DE3215676C2

DE3215676C2 - Amidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten

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Publication number: DE3215676C2
Application number: DE3215676A
Authority: DE
Inventors: Setsuro Toyonaka Fujii; Toyoo Funabashi Nakayama; Shigeki Chiba Nunomura; Toshiyuki Tokyo Okutome; Yojiro Kamakura Sakurai; Takashi Yaegashi
Original assignee: Torii & Co Ltd Tokyo Jp
Current assignee: Torii & Co Ltd Tokyo Jp
Priority date: 1981-04-28
Filing date: 1982-04-27
Publication date: 1984-02-16
Also published as: FR2504526A1; FR2504526B1; JPS57179147A; GB2098983A; US4496584A; GB2098983B; DE3215676A1; JPH0259145B2

Abstract

Es werden Amidinoverbindungen der allgemeinen Formel: (Formel 1) und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze beschrieben. Diese Verbindung sind als starke Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikrein- und Anti-Thrombin-Mittel brauchbar. Sie weisen starke Anti-C1-Aktivität und Anti-Komplement-Aktivität auf und sind auch als Anti-Komplement-Mittel brauchbar. Die Herstellung dieser Amidinoverbindungen erfolgt durch Umsetzung einer Carbonsäureverbindung der Formel: R ↓1-COOH oder einem reaktiven Derivat davon, mit einer Amidino-naphtholverbindung der Formel: (Formel 2) Falls nötig, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.

Description

worin

HO

NH

NH₂

worin

eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen,

R₂-(CH₂),-

Ri eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen,

R₂-(CH₂),-R₃-(CH₂L- oder R₃-CH₂

bedeutet, wobei

R₂ eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Doppelbindungen bedeutet,

π für 0,1,2 oder 3 steht,

R₃ eine Amino- oder Guanidinogruppe oder eine geschützte Amino- oder Guanidinogruppe bedeutet und

m für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,

und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Amidinderivate nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbonsäurederivat der Formel I!:

Ri-COOH (11)

worin Ri die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, oder ein reaktives Derivat davon, mit 6-Amidino-2-naphthol der Formel III:

oder R₃-CH₂

bedeutet, wobei

π für Null. 1,2 oder 3 steht,

Rj eine Amino- oder Guanidinogruppe oder eine geschützte Amino- oder Guanidinogruppe bedeutet und

m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht.

oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Schaffung pharmazeutisch brauchbarer Verbindungen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (II):

R₁-COOH

(H)

worin Rt die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder ein reaktives Derivat davon, mit Amidinonaphthol der Formel III:

HO

umsetzt.

NH

(DJ)

umsetzt.

3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens ein Amidinderivat nach Anspruch 1 al? Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und Zusatzstoffen.

Die Erfindung betrifft Amidinderivate der allgemeinen Formel I:

NH₂

Falls gewünscht können die erfindungsgemäßen Verbindungen außerdem durch Entfernen der Schutzgruppen von den Amino- und Guanidino-Gruppen erhalten werden. Die hier erwähnten Schutzgruppen umfassen häufig verwendete Schutzgruppen, wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl- und tert.-Butoxycarbonylgruppen.

Beispielsweise hat die Reduktion von Verbindungen mit Benzyloxycirbonylaminogruppen die Entfernung der Schutzgruppen zur Folge und führt zu Verbindun gen, die Aminogruppen aufweisen. Die hier erwähnten reaktiven Derivate umfassen Säurehalogenide und Säureanhydride, die häufig bei Dehydratisierungs-Kondensations-Reaktionen verwendet werden, sowie solche reaktiven Derivate, die durch Reaktion von Dicyclohe xylcarbodiimid (DCC) oder Diphenylphosphorylazid (DPPA) mit einem Carbonsäurederivat gebildet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke Inhibitoraktivität gegen Trypsin, Plasmin, Kallikrein und Thrombin auf und sind als Antitrypsin-, Antiplasmin-,

Antikallikrein- und Antithrombin-Mittel brauchbar. Sie besitzen außerdem starke Anti-Cl- esterase-Aktivität und Antikomplementaktivität und sind als Antikomplementmittet brauchbar.

In den oben angegebenen Formeln I und II weist die Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte Kette mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen auf, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, C₉H₁₉. CnH₂₃, C₁₄H₂₉ und Ci₇H₃₅. Die Aikenylgruppe weist eine gerade oder verzweigte Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und. 1 bis 3 Doppelbindungen auf, wie beispielsweise Äthenyl, Propenyl, Butenyl, 1,3-Pentadienyl und 2-MethyIpropenyL Die Cydoalkylgruppe weist 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 2 Doppelbindungen auf. Beispielsweise seinen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cydopentyl, Cyclopentenyl. Cyclohexyl, Cyclohexenyl und Cyclohexadienyl erwähnt.

Ein Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachfolgend beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen I können hergestellt werden, indem man eine Carbonsäureverbindung II in enfitfi organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Pyridin, iöst oder suspendien, die Verbindung II dann mit einem Esteraktivator, der üblicherweise als Dehydratisierungs-Kondensations-Mittel verwendet wird, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Diphenylphosphoryiazid ( DPPA), reagieren läßt und 6-Amidino-2-naphthol ^HI) oder vorzugsweise ein Säureadditionssalz davon, zum Reaktionsprodukt gibt.

