DE3486441T2 - 3-Hydroxypyrid-4-one und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
3-Hydroxypyrid-4-one und pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft Verbindungen zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen.
- Bestimmte pathologische Zustände, wie Thalassämie, Sichelzellenanämie, idiopathische Hämochromatose und aplastische Anämie, werden durch regelmäßige Bluttransfusionen behandelt. Es wird allgemein festgestellt, daß solche Transfusionen zu einer verbreiteten Eisen-Überladung führt, ein Zustand, welcher ebenfalls durch eine erhöhte Eisenabsorption durch den Körper in bestimmten anderen Umständen auftreten kann. Eine Eisen-Überladung ist in höchstem Maße unerwünscht, da nach Sättigung des Ferritins und Transferrins im Körper eine Ausscheidung von Eisen auftreten und viele Gewebe nachteilig beeinflußt werden können, insbesondere toxische Wirkungen, die degenerative Veränderungen im Herzmuskel, der Leber und endokrinen Organen hervorrufen. Eine solche Eisen-Überladung wird meistens durch die Verwendung von Desferrioxamin behandelt. Allerdings ist diese Verbindung ein teures natürliches Produkt, welches durch die Kultivierung von Streptomyces erhalten wird, und da es gegenüber saurer Hydrolyse empfindlich ist, kann es nicht oral dem Patienten gegeben werden und muß auf einem parenteralen Weg verabreicht werden. Da relativ große Mengen an Desferrioxamin täglich während eines längeren Zeitraums erforderlich sind, sind diese Nachteile besonders relevant, und es wurde eine beträchtliche Menge an Untersuchungen auf die Entwicklung von alternativen Arzneimitteln gerichtet. Gleichwohl hat sich die Arbeit auf drei Hauptklassen von Eisen-Chelatisierungsmitteln oder -Siderophoren, nämlich Hydroxamaten, Ethylendiamintetraessigsäure(EDTA)-Analoga und Catecholen, konzentriert. Die Hydroxamate leiden im allgemeinen unter den gleichen Mängeln wie Desferrioxamin, da sie teuer und säurelabil sind, wohingegen die anderen zwei Klassen dabei unwirksam sind, Eisen von intrazellulären Stellen zu entfernen. Außerdem werden einige Catechol-Derivate durch die Leber und die Milz zurückgehalten, und EDTA-Analoga besitzen eine hohe Affinität für Calcium, und somit ist die Wahrscheinlichkeit hoch, daß sie damit assozierte toxische Probleme bewirken.
- Demzufolge haben wir das Eisen-Chelatisierungsvermögen einer großen Anzahl von Verbindungen untersucht, und in der GB-Patentanmeldung 8 308 056, veröffentlicht als GB-A-2 118 176 (entsprechend EP-A-0 093 498), beschreiben wir eine Gruppe von Verbindungen, von denen wir nachweisen konnten, daß sie besonders nützlich für die Behandlung von einer Eisen-Überladung involvierenden Zuständen sind. Diese Verbindungen bestehen aus 3-Hydroxypyrid-2- und 4- onen, in denen das Stickstoffatom und gegebenenfalls ein oder mehrere der Kohlenstoffatome des Rings durch eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe substituiert sind, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Wir haben nun herausgefunden, daß 3-Hydroxypyrid-4-one, welche andere nicht-ionisierbare Ringsubstituenten enthalten, ebenfalls von besonderem Wert bei der Behandlung solcher Zustände sind.
- Hare et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1974, 17, 1, beschreibt die Aktivität von bestimmten 1-Aminoalkyl-3-hydroxypyrid-4-onen als aromatische Aminosäure-Hydroxylase-Inhibitoren, zeigen jedoch keinen Bezug zur Verwendung von Hydroxypyridonen bei der Entfernung von toxischen Konzentrationen an Metallen aus dem Körper auf.
- 6-Chlormethyl-3-hydroxy-1-methylpyrid-4-on, wie von Imafuku et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1979, 52, 111, beschrieben; 3-Hydroxy-6-hydroxymethyl-1-methylpyrid-4-on wird von den gleichen Autoren und ebenfalls von Imafuku et al., ebenda, 1979, 52, 107, und von Berson et al., Journal of the American Chemical Society, 1956, 78, 622, beschrieben; 1-Ethyl-3- hydroxy-6-hydroxymethylpyrid-4-on wird von Imafuku et al., ebenda, 1979, 52, 107, beschrieben; 3-Hydroxy-1-(2'-hydroxyethyl)-2-methylpyrid-4-on wird von Yasue et al., Yagugaku Zasshi, 1970, 90, 1222, beschrieben; und 1-Methoxycarbonylmethyl-3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on wird von Severin et al., Zeitschrift für Lebensmittel-Untersuchung und -Forschung, 1976, 161, 119, beschrieben. Keine dieser Artikel bezieht sich auf die therapeutische Anwendung dieser Verbindungen.
- Demzufolge umfaßt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (1)
- in der jedes R¹ getrennt eine aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aliphatische C&sub1;-C&sub8;-Kohlenwasserstoffgruppe, substituiert durch eine Formyloxy, (aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-carbonyloxy, (aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-oxycarbonyl, (aliphatische C&sub1;- C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-sulfonyloxy, (aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-oxysulfonylgruppe, Halogen oder Hydroxygruppe bedeutet,
- R&sub2; eine aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppe, eine Formyl- oder (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-carbonylgruppe oder eine aliphatische C&sub1;-C&sub8;-Kohlenwasserstoffgruppe, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Formyl-, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-carbonyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, aliphatischen Mono- und Di-C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff-N-substituierten Carbamoyl- und N-substituierten Sulfamoyl-, Formylamino-, (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-carbonylamino, (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-sulfonylamino, aliphatischen Mono-C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff-N-substituierten Formylamino-, N-substituierten (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-carbonylamino- und N-substituierten (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-sulfonylamino-, Formyloxy-, (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-carbonyloxy, (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;- Kohlenwasserstoff)-oxycarbonyl, (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-sulfonyloxy, (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-oxysulfonylgruppen, Halogen und Hydroxygruppe bedeutet und a 0, 1, 2 oder 3 ist,
- aber mit Ausnahme von Verbindungen, bei denen jedes R¹ und R² ausgewählt ist aus aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppen und solchen, bei denen die Gruppierung N-R² entweder eine Gruppe N- -N oder eine Gruppe N- -O- enthält,
- oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Therapie.
- Das Vermögen sowohl der freien Verbindung als auch seines Eisen-Komplexes, Membranen zu durchdringen, ist im Kontext der Behandlung einer Eisen-Überladung bedeutend, und es ist ebenfalls für beide wünschenswert, daß sie einen gewissen Grad der Wasserlöslichkeit aufweisen. Ein guter Hinweis für die physikalischen Eigenschaften einer Verbindung und ihres Eisen-Komplexes liefert in dieser Hinsicht der Wert des Verteilungskoeffizienten (KVert.), der durch die Verteilung zwischen n-Octanol und Trishydrochlorid (20 mM, pH 7,4; Tris steht für 2-Amino-2-hydroxymethylpropan-1,3-diol) bei 20ºC erhalten wird und als Verhältnis (Konzentration in der organischen Phase)/(Konzentration in der wäßrigen Phase) ausgedrückt wird. Bevorzugte Verbindungen zeigen einen KVert.-Wert für die freie Verbindung von über 0,02 oder 0,05, jedoch weniger als 3,0, insbesondere über 0,2 aber weniger als 1,0, zusammen mit einem KVert.-Wert für den 3:1 Hydroxypyridon:Eisen(III)-Komplex von über 0,02 aber weniger als 6,0, insbesondere von über 0,2 aber weniger als 1,0. Die folgenden Kommentare über Präferenzen unter den Gruppen, welche für den Ersatz von an Stickstoff- oder Kohlenstoffatomen des Pyridonrings gebundenen Wasserstoffatomen eingesetzt werden, zielen auf die Verwendung von Verbindungen, welche Verteilungskoeffizienten im freien und komplexierten Zustand aufweisen, die in diesen bevorzugten Bereichen liegen. Für Beispiele für gemessene Verteilungskoeffizienten von spezifischen Verbindungen sollte man sich auf die Tabelle 1 von Beispiel 12 beziehen.
- Verbindungen von besonderem Interesse sind jene, bei denen das am Stickstoffatom des Pyridonrings gebundene Wasserstoffatom durch eine andere Gruppe als eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ersetzt ist, obgleich die Erfindung natürlich sich auf Verbindungen erstreckt, bei denen das Wasserstoffatom durch eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ersetzt ist und ein an einem Kohlenstoffatom des Rings gebundenes Wasserstoffatom durch einen anderen Gruppen- Typ ersetzt ist. Obgleich Verbindungen mit einer am Ringstickstoffatom gebundenen Gruppe, die keine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, auch das Wasserstoffatom von einem oder mehreren Ringkohlenstoffatomen durch die gleiche oder eine andere Gruppe, welche ebenfalls keine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, ersetzt haben kann, ist es ferner bevorzugt, daß die Ringkohlenstoffatome in solchen Verbindungen entweder unsubstituiert sind oder daß die Substitution auf aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen beschränkt ist.
