DE3215676C2 - Amidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents
Amidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthaltenInfo
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Abstract
Es werden Amidinoverbindungen der allgemeinen Formel: (Formel 1) und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze beschrieben. Diese Verbindung sind als starke Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikrein- und Anti-Thrombin-Mittel brauchbar. Sie weisen starke Anti-C1-Aktivität und Anti-Komplement-Aktivität auf und sind auch als Anti-Komplement-Mittel brauchbar. Die Herstellung dieser Amidinoverbindungen erfolgt durch Umsetzung einer Carbonsäureverbindung der Formel: R ↓1-COOH oder einem reaktiven Derivat davon, mit einer Amidino-naphtholverbindung der Formel: (Formel 2) Falls nötig, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.
Description
worin
HO
NH
NH2
worin
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen,
R2-(CH2),-
Ri eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen,
R2-(CH2),-R3-(CH2L-
oder
R3-CH2
bedeutet, wobei
R2 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Doppelbindungen bedeutet,
π für 0,1,2 oder 3 steht,
R3 eine Amino- oder Guanidinogruppe oder
eine geschützte Amino- oder Guanidinogruppe bedeutet und
m für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Amidinderivate nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Carbonsäurederivat der Formel I!:
Ri-COOH (11)
worin Ri die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, oder ein reaktives Derivat davon, mit
6-Amidino-2-naphthol der Formel III:
oder
R3-CH2
bedeutet, wobei
R2 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3
bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Doppelbindungen bedeutet,
π für Null. 1,2 oder 3 steht,
Rj eine Amino- oder Guanidinogruppe oder eine geschützte Amino- oder Guanidinogruppe
bedeutet und
m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht.
oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Schaffung pharmazeutisch brauchbarer Verbindungen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Carbonsäure der allgemeinen Formel (II):
R1-COOH
(H)
worin Rt die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
oder ein reaktives Derivat davon, mit Amidinonaphthol der Formel III:
HO
umsetzt.
NH
(DJ)
umsetzt.
3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens ein Amidinderivat nach Anspruch 1 al? Wirkstoff,
gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und Zusatzstoffen.
Die Erfindung betrifft Amidinderivate der allgemeinen Formel I:
NH2
Falls gewünscht können die erfindungsgemäßen Verbindungen außerdem durch Entfernen der Schutzgruppen von den Amino- und Guanidino-Gruppen
erhalten werden. Die hier erwähnten Schutzgruppen umfassen häufig verwendete Schutzgruppen, wie
beispielsweise Benzyloxycarbonyl- und tert.-Butoxycarbonylgruppen.
Beispielsweise hat die Reduktion von Verbindungen
mit Benzyloxycirbonylaminogruppen die Entfernung der Schutzgruppen zur Folge und führt zu Verbindun
gen, die Aminogruppen aufweisen. Die hier erwähnten
reaktiven Derivate umfassen Säurehalogenide und Säureanhydride, die häufig bei Dehydratisierungs-Kondensations-Reaktionen verwendet werden, sowie solche
reaktiven Derivate, die durch Reaktion von Dicyclohe
xylcarbodiimid (DCC) oder Diphenylphosphorylazid
(DPPA) mit einem Carbonsäurederivat gebildet werden.
Antikallikrein- und Antithrombin-Mittel brauchbar. Sie
besitzen außerdem starke Anti-Cl- esterase-Aktivität und Antikomplementaktivität und sind als Antikomplementmittet brauchbar.
In den oben angegebenen Formeln I und II weist die Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte Kette mit 1
bis 17 Kohlenstoffatomen auf, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl,
tert Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, C9H19. CnH23, C14H29 und
Ci7H35. Die Aikenylgruppe weist eine gerade oder
verzweigte Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und. 1 bis 3 Doppelbindungen auf, wie beispielsweise Äthenyl,
Propenyl, Butenyl, 1,3-Pentadienyl und 2-MethyIpropenyL
Die Cydoalkylgruppe weist 3 bis 6 Kohlenstoffatome
und die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 2 Doppelbindungen auf. Beispielsweise
seinen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cydopentyl, Cyclopentenyl.
Cyclohexyl, Cyclohexenyl und Cyclohexadienyl erwähnt.
Ein Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachfolgend beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I können hergestellt werden, indem man eine Carbonsäureverbindung
II in enfitfi organischen Lösungsmittel, wie
Dimethylformamid oder Pyridin, iöst oder suspendien,
die Verbindung II dann mit einem Esteraktivator, der üblicherweise als Dehydratisierungs-Kondensations-Mittel
verwendet wird, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Diphenylphosphoryiazid ( DPPA), reagieren
läßt und 6-Amidino-2-naphthol ^HI) oder vorzugsweise
ein Säureadditionssalz davon, zum Reaktionsprodukt gibt.
