-Äthyl-N-m-methoxybenzyl-N,N-dimethylammoniumjodid, wurde anschließend zu dem entsprechenden p-Toluolsulfonatsalz umgewandelt; Schmelzpunkt 101° bis 103°C.

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Beispiel 6

Ein Überschuß von m-Methoxybenzyl-p-toluolsulfonat wurde zu einer Lösung von N-2-Hydroxyäthyl-N,N-dimethylamin in Äthylmethylkeion gegeben und leicht während eines Zeitraums von 3 Stunden gerührt Bei Zugabe von Äther zu der Reaktionsmischung fiel ein kristalliner fester Niederschlag aus, der anschließend aus Isopropyläther umkristallisiert wurde. Man erhielt N-2-Hydroxyäthyl-N,N-dimeihyIammonium-p-toluolsulfonat; Schmelzpunkt 68° C.

Beispiel 7

Tabletten (0,505 g) mit N-m-Methoxybenzyl-N.N-dimethyl-N-äthylammonium-p-toluoIsuIfonat wurden in der Weise hergestellt, daß man das Salz (0,5 g) in Form eines feinen Pulvers mit gleichen Teilen Alkohol und Wasser granulierte. Magnesiumstearat (0,005 g) als Gleitmittel wurde zugegeben und das Gemisch unmittelbar verpreßt.

Beispiel 8

Injektionspräparate in einer Lösung, die N-m-Methoxybenzyl-N.N-dimethyl-N-äthylammonium-p-toluolsulfonat in Wasser für Injektionen (0,1 g pro ml) enthielt, wurden in der Weise hergestellt, daß man die Lösung in einem Autoklaven 30 Minuten lang in Einheitsdosis-Ampullen oder Mehrfachdosis-Behältern behandelte. Bei den letzteren enthielt das Wasser für die Injektion Benzylalkohol (1%), Phenol (0,5%) oder Chlorkresol (0,1%).

Beispiel 9

Tabletten und Injektionslösungen wurden wie in den Beispielen 7 und 8 unter Verwendung von N-m-Methoxybenzyl-N,N-dimethyl-N-2-hydroxyäthylammonium- p-toluolsulfonat hergestellt.

Claims

Patentansprüche:

1. m-Methoxybenzyiammoniumsalze der allgemeinen Formel I

CH₃
CH₃O-X\—CH₂—N —R

L₃

G)