- Mehr als eines der Ringkohlenstoffatome des 3-Hydroxypyrid-4-ons kann substituiert sein, z.B. zwei solcher Atome, entweder durch die gleiche Substituentengruppe oder durch unterschiedliche Substituentengruppen, z.B. durch eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe und durch einen anderen Substituenten-Typ, obgleich Verbindungen, in denen keines oder nur eines der Ringkohlenstoffatome substituiert ist, z.B. durch eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, bevorzugt sind. So ist z.B. die Substitution der Kohlenstoffatome an der 6- oder insbesondere der 2-Position von Interesse. Insbesondere wenn die Ringkohlenstoffatome durch die größeren Gruppen substituiert sind, kann gleichwohl ein Vorteil bezüglich der Vermeidung einer Substitution an einem Kohlenstoffatom vorliegen, welches in α-Stellung zum System
- steht.
- Dieses System ist in der Komplexierung mit Eisen involviert, und die große Nähe eines der größeren aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen kann zur sterischen Effekten führen, welche die Komplexbildung inhibiert.
- Wenn man sich auf ein Ringstickstoffatom oder Ringkohlenstoffatom bezieht, welches durch eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist, wird erkannt werden, daß der Ausdruck aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe hierin so verwendet wird, daß sowohl alicyclische als auch cyclische Gruppen, welche ungesättigt oder gesättigt sein können, eingeschlossen sind, wobei die acyclischen Gruppen eine verzweigte oder insbesondere eine gerade Kette aufweisen. Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 und insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind von höchstem Interesse. Gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen sind bevorzugt, wobei diese entweder cyclische Gruppen, wie die Cycloalkylgruppen Cyclopropyl und insbesondere Cyclohexyl, oder noch bevorzugter acyclische Gruppen, wie die Alkylgruppen, Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl, sind. Wenn die Ringkohlenstoffatome durch eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder -gruppen substituiert sind, sind diese bevorzugterweise Methyl, jedoch im Fall einer das Stickstoffatom substituierenden Gruppe können größere Gruppen häufiger mit besonderem Vorteil angewandt werden.
- Im Fall von substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen liegen die Präferenzen, was die Natur der aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe anbetrifft, grob wie oben dargelegt, was jedoch die Präferenzen bezüglich der größeren betrifft, sind diese unterschiedlich. Als erstes, im Fall der am Stickstoff gebundenen Gruppen, sind nur ein Kohlenstoffatom enthaltende Gruppen weniger interessant und sind in der Tat für bestimmte Substituenten, wie Hydroxygruppen, ausgeschlossen, da solche substituierten Gruppen enthaltende Verbindungen aufgrund des relativen Mangels an Stabilität der Systeme - . .O- und - . . - schwierig herzustellen sind. Ferner, im Fall von entweder an einem Stickstoffatom oder einem Kohlenstoffatom gebundenen substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen, kann eine einen hydrophilen Substituenten enthaltende substituierte Methylgruppe dazu führen, daß die Verbindung einen zu hydrophilen Charakter aufweist, wenn nicht der Effekt dieser Gruppe durch den einer anderen stärker hydrophoben Gruppe ausgeglichen wird. Aus diesem Grund sind aliphatische Kohlenwsserstoffgruppen mit 2 oder insbesondere 3 oder mehr Kohlenstoffatomen in diesem Zusammenhang häufig bevorzugt, insbesondere wenn der Substituent eine Hydroxygruppe ist, obgleich Gruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in bestimmten Fällen sehr geeignet sein können, z.B. wenn der Subtituent eine Amidgruppe, insbesondere eine N-substituierte, ist. Es wird sich zeigen, daß der Größenbereich für aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, welche substituiert sind, größer als für unsubstituierte Gruppen ist, der bei 1 bis 8 Kohlenstoffatomen liegt, obgleich jene mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, insbesondere jene mit 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wenn die substituierte Gruppe keine zusätzliche hydrophobe Gruppe enthält.
- Im allgemeinen treten die Umstände, in denen die kleineren substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen von Interesse sind, entweder dann auf, wenn die involvierte Substituentengruppe keinen besonderen hydrophilen Charakter aufweist, oder wenn sie einen solchen Charakter aufweist, jedoch eine zusätzliche Gruppe, wie eine größere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, mit z.B. 3 oder mehr Kohlenstoffatomen, vorliegt, um ein Gleichgewicht zum hydrophilen Charakter darzustellen. Eine solche größere Gruppe kann in der gleichen substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe vorliegen, wie es im Fall der oben angeführten amidhaltigen Gruppen ist, oder gesondert vorliegen. Insbesondere wenn beide Ringstickstoffatome und ein oder mehrere der Ringkohlenstoffatome eine substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe tragen, kann es für eine der substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen, z.B. die von dem Stickstoffatom getragene, geeignet erscheinen, daß sie eine wie oben angeführte Größe besitzt, z.B. 3 oder 4 oder 5 oder 6 Kohlenstoffatome, und für die andere oder die anderen geeignet erscheinen, daß sie kleiner sind, z.B. mit 2 oder insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Wenn somit das Stickstoffatom entweder eine substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Acylgruppe trägt und ein oder mehrere Kohlenstoffatome, z.B. das in der 6-Position, ebenfalls substituiert ist/sind, kann es dann als eine Alternative oder in Ergänzung zu einer solchen C-Substitution, die mittels einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe ausgeführt wird, günstig erscheinen, daß sie durch eine substituierte Methylgruppe erfolgt. Es wird erkannt werden, daß die Substitution am Stickstoffatom der Verbindungen bei der vorliegenden Erfindung von besonderem Interesse ist, und daß es bevorzugt ist, das Hydrophil-Hydrophob-Gleichgewicht im Molekül vornehmlich durch eine solche N-Substitution zu diktieren. Es ist deshalb üblicher der Fall, daß, wenn die Verbindungen C- substituiert sind, jedoch die bevorzugte Form der C-Substitution, bei der aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen involviert sind, nicht vorliegt, der C-Substituent oder die -Substituenten substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen beinhalten, welche dergestalt sind, daß die Präferenzen bezüglich der Größe und der Natur dieser Gruppen grob genommen die gleichen wie für die unsubstituierten Gruppen angegeben sind, z.B. sind sie substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere substituierte Methylgruppen, wie Chlormethyl, Ethoxymethyl und insbesondere Hydroxymethyl.
- Substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, die am Stickstoffatom der Verbindungen zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung gebunden sind, können mehr als einen Substituenten enthalten, z.B. zwei Substituenten unterschiedlichen Typs. Ein Beispiel für eine solche mehrfach substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe tritt dort auf, wo die Gruppe sowohl durch eine Sulfonsäure- oder insbesondere eine Carbonsäureestergruppe und durch eine Sulfonsäure- oder insbesondere eine Carbonsäureamidgruppe substituiert ist. Ein möglicher Nachteil mit solchen mehrfach substituierten Gruppen ist allerdings ihre gesteigerte Größe, und deshalb ist es der Fall, daß einen Substituenten enthaltende Gruppen, welche häufig auf der aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe terminal substituiert sind, allgemein gängiger angewandt werden.
- Was die in den Verbindungen zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung vorliegenden Substituentengruppen anbetrifft, kann eine aliphatische Acylgruppe eine Sulfonyl- oder Carbonylgruppe enthalten. Der letztere Typ ist allerdings bevorzugt, und obgleich die Acylgruppe eme Formylgruppe sein kann, sind Alkylcarbonyl- und Cycloalkylcarbonylgruppen von höchstem Interesse. Solche Acylgruppen können 2 bis 4 oder 5 Kohlenstoffatome beinhalten, und sie können insbesondere Alkyl- und Cycloalkylgruppen des Typs enthalten, welche als ein aliphatischer Kohlenwasserstoffgruppen-Substituent am Ringstickstoff- oder -kohlenstoffatom als bevorzugt beschrieben worden ist, z.B. -COCH&sub2;CH&sub3; oder insbesondere -COCH&sub3;.
- Amid-Substituenten können eine Sulfonyl- oder eine Carbonylgruppe enthalten. Der letztere Typ ist jedoch am meisten von Interesse, und deshalb wird sich die weitere Diskussion auf diese beziehen, obgleich sie im gleichen Maße auf den Sulfonyl-Typ anzuwenden ist. Der Amid-Substituent kann unsubstituiert sein, wobei er eine Carbamoylgruppe -CONH&sub2; ist, oder er kann eine Carbamoylgruppe sein, in der das Stickstoffatom mono- oder disubstituiert durch eine aliphatische C&sub1;&submin;&sub6;- Kohlenwasserstoffgruppe ist, z.B. eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, wie sie obenstehend als Substituent an einen Ringstickstoff- oder -kohlenstoffatom beschrieben ist, z.B. eine Gruppe -CONHCH&sub3; etc. Alternativ kann die -CO. - -Gruppierung des Amid-Substituenten im entgegengesetzten Sinn zu dem in einem N-Substituenten angeordnet sein, z.B., das Stickstoffatom der Amidgruppierung ist mit der aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, welche mit dem Stickstoffatom des Rings verknüpft, verbunden ist, wobei die Carbonylgruppe mit einer aliphatischen C&sub1;&submin;&sub6;- Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, wie sie obenstehend als ein Substituent am Ringstickstoff- oder -kohlenstoffatom beschrieben ist, gebunden ist, oder im Fall eines Carbonsäureamids - jedoch nicht im Fall eines Sulfonsäureamids - am Wasserstoff. Im Fall der letztgenannten Form der Amidgruppe kann das Amidstickstoffatom ein Wasserstoffatom tragen oder so monosubstituiert sein, wie es für Amid-Substituenten der erstgenannten Form diskutiert wurde, wobei diese Form an Amid-Substituent eine von besonderem Interesse ist.