Bei Verwendung von DCC als Dehydratisierungs-Kondensations-Mittel gibt man beispielsweise ein
Carbonsäurederiva: Il zu einem Lösungsmittel, wie Pyridin. rührt die Mischung dann 10 Minuten bis 2
Stunden unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur, gibt anschließend 6-Amidino-2 naphthol (III) zu und
rührt die Mischung dann weiter bei einer Temperatur von -30 bis 80° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, 3
bis 5 Stunden zur Vervollständigung der Reaktion. Die Reaktion kann jedoch auch über Nacht fortgesetzt
werden. Aus der Reaktionsmischung fällt Dicyclohexylharnstoff (DCU) aus, wobei die erfindungsgemäßen
Verbindungen 1 entweder zusammen mit CDU ausfallen oder gelöst bleiben. Wenn die erfindungsgemäßen
Verbindungen ausfallen, werden beide Niederschläge durch Filtration isoliert, anschließend in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, suspendiert und diese Mischung wird zur Entfernung von unlöslichem
DCU filtriert. Nach Zugabe des,Fi It rats zu einem
Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Äthylacetat oder Aceton, wird der Niederschlag durch Filtration isoliert,
wobei man die erfindungsgemäßen Verbindungen I erhält. Alternativ wird der zusammen ausgefallene
Niederschlag von DCU und den erfindungsgemäßen Verbindungen I durch Filtration isoliert und anschließend
in ein geeignetes Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Wasser, gegeben, um unlösliches DCU
abzufiltrieren. Das Filtrat gibt man in eine gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung, wobei man die
erfindungsgemäßen Verbindungen I in Form ihrer Carbonate erhält.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Reaktionsmischung gelöst bleiben, filtriert man DCU ab
und versetzt das Filtrat mit einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Aceton oder Äthylacetat, wobei man die
erfindungsgemäßen Verbindungen I erhält. Falls nötig, können Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen
Verbindungen in üblicher Weise hergestellt werden. Beispielsweise löst oder suspendiert man ein Carbonat
der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder DMF, und löst das
Carbonat durch Zugabe einer Säure, wie Methansulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure. Die erhaltene Lösung
versetzt man mit einem Lösungsmittel, wie
Äthyläther oder Äthylacetat, wobei man das entsprechende
Säureadditionssalz erhält Brauchbare, pharmazeutisch verträgliche Säuren sind z.B. anorganische
Säuren, wie Schwefelsäure und Phosphorsäure und organische Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Citro-
i(> nensäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure
und Maleinsäure.
In einem weiteren Verfahren unter Verwendung eines Säurehaiogenids als reaktivem Derivat der Carbonsäure
II läßt man die Carbonsäure II mit einem Halogenie-
! 3 run^smittel, wie SOCI2, SOBr2 oder PCI5 reagieren, um
ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel IV:
R1COX
(IV)
zu erhalten, worin Ri die oben angegebenen Bedeutungen
besitzt und X ein Halogenatom bedeutet.
Das Säurchaicgcnid gibt man in eine Lösung von
6-Amidino-2-naphthol (III), das vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes vorliegt, in Dimethylformamid,
Pyridin oder Dimethylfulfoxid, und führt die Reaktion in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels
durch. Brauchbare Dehydrohalogenierungsmittel umfassen anorganische Basen, wie Caliumcarbonat,
Natriumcarbonat und Natriumhydroxid, und organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin und Dimethylanilin.
«1 Pyridin ist die bevorzugte Base.
Obwohl die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis 8O0C glatt abläuft, ist es zur
Vermeidung von Nebenreaktionen bevorzugt, die Reaktion im Anfangssiadium unter Eiskühlung und dann
bei Raumtemperatur durchzuführen. Die Reaktion ist nach 2 bis 5 Stunden vollständig, die Reaktionsmischung
kann jedoch auch über Nacht stehen. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in herkömmlicher
Weise aufgearbeitet. Bei VerweE'lung von Pyridin als Reaktionsmedium gibt man beispielsweise ein
Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Äthylacetat zu der Reaktionsmischung, um ein festes Reaktionsprodukt
auszufällen, das dann aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer Methanol-Diäthyläther-Mischung, umkristaliisiert
wird, wobei man die erfindungsgemäßen Verbindungen I erhält. Falls gewünscht können andere
Säureadditionssalze in ähnlicher Weise hergestellt werden.
Anti-Enzym-Effekt
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke Inhihitoraktivitäten gegen Enzyme, wie Trypsin. Plasmin,
Kallikrein und Thrombin auf und sind als Anti-Trypsinmittel zur Behandlung von Pankreatitis. als
Anti-Plasmin- oder Anti-Kallikrein-Mittel gegen hämorrhagische
Erkrankungen und als Anti-Thrombinmittel gegen Thrombusbildung wirksam.
Die Enzym-Inhibitor-Aktivität wurde gemäß der von Muramatsu et al. (M. Muramatsu, T. Onishi, S. Makino,
Y. Hayashi und S. Fujii, J. Biochem. 58, 214 (1965))
beschriebenen Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. Die Daten der Tabelle I
beziehen sich auf diejenige molare Konzentration (ID50)
der untersuchten Verbindungen, die 50% der Aktivität jedes Enzyms zur Hydrolyse von TAME (Tosylargininmethylester)
inhibiert. Die Zahlen in Klammern geben die prozentuale Inhibierung bei einer Konzentration der
Verbindungen von 1 χ 10-5 M an.
Die Nummern der Verbindungen in Tabelle I entsprechen den in den Beispielen angegebenen
Nummern.