Bei Verwendung von DCC als Dehydratisierungs-Kondensations-Mittel gibt man beispielsweise ein Carbonsäurederiva: Il zu einem Lösungsmittel, wie Pyridin. rührt die Mischung dann 10 Minuten bis 2 Stunden unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur, gibt anschließend 6-Amidino-2 naphthol (III) zu und rührt die Mischung dann weiter bei einer Temperatur von -30 bis 80° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, 3 bis 5 Stunden zur Vervollständigung der Reaktion. Die Reaktion kann jedoch auch über Nacht fortgesetzt werden. Aus der Reaktionsmischung fällt Dicyclohexylharnstoff (DCU) aus, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 entweder zusammen mit CDU ausfallen oder gelöst bleiben. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen ausfallen, werden beide Niederschläge durch Filtration isoliert, anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, suspendiert und diese Mischung wird zur Entfernung von unlöslichem DCU filtriert. Nach Zugabe des,Fi It rats zu einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Äthylacetat oder Aceton, wird der Niederschlag durch Filtration isoliert, wobei man die erfindungsgemäßen Verbindungen I erhält. Alternativ wird der zusammen ausgefallene Niederschlag von DCU und den erfindungsgemäßen Verbindungen I durch Filtration isoliert und anschließend in ein geeignetes Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Wasser, gegeben, um unlösliches DCU abzufiltrieren. Das Filtrat gibt man in eine gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung, wobei man die erfindungsgemäßen Verbindungen I in Form ihrer Carbonate erhält.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Reaktionsmischung gelöst bleiben, filtriert man DCU ab und versetzt das Filtrat mit einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Aceton oder Äthylacetat, wobei man die erfindungsgemäßen Verbindungen I erhält. Falls nötig, können Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen in üblicher Weise hergestellt werden. Beispielsweise löst oder suspendiert man ein Carbonat der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder DMF, und löst das Carbonat durch Zugabe einer Säure, wie Methansulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure. Die erhaltene Lösung versetzt man mit einem Lösungsmittel, wie

Äthyläther oder Äthylacetat, wobei man das entsprechende Säureadditionssalz erhält Brauchbare, pharmazeutisch verträgliche Säuren sind z.B. anorganische Säuren, wie Schwefelsäure und Phosphorsäure und organische Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Citro-

i(> nensäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Maleinsäure.

In einem weiteren Verfahren unter Verwendung eines Säurehaiogenids als reaktivem Derivat der Carbonsäure II läßt man die Carbonsäure II mit einem Halogenie-

! 3 run^smittel, wie SOCI2, SOBr₂ oder PCI5 reagieren, um ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel IV:

R₁COX

(IV)

zu erhalten, worin Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom bedeutet.

Das Säurchaicgcnid gibt man in eine Lösung von 6-Amidino-2-naphthol (III), das vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes vorliegt, in Dimethylformamid, Pyridin oder Dimethylfulfoxid, und führt die Reaktion in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels durch. Brauchbare Dehydrohalogenierungsmittel umfassen anorganische Basen, wie Caliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid, und organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin und Dimethylanilin.

«1 Pyridin ist die bevorzugte Base.

Obwohl die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis 8O⁰C glatt abläuft, ist es zur Vermeidung von Nebenreaktionen bevorzugt, die Reaktion im Anfangssiadium unter Eiskühlung und dann bei Raumtemperatur durchzuführen. Die Reaktion ist nach 2 bis 5 Stunden vollständig, die Reaktionsmischung kann jedoch auch über Nacht stehen. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise aufgearbeitet. Bei VerweE'lung von Pyridin als Reaktionsmedium gibt man beispielsweise ein Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Äthylacetat zu der Reaktionsmischung, um ein festes Reaktionsprodukt auszufällen, das dann aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer Methanol-Diäthyläther-Mischung, umkristaliisiert wird, wobei man die erfindungsgemäßen Verbindungen I erhält. Falls gewünscht können andere Säureadditionssalze in ähnlicher Weise hergestellt werden.

Anti-Enzym-Effekt

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke Inhihitoraktivitäten gegen Enzyme, wie Trypsin. Plasmin, Kallikrein und Thrombin auf und sind als Anti-Trypsinmittel zur Behandlung von Pankreatitis. als Anti-Plasmin- oder Anti-Kallikrein-Mittel gegen hämorrhagische Erkrankungen und als Anti-Thrombinmittel gegen Thrombusbildung wirksam.

Die Enzym-Inhibitor-Aktivität wurde gemäß der von Muramatsu et al. (M. Muramatsu, T. Onishi, S. Makino,

Y. Hayashi und S. Fujii, J. Biochem. 58, 214 (1965)) beschriebenen Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. Die Daten der Tabelle I beziehen sich auf diejenige molare Konzentration (ID50) der untersuchten Verbindungen, die 50% der Aktivität jedes Enzyms zur Hydrolyse von TAME (Tosylargininmethylester) inhibiert. Die Zahlen in Klammern geben die prozentuale Inhibierung bei einer Konzentration der Verbindungen von 1 χ 10-⁵ M an.

