DE2549863C3 - Pyridoxyliden-p-amino-benzoesäurederivate, deren Herstellung und Verwendung - Google Patents
Pyridoxyliden-p-amino-benzoesäurederivate, deren Herstellung und VerwendungInfo
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Description
R2
Pyridoxalchlorhydrat mit den entsprechenden basischen Estern der p-Aminobenzoesäure in einem
polaren wasserfreien Lösungsmittel zwischen —10 und +700C umsetzt und gewünschtenfali? in an sich
bekannter Weise die so erhaltene freie Base in ein nichttoxisches Säureadditionssalz überführt
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe vom Typ der Be-Vitamine.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Art, deren Herstellung und Verwendung.
Sie eignen sich als Wirkstoffe vom Typ der B6-Vitamine.
Die Verbindungen sind chemisch beständig und besitzen eine eindeutige Wirkung bei oraler, intramuskulärer und
intravenöser Verabreichung. Außer der pharmakologischen Wirkung als Wirkstoffe vom Typ der B6-Vitamine
zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine sichere analgetische Wirkung aus, die gerade
wegen der häufigen Verabreichung der B6-Vitamine als
antineuritisches Pharmakon von großer Bedeutung ist.
Die mikrobiologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gemäß der Methodologie von
A t k i η L, vgl. Ind. Eng. Chem. (Anal. Edition), 15 (1943),
S. 141 - 144, bestimmt, wobei zur Wachstumserhöhung des Saccharomyces Carlsbergensis ATCC 1080 gradweise
Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zum Pyridoxin · HCl-Reference-Standard
verwendet wurden.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde an Mäusen mit einer Vitamin
B-losen Ernährung nachgewiesen, und zwar gemäß der Methodologie nach Mirone L. and Jackson, vgl.
C.D.j. of Nutrition. 167 (1959). S. 67.
Alle untersuchten Verbindungen wiesen eine Wirkung vom Typ der Bt,-Vitamine auf. die der Wirkung der
B6-Vitamine-Reference-Standard molar vergleichbar
ist.
FI C O
HO I CH2OH
HO I CH2OH
Die Untersuchung der analgetischen Wirkung gemäß der Methodologie nach Woolfe Gn McDonald
A. D. - vgl. J. Pharmacol, Exptl. Therap, 80, (1944),
S.300, modifiziert durch Eddy N. B., Leimbach D., vgl. J. Pharmacol, Exptl. Therap. 107 (1953), S. 385, ergab
für einige der Verbindungen eine sehr interessante schmerzstillende Wirkung. Als die in dieser Hinsicht
wirkungsvollsten Verbindungen erwiesen sich:
Pyrrolidino-äthyl-pyridoxyliden-
Pyrrolidino-äthyl-pyridoxyliden-
aminobenzoat-chlorhydrat,
Morpholino-äthyl-pyridoxylidenaminobenzoatchlorhydrat und
Morpholino-äthyl-pyridoxylidenaminobenzoatchlorhydrat und
Diäthylaminoäthyl-pyridoxylidenaminobenzoat-
chlorhydrat.
Die beiden letztgenannten Verbindungen erhöhen außerdem statistisch nachweisbar die Wirkung der
analgetischen Substanzen zentraler Wirkung (wie Propoxyphen, Codein etc.).
Die geringe akute und chronische Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren bemerkenswerte
pharmakologischen Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung in der Humanmedizin als
Wirkstoffe vom Typ der B6-Vitamine mit gleichzeitiger
analgetischer Wirkung.
Erfindungsgemäß erhält man die Vt/bindungen der
allgemeinen Formel durch Umsetzung zwischen Pyridoxai und einem entsprechenden basischen Ester der
p-Aminobenzoesaure gemäß dem Schema:
H3C OH
+ H,N
H3C
in dem V die Gruppe
in dem V die Gruppe
COOY ->N > C II N
CH2OH
> COOY f H,O
-C2H4-N
bedeutet.
Die Umsetzung erfolgt unter wasserfreien Bedingungen in einem polaren Lösungsmittel (allgemein Methylalkohol
oder Äthylalkohol oder eine Mischung beider) bei einer Temperatur zwischen —10 und +700C.
Die Schiffsche Base kristallisiert direkt aus, ohne daß eine besondere Konzentration erforderlich ist. Die nach
dem obigen Schema erhaltenen Produkte wurden leicht im chemischreinen Zustand isoliert (als Basen oder
Monochlorhydrate) in Form von weißen oder gelben kristallinen Substanzen oder als amorphe, hygroskopische
Pulver mit gelblich-orange-farbener Tönung.