dem Komplement in Zusammenhang stehenden Krankheiten, wie Nephritis, brauchbar sind. Die Restverfahren
und Testergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt
Verbin | Trypsin | ΙΟ'= |
dung Nr. | ΙΟ"= | |
1 | 8X | ίο-= |
2 | 2X | ΙΟ"= |
3 | 3X | ΙΟ'6 |
4 | 2X | ΙΟ"6 |
5 | 6X | ίο-= |
10 | 2X | 10"= |
12 | 2X | 10"= |
15 | IX | ίο-4 |
16 | IX | ΙΟ"5 |
17 | 2x | 10"6 |
18 | 1 X | |
19 | IX | |
20 | (28) | |
Plasmin Kallikrein Thrombin
2 X ΙΟ"4
3 X 10"=
3 X 10'=
2 X 10"=
1 X 10"=
1 X 10"=
4 X 10"6
1 X 10"=
(19)
1 X 10"=
(19)
3 X 10"'
4 x 10"=
3 X 10"=
8 X IQ"7
>10"5
3 X 10"=
8 X IQ"7
>10"5
5 X 10"4 7 x 10"4
5 x 10~4
3 x 10"4 1 X 10"4
1 x 10"4 >10"5 >10"s
4 x 10 =
5 X 10"= >HTS
6 X 10"' (38)
4 x 10"4
2 x ΙΟ'5 8 x 10"=
3 x 10"3 (26)
3 x 10"6
4 X IQ"= >10"=
1 X 10"4 6 X ΙΟ"4
4 X 10"= 3 X IQ"= >10~3
Anti-Komplement-Aktivität
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke Cl-Esterase-(Clf, Cls)-lnhibitoraktivität, die Fähigkeit
zur !nhibierung der Komplement-vermittelten Hämolyse und therapeutische Aktivität gegen den Forssman
Shock, bei dem die durch einen Immunkomplex verursachte Aktivierung des Komplementsystems eine
wichtige Rolle spielen soll, auf. Dies bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antikomplementmittel,
die zur Behandlung von allergischen, mit
(I)In vitro Test (Anti-Cl-Esteraseaktivität und Inhibierung der komplementmediierten Hämolyse)
Die Anti-Cl-Esterase-iClr, Cls)-Aktivität wurde
gemäß der von Okamura et al. (K. Okamura, M.
Muramatsu und S. Fujii, Biochem. Biophys. Acta, 295,
252-257 (1973)) beschriebenen Methode bestimmt Die Inhibierung der Komplement-vermittelten Hämolyse
(Prozent) wurde gemäß der von Baker et al. (B. R. Baker
und E. H. Erickson, J. Med. Chem. 12, 408-414 (1969))
beschriebenen Methode bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. Die
Zahlen in Tabelle II haben folgende Bedeutungen:
CIf: Diejenige molare Konzentration der untersuchten
Verbindungen, die 50% der Fähigkeit von ClFzur Hydrolyse von AAME (Acetylargininmethyiester)
inhibiert (I D50).
CIs: Diejenige molare Konzentration der untersuchten
Verbindungen, die 50% der Fähigkeit von CIs zur ,. Hydrolyse von ATEE (Acetyltyrosinäthylester)
inhibiert (ID50).
Inhib;orung der Komplement-vermittelten
Hämolyse (%):
Die Inhibitoraktivität ist als prozentuale Inhibierung
der Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen angegeben.
Verbindungs-Nr.:
Die Nummern der Verbindungen entsprechen den in den Beispielen angegebenen Nummern.
Tabelle II | Anti-Cl-Aktivität | CIs | Inhibierung der komplement-mediierten | [%) | ι χ ίο'6 | 1 x 10""7 |
Verbindung | 2 X KT= | Hämolyse ι | 1 x 10"= | 0 | 0 | |
Nr. | CIr | 2 X KT= | 1 X 10"4 | 15 | 1 | 0 |
1 X 10'= | 2 X 10"' | 86 | 40 | 0 | 0 | |
1 | 9 X 10"' | 4 X 10"' | 96 | 37 | 5 | 0 |
2 | 2 X 10"* | 95 | 12 | 27 | 15 | |
3 | 5 x 10"' | 83 | 13 | 37 | 14 | |
4 | 3 X HT7 | 13 | 89 | 18 | 0 | |
6 | 3 x 10"' | 94 | 92 | 11 | 0 | |
9 | 2X10"7 | 100 | 10 | 10 | 10 | |
10 | 2 X 10"' | 4 x 10"' | 45 | 21 | 0 | 0 |
12 | 9 X 10"' | 39 | 15 | 3 | 0 | |
13 | 4 X 10"' | 4 X 10"7 | 92 | 30 | 25 | 6 |
16 | 7 X HT= | 4 x 10"' | 92 | 88 | 80 | 12 |
18 | 4 X 10"7 | 55 | 99 | |||
19 | 5 X 10"' | 100 | ||||
20 | (2) Forssman Shock | |||||
Die Versuche wurden entsprechend den von I.G. Offerness et al. (Biochem. Pharmacol, 27 (14),
1873-1878 (1978)) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Es wurden männliche Hartlay-Meerschweinchün
mit ungefähr 300g Körpergewicht verwendet. Jedem nös 0,5 ml (minimale Dosis, um den Schock auszulösen)
Hämolysin (käufliches Hämolysin; 5000 E, bestimmt nach dem Verfahren von Ogata) verabreicht. Die Zeit
bis zum Eintritt des Todes wurde bestimmt. Jedem Meerschweinchen der Testgruppe wurde 5 Minuten vor
Verabreichung des Hämolysins die zu untersuchende Verbindung intravenös verabreicht. Die Zeit (sek) bis
zum Eintritt des Todes wurde bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt. Die
Überlebenszeit der Tiere der behandelten Gruppe ist bedeutend größer als diejenige der unbehandelten
Kontrolltiere.