Die Nummern der Verbindungen in Tabelle I entsprechen den in den Beispielen angegebenen Nummern.

dem Komplement in Zusammenhang stehenden Krankheiten, wie Nephritis, brauchbar sind. Die Restverfahren und Testergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt

Tabelle I

Verbin	Trypsin	ΙΟ'=
dung Nr.		ΙΟ"=
1	8X	ίο-=
2	2X	ΙΟ"=
3	3X	ΙΟ'⁶
4	2X	ΙΟ"⁶
5	6X	ίο-=
10	2X	10"=
12	2X	10"=
15	IX	ίο-⁴
16	IX	ΙΟ"⁵
17	2x	10"⁶
18	1 X
19	IX
20	(28)

Plasmin Kallikrein Thrombin

2 X ΙΟ"⁴

3 X 10"=

3 X 10'=

2 X 10"=
1 X 10"=

4 X 10"⁶
1 X 10"=
(19)

3 X 10"'

4 x 10"=
3 X 10"=
8 X IQ"⁷
>10"⁵

5 X 10"⁴ 7 x 10"⁴ 5 x 10~⁴

3 x 10"⁴ 1 X 10"⁴ 1 x 10"⁴ >10"⁵ >10"^s

4 x 10 =

5 X 10"= >HT^S

6 X 10"' (38)

4 x 10"⁴

2 x ΙΟ'⁵ 8 x 10"=

3 x 10"³ (26)

3 x 10"⁶

4 X IQ"= >10"=

1 X 10"⁴ 6 X ΙΟ"⁴ 4 X 10"= 3 X IQ"= >10~³

Anti-Komplement-Aktivität

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke Cl-Esterase-(Clf, Cls)-lnhibitoraktivität, die Fähigkeit zur !nhibierung der Komplement-vermittelten Hämolyse und therapeutische Aktivität gegen den Forssman Shock, bei dem die durch einen Immunkomplex verursachte Aktivierung des Komplementsystems eine wichtige Rolle spielen soll, auf. Dies bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antikomplementmittel, die zur Behandlung von allergischen, mit (I)In vitro Test (Anti-Cl-Esteraseaktivität und Inhibierung der komplementmediierten Hämolyse)

Die Anti-Cl-Esterase-iClr, Cls)-Aktivität wurde gemäß der von Okamura et al. (K. Okamura, M.

Muramatsu und S. Fujii, Biochem. Biophys. Acta, 295, 252-257 (1973)) beschriebenen Methode bestimmt Die Inhibierung der Komplement-vermittelten Hämolyse (Prozent) wurde gemäß der von Baker et al. (B. R. Baker und E. H. Erickson, J. Med. Chem. 12, 408-414 (1969)) beschriebenen Methode bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. Die Zahlen in Tabelle II haben folgende Bedeutungen:

CIf: Diejenige molare Konzentration der untersuchten Verbindungen, die 50% der Fähigkeit von ClFzur Hydrolyse von AAME (Acetylargininmethyiester) inhibiert (I D50).

CIs: Diejenige molare Konzentration der untersuchten Verbindungen, die 50% der Fähigkeit von CIs zur ,. Hydrolyse von ATEE (Acetyltyrosinäthylester)

inhibiert (ID50).

Inhib;orung der Komplement-vermittelten Hämolyse (%):

Die Inhibitoraktivität ist als prozentuale Inhibierung der Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen angegeben.

Verbindungs-Nr.:

Die Nummern der Verbindungen entsprechen den in den Beispielen angegebenen Nummern.

Tabelle II	Anti-Cl-Aktivität	CIs	Inhibierung der komplement-mediierten	[%)	ι χ ίο'⁶	1 x 10""⁷
Verbindung		2 X KT=	Hämolyse ι	1 x 10"=	0	0
Nr.	CIr	2 X KT=	1 X 10"⁴	15	1	0
	1 X 10'=	2 X 10"'	86	40	0	0
1	9 X 10"'	4 X 10"'	96	37	5	0
2	2 X 10"*		95	12	27	15
3	5 x 10"'		83	13	37	14
4		3 X HT⁷	13	89	18	0
6		3 x 10"'	94	92	11	0
9	2X10"⁷		100	10	10	10
10	2 X 10"'	4 x 10"'	45	21	0	0
12		9 X 10"'	39	15	3	0
13	4 X 10"'	4 X 10"⁷	92	30	25	6
16	7 X HT=	4 x 10"'	92	88	80	12
18	4 X 10"⁷		55	99
19	5 X 10"'		100
20	(2) Forssman Shock

Die Versuche wurden entsprechend den von I.G. Offerness et al. (Biochem. Pharmacol, 27 (14), 1873-1878 (1978)) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Es wurden männliche Hartlay-Meerschweinchün mit ungefähr 300g Körpergewicht verwendet. Jedem nös 0,5 ml (minimale Dosis, um den Schock auszulösen) Hämolysin (käufliches Hämolysin; 5000 E, bestimmt nach dem Verfahren von Ogata) verabreicht. Die Zeit bis zum Eintritt des Todes wurde bestimmt. Jedem Meerschweinchen der Testgruppe wurde 5 Minuten vor

Verabreichung des Hämolysins die zu untersuchende Verbindung intravenös verabreicht. Die Zeit (sek) bis zum Eintritt des Todes wurde bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt. Die Überlebenszeit der Tiere der behandelten Gruppe ist bedeutend größer als diejenige der unbehandelten Kontrolltiere.

