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Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen quaternären
Ammoniumsalzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von quaternären
Ammoniumsalzen.
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Es ist bekannt, daß die Hexamethylen-i, 6-bis-trimethylammoniumsalze
in der Therapie als ganglioplegische Mittel verwendet werden. Gegenstand der Erfindung
ist die Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen, welche gegenüber diesen bekannten
Salzen therapeutische Vorteile aufweisen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind quaternäre Ammoniumverbindungen,
welche das Kation der Formel
enthalten. Klinische Versuche haben gezeigt, daß beispielsweise das Hexamethylen-i,
6-bis-(äthyldiniethylammonium)-dibromid bei der Verminderung des Blutdruckes von
hypertonischen Kranken etwa viermal wirksamer ist als Hexamethylen-i, 6-bis-(trirnethylarnmonium)-dibromid.
Dieses Eigebnis ist vollkommen überraschend, da gefunden wurde, daß Homologe, bei
denen die Äthylgruppen beispielsweise durch n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-
oder Allylgruppen ersetzt sind, eine vollkommen unbedeutende ganglioplegische Wirksamkeit
besitzen. Weiterhin vermindert die Einführung von mehr als zweiÄthylgruppen in das
Mole-kül ebenfalls die ganglioplegische Wirksamkeit.
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Diese Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle erläutert, in der
die biologischen Daten angeführt sind, welche mit den Verbindungen vom
Typ
erhalten werden.
| Relative Wirksamkeit |
| (ganglienlähmende Wirkung) |
| Geprüfte Para- |
| Verbindung Sympathischei sympathische |
| Ganglien Ganglien |
| (Großhirn (Ileum des |
| der Katze) Meer- |
| RI 1 R. R. schweinchens) |
| CH, CH3 C 11, 100 ioo |
| CH, CH, C,H5 150 200 |
| CH, CH, n- C, H, < 5 < 5 |
| CH3 C H3 iso-C,H, 15 io |
| CH, CH, n-CH, < 4 < 2 |
| CH, C H iso- C ' H < 4 4 |
| C H 3 CH CH: CH -CH, 4 4 |
| CH3 C,H, C,H, 75 ioo |
| C2H51 C,2Hii C2Hzi < 5 < 50 |
Es sei bemerkt, daß die Natur des Anions der erfindungsgemäßen Salze bezüglich der
therapeutischen Wirkung nicht kritisch ist, es sollen jedoch Anionen, welche pharrnakologisch
unerwünscht sind, vermieden werden. Beispiele für geeignete Salze sind das Bromid,
Chlorid, Jodid, Bitartrat, Citrat und neutrale Sulfat.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Anwendungirgendeiner
allgemeinen Methode, diebisher für die Herstellung von bis-quaternären Ammoniumsalzen
verwendet wurde, hergestellt werden. Sie werden jedoch gemäß einem Merkmal der Erfindung
entweder direkt oder über das eine oder das andere der folgenden Verfahren hergestellt:
a) Quaternisierung von Hexamethylen-i, 6-bis-(dimethylamin) unter Verwendung eines
reaktionsfähigen Äthylesters, wie Äthylbromid, -chlorid, -jodid oder -sulfat, als
Quaternisierungsmittel, b) Quaternisierung von Hexamethylen - 1,
6 - bis -(ätlxylmethylamin) unter Verwendung eines reaktionsfähigen Methylesters
als Quaternisierungsmittel oder c) Kondensation eines reaktionsfähigen Di-esters
des Hexandiols-(i, 6) mit Dimethyläthylamin.
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Diese Verfahren können, allgemein betrachtet, als Umsetzung einer
Verbindung vom Typ
X - (C HJ, - X mit einer Verbindung vom
Typ Y angesehen werden, wobei Y Dimethyläthylamin bedeutet, wenn X den Säurerest
eines reaktionsfähigen Esters, z. B. ein Halogenatom, darstellt. Wenn X einen Dimethylamino-oder
Methyläthylaminorest bedeutet, so bedeutet Y einen reaktionsfähigen Äthyl- oder
Methylester.