- Ester-Substituenten können eine Sulfonyloxy- oder vorzugsweise eine Carbonyloxygruppe enthalten und können in dem einen oder anderen Sinn angeordnet sein, d.h. bei einem Carbonsäureester kann die Gruppe -CO.O- entweder die Carbonylgruppe oder die Oxygruppe verknüpft am Kohlenstoffatom des Rings oder Stickstoffatom des Rings durch die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe aufweisen, auf der die Estergruppe substituiert ist. Die andere Gruppe von Oxy und Carbonyl ist an einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe gebunden, die einen Teil der Estergruppe bildet, oder in dem Fall, wo diese eine Carbonylgruppe ist, kann sie alternativ an Wasserstoff gebunden sein (diese Möglichkeit besteht nicht für den Fall von Sulfonsäureestern). Noch einmal, in der Estergruppe enthaltene bevorzugte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen smd jene, die oben als Substituenten bezüglich der Substitution am Ringstickstoff- oder -kohlenstoffatom beschrieben wurden. Im Falle von N-Substituenten sind Estergruppen, in denen die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe mit der aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, welche ihrerseits am Ring befestigt ist, verbunden ist, bevorzugt, z.B. die Gruppen -CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3; und -CH&sub2;CO&sub2;C&sub2;H&sub5;. Im Fall von C-Substituenten trifft das Gegenteil zu, und es besteht eine starke Präferenz dafür, daß die Oxygruppe mit der aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, welche ihrerseits am Ring gebunden ist, verknüpft ist, z.B. wie in den Gruppen -CH&sub2;O.COCH&sub3; und -CH&sub2;O.COC&sub2;H&sub5;. Halogen-Substituenten können günstigerweise Iod-, Fluor-, Brom- oder insbesondere Chlorgruppen sein.
- Unter den Substituenten am Ringstickstoffatom von etwas speziellerem Interesse sind aliphatische Acylgruppen und aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, welche durch Acyl-, Amid-, Carboxy-, aliphatische Ester- und Hydroxygruppen substituiert sind, z.B. die Gruppen -COR&sub1;, -(CH&sub2;)n- COXR&sub2; und -(CH&sub2;)m-OH, und in geringerem Grad der komplexere Gruppen-Typ -(CH&sub2;)nCH(COY)NHCOR&sub2;, bei dem R&sub1; eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, z.B. Methyl, Ethyl oder n-Propyl, ist, R&sub2; Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, z.B. Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl oder Butyl ist, X eine Imino-, oder wenn R&sub2; nicht Wasserstoff ist, eine Oxygruppe ist, Y OR&sub1; oder NR&sub2; ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 oder 6 ist, insbesondere 2, 3 oder 4, und m eine ganze Zahl von 2 bis 4 oder 6, insbesondere 3, 4 oder 5, ist. Es wird erkannt werden, daß eine Wechselbeziehung zwischen den bevorzugten Werten für n und R&sub2; gibt, so daß die Gruppen mit höheren Werten für n dazu neigen, niedrigere Werte für R&sub2; aufzuweisen, und vice versa, so daß z.B. in den Gruppen -(CH&sub2;)n-COXR&sub2; -(CH&sub2;)n und R&sub2; günstigerweise zusammen 3 bis 7 Kohlenstoffatome, insbesondere 4 bis 6 Kohlenstoffatome, enthalten sein können. Ebenfalls von Interesse als N-Substituenten sind in dem Fall, wo ein Ringkohlenstoffatom durch eine andere Gruppe als eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen z.B. eine Gruppe R&sub1;, wie jene, die obenstehend beschrieben wurde.
- Unter den Substituenten an den Ringkohlenstoffatomen, welche von etwas speziellerem Interesse sind, sind aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen und solche Gruppen, die durch ein Halogen oder insbesondere eine Hydroxygruppe substituiert sind, z.B. die Gruppen -CH&sub2;Cl und CH&sub2;OH, und Gruppen R&sub1;, wie jene, die obenstehend beschrieben sind.
- Die obenstehend beschriebenen N-Substituenten können auf dem Stickstoffatom von verschiedenen 3-Hydroxypyrid-4-onen, insbesondere 3-Hydroxypyrid-4-on, 2-Alkyl(z.B. Methyl und Ethyl)- 3-hydroxypyrid-4-onen, 6-Alkyl(z.B. Methyl)-3-hydroxypyrid-4-onen, 2,6-Dialkyl(z.B. Dimethyl)-3-hydroxypyrid-4-onen und 3-Hydroxy-6-hydroxymethylpyrid-4-on, vorliegen. N-Substituentengruppen des Typs der aliphatischen Acyl- und Amid-, Ester- und Hydroxy-substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe sind von besonderem Interesse.
- Die Verbindungen können, falls erwünscht, in Form der Salze verwendet werden, die an ihrer Hydroxygruppe durch die Umwandlung zu einem Anion (OHTO&supmin;) gebildet werden und ein physiologisch annehmbares Kation enthalten, z.B. das Kation eines Alkalimetalls, wie Natrium, quaternäre Ammoniumionen oder protonierte Amine, wie das Kation, welches von Tris (Tris steht für 2-Amino-2-hydroxymethylpropan-1,3-diol) abgeleitet ist. Eine Salzbildung kann bei der Steigerung der Wasserlöslichkeit einer Verbindung vorteilhaft sein, jedoch ist die Verwendung der Verbindungen selbst gegenüber ihrer Salze im allgemeinen bevorzugt.
- Spezifische Beispiele für N-substituierte 3-Hydroxypyrid-4-one, die keine C-Substitution außer die mit einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe aufweisen, sind die folgenden Verbindungen, wobei R&sub1; und R&sub2; die oben angegebene Bedeutung besitzen, X Oxy oder Imino ist [jedoch nicht Oxy in den Formel (III) und (IV), wenn R&sub2; Wasserstoff ist], und wobei R Wasserstoff, Ethyl oder insbesondere Methyl ist. Die Verbindung (III), in der X eine Iminogruppe ist, kann besonders herausgestellt werden.
- Beispiele für Pyridone, welche andere C-Substituenten als aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen und N-Substituenten, welche aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen sind, enthalten, sind die 1- Alkyl-6-halogenmethyl-3-hydroxypyrid-4-one und die 1-Alkyl-3-hydroxy-6-hydroxymethylpyrid- 4-one, wobei spezifische Beispiele derselben die folgenden Verbindungen sind, in denen die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben und Hal für eine Halogengruppe steht.
- Die meisten der Verbindungen der Formel (1) sind neu, mit den oben beschriebenen Ausnahmen.
- Die vorliegende Erfindung schließt somit ebenfalls als Verbindungen per se eine Verbindung der Formel (1) ein
- in der jedes R&sub1; getrennt eine aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aliphatische C&sub1;-C&sub8;-Kohlenwasserstoffgruppe, substituiert durch eine Formyloxy, (aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-carbonyloxy, (aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-oxycarbonyl, (aliphatische C&sub1;- C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-sulfonyloxy, (aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-oxysulfonylgruppe, Halogen oder Hydroxygruppe bedeutet,
- R&sub2; eine aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppe, eine Formyl- oder (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-carbonylgruppe oder eine aliphatische C&sub1;-C&sub8;-Kohlenwasserstoffgruppe, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Formyl-, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-carbonyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, aliphatischen Mono- und Di-C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff-N-substituierten Carbamoyl- und N-substituierten Sulfamoyl-, Formylamino-, (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-carbonylamino, (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-sulfonylamino, aliphatischen Mono-C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff-N-substituierten Formylamino-, N-substituierten (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-carbonylamino- und N-substituierten (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-sulfonylamino-, Formyloxy-, (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-carbonyloxy, (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;- Kohlenwasserstoff)-oxycarbonyl, (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-sulfonyloxy, (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-oxysulfonylgruppen, Halogen und Hydroxygruppe bedeutet und a 1, 2 oder 3 ist, aber ausschließlich Verbindungen, bei denen jedes R¹ und R² ausgewählt ist aus aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppen, Verbindungen, bei denen die Gruppierung N-R&sub2; entweder eine Gruppe N- -N oder eine Gruppe N- -O- enthält, und Verbindungen, bei denen (R¹)a eine 6-Chlormethylgruppe und R² eine Methylgruppe ist, (R¹)a eine 6-Hydroxymethylgruppe und R² eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, oder (R¹)a eine 2-Methylgruppe und R² eine 2-Hydroxyethyl- oder Methoxycarbonylmethylgruppe ist, oder ein physiologisch annehmbares Salz davon.