Einer Lösung von 1732 g Diäthylaminoäthyl-p-aminobenzoat
in 318 ml absolutem Äthanol und 12 ml Methanol werden bei Raumtemperatur und unter
wasserfreien Bedingungen 14,9 g Pyridoxalchlorhydrat hinzugefügt
Durch Rühren pshält man nach kurzer Zeit eine Lösung mit starker Gelbfärbung. Die Umsetzung wird
bei 37° C unter einem Stickstoffstrom während 24 h vervollständigt.
Die Schiffsche Base kristallisiert als Chlorhydrat in Form eines weißen, leicht-gelblichen Feststoffes aus.
Das so erhaltene kristalline Produkt .vird filtriert und
mit wasserfreiem Äther gewaschen, man erhält 18 g Diäthylaminoäthylpyridoxylidenaminobenzoat-chlorhydrat
mit einem Schmelzpunkt bei 178 -180° C.
Die Elementaranalyse ergibt folgende Werte:
Berechnet
Gefunden
59,78%
5,69%
9,96%
8,40%
5,69%
9,96%
8,40%
60,10% 6,70% 9,70% 8,30%
Berechnet
Gefunden
58.78%
6,69%
9,96%
8,40%
6,69%
9,96%
8,40%
60,50% 6,75% 9,75% 8,30%
gemäß der Formel C2IH27N3O4 · HCI.
Beispiel III
Beispiel III
2 g Pyridoxalchlorhydrat werden in 20 ml H2O gelöst
und separat 2,72 g Diäthylaminoäthyl-p^aminobenzoal·
chlorhydrat in 100 ml HCl.
10
15
20
25 Die beiden Lösungen werden bei Raumtemperatur vereinigt, wobei sich ein tiefgelbes Gemisch ergibt
Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur durch Rühren während 6 h vervollständigt
Durch Alkalisieren mit 10%jger Natronlauge unter Kühlung erhält man eine gelblich-orangefarbene feste
Masse, die nach Filtrieren, Waschen mit Eiswasser 'ind
Trocknen über P2O5 2 g wiegt.
Durch Umkristallisation aus Benzol erhält man 1,5 g Diäthylaminoäthyl-pyridoxylidenaminobenzoat mit
einem Schmelzpunkt 115 -117° C.
Die Elementaranalyse ergibt folgende Ergebnisse:
30
35
40
gemäß der Formel C21H27N3O4 · HCl.
Eine Umkristallisation aus Methanol ändert weder die
Analysenwerte noch den Schmelzpunkt
Beispiel II
Einer Suspension von 0,05 Mol. (2 g) Pyridoxalchlorhydrat in 15 ml absolutem Alkohol wird eine Lösung
von 0,012 Mol. (2,83 g) Diäthylaminoäthyl-p-aminobenzoat
in 4 ml absolutem Äthanol und 1 ml absolutem Methanol beigefügt.
Die sich unmittelbar bildende gelbe Masse wird bei + 40°C während 48 h gehalten; nach dieser Zeit hat sich
eine weiße kristalline Masse gebildet, die nach Trocknung gegebenenfalls mit wasserfreiem Äthyläther
gewaschen wird und 2,5 g wiegt
Das aus absolutem Methanol umkristallisierte Produkt wiegt 2,2 g und weist einen Schmelzpunkt zwischen
178 und 1800C und die folgenden Elementaranalysenwerte auf.
60
65 Berechnet
Gefunden
C 65,43% 65,10%
H 7,06 6,9£%
N 10,90% 10,70%
gemäß der Formel C21H27N3O4.
9,5 g Diisopropylaminoäthyl-p-aminobenzoat und
6,09 g Pyridoxalchlorhydrat werden unter wasserfreien Bedingungen in 90 ml absolutem Äthanol umgesetzt
Das Gemisch wird unter Rühren während 10 Minuten auf 40° C erhitzt, bis man eine tiefgelb gefärbte Lösung
erhält, die während 24 h unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten wird.
Durch Kristallisation erhält man einen weißen, leicht
gelblichen Feststoff, der nach Kühlung filtriert und mit kaltem Methanol und wasserfreiem Äther gewaschen
wird.
Man erhält so 9 g Diisopropylaminoäthyl-pyridoxylidenaminobenzoat-chlorhydrat
mit einem Schmelzpunkt von 125-127° C.
Die Elementaranalyse ergab folgende Resultate:
Berechnet
Gefunden
C
H
N
Cl
H
N
Cl
61,38%
7,17%
9,34%
7,88%
7,17%
9,34%
7,88%
61,28% 7,07% 9,32% 7,80%
3,50 g Dibutylaminoäthyl-p-aminobenzoat und 2,03 g
Pyridoxalchlorhydrat w irden gemäß Beispiel IV umgesetzt und ergeben so 1,00 g Dibutylaminoäthylpyridoxylidenaminobenzoat-chlorhydrat,
ein weißgelbliches kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt bei 147-1480C.