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Es sei bemerkt, daß Salze, welche durch die obigen Verfahren nicht
direkt erhalten werden können, wie das Tartrat oder Phosphat, aus auf diese Weise
erhältlichen Salzen gebildet werden können, entweder direkt durch doppelte Umsetzung
oder über das Hydroxyd. Zweckmäßig können wasserlösliche Salze hergestellt werden,
indem man eine wäßrige Lösung, die das gewünschte Kation enthält (und die durch
eines der obengenannten Verfahren erhalten -wurde), mit einem wasserlöslichen Salz
der i, i'-Methylen-bis-[2-oxynaphthalincarbonsäure-(3)] behandelt. Diese Säure ist
selbst in der Siedehitze in Wasser praktisch unlöslich, wobei das Salz der i, i'-Methylen-bis-[2-oxynaphthalincarbonsäure-(3)1,
welches das genannte Kation enthält, ausfällt. Dieses Salz der i, i'-Methylen-bis-[-2-oxynaphthalincarbonsäure-(3)1
bildet bei erhöhter Temperatur eine wäßrige Lösung geeigneter Konzentration, und
wenn man eine heiße Lösung desselben mit einer dem gewünschten Salz entsprechenden
Säure behandelt, so wird i, i'-Metliylen-bis-[-,-oxynaphthalincarbonsäure-(3)] ausgefällt,
während das gewünschte Salz in Lösung in im wesentlichen reinem Zustand zurückbleibt.
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Die Erfindung soll nun an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert
werden.
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Beispiel i Eine Lösung von 436 g Äthylbromid in 8oo ccm Äthylalkohol
wird langsam zu einer Lösung von 344 9
Hexamethylen-i, 6-bis-dimetliylanün
in i2oo ccm Äthylalkohol zugegeben, die unter Rückfluß erhitzt wird. Die entstehende
Lösung wird weitere -, Stunden unter RücIffluß erhitzt, dann in Eis gekühlt
und die weiße ausfallende Substanz filtriert, mit Aceton gewaschen und aus 8oo ccm
Äthylalkohol umkristallisiert.
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Es werden 429g Hexamethylen-i, 6-bis-äthyldimethyl-anunonium-dibromid
als kristallines, leicht hygroskopisches, weißes Pulver erhalten, F. #
258'
(Zers.).
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Analyse: C,4H24N.Br.: Berechnet: iZ 7,2" Br 41,0; gefunden:
N 7,15, Br 40,9. Beispiel -,
413 9 1, i-iMethylen-bis-Lr2-oxynaphthalincarbonsäure-(3)1
werden in 135 ccm 2n-Natriumhydroxydlösung gelöst, und nach dem Verdünnen mit 428
ccm Wasser wird die Lösung auf 6o' erwärmt. 41,8 9
Hexamethylen-i, 6-bis-äthyldimethylammonium-dibromid
werden in einer Mischung von 135 ccm Wasser und 68,5 cem Aceton bei 6o' gelöst,
und die Lösung wird zu der warmen Lösung des Natriumsalzes der i, i'-Methylen-bis-[2-exynaphthalincarbonsäure-(3)]
gegeben. Die erhaltene klare Lösung wird abgekühlt und die ausgefällte hellbraune
Substanz abfiltriert und aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiert,
so daß 61,6 g des Hexamethylen-i, 6-bis-(ätbyldimethylammonium)-salzes der
i, i'-Metliylen-bis-[2-oxynaphthalincarbonsäure-(3)1 in Form von hydratisierten
Mikronadeln erhalten werden, F. = 2,62 bis ?,65' (Zers.).
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Das so erhaltene Salz der i, i-Methylen-bis-[2-oxynaphthalincarbOnsäure-(3)J
wird in 1 1 heißem Wasser gelöst und die siedende Lösung mit einer Lösung
von 30 9 Weinsäure in zoo cem Wasser versetzt. Nach weiteren 5 Minuten
Kochen wird die ausgefällte i, i- Methylen - bis - [2 - oxynaphthalincarbonsäure-
(3)1 abfiltriert und dreimal mit heißem, destilliertem Wasser gewaschen. Das vereinigte
Filtrat und die Waschwässer werden auf einem Dampfbad eingedampft und mit Aceton
körnig gemacht. Das Rohprodukt wird
aus Methanol umkristallisiert
und ergibt 31 g Hexamethylen-i, 6-bis-(äthyldimethylammonium)-bitartrat als
weißes mikrokristallines Pulver, F. = 169 bis 170' (Zers.).