Tabelle III	Kontroll gruppe	Mit Verbindung Nr. 20 behandelte Gruppe (Sek.)	3.0 mg/kg
	(Sek.)	1.0 mg/kg	Überleben
	530	360	Uüciicucü Überleben Überleben Überleben Überleben
1	39Ö 245 425 445 530	JOD 325 620 650 325
2 3 4 5 6	428	442
Durch schnitt

Beispiele pharmazeutischer Formulierungen:

IO

15

20

Kapseln

erfindungsgemäße Verbindungen 100,0 mg

Lactose 59,0 mg

kristalline Cellulose 33,4 mg

Calciumcarboxymethylcellulose 3.6 mg Magnesiumstearat 4,0 mg

	200,0 mg
Feines Granulat
erfindungsgemäße Verbindungen	50,0 mg
Lactose	249,0 mg
Mannit	75,0 mg
Maisstärke	110,0 mg
Hydroxy propylcellulose	16,0 mg

500,0 mg

(3) Injektionspräparate

Erfindungsgemäße Verbindungen 5,0 mg Injektionswasser 2 ml In herkömmlicher Weise für Injektionen aufbereitet.

Toxizität

Die letale Dosis (LD«>) von erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Tabelle 4 zusammengestellt.

Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen

H)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden am geeignetsten oral verabreicht, sie können beispielsweise jedoch auch injiziert werden. Sie könnan als Arzneimittel entweder allein oder in Verbindung mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden. Die erfindungsgemä-Ben Verbindungen werden im a'lgcniciRe" sn Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht, sie können jedoch auch als solche ohne Additive verabreicht werden. Derartige pharmazeutische Mittel umfassen beispielsweise Tabletten. Pulver, Kapseln, Sirups und Lösungen. Ein Mittel zur oralen Verabreichung kann übliche Additive, wie Bindemittel, Exzipientien, Gleitmittel, Desintegratoren und Befeuchtungsmittel enthalten. Lösungen zur oralen Verabreichung können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren oder in Form eines Trockensirups, den man vor Gebrauch mit Wasser oder anderen geeigneten Lösungsmitteln aufbereitet, vorliegen. Die Lösungen können übliche Additive, wie Suspendiermittel, tjeschmackszusätze. Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Zur Injektion kann man wäßrige oder ölige Suspensionen verwenden.

55 Dosierung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Säugetieren (einschließlich des Menschen) oral in einer Dosis von 10 bis 200 mg/Tag verabreicht oder intravenös in einer Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag injiziert werden. Diese Dosisangaben stellen jedoch nur Beispiele dar. Die geeignete Dosis für einen Patienten sollte in Abhängigkeit von seinem Alter und seinem Körpergewicht sowie dem Krankheitsbild bestimmt es werden.

Nachfolgend sind Beispiele pharmazeutischer Formulierungen beschrieben.

Tabelle IV	LD50 bei (mg/kg) IP	Mäusen PO
Verbindung Nr.	200 200 175	2500 2500 2000
1 2 20

Beispiel I 6-Amidino-3-naphthyl-acetat (Verbindung Nr. 1)

CHjCOO

NH

NH,

Zu 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat. Unter Rühren und Eiskühlen tropft man zu dieser Mischung langsam 1,4 g Acetylchlorid. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt tind anschließend unter Rühren in Diäthyläther gegossen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, in Wasser gelöst und diese Lösung in gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 23 g der Titelverbindung in Form des Carbonats erhält Dieses Salz wird in 20 ml Methanol suspendiert Zu dieser Suspension gibt man unter Eiskühlung I3 Äquivalente Methansulfonsäure. Anschließende Zugabe von Diäthyläther liefert 1,7 g e-Amidino-i-naphthylacetat-methansulfonat in Form schwach brauner Kristalle.

Schmelzpunkt: ca. 204° C

IR!'** cm-¹:

3275.3080.1760,1670

NMR(DMSOd₆)O:

2.35 (3H, s). 2.43 (3H. s), 733-8.63 (6H. m), 8.87-9.67 (4H, br).

Beispiel 2 6-Amidino-2-naphthyl-n-butyrat (Verbindung Nr. 2)

32 15	676	10
	rat-methansulfonat in Form
	Kristalle.
	Schmelzpunkt:
	250-251.5⁰C
5	IRv"; cm^-1:
	3300,3120,1750,1675.

farbloser schuppiger

CH₃CH₂CH₂COO

NH

NH,

NMR(DMSO-d₆)<5:

1.07 (6H, d), 1.53 - 2.73 (3H, br), 2.47 (3H, s), 7.33-837 (6H,m),9.00-9.60(4H. br).

Beispiel 4 6-Amidino-2-naphthyl-caproat (Verbindung Nr. 4)

DCC. Nach 30minütigem Rühren gibt man 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat zu der Mischung und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, nacheinander mit kleinen Volumina Pyridin. Diäthyläther und Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur in Methanol gelöst. Unlösliche Bestandteile werden abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden unter vermindertem Druck konzentriert und mit Diäthyläther versetzt. Umkristallisation der ausgeschiedenen Kristalle aus Äthanol liefert \i g o-Amidino^-naphthyl-butyrat-methansulfonat in Form von farblosen, schuppigen Kristallen.