- Die 3-Hydroxypyrid-4-one können günstigerweise aus 3,4-Dihydroxypyridinen durch entsprechende Verfahren, wie jene, welche in der GB-Patentanmeldung 84 071 180, veröffentlicht als GB 2 136 806A (entsprechend der europäischen Patentanmeldung A-0 120 670) für die Herstellung der 3-Hydroxypyrid-2-one aus 2,3-Dihydroxypyridinen, angegeben sind, hergestellt werden. Vorzugsweise werden sie jedoch aus dem leichter zugänglichen entsprechenden 3-Hydroxy-4-pyron oder einer 3-Hydroxy-4-pyron enthaltenden Gruppe, konvertierbar zu der in dem gewünschten Pyridon vorliegenden C-Substituenten, z.B. durch die Reaktion -CH&sub2;OHTCH&sub2;Hal, hergestellt. Somit kann das 3-Hydroxy-4-pyron bequem zu dem 3-Hydroxypyrid-4-on durch Schutz der Hydroxygruppe, z.B. als eine Ethergruppe, wie eine Benzyloxygruppe, und der Reaktion der geschützten Verbindung mit einer Verbindung R'NH&sub2;, in der R' für die auf dem Stickstoffatom des gewünschten 3-Hydroxypyrid-4-ons vorliegende Gruppe R² steht oder eine dazu konvertierbare Gruppe ist, in Gegenwart emer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, umgewandelt werden. Die Hydroxy-Schutzgruppe wird dann entfernt und etwaige andere Modifikationen der C-Substituenten ausgeführt. Insbesondere kann R'NH&sub2; z.B. ein Amino-substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoff oder ein Hydroxyamin repräsentieren, wie 2-Hydroxyethylamin oder 3-Hydroxypropylamin. Die Hydroxygruppe in einem solchen N-Substituenten kann natürlich zu einer Estergruppe umgewandelt werden, und N-Substituentengruppen, welche eine Amino- oder Carboxy(oder Sulfo-)gruppe enthalten, können als Vorstufen für N- Substituentengruppen, welche Amid- bzw. Estergruppen enthalten, verwendet werden.
- Ein alternatives Verfahren involviert die Verwendung eines 2-aliphatisches Acyl-3-hydroxyfuran, welches mit einer Verbindung R'NH&sub2; umgesetzt werden kann, und zwar in Analogie mit der Reaktion von 2-Acetyl-3-hydroxyfuran mit dem Natriumsalz von Glycin zur Bildung von 1-Carboxymethyl-3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on, welches von Severin, ebenda, beschrieben wurde.
- Ein Beispiel der Modifizierung von C-Substituenten nach der Bildung des Pyridonringes ergibt sich aus dem Fall, wo es für die Substituenten an den Kohlenstoffatomen des Ringes geeignet ist, geschützt werden, während die Substitution am Stickstoffatom des Rings durchgeführt wird. Wenn somit z.B. eine Hydroxymethylgruppe am Ring vorliegt sowie die 3-Hydroxygruppe, könnten die beiden Hydroxygruppen in einem 3-Hydroxy-4-pyron, wie obenstehend beschrieben, geschützt werden. Außerdem können N-acylierte Pyrid-4-one durch direkte Acylierung hergestellt werden, jedoch ist es bevorzugt, die 3-Hydroxygruppe zu schützen, z.B. als eine Ethergruppe, wie in einer Benzyloxygruppe, und diese Schutzgruppe zu entfernen, nachdem die N-Acylierung durchgeführt worden ist. Eine ähnliche Form der Schützung der 3-Hydroxygruppe ist geeignet, wenn eine 6-Hydroxylalkylgruppe vorliegt, welche modifiziert wird, z.B. zum Erhalt einer 6- Halogenalkylgruppe.
- Es wird aus dem Vorstehenden erkannt werden, daß in vielen Fällen die letzte Stufe bei der Herstellung der Verbindung das Entschützen der Hydroxygruppe eines Pyridons mit ähnlichen Ringkohlenstoffatom-Substituenten, wobei jedoch die 3-Hydroxygruppe in geschützter Form vorliegt und entweder den gleichen Ringstickstoffatom-Substituenten oder einen dazu umwandelbaren, und wo anwendbar, Umwandeln des N-Substituenten, so daß er in der Verbindung vorliegt, und/oder gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung zu einem physiologisch annehmbaren Salz davon, umfaßt.
- Die Verbindungen können zu Salzen umgewandelt werden, wie jene, die zwischen einem physiologisch annehmbaren Kation und dem Anion, welches durch den Verlust des Protons der Hydroxygruppe entsteht, durch die Reaktion der Verbindung mit der entsprechenden Base oder Säure gemäß Standardverfahren gebildet werden.
- Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß die Verbindungen in im wesentlichen reiner Form isoliert werden, d.h im wesentlichen frei an Nebenprodukten der Herstellung.
- Es wird erkannt werden, daß diese nicht die einzigen verfügbaren Wege zu diesen Verbindungen sind und daß verschiedene Alternativen angewandt werden können, wie es den Durchschnittsfachleuten im Fachbereich bekannt ist, wie den Wegen zu verschiedenen erforderlichen Zwischenprodukten, wie C-substituierten 3,4-Dihydroxypyridinen und 3-Hydroxy-4-pyronen.
- Außerdem wird erkannt werden, daß bestimmte der Verbindungen in vivo zu anderen Verbindungen umgewandelt werden können, welche in der in vivo beobachteten Metall-Bindungsaktivität involviert sind. Dieses gilt z.B. für Estergruppen enthaltende Verbindungen, welche aller Wahrscheinlichkeit nach zu Carboxygruppen umgewandelt werden, wenn die Verbindungen oral verabreicht werden.
- Die Verbindungen können zur Verwendung als Pharmazeutika im veterinärmedizinischen Kontext, z.B. im Zusammenhang mit Vögeln oder insbesondere Säugern, oder insbesondere für die Anwendung beim Menschen mittels einer Vielzahl von Methoden formuliert werden. Zum Beispiel können sie als eine wäßrige, ölige oder emulgierte Zusammensetzung, in die ein flüssiges Verdünnungsmittel eingebracht ist, welches ganz gängig für die parenterale Verabreichung zur Anwendung kommt und deshalb steril und pyrogenfrei ist, angewandt werden. Allerdings wird aus der vorstehenden Diskussion in bezug auf Desferrioxamin erkannt werden, daß die orale Verabreichung zu bevorzugen ist und daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung über einen solchen Weg gegeben werden können. Obgleich Zusammensetzungen, die ein flüssiges Verdünnungsmittel beinhalten, für die orale Verabreichung verwendet werden können, ist es insbesondere beim Menschen bevorzugt, Zusammensetzungen zu verwenden, die einen festen Träger beinhalten, z.B. ein herkömmliches festes Trägermaterial, wie Stärke, Lactose, Dextrin oder Magnesiumstearat. Zusammensetzungen, welche ein Verdünnungsmittel aus Wasser und/oder ein organisches Lösemittel beinhalten, die nicht steril sind, sind deshalb von geringerem Interesse. Solche festen Zusammensetzungen können günstigerweise geformt sein, z.B. als Tabletten, Kapseln (einschließlich Dragees (spansules) etc.
- Andere Formen der Verabreichung als die Injektion oder der orale Weg können sowohl beim Menschen oder im tiermedizinischen Kontext in Betracht gezogen werden, z.B. die Verwendung von Suppositorien für die Verabreichung beim Menschen.
- Zusammensetzungen können in Form einer Einheitsdosis formuliert werden, d.h. in Form von diskreten Portionen, wobei jede eine Einheitsdosis umfaßt, oder in einer multiplen oder sub-multiplen Einheitsdosis. Obgleich die Dosis der gegebenen Wirkverbindung von verschiedenen Faktoren abhängt, einschließlich der bestimmten Verbindung, welche in der Zusammensetzung eingesetzt wird, kann es als Richtlinie gelten, daß eine befriedigende Regulierung der Menge von im menschlichen Körper vorliegendem Eisen häufig unter Verwendung einer Tagesdosis von etwa 0,1 g bis 5 g, insbesondere etwa 0,5 g bis 2 g, erreicht werden kann, wobei die veterinärmedizinischen Dosen in einem ähnlichen g/kg-Körpergewichtsverhältnis liegen. Allerdings wird erkannt werden, daß es unter gewissen Umständen geeignet erscheinen mag, tägliche Dosismengen entweder unterhalb oder überhalb dieser Mengen zu verabreichen. Falls erwünscht, kann mehr als eine erfindungsgemäße Verbindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, oder es können tatsächlich auch andere Wirkverbindungen in die Zusammensetzung eingebracht werden.
- Niemals zuvor ist erkannt worden, daß Verbindungen, wie die hierin beschriebenen, im pharmazeutischen Kontext verwendet werden könnten, und das mit einem tatsächlichen Vorteil. Wir haben herausgefunden, daß die oben beschriebenen 3-Hydroxypyrid-4-one besonders für die Entfernung von Eisen aus Patienten mit einer Eisen-Überladung geeignet sind. Die Verbindungen bilden neutrale 3:1-Eisen-Komplexe bei den meisten physiologischen-Werten und besitzen den Vorteil, daß sie nicht mit Calcium oder Magnesium koordinieren. Sowohl die Verbindungen als auch ihre Komplexe verteilen sich in n-Octanol, was anzeigt, daß sie biologische Membranen durchdringen, wobei diese Eigenschaft in der Praxis bestätigt wird, und zwar durch Tests des Vermögens von &sup5;&sup9;Fe-markierten Eisen-Komplexen, Erythrozyten zu permeieren.