Tabelle III | Kontroll gruppe |
Mit Verbindung Nr. 20 behandelte Gruppe (Sek.) |
3.0 mg/kg |
(Sek.) | 1.0 mg/kg | Überleben | |
530 | 360 | Uüciicucü Überleben Überleben Überleben Überleben |
|
1 |
39Ö
245 425 445 530 |
JOD
325 620 650 325 |
|
2
3 4 5 6 |
428 | 442 | |
Durch
schnitt |
|||
IO
15
20
Kapseln
erfindungsgemäße Verbindungen 100,0 mg
Lactose 59,0 mg
kristalline Cellulose 33,4 mg
200,0 mg | |
Feines Granulat | |
erfindungsgemäße Verbindungen | 50,0 mg |
Lactose | 249,0 mg |
Mannit | 75,0 mg |
Maisstärke | 110,0 mg |
Hydroxy propylcellulose | 16,0 mg |
500,0 mg
(3) Injektionspräparate
Toxizität
Die letale Dosis (LD«>) von erfindungsgemäßen
Verbindungen ist in Tabelle 4 zusammengestellt.
Verabreichung der erfindungsgemäßen
Verbindungen
H)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden am geeignetsten oral verabreicht, sie können beispielsweise
jedoch auch injiziert werden. Sie könnan als Arzneimittel entweder allein oder in Verbindung mit anderen
Arzneimitteln verabreicht werden. Die erfindungsgemä-Ben Verbindungen werden im a'lgcniciRe" sn Form
eines pharmazeutischen Mittels verabreicht, sie können jedoch auch als solche ohne Additive verabreicht
werden. Derartige pharmazeutische Mittel umfassen beispielsweise Tabletten. Pulver, Kapseln, Sirups und
Lösungen. Ein Mittel zur oralen Verabreichung kann übliche Additive, wie Bindemittel, Exzipientien, Gleitmittel, Desintegratoren und Befeuchtungsmittel enthalten. Lösungen zur oralen Verabreichung können in
Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren oder in Form
eines Trockensirups, den man vor Gebrauch mit Wasser oder anderen geeigneten Lösungsmitteln aufbereitet,
vorliegen. Die Lösungen können übliche Additive, wie Suspendiermittel, tjeschmackszusätze. Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Zur Injektion kann
man wäßrige oder ölige Suspensionen verwenden.
55 Dosierung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Säugetieren (einschließlich des Menschen) oral in einer
Dosis von 10 bis 200 mg/Tag verabreicht oder intravenös in einer Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag
injiziert werden. Diese Dosisangaben stellen jedoch nur Beispiele dar. Die geeignete Dosis für einen Patienten
sollte in Abhängigkeit von seinem Alter und seinem Körpergewicht sowie dem Krankheitsbild bestimmt es
werden.
Nachfolgend sind Beispiele pharmazeutischer Formulierungen beschrieben.
Tabelle IV | LD50 bei (mg/kg) IP |
Mäusen
PO |
Verbindung
Nr. |
200
200 175 |
2500
2500 2000 |
1
2 20 |
||
Beispiel I
6-Amidino-3-naphthyl-acetat (Verbindung Nr. 1)
CHjCOO
NH
NH,
Zu 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat. Unter Rühren
und Eiskühlen tropft man zu dieser Mischung langsam 1,4 g Acetylchlorid. Die Mischung wird 3 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt tind anschließend unter Rühren in Diäthyläther gegossen. Die Kristalle werden
abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, in Wasser gelöst
und diese Lösung in gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 23 g der
Titelverbindung in Form des Carbonats erhält Dieses Salz wird in 20 ml Methanol suspendiert Zu dieser
Suspension gibt man unter Eiskühlung I3 Äquivalente Methansulfonsäure. Anschließende Zugabe von Diäthyläther liefert 1,7 g e-Amidino-i-naphthylacetat-methansulfonat in Form schwach brauner Kristalle.
Schmelzpunkt:
ca. 204° C
IR!'** cm-1:
3275.3080.1760,1670
NMR(DMSOd6)O:
2.35 (3H, s). 2.43 (3H. s), 733-8.63 (6H. m),
8.87-9.67 (4H, br).
Beispiel 2
6-Amidino-2-naphthyl-n-butyrat (Verbindung Nr. 2)
32 15 | 676 | 10 |
rat-methansulfonat in Form | ||
Kristalle. | ||
Schmelzpunkt: | ||
250-251.50C | ||
5 | IRv"; cm-1: | |
3300,3120,1750,1675. | ||
farbloser schuppiger
CH3CH2CH2COO
NH
NH,
NMR(DMSO-d6)<5:
1.07 (6H, d), 1.53 - 2.73 (3H, br), 2.47 (3H, s),
7.33-837 (6H,m),9.00-9.60(4H. br).
Beispiel 4
6-Amidino-2-naphthyl-caproat (Verbindung Nr. 4)
DCC. Nach 30minütigem Rühren gibt man 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat zu der Mischung
und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, nacheinander mit kleinen
Volumina Pyridin. Diäthyläther und Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur in Methanol gelöst. Unlösliche
Bestandteile werden abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat und die
Waschflüssigkeit werden unter vermindertem Druck konzentriert und mit Diäthyläther versetzt. Umkristallisation der ausgeschiedenen Kristalle aus Äthanol liefert
\i g o-Amidino^-naphthyl-butyrat-methansulfonat in
Form von farblosen, schuppigen Kristallen.
Schmelzpunkt:
238-24TC
IF. γ"; cm-1:
JJOO. 3100.1750.1670
NMR(DMSOd6)O:
1.03 (3H. t). 1.75 (2H. m), 2.47 (3H.s).
2.67 (2H, t), 733 - 8.57 (6H. m).
9.07-9.63 (4H.br).