Schmelzpunkt: 238-24TC

IF. γ"; cm-¹:

JJOO. 3100.1750.1670

NMR(DMSOd₆)O:

1.03 (3H. t). 1.75 (2H. m), 2.47 (3H.s). 2.67 (2H, t), 733 - 8.57 (6H. m). 9.07-9.63 (4H.br).

Beispiel 3 6-Amidino-2-naphthyl-isovalerat (Verbindung Nr. 3)

CH₃

NH

NH₂

Zu einer Lösung von 1,8 g Isovaleriansäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4,4 g DCC Nach 30minütigem Rühren gibt man 5.0 g 6-Amidino-2-naphthoisuifonat zu der Mischung und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge Pyridin und anschließend mit Aceton gewaschen und in Methanol bei Raumtemperatur gelöst Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden unter vermindertem Druck konzentriert und mit Diäthyläther vermischt Umkristallisation der ausgeschiedenen Kristalle aus Äthanol-Methanol (9:1) liefert 2,0 g 6-Amidino-2-naphthylisovale-

CH₃CHJCHjCH₂CH₂COO

Zu einer Lösung von 1,6 g Buttersäure in 50 ml wasserfreie—. Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4.4 g

Zu einer Lösung von 2,1 g Capronsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4,4 g DCC. Nach 30minütigem Rühren gibt man 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat zu der Mischung und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der nach Zugabe von Diäthyläther zu der Reaktionsmischung ausgefallene Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther gewaschen, in Methanol bei Raumtem peratur gelöst und die Lösung zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand aus einer Äthanol-Äther-Mischung umkristallisiert, wobei man 2,1 g e-Amidino^-naphthyl-caproat-me thansulfonat erhält.

Schmelzpunkt: 178-180⁰C

IR

'»ι cm-·:
3250,3080,1750,1660

NMR(DMSO-d₆)o:

053 (3H. m). 1.50 (6H, m). 2.13 (3H, s). 2.67 (2H, m), 733-837 (6H,m). 9.10-9.60(4H. br).

Beispiel 5 6-Amidino-2-naphthyl-caprat (Verbindung Nr. 5)

so CH₃(CHj)₇CH₂COO

NH

NH₂

Zu einer Lösung von 3,0 g Caprinsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlen 4,4 g DCC. Nach 30minütigem Rühren gibt man 5,0 g 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat zu der Mischung und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der

so Niederschlag wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge Pyridin gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden unter Rühren in Diäthyläther gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert mit Diäthyläther und anschließend mil

Aceton gewaschen und aus einer Methanol-Äther-Mischung umkristallisiert, wobei man 1,2 g 6-Amidino-2-naphthyi-caprat-meihariSülfonat in Form eines weißen Pulvers erhält

Schmelzpunkt:
165-168°C

w cm-':
3300,3130,2900,1750,1680

NMR(DMSO-Cl,,) Λ:

0.87 (3H, m), 1.32 (14H, br - s), 2.45 (3H, s). 2.68 (2H, m), 7 25 - 8.68 (6H. m), 9.38 (4H. br).

Beispiel 6 6-Amidino-2-naphthyl-laurat (Verbindung Nr.6)

CHjCH₂(CHJ₁CH₂COO

NH

NH₂

Zu einer Lösung von 3,6 g Laurinsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlen 4,4 g DCC. Nach 30minütigem Rühren gibt man zu der Mischung 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Äther und anschließend mit Aceton gewaschen und in Methanol gelöst. Unlösliche Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Umkristallisation aus Äthanol liefen 1,2 g 6-Amidino-2-naphthyl-laurat-methansulfonat in Form weißer Kristalle.

Schmelzpunkt:
I49-15!°C

IRrS; cm-':

JJOO, 3125.2900,2840.1750.1670

NMR(DMSOd₆)O:

0.68- l.95(21H.brl2.45(3H.s). 2.62 - 2.85 (2H. br), 7.38 - 8.63 (6H. m) 9.10-9.60(4H. br).

Beispiel 7

6-Amidino-2-naphthyl-pentadecanoat (Verbindung Nr. 7)

CHjCH₂(CHj)_nCHjCOO

IP 1·

3300,3100,290C 2840, 1745,1660

NMR(DMSO-d„)o:

0.65 - 1.92 (27H, br), 2.43 (3H, s), 2.58 - 2.85 (2H.br) 7.38 - 8.68 (6H. m), 9.15- 9.65 (4H, br).

Beispiel 8 6-Amidino-2-naphthyl-stearat (Verbindung Nr. 8)

CHjCH₂(CHj)₁₄CH₂COO ^~^· ^NH

Zu einer Lösung von 5,0 g Stearinsäure in 70 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlen 4.4 g DCC. Nach 30minütigem Rühren gibt man zu der Mischung 5,0 g 6-Amidino-2-naphthoi-methansuitonai und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird durch Filtration isolier!, nacheinander mit geringen Mengen Pyridin. Diäthyläther und Aceton gewaschen, in einer Dimethylformamid-Methanol-Mischung gelöst und die Lösung zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen filtriert. Die nach Zugabe von Diäthyläther zum Filtrat ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert, und mit Äthanol gewaschen. Umkristallisation aus einer Dimethylform-

JO amid-Methanol-Mischung ergibt 3.3 g 6-Amidino-2-naphthyl-stearat-methansulfonat in Form eines weiß bis schwach braunen Pulvers.