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:
Berechnet
Gefunden
62,81%
7,59
8,79%
7,42%
7,59
8,79%
7,42%
62,80% 7,60% 8,80% 7,43%
HCK
gemäß der Formel C25H35N3O4
8,12 g Pyridoxalchlorhydrat werden mit 11,2 g Pyrrolidinoäthyl-p-aminobenzoat
umgesetzt. Man erhält so 10,5 g PyrrolidinoäthyUpyridoxylidenaminobenzoal·
chlorhydrat.
Weißes kristallines Pulver, Schmelzpunkt \ 149-15O0C.
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:
Berechnet
Gefunden
Berechnet
Gefunden N
CI
CI
9,68%
8,17%
8,17%
9,66%
8,18%
8,18%
C 60,05% 60,02%
H 6,24% 6,23%
N 10,00% 10,01%
Cl 8,44% 8,42%
gemäß der Formel C2IH25N3O4 · HCI.
Beispiel VII
Der Lösung von 3,00 g Morpholinoäthyl-p-aminobenzoat
in 50 ml absolutem Methanol werden bei 40° C und unter Rühren 2,03 g Pyridoxalchlorhydrat zugegeben.
Nach kurzer Zeit erhält man eine orangefarbene Losung. Die Umsetzung wird während 48 h bei
Raumtemperatur und in keinem Fall Ober 30° C
vervollständigt, und zwar unter Rühren und lichtgeschützt.
Ohne die Temperatur von 30° C zu überschreiten, wird unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt Nach
Aufnahme in Aceton wird nochmals bis zur Trockne eingeengt. Dieses Vorgehen wird dreimal wiederholt.
Man setzt unter Rühren Petroläther zu und erhält einen gelben Niederschlag, der über einem Filter mit
wasserfreiem Äther gewaschen wird.
Das Morpholinoäthyl-pyridoxylidenaminobenzoatchlorhydrat wiegt 1,00 g und ist hygroskopisch.
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:
gemäß der Formel C22H2ZN3O4 · HCI.
Für die in den Beispielen VII und IV genannten hygroskopischen Verbindungen wurde der Rf-Wert wie
folgt bestimmt:
Beispiel VII Beispiel VIII Beispiel IX -
Rr 0,89
Rr 0,97
Rr 0,91
Rr 0,97
Rr 0,91
Berechnet
N
Cl
Cl
57,68%
6,01%
9,64%
8,13%
6,01%
9,64%
8,13%
gemäß der Formel C21H25N3O4 · HCl.
Beispiel VIII
Beispiel VIII
Gemäß Beispiel VII erhält man aus 3,50 g Diisobutylaminoäthyl-p-aminobenzoat
und 2,03 g Pyridoxalchlorhydrat 0,9 g Diisobutylaminoäthyl-pyridoxylidenaminobenzoat-chlorhydrat,
ein gelblich-orangefarbenes hygroskopisches Pulver.
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:
üerechnet
| C | 62,81% | 62,80% |
| H | 7,59% | 7,60% |
| N | 8,79% | 8,80% |
| Cl | 7,42% | 7,43% |
gemäß der Formel C25H35NjO4 ■ HCl.
Gemäß dem Beispiel VIII erhält man aus 2,98 g Pipendinoäthy!-p-aminobenzoat und 2,03 g Pyridoxalchlorhydrat
0,9 g Piperidinoäthyl-pyridoxilidenaminobenzöat-chlorhydrat als hygroskopisches gelblich-oran·^
gefarbenes Pulver.
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:
Die Versuche wurden hierbei durchgeführt mit Silikagel-Platte 60 F - 254 (Merck) und Aceton-Dioxan,
Ammoniak 26% (45 :45 :10).
Zur weiteren Erläuterung des therapeutischen Effektes der erfindungsgemäßen Verbindungen seien folgende
Versuche angeführt:
Die biologische Aktivität einer Substanz in bezug auf die verschiedenen Organe des Körpers steht in enger
Beziehung zum Transport dieser Substanz zu dem betreffenden Organ. Ihre Verteilung in den verschiedene'i
Organen wird sowohl durch ihre physikalischen.
chemischen und physiko-chemischen Eigenschaften, als auch durch die von ihr erzielten Konzentrationen im
Blut (mcg/ml) bestimmt.
Man kann als einen sinnvollen therapeutischen Koeffizienten das Verhältnis ansehen, das sich aus dem
jo Vergleich der bei R.Uten nach der Verabreichung von
äquimolekularen Dosen von Diäthylaminoäthyl-pyiidoxylidenaminobenzoat-chlorhydrat
und von Pyridoxin Gefunden erzielten maximalen Serumspiegel ergibt, ferner da;,
Verhältnis zwischen den beim gleichen Tier und durch gleiche Verabreichungsform jeweils erzielten LDW-Werten.