Beispiel 3
6-Amidino-2-naphthyl-isovalerat (Verbindung Nr. 3)
CH3
NH
NH2
Zu einer Lösung von 1,8 g Isovaleriansäure in 50 ml
wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4,4 g DCC Nach 30minütigem Rühren gibt man 5.0 g
6-Amidino-2-naphthoisuifonat zu der Mischung und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge Pyridin
und anschließend mit Aceton gewaschen und in Methanol bei Raumtemperatur gelöst Die unlöslichen
Bestandteile werden abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat und die
Waschflüssigkeiten werden unter vermindertem Druck konzentriert und mit Diäthyläther vermischt Umkristallisation der ausgeschiedenen Kristalle aus Äthanol-Methanol (9:1) liefert 2,0 g 6-Amidino-2-naphthylisovale-
Zu einer Lösung von 1,6 g Buttersäure in 50 ml wasserfreie—. Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4.4 g
Zu einer Lösung von 2,1 g Capronsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4,4 g
DCC. Nach 30minütigem Rühren gibt man 5,0 g
6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat zu der Mischung
und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der nach Zugabe von Diäthyläther zu der Reaktionsmischung
ausgefallene Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther gewaschen, in Methanol bei Raumtem
peratur gelöst und die Lösung zur Entfernung von
unlöslichen Bestandteilen filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand
aus einer Äthanol-Äther-Mischung umkristallisiert, wobei man 2,1 g e-Amidino^-naphthyl-caproat-me
thansulfonat erhält.
Schmelzpunkt:
178-1800C
IR
'»ι cm-·:
3250,3080,1750,1660
3250,3080,1750,1660
NMR(DMSO-d6)o:
053 (3H. m). 1.50 (6H, m). 2.13 (3H, s). 2.67 (2H, m),
733-837 (6H,m). 9.10-9.60(4H. br).
Beispiel 5
6-Amidino-2-naphthyl-caprat (Verbindung Nr. 5)
so CH3(CHj)7CH2COO
NH
NH2
Zu einer Lösung von 3,0 g Caprinsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlen 4,4 g
DCC. Nach 30minütigem Rühren gibt man 5,0 g 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat zu der Mischung
und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der
so Niederschlag wird abfiltriert und mit einer kleinen
Menge Pyridin gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden unter Rühren in Diäthyläther
gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert mit Diäthyläther und anschließend mil
Aceton gewaschen und aus einer Methanol-Äther-Mischung umkristallisiert, wobei man 1,2 g 6-Amidino-2-naphthyi-caprat-meihariSülfonat in Form eines weißen
Pulvers erhält
Schmelzpunkt:
165-168°C
165-168°C
w cm-':
3300,3130,2900,1750,1680
3300,3130,2900,1750,1680
NMR(DMSO-Cl,,) Λ:
0.87 (3H, m), 1.32 (14H, br - s), 2.45 (3H, s).
2.68 (2H, m), 7 25 - 8.68 (6H. m), 9.38 (4H. br).
Beispiel 6
6-Amidino-2-naphthyl-laurat (Verbindung Nr.6)
CHjCH2(CHJ1CH2COO
NH
NH2
Zu einer Lösung von 3,6 g Laurinsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlen 4,4 g
DCC. Nach 30minütigem Rühren gibt man zu der Mischung 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat
und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Äther
und anschließend mit Aceton gewaschen und in Methanol gelöst. Unlösliche Bestandteile werden
abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Umkristallisation aus Äthanol liefen 1,2 g
6-Amidino-2-naphthyl-laurat-methansulfonat in Form weißer Kristalle.
Schmelzpunkt:
I49-15!°C
I49-15!°C
IRrS; cm-':
JJOO, 3125.2900,2840.1750.1670
NMR(DMSOd6)O:
0.68- l.95(21H.brl2.45(3H.s).
2.62 - 2.85 (2H. br), 7.38 - 8.63 (6H. m) 9.10-9.60(4H. br).
6-Amidino-2-naphthyl-pentadecanoat (Verbindung Nr. 7)
CHjCH2(CHj)nCHjCOO
IP 1·
3300,3100,290C 2840, 1745,1660
NMR(DMSO-d„)o:
0.65 - 1.92 (27H, br), 2.43 (3H, s), 2.58 - 2.85 (2H.br) 7.38 - 8.68 (6H. m),
9.15- 9.65 (4H, br).
Beispiel 8 6-Amidino-2-naphthyl-stearat (Verbindung Nr. 8)
CHjCH2(CHj)14CH2COO ^~^· NH
Zu einer Lösung von 5,0 g Stearinsäure in 70 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlen 4.4 g
DCC. Nach 30minütigem Rühren gibt man zu der Mischung 5,0 g 6-Amidino-2-naphthoi-methansuitonai
und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird durch Filtration isolier!, nacheinander
mit geringen Mengen Pyridin. Diäthyläther und Aceton gewaschen, in einer Dimethylformamid-Methanol-Mischung
gelöst und die Lösung zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen filtriert. Die nach Zugabe von
Diäthyläther zum Filtrat ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert, und mit Äthanol
gewaschen. Umkristallisation aus einer Dimethylform-
JO amid-Methanol-Mischung ergibt 3.3 g 6-Amidino-2-naphthyl-stearat-methansulfonat
in Form eines weiß bis schwach braunen Pulvers.