- Die 3-Hydroxypyrid-4-one besitzen eine hohe Affinität für Eisen(III), wie durch Log Ksol-Werte {Log Ksol ist definitionsmäßig gleich Log βFe(L)n + 21 - [pKsp + n Log aL(H+)+m Log aL (Ca++)] ersichtlich, wobei Log βFe(L)n die kumulative Affinitätskonstante des fraglischen Liganden für Eisen(III) ist, pKsp der negative Logarithmus des Löslichkeitsproduktes für Fe(OH)&sub3; ist und einen Wert von 39 besitzt, n und m die Anzahl an Wasserstoff- bzw. Calciumionen sind, welche am Liganden gebunden sind, und aL(H+) und aL(Ca++) die Affinitäten des Liganden für Wasserstoffionen bzw. Calciumionen sind}. Um Eisen(III)-hydroxid zu solubilisieren, muß Log Ksol größer als 0 sein, und um Eisen aus Transferrin zu entfernen, sollte Log Ksol über 6,0 sein. Die Log Ksol- Werte für 1,2-Dimethyl-3-hydroxypyrid-4-on betragen beispielsweise 9,5, wobei der Vergleich mit jenen der Bidentathydroxamate bei etwa 4,0, der Catechole bei etwa 8,0, des Desferrioxamins bei 6,0 und der Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) bei 2,0 günstig ausfällt. Außerdem wurde das Vermögen der Verbindungen, Eisen wirksam zu entfernen, bestätigt, sowohl in einem in vitro-Test als auch durch in vivo-Tests in Mäusen. Es ist besonders signifikant, daß diese letzteren Tests erfolgreich sind, ob nun die Verbindung intraperitoneal oder oral durch ein Magenrohr gegeben werden, wobei die Verbindungen im allgemeinen entweder unter sauren Bedingungen stabil sind oder dadurch zu säurestabilen aktiven Verbindungen umgewandelt werden. Die orale Wirksamkeit liegt nicht allgemein unter den anderen Typen von Verbindungen, die früher für die Verwendung als Eisen-Koordinationsarzneimittel vorgeschlagen wurden, vor, und obgleich bestimmte EDTA-Analoga eine solche Wirksamkeit zeigen, weisen sie Nachteile für die pharmazeutische Anwendung auf.
- Zusätzlich zu den vorstehend für die Behandlung von einer allgemeinen Eisen-Überladung beschriebenen Verwendung sind die hierin beschriebenen 3-Hydroxypyrid-4-one ebenfalls zur Verwendung bei bestimmten pathologischen Zuständen von Interesse, wo ein Überschuß an abgeschiedenem Eisen bei bestimmten Steilen vorliegt, obgleich der Patient keine allgemeinen Eisen- Überladung zeigt, was z.B. der Fall bei bestimmten arthritischen oder krebsartigen Zuständen ist. Tatsächlich kann bei einigen Patienten mit solchen Zuständen der Patient eine Gesamtanämie zeigen, und in der vorstehenden EP-A-0 120 670 ist die Verwendung der metallfreien Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einem Eisen-Komplex zur Behandlung solcher Patienten beschrieben. Somit wird eine Mischung eines Eisen-Komplexes eines hierin beschriebenen 3-Hydroxypyrid-4-ons zusammen mit den 3-Hydroxypyrid-4-onen in metallfreier Form den Effekt haben, die Gesamtanämie durch die Wirkung des Eisen-Komplexes zu heilen, während die metallfreie Verbindung dadurch wirkt, daß sie Eisen von pathologischen zu physiologischen Stellen hin entfernt.
- Die vorliegende Erfindung schließt somit die Verwendung einer Verbindung der Formel (1), wie vorstehend beschrieben, zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Bewirkung einer Verringerung toxischer Eisenspiegel im Körper eines Patienten ein.
- Obgleich die Hauptverwendung der Verbindungen in der Entfernung von Eisen liegt, sind sie auch von potentiellem Interesse für die Entfernung von einigen anderen im Körper in beeinträchtigenden Mengen vorliegenden Metallen, z.B. Kupfer, Plutonium und anderen verwandten transuranen Metallen, und insbesondere Aluminium.
- Die Verwendungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Kombination mit anderen Metallen als Eisen kann sich auf die Behandlung von Körperflüssigkeiten außerhalb des Körpers oder sogar auf einen ganz anderen Kontext als die Behandlung von Patienten erstrecken. Ein besonderes Gebiet von gewissem Interesse involviert die Behandlung von Hämodialyse-Patienten, welche eine gefährliche Aluminiumanhäufung im Körper zeigen können.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Weitere Details, die in bezug auf die Synthese der 3-Hydroxypyrid-4-one relevant sind, werden in bezug auf die Synthese der verwandten 3-Hydroxypyrid-2-one in der vorstehend erwähnten EP-A-0 120 670 bereitgestellt, wobei Eisen-Komplexe der 3-Hydroxypyrid-2- und 4-one zur Verwendung bei der Behandlung von Eisenmangelanämie abgedeckt werden.
- 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyron (22,2 g) in Methanol (225 ml) wird einer wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung (7,5 g NaOH enthaltende 25 ml H&sub2;O) hinzugegeben. Benzylchlorid (25,5 g) wird hinzugesetzt, und die Mischung wird 6 Stunden lang refluxiert und dann über Nacht zur Kühlung stehengelassen. Die Hauptmasse des Methanols wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser (50 ml) behandelt. Die Mischung wird mit Dichlormethan (3 x 25 ml) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 5%iger (w/v) NaOH-Lösung (2 x 25 ml) und dann mit Wasser (2 x 25 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösemittels ergibt rohes 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyron (35 g, 92%), welches durch Destillation in Stickstoff unter reduziertem Druck gereinigt wird, wodurch man ein farbloses Öl (28 g) mit einem Sdp. von 148ºC/0,2 mm erhielt.
- 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyron (20 g), konzentriertes (r.D. 0,880) Ammoniak (200 ml) und Ethanol (100 ml) werden gemischt und 3 Tage lang bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösemittel und überschüssiges Ammoniak werden dann mittels Rotationsverdampfung entfernt, wodurch man ein Öl erhielt, welches durch Trituration mit Aceton 3-Benzyloxy-2-methylpyrid-4-on als weiße Kristalle mit einem Schmp. von 162-163ºC ergab.
- 3-Benzyloxy-2-methylpyrid-4-on (4 g) wird in trockenem Aceton (100 ml) gelöst. Acetylbromid (3 g) und Triethylamin (2,7 g) werden hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wird über Nacht mechanisch gerührt. Die Mischung wird dann filtriert, und das Filtrat wird bis zur Trockne rotationsverdampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit verdünnter Salzsäure (pH 3,0) und dann zweimal mit Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und rotationsverdampft, wodurch man einen festen Rückstand erhielt. Die Umkristallisation des Rückstands aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung ergab 1-Acetyl-3-benzyloxy-2-methylpyrid-4-on als Öl (3,1 g).
- 1-Acetyl-3-benzyloxy-2-methylpyrid-4-on (2 g) wird mit einer 45%igen (w/v) HBr-Essigsäure (10 ml) 1 Stunde bei 100ºC behandelt. Die Lösung wird bis zur Trockne bei 70ºC rotationsverdampft und mit einer Ethylacetat/Methanol-Mischung (20,1 (v/v)) trituriert. Beim Stehen über Nacht bei 4ºC scheiden sich blaßbraune Kristalle ab (1,2 g), und diese werden aus einer Ethylacetat/Methanol-Mischung umkristallisiert, wodurch man 1-Acetyl-3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on als weiße Kristalle, Schmp. 152-160ºC, erhält; νmax (Nujol) 1630, 1680 cm&supmin;¹; δ(d&sub6;DMSO), 2,2 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 7,25 (d, 1 H), 8,15 (d, 1 H).
- 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyron (4,8 g), hergestellt wie bei Beispiel 1, und 2-Hydroxyethylamin (1,22 g) werden in Wasser (220 ml) gelöst, und Ethanol (100 ml), enthaltend Natriumhydroxid (2 g), wird hinzugesetzt. Die Mischung wird 6 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit konzentrierter Salzsäure auf ein pH-Wert von 2 angesäuert und bis zur Trockne abgedampft. Der resultierende farblose Feststoff wird mit Wasser gewaschen und mit Chloroform (2 x 50 ml) extrahiert. Die Chloroform-Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, wodurch man 3-Benzyloxy-1-(2'-hydroxyethyl)-2-methylpyrid-4-on als weißen Feststoff (3,4 g) mit einem Schmp. von 198-199ºC erhielt.
- 3-Benzyloxy-1-(2'-hydroxyethyl)-2-methylpyrid-4-on (2 g) wird konzentrierter Bromwasserstoffsäure (10 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das resultierende Produkt wurde dann aus Wasser umkristallisiert, wodurch man 3- Hydroxy-1-(2'-hydroxyethyl)-2-methylpyrid-4-on als weiße Kristalle (0,8 g) mit einem Schmp. von 164-165ºC erhielt; νmax (Nujol) 1630, 3150, 3350 cm&supmin;¹; δ(d&sub6;DMSO), 2,5 (s, 3 H), 3,7 (t, 2 H), 4,35 (t, 2 H), 7,25 (1 H), 8,15 (d, 1 H).
- 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyron, hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde mit 3-Hydroxypropylamin unter im wesentlichen gleichen Bedingungen, wie jenen in Beispiel 2 für die Reaktion mit 2-Hydroxyethylamin beschriebenen, hergestellt, wodurch man 3-Benzyloxy-1-(3'-hydroxypropyl)-2-methylpyrid-4-on erhielt. Dieses wird unter Verwendung des unter Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens entschützt, wodurch man 3-Hydroxy-1-(3'-hydroxypropyl)-2-methylpyrid-4-on als weiße Kristalle mit einem Schmp. von 111-113ºC erhielt; νmax (Nujol) 1630, 3150, 3350 cm&supmin;¹; δ(d&sub6;DMSO), 1,8 (m, 2 H), 2,4 (s, 3 H), 3,35 (t, 2 H), 4,33 (t, 2 H), 7,3 (d, 1 H), 8,2 (d, 1 H).