Schmelzpunkt:
j, ca. 128⁰C

IRi¹S; cm-':

3300.3120.2900.2850.1750.1670

Beispiel 9 6-Amidino-2-naphthyl-sorbat (Verbindung Nr. 9)

CH,— CH = CH — CH = CH — COO

'1

NH₂

Zu einer Lösung von 4.3 g n-Pentadecansäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlen 4.4 g DCC. Nach 30minütigem Rühren gibt man zu der Mischung 5,0 g 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther und anschließend mit Aceton gewaschen und in einer Methanol-Dimethylformamid-Mischung gelösL Man filtriert von unlöslichen Bestandteilen ab und konzentriert unter vermindertem Druck. Die nach Zugabe von Diäthyläther ausgeschiedenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,0 g 6-Amidino-2-napthylpetadecanoat-methansulfonat in Form eines weißen Pulvers erhält.

Schmelzpunkt:
ca.l53°C

Zu einer Lösung von 2.0 g Sorbinsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4,4 g DCC Nach 3Gnitnütigem Rühren gibt man zu der Mischung 5,0 g 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat und rührt über Nacht bei Raumtemperatur, Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther und anschließend mit Aceton gewaschen, in Methanol gelöst und die Lösung zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen nitriert. Man konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck und kristallisiert aus einer Äthanol-Methanol-Mischung um, wobei man 2,4 g 6-Amidino-2-naphthyl-sorbat-methansulfonat in Form farbloser, granulatartiger Kristalle erhält

Schmelzpunkt:
206-209⁰C

Si cm-¹:
3300.3080.1730.1675

Κ(DMSG-d<,)(5:

l.87(3H,br-d),2.53(3H.s),6.05-6.60<3H,m).
7.27-8.73(7H,m),9.10-9.73.(4H,br).

Beispiel 10

ö-Amidino^-naphihyl-cyclopropancarboxylat
(Verb. Nr. 10)

COO

NH

NH₂

COO

NH

NH,

Schmelzpunkt:
225-230⁰C

Zu einer Lösung von 5,0 g ö-Amidino^-naphtholmethansulfonal in 50 ml wasserfreiem Pyridin tropft man unter Eiskühlung und unter Rühren 1.9 g Cyclopropancarbonsäurechlorid. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, unlösliche Bestandteile werden abgetrennt und mit einer kleinen Menge Pyridin gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden unter Rüh-en in Diäthyläther gegeben. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, in Wasser gelöst und die Lösung unter Rühren in gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 3,4 g der Titelverbindung in Form des Carbonats erhält. Zu einer Suspension dieses Salzes in 20 ml Methanol gibt man unter Eiskühlung 1,2 Äquivalente Methansulfonsäure und versetzt anschließend mit Diäthyläther, wobei man 3,0 g e-Amidino^-naphthylcyclopropan-carboxylatmethansulfonat in Form weißer, granulatförmiger Kristalle erhält.

Schmelzpunkt:
214-217°C

IR ΐ'ΐ,'ί cm-¹:

3270.3120,1745,1675

NMR(DMSO-d_b)<5:

1.13(4H.m).2.02(lH,m),2.45(3H.s).
7 37 - 8.57 (6H. m). 9 33 (4H, br).

Beispiel 11

ö-Amidino^-naphthyl-cyclobutan-carboxylat
(Verb. Nr. 11) lKv„„ cm-':

3400 - 3000,1750,1675,1200,1180,1130,1050, 780,545,520

NMR(DMSO-d₆)<5:

2.53 (3H, s), 1.73 - 2.83 (6H, m), 3.17 - 3.67 (1H, m), 7.27 - 8.82 (6H, m), to 9.07-9.83(4H, br).

Beispiel 12

6-Amidino-2-naphthylcyclohexancarboxylat (Verb. Nr. 12)

COO " ^ ^NH

Zu einer Lösung von 5,0 g b-Amidino-2-naphthol-methan-sulfonat in 50 ml wasserfreiem Pyridin tropft man unter Eiskühlung und unter Rühren 2,6 g Cyclohexencarbonsäurechlorid. Nach 4.5stündigem Rühren bei Raumtemperatur filtriert man unlösliche Bestandteile ab und wäscht diese mit einer geringen Menge Pyridin. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit gibt man unter Rühren in Diäthyläther. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther gewaschen, in wäßrigem Methanol gelöst und die Lösung unter Rühren zu einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarboiiatlösung gegeben. Die ausgeschiede-

li nen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,8 g der Titelverbindung in Form des Carbonats. Zu einer Suspension dieses Salzes in 20 ml Methanol gibt man unter Eiskühlung !.3 Äquivalente Methansulfonsäure und anschließend Diäthyläther, wobei man weiße Kristalle erhält, die nacii Umkristallisation aus Äthanol 2,0 g farbloser, schuppiger Kristalle ergeben.

Schmelzpunkt:
261-265° C

IRvS; cm-':

3300.3100,2900,1745,1670

NMR(DMSOd₆)O:

1.00-237(10H,br).2.40-2.93(lH,br), 2.50 (3H, s), 730 - 8.67 (6H, m), 9.00-9.67(4H, br).