Schmelzpunkt:
j, ca. 1280C
j, ca. 1280C
IRi1S; cm-':
3300.3120.2900.2850.1750.1670
Beispiel 9 6-Amidino-2-naphthyl-sorbat (Verbindung Nr. 9)
CH,— CH = CH — CH = CH — COO
'1
NH2
Zu einer Lösung von 4.3 g n-Pentadecansäure in 50 ml
wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlen 4.4 g DCC. Nach 30minütigem Rühren gibt man zu der
Mischung 5,0 g 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der
Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther und anschließend mit Aceton gewaschen und in
einer Methanol-Dimethylformamid-Mischung gelösL Man filtriert von unlöslichen Bestandteilen ab und
konzentriert unter vermindertem Druck. Die nach Zugabe von Diäthyläther ausgeschiedenen Kristalle
werden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,0 g 6-Amidino-2-napthylpetadecanoat-methansulfonat in
Form eines weißen Pulvers erhält.
Schmelzpunkt:
ca.l53°C
ca.l53°C
Zu einer Lösung von 2.0 g Sorbinsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4,4 g
DCC Nach 3Gnitnütigem Rühren gibt man zu der Mischung 5,0 g 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat
und rührt über Nacht bei Raumtemperatur, Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther
und anschließend mit Aceton gewaschen, in Methanol gelöst und die Lösung zur Entfernung von
unlöslichen Bestandteilen nitriert. Man konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck und kristallisiert aus
einer Äthanol-Methanol-Mischung um, wobei man 2,4 g 6-Amidino-2-naphthyl-sorbat-methansulfonat in Form
farbloser, granulatartiger Kristalle erhält
Schmelzpunkt:
206-2090C
206-2090C
Si cm-1:
3300.3080.1730.1675
3300.3080.1730.1675
Κ(DMSG-d<,)(5:
l.87(3H,br-d),2.53(3H.s),6.05-6.60<3H,m).
7.27-8.73(7H,m),9.10-9.73.(4H,br).
7.27-8.73(7H,m),9.10-9.73.(4H,br).
ö-Amidino^-naphihyl-cyclopropancarboxylat
(Verb. Nr. 10)
(Verb. Nr. 10)
COO
NH
NH2
COO
NH
NH,
Schmelzpunkt:
225-2300C
225-2300C
Zu einer Lösung von 5,0 g ö-Amidino^-naphtholmethansulfonal
in 50 ml wasserfreiem Pyridin tropft man unter Eiskühlung und unter Rühren 1.9 g Cyclopropancarbonsäurechlorid.
Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, unlösliche Bestandteile werden
abgetrennt und mit einer kleinen Menge Pyridin gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden
unter Rüh-en in Diäthyläther gegeben. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, in
Wasser gelöst und die Lösung unter Rühren in gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegeben.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Wasser und anschließend mit Aceton
gewaschen und getrocknet, wobei man 3,4 g der Titelverbindung in Form des Carbonats erhält. Zu einer
Suspension dieses Salzes in 20 ml Methanol gibt man unter Eiskühlung 1,2 Äquivalente Methansulfonsäure
und versetzt anschließend mit Diäthyläther, wobei man 3,0 g e-Amidino^-naphthylcyclopropan-carboxylatmethansulfonat
in Form weißer, granulatförmiger Kristalle erhält.
Schmelzpunkt:
214-217°C
214-217°C
IR ΐ'ΐ,'ί cm-1:
3270.3120,1745,1675
NMR(DMSO-db)<5:
1.13(4H.m).2.02(lH,m),2.45(3H.s).
7 37 - 8.57 (6H. m). 9 33 (4H, br).
7 37 - 8.57 (6H. m). 9 33 (4H, br).
ö-Amidino^-naphthyl-cyclobutan-carboxylat
(Verb. Nr. 11) lKv„„ cm-':
(Verb. Nr. 11) lKv„„ cm-':
3400 - 3000,1750,1675,1200,1180,1130,1050,
780,545,520
NMR(DMSO-d6)<5:
2.53 (3H, s), 1.73 - 2.83 (6H, m), 3.17 - 3.67 (1H, m), 7.27 - 8.82 (6H, m),
to 9.07-9.83(4H, br).
6-Amidino-2-naphthylcyclohexancarboxylat (Verb. Nr. 12)
COO " ^ NH
Zu einer Lösung von 5,0 g b-Amidino-2-naphthol-methan-sulfonat
in 50 ml wasserfreiem Pyridin tropft man unter Eiskühlung und unter Rühren 2,6 g Cyclohexencarbonsäurechlorid.
Nach 4.5stündigem Rühren bei Raumtemperatur filtriert man unlösliche Bestandteile
ab und wäscht diese mit einer geringen Menge Pyridin. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit gibt man unter
Rühren in Diäthyläther. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther
gewaschen, in wäßrigem Methanol gelöst und die Lösung unter Rühren zu einer gesättigten, wäßrigen
Natriumbicarboiiatlösung gegeben. Die ausgeschiede-
li nen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und
anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,8 g der Titelverbindung in Form des
Carbonats. Zu einer Suspension dieses Salzes in 20 ml Methanol gibt man unter Eiskühlung !.3 Äquivalente
Methansulfonsäure und anschließend Diäthyläther, wobei man weiße Kristalle erhält, die nacii Umkristallisation
aus Äthanol 2,0 g farbloser, schuppiger Kristalle ergeben.
Schmelzpunkt:
261-265° C
261-265° C
IRvS; cm-':
3300.3100,2900,1745,1670
NMR(DMSOd6)O:
1.00-237(10H,br).2.40-2.93(lH,br), 2.50 (3H, s), 730 - 8.67 (6H, m),
9.00-9.67(4H, br).