- 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyron, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wird mit 1-Amino-4- hydroxybutan unter im wesentlichen den gleichen Bedingungen, wie sie unter Beispiel 2 für die Herstellung mit 2-Hydroxyethylamin beschrieben sind, umgesetzt, wodurch man 3-Benzyloxy-1- (4'-hydroxybutyl)-2-methylpyrid-4-on erhielt. Diese wurde unter Verwendung des unter Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens entschützt, wodurch man 3-Hydroxy-1-(4'-hydroxybutyl)-2-methyl- pyrid-4-on als weiße Kristalle mit einem Schmp. von 126-128ºC erhielt; νmax (Nujol) 1630, 3350 cm&supmin;¹; δ(d&sub6;DMSO), 1,5 (m, 4 H), 2,45 (s, 3 H), 3,35 (t, 2 H), 4,30 (t, 2 H), 7,25 (d, 1 H), 8,2 (d, 1 H).
- 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyron, hergestellt wie unter Beispiel 1 beschrieben, wird mit 1-Amino-5- hydroxypentan unter im wesentlichen gleichen Bedingungen wie unter Beispiel 2 zur Reaktion mit 2-Hydroxyethylamin beschrieben, umgesetzt, wodurch man 3-Benzyloxy-1-(5'-hydroxypentyl)-2- methylpyrid-4-on erhielt. Dieses wird unter Verwendung des unter Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens entschützt, wodurch man 3-Hydroxy-1-(5'-hydroxypentyl)-2-methylpyrid-4-on als weiße Kristalle mit einem Schmp. von 136-138ºC erhielt; νmax (Nujol) 1630, 3350 cm&supmin;¹; δ(d&sub6;DMSO), 1,3 (m, 6 H), 2,40 (s, 3 H), 3,25 (t, 2 H), 4,20 (t, 2 H), 7,20 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H).
- 3-Hydroxy-1-(5'-hydroxypentyl)-2-methylpyrid-4-on, hergestellt wie unter Beispiel 5 beschrieben (2 g), wurde in Essigsäure, welche etwa 1% (w/v) Wasserstoffbromid enthielt, gelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden lang refluxiert. Die resultierende Mischung wurde einer Rotationsverdampfung unterzogen, und der Rückstand wurde aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert, wodurch man 1-(5'-Acetoxypentyl)-3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on mit einer Ausbeute von 65% und einem Schmp. von 132-133ºC erhielt; νmax (Nujol) 1520, 1540, 1580, 1635, 1735 cm&supmin;¹; δ(d&sub6;DMSO), 1,6 (m, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,05 (m, 4H), 6,4 (d, 1H), 7,3 (d, 1H).
- 3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyron, hergestellt wie unter Beispiel 1 beschrieben (20 g), und β-Alanin (9 g) wurden in 3:2 (v/v) Wasser/Ethanol (500 ml), enthaltend NaOH (10 g), gelöst, um eine Lösung mit einem pH von mindestens 13 bereitzustellen. Die Lösung wurde 15 Minuten lang refluxiert, woraufhin es von einer hellorangen zu einer intensiv roten Farbe wechselte. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 7,0 angesäuert und das Ethanol durch Rotationsverdampfung entfernt. Die resultierende wäßrige Lösung wurde zweimal mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Diese Lösung wurde dann einer Rotationsverdampfung unterzogen, bis das Volumen auf 100 ml verringert war, und dieses reduzierte Volumen der Lösung wurde auf einen pH-Wert von 3,0 angesäuert, wodurch man ein weißes Präzipitat erhielt, welches abfiltriert wurde, wodurch man 3- Benzyloxy-1-(2'-carboxyethyl)-2-methylpyrid-4-on in 70%iger Ausbeute mit einem Schmp. von 156-157ºC erhielt.
- 3-Benzyloxy-1-(2'-carboxyethyl)-2-methylpyrid-4-on wird einer Hydrierung in wäßrigem Ethanol (1:1 (v/v)) in Gegenwart eines Platin/Kohlenstoff-Katalysators (100 mg pro Gramm Pyridon) 8 Stunden lang bei 20ºC und Atmosphärendruck unterzogen. Die Filtration und anschließende Rotationsverdampfung des Filtrats ergaben einen weißen Feststoff, welcher durch Umkristallisation aus Aceton und Diethylether zu 1-(2'-Carboxyethyl)-3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on-hydrochlorid in einer Ausbeute von 55% führte; νmax (Nujol) 1590, 1620, 1720 cm&supmin;¹; δ(d&sub6;DMSO), 2,5 (s, 3H), 2,8 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,35 (d, 1 H), 8,2 (d, 1 H).
- 1-(2'-Carboxyethyl)-3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on-hydrochlorid (2 g) wird in mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtem Ethanol gelöst, und die Lösung wird 3 Stunden lang refluxiert. Die Rotationsverdampfung der Lösung ergab einen weißen Feststoff, welcher durch Umkristallisation aus Ethanol 1-(2'-Ethoxycarbonylethyl)-3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on-hydrochlorid in einer Ausbeute von 75% und mit einem Schmp. von 127-130ºC ergab; νmax (Nujol) 1530, 1620, 1720 cm&supmin;¹; δ(d&sub6;DMSO), 1,1 (t, 3H), 2,5 (s, 3 H), 2,9 (t, 2 H), 4,0 (q, 2 H), 4,5 (t, 2 H), 7,4 (d, 1 H), 8,2 (d, 1 H).
- 1-(2'-Carboxyethyl)-3-hydroxy-2-methylpyrid-4-on-hydrochlorid (2 g), hergestellt wie unter Beispiel 7 beschrieben, wid in mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtem Methanol gelöst, und die Lösung wird 3 Stunden lang refluxiert. Die Rotationsverdampfung der Lösung führte zu einem weißen Feststoff, welcher durch Umkristallisation aus Methanol zu 3-Hydroxy-1-(2'-methoxycarbonylethyl)-2-methylpyrid-4-on-hydrochlorid mit einer Ausbeute von 80% und einem Schmp. von 140-141ºC führte; νmax (Nujol) 1545, 1595, 1645, 1730, 1750 cm&supmin;¹; δ(d&sub6;DMSO), 2,45 (s, 3 H), 2,85 (t, 2H), 3,5 (s, 3H), 4,45 (t, 2H), 7,30 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
- 3-Benzyloxy-1-(2'-carboxyethyl)-2-methylpyrid-4-on, hergestellt wie unter Beispiel 7 beschrieben (2,2 g), wurde in DMF (25 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit N-Hydroxysuccinimid (1 g) versetzt. Diese Lösung wurde gekühlt und mit Dicyclohexylcarbodiimid (1,8 g) in DMF (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht stehengelassen, wodurch man eine dunkelfarbige Lösung und weiße Präzipitate erhielt. Das Präzipitat wurde durch Filtration entfernt und mit DMF (3 ml) gewaschen. Die Lösung wurde bis zur Trockne rotationsverdampft und mit Diethylether trituriert, wodurch man 3-Benzyloxy-1-[2'-succinimidooxycarbonyl)ethyl]-2-methylpyrid-4-on- hydrochlorid als weißen Feststoff in 55%iger Ausbeute und mit einem Schmp. von 45-47ºC erhielt.
- 3-Benzyloxy-1-[2'-(succinimidooxycarbonyl)ethyl]-2-methylpyrid-4-on (1 g) wurde in Chloroform (100 ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde Propylamin in 2 molarem Überschuß hinzugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten stehengelassen, und das durch die Reaktion freigesetzte N-Hydroxysuccinimid wurde anschließend mit einer 1 M NaHCO&sub3;-Lösung (2 x 25 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und bis zur Trockne abgedampft, wodurch man 3-Benzyloxy-1-[2'-(N-propylcarbamoyl)ethyl]2-methylpyrid-4-on als einen weißen Feststoff in einer Ausbeute von 40% und mit einem Schmp. von 146-147ºC erhielt.
- 3-Benzyloxy-1-[2'-(N-propylcarbamoyl)ethyl]-2-methylpyrid-4-on (5 g) wurde in wäßrigem Ethanol (50:50 (v/v)) gelöst. Platin/Kohlenstoff-Katalysator (100 mg) wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde bei 20ºC und Atmosphärendruck 8 Stunden lang hydriert. Die Mischung wurde dann filtriert, das Filtrat einer Rotationsverdampfung unterzogen und der resultierende Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man 3-Hydroxy-1-[2'-(N-propylcarbamoyl)ethyl]-pyrid-4- on mit einem Schmp. von 113-114ºC erhielt; νmax (Nujol) 1505, 1550, 1570, 1630, 1705, 3080, 3200 cm&supmin;¹; δ(d&sub6;DMSO), 0,6 (t, 3 H), 1,2 (Sextuplett, 2 H), 2,5 (s, 3 H), 2,6, 2,8 (Überlappung t und q, 4 H), 4,5 (t, 2 H), 7,2 (d, 1 H), 8,1 (Überlappung d und t, 2 H).