Zu einer Lösung von 1,8 g Cyclobutancarbonsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung und unter Rühren 4.4 g DCC. Nach 30 Minuten gibt man zu der Mischung 5,0 g ö-Amidino^-naphthol-methansulfonat und rührt die Mischung weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur. Der nach Zugabe von Diäthyläther ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, in Dimethylformamid gelöst und die Lösung zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen filtriert Man versetzt das Filtrat mit Diäthyläther, isoliert den ausgefallenen Niederschlag durch Filtration und kristallisiert aus einer Dimethylfonnamid-Diäthyläther-Mischung um, wobei man 33 g ö-Afnidino^-p.aphthylcyclobutancarboxylatmethansulfonat in Form eines weißen Pulvers erhält.

Beispiel 13 6-Amidino-2-naphthyl-2-cyclopentenacetat

NH,

Zu einer Lösung von 22 g 2-Cyclopenten-l-essigsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung und unter Rühren 4,4 g DCC. Nach 30 Minuten gibt man zu der Mischung unter Rühren 5,0 g

6-Amidino-2-naphthol-methansuIfonat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Der durch Zugabe von Diäthyläther ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Dimethylformamid vermischt und die Mischung zur Entfernung von unlöiUchen Bestandteilen filtriert. Man versetzt das Filtrat mit Diäthyläther und isoliert den gebildeten Niederschlag durch Filtration. Umkristallisation aus einer Dimethylformamid-Diäthyläther-Mischung liefert 2,1 g 6-Amidino-2-naphthyI-2-cyclopentenacetat-methansulfonat als weißes Pulver.

Schmelzpunkt:
199-201°C

IRv*

cnr

J400-3000,1750,1675.1210,1175,1130,1105, 1045,775.545,520

NMR(DMSO-de)<5:

U7-3.55(10H.m),2.50(3H,s).5.85(2H,s) 733 - 8.82 (6H, m), 9.13 -9.72 (4H, br).

Beispiel 14

6-Amidino-2-naphthyl-cyclohexyIacetat (Verb. Nr. 14)

15

CH₂-COO

NH

NH₂

Zu einer Lösung von 2.5 g Cyclohexylessigsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung und unter Rühren 4,4 g DCC. Nach 30 Minuten gibt man zu der Mischung 5,0 g ö-Amidino^-naphthol-methansulfonat und rührt 24 Std. bei Raumtemperatur. Unlösliche Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat mit Diäthyläther versetzt. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert und aus einer Dimethylformamid-Äther-Mischung umkristallisiert, wobei man 3,0 g ö-Amidino^-naphthyl-cyclohexylacetat-methansulfonat als weißes Pulver erhält.

Schmelzpunkt:
203-205⁰C

_J cm-':

3300,31.50,2950,1750,1680,1210,1185,1050, 780,550,525

NMR(DMSO-de)o:
0Ü8-232(llH,m),Z53(3H,s), 232 - 232 (2H, m), 7.28 -832 (6H, m), 9.10-932(4H, br).

io

Beispiel 15

ii-Amidino^-naphthyl-^cyclohexylbutyrat (Verb. Nr. 15)

CH₂CH₂CH₂COO

NH,

Zu einer Lösung von 3,0 g 4 Cyclohexylbuttersäure in 50 mi Wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlurig und unter Rühren 4,4 g DCC Nach 30 Minuten gibt man zu der Mischung 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat und rührt die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur. Der nach Zugabe von Diäthyläther gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert und mit Dimethylformamid vermischt. Man gibt Diäthyläther zum Filtrat und isoliert den Niederschlag durch Filtration. Umkristallisation aus einer Dimethylformamid-Diäthyläther-Mischung liefert 3,2 g 6-Amidino-2-naphthyl-4-cyclohexylbutyrat-methansulfonat in Form eines weißen Pulvers.

Schmelzpunkt:
189-193°C

IRvS; cm-':

J350,3100,2900,2800.1740.1670,1225,1200. 680.550,530.

NMR(DMSO-d&)<5:

0.61 - 2.10 (15H.m), 2.50 (3H.S), 237 - 2.70 (3H, m), 730 - 8.73 (6H. m).

9.13-9.82(4H, br).

Beispiel

ti-Amidino-2-naphthyl-6-benzyloxycarbonylaminocaproat (Verb. Nr. 16)

-CHjOCONHCHjfCHjJiCHiCOO-NH

NH₂

Zu einer Lösung von 4,7 g i-Bcnzyloxycarbony!aminocapronsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4,4 g DCC. Nach 30minütigem Rühren gibt man zu der Mischung 5,0 g 6=Amidino-2-naphtholmethansulfonat und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit einer geringen Menge Pyridin gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden unter Rühren zu Diäthyläther gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, aus einer Äthanol-Äther-Mischung umkristallisiert und mit Aceton gewaschen, wobei man 6.2 g e-Amidino^-naphthyl-e-benzyloxycarbonylaminocaproai-methansulfonai in Form von weißen Kristallen erhält.

Schmelzpunkt:
119-122°C

IRr*;; cm-':

3300,3100.1750.1700,1675

NMR(DMSOd₆)O:

1.18-1.98(6H,br).238-3.28(4H.br), 2.48 (3H, s). 5.05 (2H, s). 7.08 - 8.68 (7H, m). 7.35 (5H.S), 8.77-9.68 (4H.br).