Zu einer Lösung von 1,8 g Cyclobutancarbonsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung
und unter Rühren 4.4 g DCC. Nach 30 Minuten gibt man zu der Mischung 5,0 g ö-Amidino^-naphthol-methansulfonat
und rührt die Mischung weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur. Der nach Zugabe von Diäthyläther
ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, in Dimethylformamid gelöst und die Lösung zur Entfernung von
unlöslichen Bestandteilen filtriert Man versetzt das Filtrat mit Diäthyläther, isoliert den ausgefallenen
Niederschlag durch Filtration und kristallisiert aus einer Dimethylfonnamid-Diäthyläther-Mischung um, wobei
man 33 g ö-Afnidino^-p.aphthylcyclobutancarboxylatmethansulfonat
in Form eines weißen Pulvers erhält.
Beispiel 13 6-Amidino-2-naphthyl-2-cyclopentenacetat
NH,
Zu einer Lösung von 22 g 2-Cyclopenten-l-essigsäure
in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung und unter Rühren 4,4 g DCC. Nach 30
Minuten gibt man zu der Mischung unter Rühren 5,0 g
6-Amidino-2-naphthol-methansuIfonat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Der durch Zugabe von
Diäthyläther ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert,
mit Dimethylformamid vermischt und die Mischung zur Entfernung von unlöiUchen Bestandteilen filtriert. Man
versetzt das Filtrat mit Diäthyläther und isoliert den gebildeten Niederschlag durch Filtration. Umkristallisation
aus einer Dimethylformamid-Diäthyläther-Mischung liefert 2,1 g 6-Amidino-2-naphthyI-2-cyclopentenacetat-methansulfonat
als weißes Pulver.
Schmelzpunkt:
199-201°C
199-201°C
IRv*
cnr
J400-3000,1750,1675.1210,1175,1130,1105,
1045,775.545,520
NMR(DMSO-de)<5:
U7-3.55(10H.m),2.50(3H,s).5.85(2H,s)
733 - 8.82 (6H, m), 9.13 -9.72 (4H, br).
6-Amidino-2-naphthyl-cyclohexyIacetat (Verb. Nr. 14)
15
CH2-COO
NH
NH2
Zu einer Lösung von 2.5 g Cyclohexylessigsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung
und unter Rühren 4,4 g DCC. Nach 30 Minuten gibt man zu der Mischung 5,0 g ö-Amidino^-naphthol-methansulfonat
und rührt 24 Std. bei Raumtemperatur. Unlösliche Bestandteile werden abfiltriert und das
Filtrat mit Diäthyläther versetzt. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert und aus einer Dimethylformamid-Äther-Mischung
umkristallisiert, wobei man 3,0 g ö-Amidino^-naphthyl-cyclohexylacetat-methansulfonat
als weißes Pulver erhält.
Schmelzpunkt:
203-2050C
203-2050C
_J cm-':
3300,31.50,2950,1750,1680,1210,1185,1050, 780,550,525
NMR(DMSO-de)o:
0Ü8-232(llH,m),Z53(3H,s), 232 - 232 (2H, m), 7.28 -832 (6H, m), 9.10-932(4H, br).
0Ü8-232(llH,m),Z53(3H,s), 232 - 232 (2H, m), 7.28 -832 (6H, m), 9.10-932(4H, br).
io
ii-Amidino^-naphthyl-^cyclohexylbutyrat
(Verb. Nr. 15)
CH2CH2CH2COO
NH,
Zu einer Lösung von 3,0 g 4 Cyclohexylbuttersäure in 50 mi Wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlurig
und unter Rühren 4,4 g DCC Nach 30 Minuten gibt man zu der Mischung 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat
und rührt die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur. Der nach Zugabe von Diäthyläther
gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert und mit Dimethylformamid vermischt. Man gibt Diäthyläther
zum Filtrat und isoliert den Niederschlag durch Filtration. Umkristallisation aus einer Dimethylformamid-Diäthyläther-Mischung
liefert 3,2 g 6-Amidino-2-naphthyl-4-cyclohexylbutyrat-methansulfonat
in Form eines weißen Pulvers.
Schmelzpunkt:
189-193°C
189-193°C
IRvS; cm-':
J350,3100,2900,2800.1740.1670,1225,1200.
680.550,530.
NMR(DMSO-d&)<5:
0.61 - 2.10 (15H.m), 2.50 (3H.S),
237 - 2.70 (3H, m), 730 - 8.73 (6H. m).
9.13-9.82(4H, br).
ti-Amidino-2-naphthyl-6-benzyloxycarbonylaminocaproat
(Verb. Nr. 16)
-CHjOCONHCHjfCHjJiCHiCOO-NH
NH2
Zu einer Lösung von 4,7 g i-Bcnzyloxycarbony!aminocapronsäure
in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4,4 g DCC. Nach 30minütigem Rühren
gibt man zu der Mischung 5,0 g 6=Amidino-2-naphtholmethansulfonat
und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit einer
geringen Menge Pyridin gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden unter Rühren zu Diäthyläther
gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, aus einer Äthanol-Äther-Mischung umkristallisiert
und mit Aceton gewaschen, wobei man 6.2 g e-Amidino^-naphthyl-e-benzyloxycarbonylaminocaproai-methansulfonai
in Form von weißen Kristallen erhält.
Schmelzpunkt:
119-122°C
119-122°C
IRr*;; cm-':
3300,3100.1750.1700,1675
NMR(DMSOd6)O:
1.18-1.98(6H,br).238-3.28(4H.br), 2.48 (3H, s). 5.05 (2H, s). 7.08 - 8.68 (7H, m).
7.35 (5H.S), 8.77-9.68 (4H.br).