- Kojisäure (3-Hydroxy-6-hydroxymethyl-4-pyron) (11,5 g) in Methanol (90 ml) wurde einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (3 g in 10 ml) hinzugesetzt. Benzylchlorid (10,2 g) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden lang gerührt und refluxiert. Durch Kühlung wurden Kristalle erhalten, welche aus Methanol umkristallisiert wurden, wodurch man 3-Benzyloxy-6-benzyloxymethyl-4-pyron als weiße Kristalle (10 g) mit einem Schmp. von 103-131ºC erhielt; δ(CDCl&sub3;), 4,25 (s, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 6,25 (s, 1 H), 7,3 (s, 5 H), 8,1 (s, 1 H).
- 3-Benzyloxy-6-benzyloxy-4-pyron (5,0 g) und Methylaminhydrochlorid (1,56 g) wurden in wäßrigem Ethanol (300 ml von 2:1 H&sub2;O/C&sub2;H&sub5;OH (volumenbezogen), enthaltend 2 g Natriumhydroxid) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 6 Tage lang gerührt und dann mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Die gelbe Mischung wurde bis zur Trockne abgedampft, und der resultierende feste Rückstand wurde unter Rückfluß mit konzentrierter HCl (50 ml) 30 Minuten lang erhitzt. Das Produkt wurde bis zur Trockne rotationsverdampft, wodurch man einen braunen Rückstand erhielt, welcher bei der Trituration mit Aceton Kristalle bildete. Die Umkristallisation davon aus Ethanol ergab 3-Hydroxy-6-hydroxymethyl-1-methylpyrid-4-on in einer Ausbeute von 15% mit einem Schmp. von 185-186ºC; δ(d&sub6;DMSO), 3,9 (s, 3 H), 4,6 (s, 2 H), 7,4 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H).
- 3-Benzyloxy-6-benzyloxymethyl-4-pyron, hergestellt wie unter Beispiel 10, wurde mit Ethylaminhydrochlorid unter im wesentlichen den gleichen Bedingungen, wie sie unter Beispiel 10 für die Reaktion mit Methylaminhydrochlorid beschrieben wurden, umgesetzt, wodurch man 1-Ethyl-3- hydroxy-6-hydroxymethylpyrid-4-on als weiße Kristalle mit einem Schmp. von 143-145ºC erhielt; δ(d&sub6;DMSO), 1,1 (t, 3 H), 4,0 (q, 2 H), 4,3 (s, 2 H), 7,2 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H).
- Der Verteilungskoeffizient KVert., also das Verhältnis (Konzentration der Verbindung in n-Octanol)/(Konzentration der Verbindung in der wäßrigen Phase) bei der Verteilung zwischen n-Octanol und wäßrigem Trishydrochlorid (20 mM, pH 7,4), wurde mittels der Spektrophotometrie bei 20ºC für verschiedene Verbindungen der vorstehenden Beispiele und ihren 3:1 Eisen(III)-Komplexen bei 10&supmin;&sup4; M mittels Spektrophotometrie bestimmt. Die Lösungen der Komplexe wurden entweder durch Auflösen der vorgebildeten Komplexe in dem wäßrigen Trishydrochlorid hergestellt, oder im Puffer in situ hergestellt, durch Vermischung des Pyridons und Eisen(III)chlorids im Molverhältnis von 3:1, wobei der pH anschließend falls erforderlich auf 7,4 zurückgestellt wurde (das gleiche Produkt wird in der Pufferlösung erhalten, unabhängig davon, ob das Pyridon in Salzform verwendet wird oder nicht). Säuregewaschene Glasware wird durchgängig verwendet, und nach dem Mischen von 5 ml der wäßrigen 10&supmin;&sup4; M-Lösung mit 5 ml n-Octanol während 1 Minute wird die wäßrige n-Octanol-Mischung bei 1.000 g 30 Sekunden lang zentrifugiert. Die zwei resultierenden Phasen werden für eine Konzentrationsbestimmung bei jeder Phase mittels Spektrophotometrie getrennt. Für die freien Hydroxypyridone wird der Bereich von 220-240 nm für die Konzentrationsbestimmungen verwendet, wohingegen für die Eisen-Komplexe der Bereich von 340-360 nm angewandt wird.
- Werte, die typisch für die erhaltenen sind, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Verteilungskoeffizienten
- Die in diesem Beispiel verwendeten 3-Hydroxypyrid-4-one wurden so hergestellt, wie es in verschiedentlichen der vorstehenden Beispiele beschrieben ist.
- Pferdemilzferritin (Sigma) wurde ohne weitere Reinigung verwendet, und sein Eisengehalt wurde spektrophotometrisch bei 420 nm geschätzt. Die Ferritin-Lösung in phosphatgepufferter Kochsalz-Lösung (Dulbecco-OXOID, 10&supmin;&sup6; M, pH 7,4) wurde in ein Visking-Dialyseröhrchen eingeschlossen und gegenüber einer 3 x 10&supmin;³ M gepufferten Lösung von einem der verschiedenen Pyridone, wie in Tabelle 2 angegeben, dialysiert. Das Absorptionsspektrum des resultierenden Eisen(III)-Komplexes in der Dialyse-Lösung wurde nach 6 und 24 Stunden aufgezeichnet. Für Vergleichszwecke wurde der Vorgang unter Verwendung einer Vergleichskontrolle wiederholt.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt, in der der Prozentwert des durch die getestete Verbindung entfernten am Ferritin gebundenen Eisens gezeigt ist. Für Vergleichszwecke sind in der Literatur angeführte Ergebnisse für ähnliche Tests mit 1 x 10&supmin;³ M Desferrioxamin (Crichton et al., J. Inorganic Biochem., 1980, 13, 305) und mit 6 x 10&supmin;³ M LICAMS (Tufano et al., Biochem. Biophys. Acta, 1981, 668, 420) ebenfalls in der Tabelle angeführt. Es ist ersichtlich, daß die Pyridonverbindungen in der Lage sind, Eisen wirksam aus Ferritin zu entfernen, im Gegensatz zu Desferrioxamin und LICAMS (obgleich die letztere Eisen in Gegenwart von Ascorbinsäure entfernt, ist eine solche Mischung klinisch sehr schwierig zu handhaben). Diese in der Tabelle 2 gezeigten Ergebnisse wurden bestätigt, indem Apoferritin (in Vermischung mit Ferritin) und der spezielle Hydroxypyridon/Eisen(III)-Komplex aus dem Reaktionsprodukt in jedem Fall durch Chromatographie auf einer Sephadex G10 getrennt wurden. Tabelle 2 Entfernung von Eisen aus Ferritin
- Human-Transferrin (Sigma) wurde mit Eisen(III) mittels des Verfahrens von Bates und Schlaback, J., Biol. Chem. (1973), 248, 3228, beladen. &sup5;&sup9;Eisen(III)-Transferrin (10&supmin;&sup5; M) wurde mit einer 4 x 10&supmin;³ M-Lösung in Tris-HCl (0,1 M, pH 7,4) von verschiedenen Pyridonen, wie in Tabelle 3 angeführt, während Zeiträumen von 4 Stunden und 18 Stunden inkubiert. Die Lösung wurde dann gegenüber phosphatgepufferter Kochsalz-Lösung 24 Stunden lang dialysiert. Es wurde dann das in dem Dialyseschlauch verbliebene &sup5;&sup9;Fe aufgezeichnet. Für Vergleichszwecke wurde dieses Verfahren mit Desferrioxamin, unter Anwendung einer Inkubation während 4 Stunden und 18 Stunden, und mit EDTA, unter Verwendung einer Inkubation von nur 4 Stunden, wiederholt.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 hinsichtlich des Prozentwertes des von der Verbindung im Test an Transferrin gebundenen Eisens, das entfernt wurde, gezeigt. Es ist ersichtlich, daß Pyrid-4-on- Verbindungen sehr wirksam bezüglich der Eisenentfernung sind, im Vergleich mit Desferrioxamin oder EDTA nach nur 4 Stunden.
- Die in der Tabelle 3 gezeigten Ergebnisse wurden bestätigt, indem Apotransferrin (in Vermischung mit Transferrin) und der spezielle Hydroxypyridon-Eisen-Komplex von dem Reaktionsprodukt in jedem Fall mittels Chromatographie auf einer Sephadex G10 getrennt wurden. Tabelle 3 Entfernung von Eisen aus Transferrin
- Die in diesem Beispiel verwendeten 3-Hydroxypyrid-4-one wurden wie in verschiedenen der vorstehenden Beispiele beschrieben hergestellt.
- Mäusen wurde intraperitoneal Eisendextran (2 mg) in wöchentlichen Intervallen während einer vierwöchigen Zeitdauer injiziert. Zwei Wochen nach der letzten Injektion wurde den Mäusen über die Schwanzvene &sup5;&sup9;Fe-Lactoferrin (Human-Lactoferrin, 1 mg pro Injektion, 2 µCi) injiziert. Die Mäuse wurden dann einzeln in Käfigen gehalten. Nach einer Zeitdauer von 10 Tagen wurde 1- Acetyl-3-hydroxypyrid-2-on Gruppen von 8 Mäusen mit 10 mg pro Maus entweder intraperitoneal oder intragastrisch verabreicht (in jedem Fall erhielten 3 der Mäuse nur eine Dosis, wohingegen 5 2 Dosen in einem Intervall von 24 Stunden erhielten). Die Ausscheidung von Eisen wurde in entweder 12- oder 24-Stunden-Intervallen während einer Zeitdauer von 3 Tagen vor und einer Zeitdauer von 2 Tagen nach der Verabreichung der Verbindung aufgezeichnet. Für Vergleichszwecke wurde das Verfahren mit einer Vergleichskontrolle und mit Desferrioxamin mit ebenfalls 10 mg pro Maus wiederholt (die intraperitoneal behandelten Mäuse erhielten eine Dosis Desferrioxamin, und die intragastrisch behandelten Mäuse zwei Dosen in einem Intervall von 24 Stunden).