Beispiel

6-Amidino-2-naphthyl-e-amino-caproat (Verb. Nr. 17)

H₂NCH₂(CH₂)JCh₂COO

Zu 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 4,2 g 6-Amidino-2-naphthyl-£-benzyloxycarbonyl-aminocaproat-methansulfonat, 1,0 g Methansulfonsäure und 0,2 g 10%iges Palladium auf Kohle. Man leitet 4 Stunden Wasserstoff durch die heftig gerührte Mi- is schung. Nach Abfiltrieren das Palladiums auf Kohle gießt man das Filtrat unter Rühren in Diäthyläther. Die abgeschiedene, ölige Substanz wird mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,87 g ö-Amidmo^-naphthyl-e-aminocaproat-dime-NH

NH,

thansulfonat in Form weißer Kristalle erhält

Schmelzpunkt: 122-123°C

IRS; cm-':

3300.3050,1745,1665

NMR(DMSO-Cl₆)O:

133 - 2.00 (6H. br), 237 - 3.20 (4H. br), 2.48 (6H. s). 733 - 8.67 (9H, m), 9.17-9.63(4H. br).

Beispiel

6-Amidino-2-naphthyl-E-guanidinocaproat (Verb. Nr. 18)

HN

%— NHCH₂(CH₂)JCh₂COO-<f> ^

H₂N

Zu einer Lösung von 3,7 g e-Guanidino-capronsäurehydrochlorid in 50 ml Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4,4 g DCC. Nach 30minütigem Rühren gibt man 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol methansulfonat zu und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge Pyridin und anschließend mit Diäthyläther gewaschen und in Wasser gelöst. Die Lösung wird zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen filtriert. Das Filtrat gießt man unter Rühren in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man die Titelverbindung in Form des Carbonats erhält. Zu einer Suspension des Salzes in Äthanol gibt man unter Eiskühlung 2.4 Äquivalente Methansulfonsäure und

anschließend Diäthyläther, wobei sich eine ölige Substanz abscheidet. Diese ölige Substanz wird mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,0 g 6-Amidino-2-naphthyl-e-guanidono-caproat-dimethansulfonat in Form weißer, granulatartiger Kristalle.

40

45

Schmelzpunkt: ca. 136° C

!Ri"; cm-':

J30O.3150,1740,1650

NMR(DMSO-d₆)<5:

1.53 (6H, br), 2.74 (6H. s), 2.68 (2H. br), 3.17(2H, br), 7.00-8.67(1 IH, m), 9.IO-9.6O(4H,br).

Beispiel

e-Amidino^-naphthyl-trans^-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexancarboxylat

(Verb. Nr. 19)

CH₂OCONHCH

Zu einer Lösung von 5,0 g 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung und unter Rühren portionsweise 5.5 g trans-4-Benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexancarbonsäurechlorid. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert unlösliche Bestandteile ab und wäscht diese mit einer kleinen Menge Pyridin. Das Filtrat und 65

NH

NH₂

die Waschflüssigkeit werden unter Rühren in Diäthyläther gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther gewaschen und in Wasser gelöst. Man gießt die Lösung unter Rühren in eine gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Wasser und anschließend mit

Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man die Titelverbindung in Form des Carbonats erhält. Zu einer Suspension des Salzes in Methanol gibt man unter Eiskühlung 1,2 Äquivalente Methansulfonsäure und anschließend Diäthyläther, wobei man 2,2 g 6-Amidino-2-naphthyl-trans-4-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexancarbonat-methansulfonat in Form eines weißen Pulvers erhält.

Schmelzpunkt: ,₀

167-170⁰C

20

S; cm-¹:

3330,3100,2900,1735,1670

NMR(DMSO-d₆)<5:

0.72 - 235 (1OH, br), 2.42 (3H, s), 3.78 -4.0S (2H, br), 5.07 (2H. s), 7.15-8.57 (7H,m),738(5H,s), 9.07-9.50(4H, br}.

B e i s ρ i e 1 20 e-Amidino^-naphthyl-trans^-aminomethylcyclohexancarboxylat

H₂NCH

Zu 13 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 0,75 g ö-Amidino^-naphthyl-trans^-benzyloxycarbonylamino-methylcyclohexancarboxylat-methansulfonat. 02 g Methansulfonsäure und 0,1 g 10°/oiges Palladium auf Kohle. Man leitet bei Raumtemperatur 2 Stunden Wasserstoff durch die heftig gerührte Mischung. Nach Abfiltrieren des Palladiums auf Kohle versetzt man das Filtrat mit Diäthyläther. Die abgeschiedene ölige Substanz wird mi: Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,47 g 6-Amidino-2-naphthyl-trans-p-aminomeriiylcyclfcMexancarboxylatdi- NH₂

meihansulfat in Form von weißen, granulatartigen Kristallen erhält.

Schmelzpunkt: ca. 147° C

IRrS; cm-':

J375.3O60.1735,1665

NMR(DMSO-d„)<5:

1.07-3.00 (I2H, br), 2.43(6H,s). 733-8.63(9H₁ m). 9.13-9.57(4H, br).

Claims

Patentansprüche:

1. Amidinderivate der allgemeinen Formel 1:

NH

R₁—COO

(D

NH₂