6-Amidino-2-naphthyl-e-amino-caproat
(Verb. Nr. 17)
H2NCH2(CH2)JCh2COO
Zu 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 4,2 g 6-Amidino-2-naphthyl-£-benzyloxycarbonyl-aminocaproat-methansulfonat, 1,0 g Methansulfonsäure
und 0,2 g 10%iges Palladium auf Kohle. Man leitet 4
Stunden Wasserstoff durch die heftig gerührte Mi- is
schung. Nach Abfiltrieren das Palladiums auf Kohle gießt man das Filtrat unter Rühren in Diäthyläther. Die
abgeschiedene, ölige Substanz wird mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man
0,87 g ö-Amidmo^-naphthyl-e-aminocaproat-dime-NH
NH,
thansulfonat in Form weißer Kristalle erhält
Schmelzpunkt:
122-123°C
IRS; cm-':
3300.3050,1745,1665
133 - 2.00 (6H. br), 237 - 3.20 (4H. br),
2.48 (6H. s). 733 - 8.67 (9H, m),
9.17-9.63(4H. br).
6-Amidino-2-naphthyl-E-guanidinocaproat (Verb. Nr. 18)
HN
%— NHCH2(CH2)JCh2COO-<f>
^
H2N
Zu einer Lösung von 3,7 g e-Guanidino-capronsäurehydrochlorid in 50 ml Pyridin gibt man unter Eiskühlung
4,4 g DCC. Nach 30minütigem Rühren gibt man 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol methansulfonat zu und rührt die
Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge
Pyridin und anschließend mit Diäthyläther gewaschen und in Wasser gelöst. Die Lösung wird zur Entfernung
von unlöslichen Bestandteilen filtriert. Das Filtrat gießt man unter Rühren in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung. Die ausgeschiedenen Kristalle werden
durch Filtration isoliert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man die
Titelverbindung in Form des Carbonats erhält. Zu einer Suspension des Salzes in Äthanol gibt man unter
Eiskühlung 2.4 Äquivalente Methansulfonsäure und
anschließend Diäthyläther, wobei sich eine ölige Substanz abscheidet. Diese ölige Substanz wird mit
Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,0 g 6-Amidino-2-naphthyl-e-guanidono-caproat-dimethansulfonat in Form weißer, granulatartiger Kristalle.
40
45
Schmelzpunkt:
ca. 136° C
!Ri"; cm-':
J30O.3150,1740,1650
NMR(DMSO-d6)<5:
1.53 (6H, br), 2.74 (6H. s), 2.68 (2H. br),
3.17(2H, br), 7.00-8.67(1 IH, m),
9.IO-9.6O(4H,br).
e-Amidino^-naphthyl-trans^-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexancarboxylat
(Verb. Nr. 19)
CH2OCONHCH
Zu einer Lösung von 5,0 g 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man
unter Eiskühlung und unter Rühren portionsweise 5.5 g trans-4-Benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexancarbonsäurechlorid. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert unlösliche Bestandteile ab und wäscht
diese mit einer kleinen Menge Pyridin. Das Filtrat und
65
NH
NH2
die Waschflüssigkeit werden unter Rühren in Diäthyläther gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden
durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther gewaschen und in Wasser gelöst. Man gießt die Lösung unter
Rühren in eine gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch
Filtration isoliert, mit Wasser und anschließend mit
Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man die Titelverbindung in Form des Carbonats erhält. Zu einer
Suspension des Salzes in Methanol gibt man unter Eiskühlung 1,2 Äquivalente Methansulfonsäure und
anschließend Diäthyläther, wobei man 2,2 g 6-Amidino-2-naphthyl-trans-4-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexancarbonat-methansulfonat
in Form eines weißen Pulvers erhält.
Schmelzpunkt: ,0
167-1700C
20
S; cm-1:
3330,3100,2900,1735,1670
NMR(DMSO-d6)<5:
0.72 - 235 (1OH, br), 2.42 (3H, s), 3.78 -4.0S (2H, br), 5.07 (2H. s),
7.15-8.57 (7H,m),738(5H,s), 9.07-9.50(4H, br}.
B e i s ρ i e 1 20 e-Amidino^-naphthyl-trans^-aminomethylcyclohexancarboxylat
H2NCH
Zu 13 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 0,75 g ö-Amidino^-naphthyl-trans^-benzyloxycarbonylamino-methylcyclohexancarboxylat-methansulfonat.
02 g Methansulfonsäure und 0,1 g 10°/oiges Palladium auf Kohle. Man leitet bei Raumtemperatur 2 Stunden
Wasserstoff durch die heftig gerührte Mischung. Nach Abfiltrieren des Palladiums auf Kohle versetzt man das
Filtrat mit Diäthyläther. Die abgeschiedene ölige Substanz wird mi: Diäthyläther gewaschen und aus
Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,47 g 6-Amidino-2-naphthyl-trans-p-aminomeriiylcyclfcMexancarboxylatdi-
NH2
meihansulfat in Form von weißen, granulatartigen Kristallen erhält.
Schmelzpunkt: ca. 147° C
IRrS; cm-':
J375.3O60.1735,1665
NMR(DMSO-d„)<5:
1.07-3.00 (I2H, br), 2.43(6H,s). 733-8.63(9H1 m). 9.13-9.57(4H, br).
Claims (1)
1. Amidinderivate der allgemeinen Formel 1:
NH
R1—COO
(D
NH2
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JP (1) | JPS57179147A (de) |
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FR (1) | FR2504526B1 (de) |
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