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt, welche auf der Basis der Kontrolle, die für 100% Ausscheidung steht, angegeben sind, und die Ergebnisse veranschaulichen den besonderen Vorteil der Pyridone im Vergleich zu Desferrioxamin bei der oralen Verabreichung, wobei die ausgeschiedenen Spiegel an Eisen bei der intragastrischen Verabreichung für alle getesteten Pyridone höher sind als für Desferrioxamin. Es sollte erwähnt werden, daß die großen Werte für die Standardabweichung (SD) etwas irreführend sind, da einheitlich positive Ergebnisse zu hohen SD-Werten führen können, was einen vermuten lassen kann, daß die Ergebnisse sich nicht signifikant von Null unterscheiden. Allerdings ist dies hier nicht der Fall, die großen SD-Werte sind eine Folge des großen Bereichs unter den positiven Reaktionen bzw. Response-Werten. Tabelle 4 Ausscheidung von Eisen in vivo
Claims (28)
1. Verbindung der Formel (1)
in der jedes R¹ getrennt eine aliphatische
C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aliphatische C&sub1;-C&sub8;-Kohlenwasserstoffgruppe,
substituiert durch eine Formyloxy, (aliphatische
C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-carbonyloxy, (aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-
oxycarbonyl, (aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-sulfonyloxy,
(aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-oxysulfonylgruppe, Halogen
oder Hydroxygruppe bedeutet,
R² eine aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppe, eine
Formyl- oder (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-carbonylgruppe oder eine aliphatische C&sub1;-C&sub8;-
Kohlenwasserstoffgruppe, substituiert durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt aus Formyl-, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-carbonyl-,
Carbamoyl-, Sulfamoyl-, aliphatischen Mono- und
Di-C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff-N-substituierten Carbamoyl- und N-substituierten
Sulfamoyl-, Formylamino-, (aliphatischen
C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-carbonylamino, (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-
sulfonylamino,
aliphatischen Mono-C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff-N-
substituierten Formylamino-, N-substituierten (aliphatischen
C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-carbonylamino- und N-substituierten
(aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-sulfonylamino-,
Formyloxy-, (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-carbonyloxy,
(aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-oxycarbonyl, (aliphatischen
C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-sulfonyloxy, (aliphatischen
C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-oxysulfonylgruppen, Halogen und Hydroxygruppe
bedeutet und a 0, 1, 2 oder 3 ist,
aber mit Ausnahme von Verbindungen, bei denen jedes R¹ und R²
ausgewählt ist aus aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppen
und solchen, bei denen die Gruppierung N-R² entweder eine
Gruppe N- -N oder eine Gruppe N- -O- enthält,
oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei
der Therapie.
2. Verbindung der Formel (1)
in der jedes R¹ getrennt eine aliphatische
C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aliphatische C&sub1;-C&sub8;-Kohlenwasserstoffgruppe,
substituiert durch eine Formyloxy, (aliphatische
C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-carbonyloxy, (aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-
oxycarbonyl, (aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-sulfonyloxy,
(aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-oxysulfonylgruppe, Halogen
oder Hydroxygruppe bedeutet,
R² eine aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppe, eine
Formyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-carbonylgruppe oder eine aliphatische C&sub1;-C&sub8;-
Kohlenwasserstoffgruppe, substituiert durch einen oder mehrere
Substituenten, ausgewählt aus Formyl-, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-carbonyl-,
Carbamoyl-, Sulfamoyl-, aliphatischen Mono- und
Di-C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff-N-substituierten Carbamoyl- und N-substituierten
Sulfamoyl-, Formylamino-, (aliphatischen
C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-carbonylamino, (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-
sulfonylamino, aliphatischen Mono-C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff-N-
substituierten Formylamino-, N-substituierten (aliphatischen
C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-carbonylamino- und N-substituierten
(aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-sulfonylamino-,
Formyloxy-, (aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-carbonyloxy,
(aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-oxycarbonyl, (aliphatischen
C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-sulfonyloxy, (aliphatischen
C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoff)-oxysulfonylgruppen, Halogen und Hydroxygruppe
bedeutet und a 1, 2 oder 3 ist,
aber ausschließlich Verbindungen, bei denen jedes R¹ und R²
ausgewählt ist aus aliphatischen C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppen,
Verbindungen, bei denen die Gruppierung N-R² entweder eine
Gruppe N- -N oder eine Gruppe N- -O- enthält, und
Verbindungen, bei denen (R¹)a eine 6-Chlormethylgruppe und R² eine
Methylgruppe ist, (R¹)a eine 6-Hydroxymethylgruppe und R² eine
Methyl- oder Ethylgruppe ist, oder (R¹)a eine 2-Methylgruppe und R²
eine 2-Hydroxyethyl- oder Methoxycarbonylmethylgruppe ist,
oder ein physiologisch annehmbares Salz davon.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei a 0, 1 oder 2 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei a 1 oder 2 ist.
5. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die eine
Gruppe R¹ in 2-Stellung enthält.
6. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R¹
eine aliphatische C&sub1;-C&sub4;-Kohlenwasserstoffgruppe oder eine C&sub1;-C&sub3;-
Alkylgruppe, substituiert durch eine Hydroxygruppe, ist.
7. Verbindung nach Anspruch 4, wobei a 1 ist und R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-
Alkylgruppe in 2-Stellung oder in 6-Stellung ist oder a 2 ist und
R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe in 2- und 6-Stellung ist.
8. Verbindung nach Anspruch 6 oder 7, wobei R¹ Methyl, Ethyl,
Propyl oder Isopropyl ist.
9. Verbindung nach Anspruch 4, wobei a 1 ist und R¹ eine
Methyl- oder Ethylgruppe in 2-Stellung oder eine Methylgruppe in
6-Stellung ist oder a 2 ist und R¹ eine Methylgruppe jeweils in
2- und 6-Stellung ist.
10. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R²
eine substituierte aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppe
ist.
11. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei
jede Kohlenwasserstoffgruppe in dem Substituenten einer
substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe R² eine C&sub1;-C&sub4;-
Gruppe ist.
12. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R²
eine Gruppe -(CH&sub2;)mOH ist, in der m eine ganze Zahl von 2 bis 4
bedeutet.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R² eine
aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppe, substituiert durch
eine Formyloxy-, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-carbonyloxy-,
(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-oxycarbonyl-, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-sulfonyloxy- oder
(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-oxysulfonylgruppe ist.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R² eine
aliphatische C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppe, substituiert durch
eine Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Mono- oder
Di-C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-N-substituierte Carbamoyl- oder N-substituierte Sulfamoyl-,
Formylamino-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-carbonylamino-, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-sulfonylamino-,
Mono-C&sub1;-C&sub4;-alkyl-N-substituierte Formylamino-, N-substituierte
(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-carbonylamino- oder N-substituierte (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-
sulfonylaminogruppe ist.
15. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R²
eine substituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist.
16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R² eine
C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist.
17. Verbindung nach Anspruch 1, die
3-Hydroxy-1-(2'-hydroxyethyl)-2-methylpyrid-4-on oder ein physiologisch annehmbares Salz
davon ist.
18. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, die 3-Hydroxy-1-(3'-
hydroxypropyl)-2-methypyrid-4-on oder ein physiologisch
annehmbares Salz davon ist.
19. Pharmazeutisches Mittel, umfassend eine Verbindung nach
Anspruch 2 zusammen mit einem physiologisch annehmbaren
Verdünnungsmittel oder Träger.
20. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 19, wobei das
Verdünnungsmittel oder der Träger ein physiologisch annehmbarer
fester Träger ist.
21. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 19, wobei das
Verdünnungsmittel oder der Träger eine physiologisch annehmbare
Flüssigkeit ist.
22. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 19, 20 oder 21, das
zur oralen Verabreichung geeignet ist.
23. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 19, 20 oder 21, das in
injizierbarer Form oder in Form von Suppositorien vorliegt.
24. Pharmazeutisches Mittel, umfassend eine Verbindung der
Formel (1) nach Anspruch 1, zusammen mit einem physiologisch
annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, das ein festes Mittel ist,
geeignet zur oralen Verabreichung oder ein flüssiges
injizierbares Mittel, das steril und pyrogenfrei ist.
25. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 19 bis 24,
in Form einer Einheitsdosis.
26. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 19 bis 25,
bei dem die Verbindung der Formel (1), wie in einem der Ansprüche
3 bis 18 definiert ist.
27. Verwendung einer Verbindung der Formel (1), wie in Anspruch
1 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung
zur Verringerung von toxischen Eisengehalten im Körper eines
Patienten.
28. Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Verbindung der Formel
(1), wie in einem der Ansprüche 3 bis 18 definiert ist.
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| GB838308054A GB8308054D0 (en) | 1983-03-24 | 1983-03-24 | Pharmaceutical compositions |
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