Die Kinetik beider Substanzen wurde im E!ut von per os mit 51,8 mg/kg Diäthylaminoäthyl-pyridoxilidenaminobenzoat-chlorhydrat
und 25 mg/kg Pyridoxin
4C (äquimolekulare Dosen) behandelten Ratten bestimmt.
Die Dosierung des Vitamins-Bö erfolgte gemäß der mikrobiologischen Methode nach At kin (1943) unter
Verwendung des Saccharomyces Carlsbergensis ATCC 1080, womit gleichzeitig die drei Formen des in
der biologischen Flüssigkeit vorhandenen Vitamins-Bf,
bestimmt werden können.
Die tödlichen Dosen des Diäthylaminoäthyl-pyridoxylidenoaminobenzoat-chlorhydrats
und des Pyridoxins wurde bei der Ratte durch orale Verabreichung bestimmt, und die jeweiligen LDw-Werte wurden
gemäß der grafischen Methode nach L i t c h f i e I d und W i I c ο χ ο η (1949) berechnet.
Die in der nachfolgenden Tabelle wiedergegebenen Resultate zei^tn einwandfrei, daß der therapeutische
Koeffizient zugunsten des Diäthylaininoäthylpyridoxyiidenaminobenzoat-chlorhydrats
spricht.
57,85%
6,01%
9,62%
8,12%
6,01%
9,62%
8,12%
Gefunden Substanz
60
Maximale
Konzentration von Vitamin-B^ im Blut
Konzentration von Vitamin-B^ im Blut
mcg/ml
Berechnet
Gefunden 65
C
H
H
60,89%
6,50%
6,50%
60,87% 6,51%
Diäthylaminoäthyl- 1719 125,5+27,2
pyrodoxylidenaminoben-
zoat-chlorhydrat
Pyridoxin 5500 10,2 ± 1,8
Wenn nämlich die Werte der erreichten maximalen Konzentrationen (mcg/ml/Blut) von Vitämin-Bi (bei
Verabreichung von äquimolekularen Dosen beider Substanzen) miteinander in Verbindung gebracht
werden, so ergibt sich, daß dieses Verhältnis für das Diäthylaminoäthyl-pyridoxylidenaminobenzoat-chlorhydrat
12,3mal höher liegt als beim Pyridoxin; wird das Verhältnis hingegen zwischen den LD50-Werten beider
Substanzen aufgestellt, so ergibt sich, daß letztere lediglich eine dreimal geringere Toxizilät aufweist als
das Diäthylaminoäthyl-pyridoxylidenamirioberizöätchiörhydrat.
Die gleichen Untersuchungen ergaben für weitere erfiridungsgemäße Verbindungen, bei denen
R1
— N
R2
Substanz
LD50
mg/kg
Maximale Konzentration von Vitamin-Bö im Blut
mcg/ml
einen Pyrrolidino- oder Morpholino-Rest bedeutet:
Pyrrölidinöäthyl- 2520 62+7,24
pyridöxylideriamiho-
benzoat-chiorhydrat
(Beispiel VI)
Morpholinoäthyl-py- 3480 34 ±5,82
ridoxylidenaminoben-
zoat-chlorhydrat
(Beispiel VlI)
Piperidinoäthyi-pyrido- 1753 88 -±5,46
xylidenaminobenzoat-
chlorhydrat
(Beispiel IX)
Claims (2)
- Patentansprüche:Pyridoxyliden-p-amino-benzoesäurederivate der allgemeinen Formel I H3C OH-Q-C2H+-NCH, OHin der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder einen Morpholinorest bedeuten sowie deren nichttoxische Säureadditionssalze.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß manR1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES431712A ES431712A1 (es) | 1974-11-06 | 1974-11-06 | Procedimiento para la preparacion de derivados de la piri- doxina. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2549863A1 DE2549863A1 (de) | 1976-09-23 |
| DE2549863B2 DE2549863B2 (de) | 1979-05-03 |
| DE2549863C3 true DE2549863C3 (de) | 1980-01-03 |
Family
ID=8467910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2549863A Expired DE2549863C3 (de) | 1974-11-06 | 1975-11-06 | Pyridoxyliden-p-amino-benzoesäurederivate, deren Herstellung und Verwendung |
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| DE (1) | DE2549863C3 (de) |
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| FR (1) | FR2290201A1 (de) |
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-
1974
- 1974-11-06 ES ES431712A patent/ES431712A1/es not_active Expired
-
1975
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- 1975-11-06 GB GB46094/75A patent/GB1495197A/en not_active Expired
- 1975-11-06 JP JP50133926A patent/JPS51125289A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES431712A1 (es) | 1976-11-16 |
| FR2290201A1 (fr) | 1976-06-04 |
| GB1495197A (en) | 1977-12-14 |
| DE2549863B2 (de) | 1979-05-03 |
| DE2549863A1 (de) | 1976-09-23 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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